RU2589692C2 - Фармацевтическая комбинация для лечения от боли - Google Patents
Фармацевтическая комбинация для лечения от боли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2589692C2 RU2589692C2 RU2013101515/15A RU2013101515A RU2589692C2 RU 2589692 C2 RU2589692 C2 RU 2589692C2 RU 2013101515/15 A RU2013101515/15 A RU 2013101515/15A RU 2013101515 A RU2013101515 A RU 2013101515A RU 2589692 C2 RU2589692 C2 RU 2589692C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pain
- propyl
- dimethylamino
- methyl
- phenol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предложена группа изобретений для лечения боли. Она включает комбинацию указанного назначения, содержащую в качестве компонентов (а) как минимум одно соединение 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол, или его соль и (b) как минимум один антагонист NMDA, выбранный из (R,S)-кетамина или его соли, (S)-кетамина или его соли и мемантина или его соли; фармацевтическую композицию и лекарственную форму, обе содержат эту комбинацию; способ лечения боли введением данной комбинации. Технический результат состоит в супераддитивном или синергетическом анальгетическом действии заявленной комбинации. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение касается комбинации, включающей в качестве компонентов (a) как минимум одно соединение 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола и (b) как минимум один NMDA-антагонист, фармацевтической композиции и лекарственной формы, включающей вышеупомянутую комбинацию, а также способа лечения от боли, например, воспалительной боли или невропатической боли, причем компоненты (a) и (b) вводят млекопитающему одновременно или последовательно, и компонент (a) может вводиться до или после компонента (b), и компоненты (a) или (b) вводят млекопитающему одинаковым или разными путями.
Лечение хронических и острых болевых состояний имеет чрезвычайно важное значение в медицине. В настоящее время в мире существует потребность в дополнительном средстве лечения от боли, которое бы изготавливалось не исключительно на основе опиоидов, но при этом было бы высокоэффективным. Назревшая необходимость в принятии мер в отношении ориентированного на пациента и целенаправленного лечения болевых состояний, то есть, успешного и достаточного лечения пациента от боли, задокументирована в большом количестве научных работ, появившихся в последнее время в области прикладной анальгетики и фундаментальных исследованиях по ноцицепции.
Даже если анальгетики, применяемые в настоящее время для лечения от боли, например, опиоиды, ингибиторы обратного захвата NA и 5НТ, НПВС и ингибиторы СОХ, являются анальгетически эффективными, все равно порой случаются побочные эффекты. Иногда комбинации веществ, включающие два различных медикамента, после введения демонстрируют супераддитивный терапевтический эффект. Благодаря такому супераддитивному эффекту, общая доза и, соответственно, риск нежелательных побочных эффектов могут быть снижены. Примеры комбинаций, включающих 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол, раскрываются в WO 2007/128412, WO 2007/128413 и WO 2010/025931.
Таким образом, цель настоящего изобретения состояла в обеспечении других комбинаций, обладающих улучшенными свойствами. Цель настоящего изобретения также состояла в обеспечении других комбинаций, приемлемых для лечения от боли и предпочтительно демонстрирующих меньшее количество побочных эффектов по сравнению с отдельными компонентами при введении в эффективных дозах.
Было обнаружено, что комбинация, включающая (а) как минимум одно соединение 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола и (b) как минимум один антагонист NMDA, демонстрирует анальгетический эффект. Если эти компоненты присутствуют в композиции в таком массовом соотношении, чтобы после введения пациентам наблюдался супераддитивный или синергетический терапевтический эффект, общая вводимая доза может быть снижена, для уменьшения количества нежелательных побочных эффектов.
Соответственно, настоящее изобретение касается фармацевтической комбинации, включающей в качестве компонентов
(а) 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол формулы (I)
(I), необязательно в форме одного из его чистых стереоизомеров, в частности, энантиомера или диастереомера, рацемата или в форме смеси его стереоизомеров, в частности, энантиомеров и/или диастереомеров в любом соотношении смешивания, или любой его соответствующей кислотной аддитивной соли, и
(b) как минимум один антагонист NMDA.
В одном варианте осуществления комбинации в соответствии с изобретением соединение формулы (I) выбирают из группы, к которой относятся
(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол,
(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол,
(1R,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол,
(1S,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол и любая их смесь.
В другом варианте осуществления комбинации в соответствии с изобретением соединение формулы (I) выбирают из группы, к которой относятся
(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол и
(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол и любая их смесь.
В еще одном варианте осуществления комбинация в соответствии с изобретением включает
(а) соединение (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол (формулы (I'),
или его кислотную аддитивную соль и
(b) как минимум один антагонист NMDA.
Соединение 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола формулы (I), его стереоизомеры и его соответствующие соли, а также способы его получения хорошо известны, например, из документа US 6,248,737 B1. Соответствующие части описания включены авторами путем ссылки и составляют часть данного описания.
Определение компонента (а) в контексте данного описания включает 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол, его производные и его стереоизомеры в любой возможной форме, включая, в частности, сольваты и полиморфы, соли, в частности, кислотные аддитивные соли, и соответствующие сольваты и полиморфы.
Термин "производная" в контексте данного описания, в частности, включает пролекарства, такие, как эфиры и сложные эфиры активного вещества. Подходящие способы отбора и изготовления пролекарства данного вещества описываются, например, в публикации "Textbook of Drug Design and Discovery", 3rd edition, 2002, chapter 14, pages 410-458, Editors: Krogsgaard-Larsen et al., Taylor and Francis. Соответствующие части описания из вышеупомянутого источника включены путем ссылки и составляют часть данного описания.
Если компонент (а) присутствует как смесь энантиомеров, такая смесь может содержать энантиомеры в рацемической или нерацемической форме. Нерацемическая форма, например, может содержать энантиомеры в соотношении 60±5:40±5, 70±5:30±5, 80±5:20±5 или 90±5:10±5.
Соединение 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола и его стереоизомеры в соответствии с компонентом (а) могут присутствовать в фармацевтической композиции согласно изобретению в форме кислотной аддитивной соли, причем может применяться любая подходящая кислота, способная образовывать такую аддитивную соль.
