RU2150465C1 - 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения, способ их получения (варианты) и болеутоляющее лекарственное средство - Google Patents
1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения, способ их получения (варианты) и болеутоляющее лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2150465C1 RU2150465C1 RU95113154/04A RU95113154A RU2150465C1 RU 2150465 C1 RU2150465 C1 RU 2150465C1 RU 95113154/04 A RU95113154/04 A RU 95113154/04A RU 95113154 A RU95113154 A RU 95113154A RU 2150465 C1 RU2150465 C1 RU 2150465C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dimethylamino
- formula
- alkyl
- phenyl
- meta
- Prior art date
Links
- OFIXRCKTGDUHNB-HELAGCTPSA-N CC(C)CCC1=CC=C2C1C2[C@@](C)([C@H](C)CN(C)C)O Chemical compound CC(C)CCC1=CC=C2C1C2[C@@](C)([C@H](C)CN(C)C)O OFIXRCKTGDUHNB-HELAGCTPSA-N 0.000 description 1
- NDJKJTCKIWHHRX-DVQUGTPSSA-N CC(C)c1ccc(CC(CC2=CC=C3C2C3[C@@H](C)[C@H](C)CN(C)C)=O)cc1 Chemical compound CC(C)c1ccc(CC(CC2=CC=C3C2C3[C@@H](C)[C@H](C)CN(C)C)=O)cc1 NDJKJTCKIWHHRX-DVQUGTPSSA-N 0.000 description 1
- FOLNYBVVZBDLII-NSHDSACASA-N CC[C@@](C)(C1=CCCC(OC)=C1)O Chemical compound CC[C@@](C)(C1=CCCC(OC)=C1)O FOLNYBVVZBDLII-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 0 C[C@](CN(C)C)[C@](C)(C1C=CC=C(*I)C1)O Chemical compound C[C@](CN(C)C)[C@](C)(C1C=CC=C(*I)C1)O 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
- C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
- C07C215/62—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
- C07C217/72—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C225/08—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
- C07C225/10—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings with doubly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms not being part of rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
- C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Abstract
Описываются новые 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I, где значения R1, R2, R3, R4, R5, X указаны в п. 1 формулы, проявляющие анальгетическую активность. Описывается также способ их получения и болеутоляющее лекарственное средство на основе соединений формулы I. 7 с. и 3 з. п.ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к 1-фенил-3-диметиламино-пропановым соединениям, способу их получения и к применению этих соединений в качестве фармацевтических активных веществ.
Лечение хронических и нехронических болезненных состояний играет в медицине важную роль. Это отражено, в частности, во множестве различных публикаций. Так, например, из европейской заявки EP 176049 известны 1-нафтил-3-амино-пропан-1-олы, обладающие анальгетически-наркологическим действием. Далее, в Journ. Pharm. Sci. 59, 1038 (1970) и в Journ. Prakt. Chem. 323. 793 (1981) описываются вторичные и третичные спирты с находящейся всегда в γ- положении аминогруппой, а в Chem. Abstr. 54. 20963 с (1960) и в Chem. Abstr. 63. 6912e (1965) представлены фенил-диметиламино-пропанолы с паразамещенным фенильным остатком. Эти соединения также обладают болеутоляющими свойствами. В отличие от них описанные в заявке Германии DE 3242922 3-диметиламино-пропан-1-олы с 2 фенильными остатками действуют как антидепрессивные средства. Описанные в Journ. Pharm. Sci. 57, 1487 (1968) 1-фенил-пропан-1-олы характеризуются в зависимости от находящегося всегда в γ- положении азацикла различной фармакологической эффективностью.
Опиоиды вот уже в течение многих лет используются в качестве анальгетических лекарственных средств для обезболивания, хотя они вызывают целый ряд побочных действий, например, способствуют выработке вредной привычки и болезненного чувства зависимости, обусловливают дыхательную депрессию, осложняют работу желудочно-кишечного тракта и вызывают запоры. По этой причине их можно применять только лишь при соблюдении особых мер предосторожности: так, в частности, при назначении для приема в течение длительного времени или при высокой дозировке необходимы специальные предписания (см. Goodman, Gilman в "The Pharmacological Basis of Therapeutics", изд-во Pergamon Press, Нью-Йорк (1990)).
Трамадолгидрохлорид-гидрохлорид (1RS, 2RS)-2-[(диметиламино)метил] -1-(3-метоксифенил)циклогексанола - занимает среди наиболее эффективных анальгетических лекарственных средств особое место в силу того, что это активное вещество обладает сильным болеутоляющим действием, не оказывая при этом побочных действий, характерных для опиоидов (см. Journ. Pharmacol. Exptl. Ther. 267. 331 (1993)). Трамадол представляет собой рацемат и состоит из равных количеств (+)- и (-)-энантиомера. Это активное вещество образует in vivo метаболит O-десметил-трамадол, который также представлен в виде смеси энантиомеров. Проведенные исследования показали, что как энантиомеры трамадола, так и энантиомеры трамадоловых метаболитов участвуют в анальгетическом действии (см. Journ. Pharmacol. Exp. Ther. 260. 275 (1992)).