Преобразование 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола в соответствующую аддитивную соль, например, путем реакции с подходящей кислотой, может осуществляться хорошо известным специалистам в данной области способом. Подходящими кислотами, помимо прочих, являются хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, оксалатная кислота, янтарная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота и/или аспарагиновая кислота. Образование соли предпочтительно осуществляют в растворителе, например, диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, алкилацетатах, ацетоне и/или 2-бутаноне. Кроме того, триметилхлоросилан в водном растворе также является подходящим для получения гидрохлоридов.
N-метил-O-аспартатный (NMDA) рецептор является частью системы глутаматергических рецепторов нейротрансмиттеров, так называемого комплекса NMDA-рецептора/ионного канала. Он включает различные сайты связывания, расположенные внутри или снаружи ионного канала. Антагонист NMDA-рецептора или просто NMDA-антагонист представляет собой вещество, взаимодействующее с таким сайтом связывания, и обеспечивает свойства как минимум частичного ингибирования по отношению к вышеупомянутому сайту связывания.
NMDA-антагонисты хорошо известны специалистам в данной области, и к ним, в частности, относятся, помимо прочих, N-содержащие фосфоновые кислоты, такие, как норвалин (АР5), D-норвалин (D-AP5), 4-(3-фосфоно-пропил)-пиперазин-2-карбоновая кислота (СРР), D-(Е)-4-(3-фосфонопроп-2-енил)пиперазин-2-карбоновая кислота (D-СРРен), цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновая кислота (Selfotel, CGS 19755), SDZ-220581, PD-134705, LY-274614 и WAY-126090; хинолиновые кислоты, такие, как кинуреновая кислота, 7-хлоро-кинуреновая кислота, 7-хлоро-тиокинуреновая кислота и 5,7-дихлоро-кинуреновая кислота, их пролекарства, такие, как 4-хлорокинуренин и 3-гидроксикинуренин; 4-аминотетрагидрохинолин-карбоксилаты, такие, как L-689,560; 4-гидроксихинолин-2(1Н)-оны, такие, как L-701,324; хиноксалиндионы, такие, как ликостинел (АСЕА-1021) и CGP-68,730A; производные 4,6-дихлоро-индол-2-карбоксилата, такие, как MDL-105,519, гавестинел (GV-150,526) и GV-196,771 А; трициклические соединения, такие, как ZD-9,379 и MRZ-2/576, (+)-НА-966, производные морфинана, такие, как декстрометорфан и декстрофан; бензоморфаны, такие, как BIII-277CL; другие опиоиды, такие, как декстропропоксифен, кетобемидон, декстрометадон и D-морфин; амино-адамантаны, такие, как амантадин и мемантин; амино-алкил-циклогексаны, такие, как MRZ-2/579; ифенпродил и ифенпродилоподобные соединения, такие, как элипродил и PD-196,860; иминопиримидины; или другие NMDA-антагонисты, такие, как нитропруссид, D-циклосерин, 1-аминоциклопропан-карбоновая кислота, дизоцилпин (МК 801) и его аналоги, фенциклидин (РСР), кетамин ((R,S)-2-(2-хлорофенил)-2-(метиламино)циклогексан-1-он), (К)-кетамин, (S)-кетамин, ремацемид и его дес-глицинил-метаболит FPL-12,495, AR-R-15,896, метадон, сульфазоцин, AN19/AVex-144, AN2/AVex-73, Besonprodil, CGX-1007, EAB-318, Felbamate и NPS-1407. NMDA-антагонисты описываются, например, в публикации "Analgesics. Edited by H. Buschmann, T. Christoph, E. Friderichs, C. Maul, B. Sundermann, 2002, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Германия, в частности, стр.389-428. Соответствующие части описания включены авторами путем ссылки и составляют часть данного описания.
Известно, что некоторые NMDA-антагонисты, такие, как кетамин и мемантин, могут применяться в лечении от невропатической боли. В одном варианте осуществления настоящего изобретения один или несколько из этих NMDA-антагонистов применяют в качестве компонента (b).
Также включаются стереоизомеры, соли, сольваты, полиморфы и производные компонента NMDA-антагониста, а также смеси любых из вышеперечисленных соединений.
В другом варианте осуществления комбинации в соответствии с изобретением NMDA-антагонистом в соответствии с компонентом (b) является мемантин или его кислотная аддитивная соль, такая, как аддитивная соль гидрохлорида.
В другом варианте осуществления комбинации в соответствии с изобретением NMDA-антагонистом в соответствии с компонентом (b) является кетамин или его кислотная аддитивная соль, такая, как аддитивная соль гидрохлорида.
В еще одном варианте осуществления комбинации в соответствии с изобретением NMDA-антагонистом в соответствии с компонентом (b) является (R,S)-кетамин или его кислотная аддитивная соль, такая, как аддитивная соль гидрохлорида.
В еще одном варианте осуществления комбинации в соответствии с изобретением NMDA-антагонистом в соответствии с компонентом (b) является (S)-кетамин или его кислотная аддитивная соль, такая, как аддитивная соль гидрохлорида.
Другой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения касается комбинации, включающей (а) (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол или его кислотную аддитивную соль, такую, как аддитивная соль гидрохлорида, и (b) мемантин или его кислотную аддитивную соль, такую, как аддитивная соль гидрохлорида.
Еще один конкретный вариант осуществления настоящего изобретения касается комбинации, включающей (а) (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол или его кислотную аддитивную соль, такую, как аддитивная соль гидрохлорида, и (b) кетамин или его кислотную аддитивную соль, такую, как аддитивная соль гидрохлорида.
Еще один конкретный вариант осуществления настоящего изобретения касается комбинации, включающей (а) (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол или его кислотную аддитивную соль, такую, как аддитивная соль гидрохлорида, и (b) (R,S)-кетамин или его кислотную аддитивную соль, такую, как аддитивная соль гидрохлорида.
Еще один конкретный вариант осуществления настоящего изобретения касается комбинации, включающей (а) (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол или его кислотную аддитивную соль, такую, как аддитивная соль гидрохлорида, и (b) (S)-кетамин или его кислотную аддитивную соль, такую, как аддитивная соль гидрохлорида.
Некоторые NMDA-антагонисты включают функциональные группы, например, кислотные группы, такие, как карбоксильные группы, способные образовывать соли с 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенольным компонентом формулы (I), таким образом, включая оба компонента (а) и (b) в одной соли.
Таким образом, в другом варианте осуществления настоящего изобретения комбинация в соответствии с изобретением включает компоненты (а) и (b) в форме соли, образовавшейся из этих двух компонентов. Образование такой соли может быть частичным, то есть, композиция согласно изобретению включает один или оба из этих компонентов также в несолевой форме, или же образование соли может быть по сути полным.
Оба компонента (а) и (b) как часть комбинации в соответствии с изобретением могут вводиться в количестве до их максимальной дневной дозы, которая известна специалистам в данной области.
Мемантин предпочтительно вводят пациенту в дневной дозе от 1 до 20 мг.
Рацемический кетамин предпочтительно вводят пациенту в дневной дозе от 0,1 до 10 мг/кг, S-энантиомер кетамина предпочтительно вводят пациенту в дневной дозе от 1 до 10 мг/кг.
Соединение (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола предпочтительно вводят пациенту в дневной дозе от 25 до 1000 мг, особенно предпочтительно - в дозе от 50 до 800 мг, наиболее предпочтительно - в дозе от 100 до 600 мг.
При введении в составе комбинации в соответствии с изобретением вводимое дневное количество компонента (а) и/или компонента (b) может быть меньшим, чем соответствующая максимальная дневная доза, и может составлять, например, 75±15 мас.%, 75±10 мас.%, 75±5 мас.%, 50±15 мас.%, 50±10 мас.%, 50±5 мас.%, 25±15 мас.%, 25±10 мас.% и 25±5 мас.% для каждого из компонентов.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения комбинация в соответствии с изобретением может содержать компоненты (а) и (b) по сути в равноэффективном соотношении.
В еще одном варианте осуществления комбинации в соответствии с изобретением компоненты (а) и (b) присутствуют в таком массовом соотношении, что образовавшаяся в результате композиция обеспечивает супрааддитивный или синергетический эффект после введения пациенту.
Подходящие массовые соотношения могут определяться способами, хорошо известными специалистам в данной области.
Компоненты (а) и (b) также могут присутствовать в комбинации в соответствии с изобретением в соотношениях, отличных от равноэффективного соотношения. Например, каждый из компонентов может присутствовать в пределах от 1/50 от равноэффективного количества до 50-кратно превышающего равноэффективное количество, от 1/20 от равноэффективного количества до 20-кратно превышающего равноэффективное количество, от 1/10 от равноэффективного количества до 10-кратно превышающего равноэффективное количество, от 1/5 от равноэффективного количества до 5-кратно превышающего равноэффективное количество, от 1/4 от равноэффективного количества до 4-кратно превышающего равноэффективное количество, от 1/3 от равноэффективного количества до 3-кратно превышающего равноэффективное количество или от 1/2 от равноэффективного количества до 2-кратно превышающего равноэффективное количество.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения компоненты (а) и (b) могут вводиться в конкретном режиме дозирования для лечения от боли, например, невропатической боли. Компоненты (а) и (b) могут вводиться одновременно или последовательно, один за другим, в любом из случаев одинаковым или различными путями.
Таким образом, другой аспект настоящего изобретения касается способа лечения от боли, характеризующегося тем, что компоненты (а) и (b) вводят млекопитающему одновременно или последовательно, причем компонент (а) может вводиться до или после компонента (b), и компоненты (а) или (b) вводят млекопитающему одинаковым или разными путями.
Термин "боль" в контексте данного описания включает, помимо прочего, воспалительную боль, невропатическую боль, острую боль, хроническую боль, висцеральную боль, мигреневую боль и раковую боль.
Подходящими способами введения, помимо прочих, являются пероральное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, впутрикожное, чрескожное, интратекальное, внутримышечное, интраназальное, трансмукозальное, подкожное и ректальное введение.
Комбинации в соответствии с изобретением являются токсикологически безопасными и, таким образом, подходящими для лечения млекопитающих, в частности, человека, включая младенцев, детей и взрослых.
Таким образом, в еще одном аспекте настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, включающей описанную авторами комбинацию согласно изобретению и один или несколько дополнительных агентов.
В еще одном аспекте настоящее изобретение касается фармацевтической лекарственной формы, включающей описанную авторами комбинацию согласно изобретению и один или несколько дополнительных агентов.
В одном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма согласно изобретению является подходящей для введения перорально, внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутрикожно, чрескожно, интратекально, внутримышечно, интраназально, трансмукозально, подкожно или ректально.
Композиции и лекарственные формы согласно изобретению могут содержать дополнительные агенты, например, носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие. Выбор дополнительных агентов и их количества зависит, например, от способа введения медикамента, например, перорального, внутривенного, внутриартериального, внутрибрюшинного, внутрикожного, чрескожного, внутримышечного, интраназального или местного, например, в случаях инфекций кожи, слизистых оболочек или глаз.
Подходящими дополнительными агентами в контексте этого изобретения, в частности, являются любые вещества, известные специалистам в данной области и применяемые для изготовления галеновых препаратов. Примерами подходящих дополнительных агентов, помимо прочих, являются: вода, этанол, 2-пропанол, глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глюкоза, фруктоза, лактоза, сахароза, декстроза, меласса, крахмал, модифицированный крахмал, желатин, сорбит, инозит, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, шеллак, цетиловый спирт, поливинилпирролидон, парафины, воски, природные и синтетические смолы, гуммиарабик, альгинаты, декстран, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат цинка, стеарат глицерина, лаурилсульфат натрия, пищевые масла, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, лецитин, лактат натрия, сложный эфир жирной кислоты полиоксиэтилена и полипропилена, сложный эфир жирной кислоты сорбита, сорбиновая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, дубильная кислота, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, оксид магния, оксид цинка, диоксид кремния, оксид титана, диоксид титана, сульфат магния, сульфат цинка, сульфат кальция, поташ, кальция фосфат, дикальцийфосфат, бромид калия, йодид калия, тальк, каолин, пектин, кросповидон, агар и бентонит.
Фармацевтические композиции (лекарственные формы) в форме таблеток, шипучих таблеток, жевательных таблеток, драже, капсул, капель, соков или сиропов являются подходящими, например, для перорального введения. Пероральные фармацевтические композиции также могут быть в форме множества частиц, таких, как гранулы, шариков, сфер, кристаллов и т.п., необязательно спрессованных в таблетку, помещенных в капсулу, помещенных в пакет-саше или суспендированных в подходящей жидкой среде. Пероральные фармацевтические композиции также могут иметь энтеросолюбильное покрытие.
Фармацевтическими композициями, подходящими для парентерального, местного и ингаляционного введения, помимо прочих, являются растворы, суспензии, сухие композиции, легко поддающиеся восстановлению влагосодержания, и аэрозоли.
Суппозитории являются подходящими фармацевтическими композициями для ректального введения. Композиции в форме депо, в растворенной форме, например, в форме пластыря, необязательно с добавлением агентов, способствующих проникновению в кожу, являются примерами подходящих композиций для подкожного введения.
Один или оба из компонентов (а) и (b) могут присутствовать в фармацевтической композиции согласно изобретению как минимум частично в форме контролируемого высвобождения. Кроме того, любая комбинация вышеупомянутых компонентов с контролируемым высвобождением / немедленным высвобождением также может присутствовать в фармацевтической композиции согласно изобретению. Например, один или оба компонента могут высвобождаться из композиций согласно изобретению с определенной задержкой, например, при пероральном, ректальном или подкожном введении. Такие композиции особенно приемлемы для препаратов, назначаемых для введения "один раз в сутки" или "два раза в сутки", которые должны приниматься только раз в день и, соответственно, два раза в день. Приемлемые материалы контролируемого высвобождения хорошо известны специалистам в данной области.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут изготавливаться с применением материалов, средств, устройств и процессов, которые хорошо известны из существующего уровня техники в области производства фармацевтических композиций, как описано, например, в публикации "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (ed.), 17th edition. Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), в частности, в части 8, главы с 76 по 93.
Для получения твердой фармацевтической композиции, такой, как, например, таблетка, компоненты фармацевтической композиции гранулируют с фармацевтическим носителем, например, традиционными ингредиентами таблеток, такими, как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеарат магния, дикальцийфосфат или фармацевтически приемлемые смолы, и фармацевтическими разбавителями, например, водой, с целью образования твердой композиции, содержащей компоненты в равномерном распределении. Термин "равномерное распределение" означает, что компоненты распределяются равномерно по всей композиции, таким образом, чтобы вышеупомянутая композиция могла быть легко разделена на одинаково эффективные дозированные единицы, такие, как таблетки, пилюли, капсулы и т.п. Затем твердую композицию разделяют на дозированные единицы. Таблетки или пилюли из фармацевтической композиции согласно изобретению также могут быть покрыты или составлены другим способом с целью обеспечения дозированной формы с контролируемым высвобождением.
Если один из компонентов должен высвобождаться перед другим компонентом, например, как минимум за 30 минут или за 1 час до него, приготавливают фармацевтические композиции, обладающие соответствующим профилем высвобождения. Примером такой композиции является осмотически запускаемая система высвобождения для достижения отсроченного высвобождения одного компонента через покрытие, которое само содержит другой компонент, который, соответственно, высвобождается раньше. В системе высвобождения этого типа, которая особенно приемлема для перорального введения, как минимум часть, предпочтительно вся поверхность системы высвобождения, предпочтительно - части, контактирующие со средой высвобождения, является/являются полупроницаемой(ыми), предпочтительно оснащенной(ыми) полупроницаемым покрытием, таким образом, чтобы поверхность(и) была/были проницаемой(ыми) для среды высвобождения, но в значительной мере, предпочтительно полностью, проницаемой(ыми) для активного ингредиента, и поверхность(и) и/или, необязательно, покрытие имеют как минимум одно отверстие для высвобождения активного ингредиента. Кроме того, именно поверхность(и), контактирующая(ие) со средой высвобождения, оснащается(ются) покрытием, содержащим и высвобождающим другой компонент. Предпочтительно это означает систему в форме таблетки, имеющую отверстие для высвобождения, осмотическое ядро из фармацевтической композиции, полупроницаемую оболочку и полимерную часть, создающую давление после набухания. Подходящим примером системы такого типа может быть система, реализуемая ALZA Corporation, США, под торговыми названиями OROS®, в частности, система OROS® Push-Pull™, система OROS® Delayed Push-Pull™, система OROS® Multi-Layer Push-Pull™, система OROS® Push-Stick, а также, в отдельных случаях, L-OROS™.
Варианты осуществления и примеры осмотически запускаемых систем высвобождения описываются, например, в патентах США 4,765,989, 4,783,337 и 4,612,008, соответствующее содержание которых включено авторами путем ссылки, и которые составляют часть описания настоящего изобретения.
Еще одним примером подходящей фармацевтической композиции является гелевая матричная таблетка, такая, как продукты, разрабатываемые Penwest Pharmaceuticals (например, под маркой TimeRX). Подходящие примеры представлены в патентах США 5,330,761, 5,399,362, 5,472,711 и 5,455,046, соответствующее содержание которых включено авторами путем ссылки, и которые составляют часть описания настоящего изобретения. Особенно подходящей является задерживающая матричная композиция с неравномерным распределением фармацевтически активной композиции, в которой, например, один компонент может распределяться во внешней области (части, которая наиболее быстро контактирует со средой высвобождения) матрицы, а другой компонент распределяется внутри матрицы. При контакте со средой высвобождения внешний матричный слой сначала (быстро) набухает и в первую очередь высвобождает первый компонент, с последующим более (значительно) задержанным высвобождением другого компонента. Примерами подходящих матриц могут быть матрицы, включающие от 1 до 80% по массе одного или нескольких гидрофильных или гидрофобных полимеров в качестве фармацевтически приемлемых образователей матрицы. Другой пример подходящей матрицы описывается в патенте США US 4,389,393, соответствующее содержание которого включено путем ссылки и составляет часть описания настоящего изобретения.
Количество фармацевтически активной комбинации согласно изобретению, вводимой пациенту, может быть разным, в зависимости от различных факторов, хорошо известных специалистам в данной области, например, массы пациента, пути введения или серьезности заболевания.
Еще один из аспектов настоящего изобретения касается описанной авторами комбинации для лечения от боли, причем боль предпочтительно выбрана из группы, к которой относятся воспалительная боль, невропатическая боль, острая боль, хроническая боль, висцеральная боль, мигреневая боль и раковая боль.
В еще одном аспекте настоящее изобретение касается применения описанной авторами комбинации согласно изобретению для лечения от боли, причем к вышеупомянутой боли, помимо прочих, относятся воспалительная боль, невропатическая боль, острая боль, хроническая боль, висцеральная боль, мигреневая боль и раковая боль.
В другом аспекте настоящее изобретение касается применения описанной авторами комбинации согласно изобретению для изготовления медикамента для лечения от боли, причем к вышеупомянутой боли, помимо прочих, относятся воспалительная боль, невропатическая боль, острая боль, хроническая боль, висцеральная боль, мигреневая боль и раковая боль.
В другом аспекте настоящее изобретение касается способа лечения от боли млекопитающего, предпочтительно человека, причем способ включает введение млекопитающему эффективного количества описанной авторами комбинации согласно изобретению.
Настоящее изобретение также касается комплекта, включающего комбинацию или лекарственные формы, включающие комбинацию отдельных компонентов комбинации.
Фармакологические способы:
Тест Рэндалла-Селитто на крысах
Массовые соотношения компонентов (а) и (b), обеспечивающие супрааддитивный эффект (синергетический эффект) фармацевтической композиции согласно изобретению могут определяться при помощи теста Рэндалла и Селитто, как описывается в публикации Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111: 409 - 419, который представляет собой тест механической ноцицепции, который может быть приспособлен для оценки механической гиперанальгезии на моделях воспалительной или невропатической боли. Соответствующие места из литературы включены авторами путем ссылки и составляют часть данного описания.
Острое воспаление вызывается интраплантарной инъекцией 0,1 мл раствора каррагенина (0,5% в дистиллированной воде) в заднюю лапу крысы. Механический ноцицептивный порог измеряют через 4 часа при помощи алгезиметра (Ugo Basile, Италия). Устройство создает механическое усилие с линейным увеличением во времени. Усилие прилагается к дорсальной поверхности воспаленной задней лапы крысы через конусовидный стилус с закругленным концом (диаметр на конце 2 мм). Ноцицептивный порог определяют как силу (в граммах), при которой крыса издает звук (перерезывающая сила 250 г). Механический ноцицептивный порог измеряют в разные моменты времени после введения медикамента или наполнителя. Антиноцицептивная и/или антигипералгезическая активность исследуемого вещества выражается в процентах от максимально возможного эффекта (%МРЕ). Размер группы n=12.
Анализ результатов в отношении супрааддитивного эффекта фармацевтической композиции согласно изобретению, содержащей компоненты (а) и (b), осуществляют путем статистического сравнения теоретического аддитивного значения ED50 с экспериментально определенным значением ED50 так называемой комбинации с фиксированным соотношением (изоболографический анализ согласно публикации Tallarida JT, Porreca F, and Cowan A. Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms. Life Sci 1989; 45: 947-961).
Представленные авторами исследования взаимодействия осуществляли с применением равноэффективных доз двух компонентов, рассчитанных на основе соотношения соответствующих значений ED50 компонентов, вводимых отдельно.
Путь введения был внутривенный (i.v.) для (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол гидрохлорида (далее называемого тапентадол гидрохлоридом) и внутрибрюшинный (i.p.) для кетамин ((R,S)-кетамин гидрохлорида) и мемантина (мемантина гидрохлорида). Когда тапентадол гидрохлорид применяли отдельно, пиковый эффект достигался через 15 мин после введения (момент первого измерения), и рассчитанное значение ED50 составляло 1,75 (1,69-1,81) мг/кг i.v. Кетамин гидрохлорид вызывал зависящий от дозы анальгетический эффект при значении ED50 20,2 (19,0-21,3) мг/кг i. p., соответственно, с достижением пикового эффекта через 15 мин после введения. Согласно соответствующему моменту достижения пикового эффекта, (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол гидрохлорид вводили за 15 мин и кетамин гидрохлорид вводили за 15 мин до момента измерения в экспериментах взаимодействия (оба компонента применяли одновременно). Мемантин гидрохлорид вызывал зависящий от дозы анальгетический эффект при значении ED50 19,1 (17,0-22,0) мг/кг i. p., соответственно, с достижением пикового эффекта через 15 мин после введения. Согласно соответствующему моменту достижения пикового эффекта, (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол гидрохлорид вводили за 15 мин и мемантин гидрохлорид вводили за 15 мин до момента измерения в экспериментах взаимодействия (оба компонента применяли одновременно).
Таким образом, момент вычисления ED50 обеих комбинаций соответствовал моменту пикового эффекта соответствующего соединения. Изоболографический анализ продемонстрировал, что экспериментальные значения ED50 комбинаций были значительно ниже, чем соответствующие теоретические значения ED50. Таким образом, исследования комбинаций продемонстрировали значительное синергетическое взаимодействие (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол гидрохлорида с NMDA-антагонистами, кетамин гидрохлоридом и мемантин гидрохлоридом.
Результаты изоболографического анализа показаны ниже в таблице. Экспериментальные значения ED50 тапентадола гидрохлорида (А) и кетамина гидрохлорида или А и мемантина гидрохлорида, соответственно, и изоболографический анализ взаимодействия между А и этими NMDA-антагонистами:
Вещество / ED50 [мг/кг] | тапентадол гидрохлорид (А) | кетамин гидрохлорид | мемантин гидро-хлорид | Теор. ED50 комбинации | Экспер. ED50 комбинации | Взаимодействие |
тапентадол гидрохлорид (А) + кетамин гидрохлорид | 1,75 | 20,2 | - | 11,0 | 9,2 | Супрааддит. (p<0,001) |
(1,69-1,81) | (19,0-21,3) | (10,6-11,3) | (8,6-9,7) | |||
тапентадол гидрохлорид (А) + мемантин гидрохлорид | 1,75 | - | 19,1 | 10,4 | 9,6 | Супрааддит. (p<0,05) |
(1,69-1,81) | (17,0-22,0) | (9,7-11.1) | (9,0-10,2) | |||
p: уровень статистической значимости |
Соотношение доз А с кетамин гидрохлоридом может быть рассчитано как 1:11,5, а соотношение доз А с мемантин гидрохлоридом может быть рассчитано как 1:10,9.
Claims (19)
1. Комбинация для лечения от боли, включающая в качестве компонента(ов):
(а) как минимум один 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол формулы (I)
или любую его соответствующую кислотную аддитивную соль, и
(b) как минимум один антагонист NMDA, выбранный из группы, состоящей из (R,S)-кетамина или его кислотной аддитивной соли, (S)-кетамина или его кислотной аддитивной соли и мемантина или его кислотной аддитивной соли.
(а) как минимум один 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол формулы (I)
или любую его соответствующую кислотную аддитивную соль, и
(b) как минимум один антагонист NMDA, выбранный из группы, состоящей из (R,S)-кетамина или его кислотной аддитивной соли, (S)-кетамина или его кислотной аддитивной соли и мемантина или его кислотной аддитивной соли.
2. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол формулы (I) содержится необязательно в форме одного из его стереоизомеров, в частности энантиомера или диастереомера, рацемата или в форме смеси его стереоизомеров, в частности энантиомеров и/или диастереомеров в любом соотношении смешивания.
3. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что кислотная аддитивная соль (R,S)-кетамина, (S)-кетамина и мемантина, в каждом случае, представляет собой аддитивную соль гидрохлорида.
4. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что соединение формулы (I) выбирают из группы, к которой относятся
(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол,
(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол,
(1R,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол,
(1S,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол, и любая их смесь.
(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол,
(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол,
(1R,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол,
(1S,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол, и любая их смесь.
5. Комбинация по п. 4, отличающаяся тем, что соединение формулы (I) выбирают из группы, к которой относятся
(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол,
(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол, и любая их смесь.
(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол,
(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол, и любая их смесь.
7. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что компоненты (a) и (b) присутствуют в таком массовом соотношении, что образовавшаяся в результате композиция обеспечивает синергетический эффект после введения пациенту.
8. Фармацевтическая композиция для лечения от боли, включающая комбинацию по любому из пп. 1-7.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что необязательно содержит один или несколько дополнительных агентов, выбранных из группы, состоящей из носителей, наполнителей, растворителей, разбавителей, красителей и/или связующих.
10. Лекарственная форма для лечения от боли, включающая комбинацию по любому из пп. 1-7.
11. Лекарственная форма по п. 10, отличающаяся тем, что необязательно содержит один или несколько дополнительных агентов, выбранных из группы, состоящей из носителей, наполнителей, растворителей, разбавителей, красителей и/или связующих.
12. Лекарственная форма по п. 10, отличающаяся тем, что является приемлемой для перорального, внутривенного, внутриартериального, внутрибрюшинного, внутрикожного, чрескожного, интратекального, внутримышечного, интраназального, трансмукозального, подкожного или ректального введения.
13. Лекарственная форма по п. 10 или 12, отличающаяся тем, что один или оба из компонентов (a) и (b) присутствуют в форме контролируемого высвобождения.
14. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что боль представляет собой боль из группы, к которой относятся воспалительная боль, невропатическая боль, острая боль, хроническая боль, висцеральная боль, мигреневая боль и раковая боль.
15. Комбинация по п. 14, отличающаяся тем, что боль является воспалительной болью.
16. Способ лечения от боли млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества комбинации по любому из пп. 1-7.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что компонент (a) и компонент (b) комбинации вводят млекопитающему одновременно или последовательно, причем соединение (a) может вводиться до или после соединения (b), и соединения (a) или (b) вводят млекопитающему одинаковым или различными путями.
18. Способ по п. 16 или 17, отличающийся тем, что боль представляет собой боль из группы, к которой относятся воспалительная боль, невропатическая боль, острая боль, хроническая боль, висцеральная боль, мигреневая боль и раковая боль.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что боль является воспалительной болью.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10006202 | 2010-06-15 | ||
EP10006202.5 | 2010-06-15 | ||
PCT/EP2011/002905 WO2011157391A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-06-14 | Pharmaceutical combination for the treatment of pain |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016119041A Division RU2675261C2 (ru) | 2010-06-15 | 2016-05-17 | Фармацевтическая комбинация для лечения от боли |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013101515A RU2013101515A (ru) | 2014-07-20 |
RU2589692C2 true RU2589692C2 (ru) | 2016-07-10 |
Family
ID=42395008
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013101515/15A RU2589692C2 (ru) | 2010-06-15 | 2011-06-14 | Фармацевтическая комбинация для лечения от боли |
RU2016119041A RU2675261C2 (ru) | 2010-06-15 | 2016-05-17 | Фармацевтическая комбинация для лечения от боли |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016119041A RU2675261C2 (ru) | 2010-06-15 | 2016-05-17 | Фармацевтическая комбинация для лечения от боли |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8846765B2 (ru) |
EP (2) | EP2582366B1 (ru) |
JP (3) | JP6133772B2 (ru) |
KR (1) | KR101831616B1 (ru) |
CN (1) | CN103108631B (ru) |
AR (1) | AR081931A1 (ru) |
AU (2) | AU2011267474B2 (ru) |
BR (1) | BR112012031836A2 (ru) |
CA (1) | CA2796774C (ru) |
CL (1) | CL2012002551A1 (ru) |
CO (1) | CO6602157A2 (ru) |
CY (1) | CY1117118T1 (ru) |
DK (1) | DK2582366T3 (ru) |
EC (2) | ECSP12012217A (ru) |
ES (1) | ES2560676T3 (ru) |
HK (2) | HK1184370A1 (ru) |
HR (1) | HRP20151327T1 (ru) |
HU (1) | HUE026619T2 (ru) |
IL (1) | IL221926A (ru) |
MX (1) | MX2012014482A (ru) |
NZ (1) | NZ602625A (ru) |
PE (2) | PE20130243A1 (ru) |
PL (1) | PL2582366T3 (ru) |
PT (1) | PT2582366E (ru) |
RS (1) | RS54439B1 (ru) |
RU (2) | RU2589692C2 (ru) |
SI (1) | SI2582366T1 (ru) |
WO (1) | WO2011157391A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201208646B (ru) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI2582366T1 (sl) * | 2010-06-15 | 2016-02-29 | Gruenenthal Gmbh | Farmacevtska kombinacija za zdravljenje bolečine |
US9737531B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-08-22 | Glytech, Llc | Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans |
PE20141906A1 (es) * | 2012-03-12 | 2014-12-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Esketamina para el tratamiento de la depresion refractaria al tratamiento o resistente al tratamiento |
DK2948140T3 (en) * | 2013-01-22 | 2017-08-21 | Vistagen Therapeutics Inc | DOSAGE FORMS AND THERAPEUTIC APPLICATIONS OF L-4-CHLORCYNURENINE |
CN105073096A (zh) | 2013-03-15 | 2015-11-18 | 詹森药业有限公司 | S-盐酸氯胺酮的药物组合物 |
CN103655523A (zh) * | 2013-12-24 | 2014-03-26 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 他喷他多组合物 |
WO2015171770A1 (en) * | 2014-05-06 | 2015-11-12 | Northwestern University | Combinations of nmdar modulating compounds |
AU2015301782B2 (en) | 2014-08-13 | 2020-09-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method for the treatment of depression |
CA2961208A1 (en) | 2014-09-15 | 2016-03-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Val66met (snp rs6265) genotype specific dosing regimens and methods for the treatment of depression |
US20160332962A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | (s)-csa salt of s-ketamine, (r)-csa salt of s-ketamine and processes for the preparation of s-ketamine |
US11191734B2 (en) | 2015-06-27 | 2021-12-07 | Shenox Pharmaceuticals, Llc | Ketamine transdermal delivery system |
US20200009081A1 (en) | 2017-09-13 | 2020-01-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Delivery Of Esketamine For The Treatment Of Depression |
KR20200113197A (ko) | 2017-12-22 | 2020-10-06 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 우울증 치료를 위한 에스케타민 |
JP2021521188A (ja) * | 2018-04-12 | 2021-08-26 | アナベックス ライフ サイエンス コーポレイション | 物質のa2−73結晶多形組成物およびそれらの使用方法 |
JP2022524008A (ja) | 2019-03-05 | 2022-04-27 | ヤンセン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | うつ病の治療のためのエスケタミン |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2150465C1 (ru) * | 1994-07-23 | 2000-06-10 | Грюненталь Гмбх | 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения, способ их получения (варианты) и болеутоляющее лекарственное средство |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3391142A (en) | 1966-02-09 | 1968-07-02 | Lilly Co Eli | Adamantyl secondary amines |
US4389393A (en) | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4765989A (en) | 1983-05-11 | 1988-08-23 | Alza Corporation | Osmotic device for administering certain drugs |
US4783337A (en) | 1983-05-11 | 1988-11-08 | Alza Corporation | Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug |
US4612008A (en) | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
US5472711A (en) | 1992-07-30 | 1995-12-05 | Edward Mendell Co., Inc. | Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics |
US5330761A (en) | 1993-01-29 | 1994-07-19 | Edward Mendell Co. Inc. | Bioadhesive tablet for non-systemic use products |
US5455046A (en) | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
US5399362A (en) | 1994-04-25 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day metoprolol oral dosage form |
US6248789B1 (en) * | 1996-08-29 | 2001-06-19 | Stuart L. Weg | Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency |
US6007841A (en) * | 1998-03-13 | 1999-12-28 | Algos Pharmaceutical Corporation | Analgesic composition and method for treating pain |
CA2336902C (en) | 1998-07-16 | 2009-04-21 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Topical compositions comprising an opioid analgesic and an nmda antagonist |
DE10005302A1 (de) * | 2000-02-07 | 2002-01-17 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate |
US20010036943A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-11-01 | Coe Jotham W. | Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines |
PE20030527A1 (es) * | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
DE10163421A1 (de) * | 2001-12-21 | 2003-07-31 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als Antiemetikum |
JP2003201254A (ja) * | 2001-12-28 | 2003-07-18 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 鎮痛剤活性増強剤の治療上有効な血中濃度を維持するための製剤 |
JP2003210254A (ja) * | 2002-01-18 | 2003-07-29 | Nihon Form Service Co Ltd | 車椅子専用ラック |
US20060240128A1 (en) | 2002-09-09 | 2006-10-26 | Schlagheck Thomas G | Combined immediate release and extended release analgesic composition |
US7273889B2 (en) * | 2002-09-25 | 2007-09-25 | Innovative Drug Delivery Systems, Inc. | NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity |
US20090082466A1 (en) * | 2006-01-27 | 2009-03-26 | Najib Babul | Abuse Resistant and Extended Release Formulations and Method of Use Thereof |
US20070254960A1 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-01 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical combination |
SI2012764T1 (sl) | 2006-04-28 | 2011-03-31 | Gruenenthal Chemie | Farmacevtska kombinacija, ki obsega 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol in paracetamol |
RU2465263C2 (ru) | 2006-04-28 | 2012-10-27 | Грюненталь Гмбх | Фармацевтическая комбинация, включающая 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол и нестероидный противовоспалительный препарат |
EP1857463A1 (en) | 2006-05-03 | 2007-11-21 | Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG | Peptide having neuroprotective effects |
KR20090018863A (ko) | 2006-06-08 | 2009-02-23 | 쉬바르츠파르마에이지 | 통증성 의학적 상태를 위한 치료제 조합 |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
DE102007012165A1 (de) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie des Neuropathieschmerzes |
MX2010005680A (es) * | 2007-11-23 | 2010-12-21 | Protect Pharmaceutical Corp | Composiciones de tapentadol. |
US7872046B2 (en) * | 2008-01-25 | 2011-01-18 | Xenoport, Inc. | Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use |
JP5774853B2 (ja) | 2008-01-25 | 2015-09-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 医薬投薬形 |
US20100190752A1 (en) | 2008-09-05 | 2010-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
WO2010025931A2 (en) * | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical combination |
SI2582366T1 (sl) * | 2010-06-15 | 2016-02-29 | Gruenenthal Gmbh | Farmacevtska kombinacija za zdravljenje bolečine |
PE20140020A1 (es) | 2010-09-21 | 2014-01-31 | Purdue Pharma Lp | Analogos de buprenorfina |
SG10201510564PA (en) | 2010-12-22 | 2016-01-28 | Purdue Pharma Lp | Encased tamper resistant controlled release dosage forms |
DK2680833T3 (en) | 2011-03-04 | 2016-05-23 | Gruenenthal Gmbh | PARENTERAL SUBMISSION OF TAPENTADOL |
EP3485880A1 (en) | 2012-04-17 | 2019-05-22 | Purdue Pharma LP | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
-
2011
- 2011-06-14 SI SI201130695T patent/SI2582366T1/sl unknown
- 2011-06-14 EP EP11730199.4A patent/EP2582366B1/en active Active
- 2011-06-14 ES ES11730199.4T patent/ES2560676T3/es active Active
- 2011-06-14 PE PE2012002241A patent/PE20130243A1/es active IP Right Grant
- 2011-06-14 CN CN201180029405.2A patent/CN103108631B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-14 PL PL11730199T patent/PL2582366T3/pl unknown
- 2011-06-14 KR KR1020127032555A patent/KR101831616B1/ko active IP Right Grant
- 2011-06-14 RS RS20150842A patent/RS54439B1/en unknown
- 2011-06-14 PE PE2016000337A patent/PE20160531A1/es unknown
- 2011-06-14 EP EP15003060.9A patent/EP2992877A1/en not_active Withdrawn
- 2011-06-14 CA CA2796774A patent/CA2796774C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-14 NZ NZ602625A patent/NZ602625A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-06-14 AU AU2011267474A patent/AU2011267474B2/en not_active Ceased
- 2011-06-14 PT PT117301994T patent/PT2582366E/pt unknown
- 2011-06-14 MX MX2012014482A patent/MX2012014482A/es active IP Right Grant
- 2011-06-14 US US13/159,845 patent/US8846765B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-14 DK DK11730199.4T patent/DK2582366T3/en active
- 2011-06-14 BR BR112012031836A patent/BR112012031836A2/pt active Search and Examination
- 2011-06-14 WO PCT/EP2011/002905 patent/WO2011157391A1/en active Application Filing
- 2011-06-14 AR ARP110102069A patent/AR081931A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-06-14 RU RU2013101515/15A patent/RU2589692C2/ru active
- 2011-06-14 JP JP2013514579A patent/JP6133772B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-14 HU HUE11730199A patent/HUE026619T2/en unknown
-
2012
- 2012-09-13 IL IL221926A patent/IL221926A/en active IP Right Grant
- 2012-09-14 CL CL2012002551A patent/CL2012002551A1/es unknown
- 2012-09-14 CO CO12158816A patent/CO6602157A2/es unknown
- 2012-10-03 EC ECSP12012217 patent/ECSP12012217A/es unknown
- 2012-11-16 ZA ZA2012/08646A patent/ZA201208646B/en unknown
-
2013
- 2013-10-02 HK HK13111233.9A patent/HK1184370A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-10-02 HK HK16103593.7A patent/HK1215787A1/zh unknown
-
2014
- 2014-06-26 US US14/315,603 patent/US20140309311A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-07-30 JP JP2015151003A patent/JP6197007B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-12-04 HR HRP20151327TT patent/HRP20151327T1/hr unknown
-
2016
- 2016-01-14 CY CY20161100034T patent/CY1117118T1/el unknown
- 2016-05-17 RU RU2016119041A patent/RU2675261C2/ru active
- 2016-08-25 AU AU2016219643A patent/AU2016219643B2/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-04-05 JP JP2017075145A patent/JP6423036B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2017-08-10 US US15/674,407 patent/US10813890B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-02 EC ECSENADI201947259A patent/ECSP19047259A/es unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2150465C1 (ru) * | 1994-07-23 | 2000-06-10 | Грюненталь Гмбх | 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения, способ их получения (варианты) и болеутоляющее лекарственное средство |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Д.А.ХАРКЕВИЧ Фармакология М., Медицина, 1996 с.41-42 глава 6.А. В.Г.БЕЛИКОВ Фармацевтическая химия М., Высшая школа 1993 т.1 с.43-47. MEMANTINE Реферат [он-лайн] [найдено 24.03.2015] (Найдено из Интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubchem/sid 46506702). KETAMINE SID 10487230 Реферат [on line] [найдено 19.03.2015] (Найдено из Интернет: www.pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/substance/10487230). * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2675261C2 (ru) | Фармацевтическая комбинация для лечения от боли | |
RU2674150C1 (ru) | Фармацевтическая комбинация | |
RU2442576C2 (ru) | Фармацевтическая комбинация, содержащая 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол и парацетамол | |
KR20090007613A (ko) | 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 및 nsaid를 포함하는 약제학적 병용제 | |
US20160128952A1 (en) | Pharmaceutical Combination |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HC9A | Changing information about inventors |