Положенная в основу изобретения задача состояла в разработке и получении веществ анальгетического действия, пригодных для лечения сильных болей, которые не вызывали бы побочных явлений, типичных для опиоидов. Кроме того, создаваемые вещества не должны были оказывать побочных действий, имеющих место в ряде случаев при лечении трамадолом, как, например, тошнота и рвота.
Было установлено, что определенные 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения отвечают высоким требованиям, которые ставились при их создании. Эти вещества отличаются ярко выраженным анальгетическим действием, которое по сравнению с трамадолом является значительно более эффективным.
Предметом настоящего изобретения являются в соответствии с этим 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I
X обозначает OH, F, Cl, H либо OCOR6-группу с R6 со значением C1-3-алкил,
R1 представляет собой C1-4-алкильную группу,
R2 обозначает H либо C1-4-алкильную группу и R3 обозначает H либо линейную C1-4-алкильную группу или R2 и R3 оба вместе представляют собой C4-7-циклоалкильный остаток, и
если R5 является H, то R4 обозначает мета-O-Z с Z, имеющим значение H, C1-3-алкил, PO(OC1-4-алкил)2, CO(OC1-5-алкил), CONH-C6H4-(C1-3-алкил), CO-C6H4-R7, причем R7 представляет собой орто-OCOC1-3-алкил или мета- либо пapa-CH2N(R8)2 с R8, имеющим значение C1-4-алкил либо 4-морфолино, или же R4 обозначает мета-S-C1-3-алкил, мета-Cl, мета-F, мета-CR9R10R11 с R9, R10 и R11, имеющими значение H или F, орто-OH, орто-O-C2-3-алкил, пара-F либо пара-CR9R10R11, или
если R5 обозначает находящийся всегда в пара-положении Cl, F, OH либо O-C1-3-алкил, то R4 обозначает находящийся всегда в мета-положении Cl, F, OH либо O-C1-3-алкил, или
R4 и R5 оба вместе обозначают 3,4-OCH=CH- либо 3,4-OCH=CHO-, в качестве диастереомеров или энантиомеров в виде их оснований либо солей физиологически совместимых кислот.
X обозначает OH, F, Cl, H либо OCOR6-группу с R6 со значением C1-3-алкил,
R1 представляет собой C1-4-алкильную группу,
R2 обозначает H либо C1-4-алкильную группу и R3 обозначает H либо линейную C1-4-алкильную группу или R2 и R3 оба вместе представляют собой C4-7-циклоалкильный остаток, и
если R5 является H, то R4 обозначает мета-O-Z с Z, имеющим значение H, C1-3-алкил, PO(OC1-4-алкил)2, CO(OC1-5-алкил), CONH-C6H4-(C1-3-алкил), CO-C6H4-R7, причем R7 представляет собой орто-OCOC1-3-алкил или мета- либо пapa-CH2N(R8)2 с R8, имеющим значение C1-4-алкил либо 4-морфолино, или же R4 обозначает мета-S-C1-3-алкил, мета-Cl, мета-F, мета-CR9R10R11 с R9, R10 и R11, имеющими значение H или F, орто-OH, орто-O-C2-3-алкил, пара-F либо пара-CR9R10R11, или
если R5 обозначает находящийся всегда в пара-положении Cl, F, OH либо O-C1-3-алкил, то R4 обозначает находящийся всегда в мета-положении Cl, F, OH либо O-C1-3-алкил, или
R4 и R5 оба вместе обозначают 3,4-OCH=CH- либо 3,4-OCH=CHO-, в качестве диастереомеров или энантиомеров в виде их оснований либо солей физиологически совместимых кислот.
Предпочтительными являются 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I, в которых X представляет собой OH, F, Cl либо H, R1 обозначает C1-4-алкильную группу, R2 обозначает H либо CH3 и R3 обозначает H либо CH3, и если R5 является H, то R4 обозначает находящийся всегда в мета-положении O-C1-3-алкил, OH, S- C1-3-алкил, F, Cl, CH3, CF2H либо CF3, или находящийся всегда в пара-положении CF3, или
если R5 представляет собой находящийся всегда в пара-положении Cl либо F, то R5 обозначает находящийся всегда в мета-положении Cl либо F, или же R4 и R5 оба вместе обозначают 3,4-OCH=CH-.
если R5 представляет собой находящийся всегда в пара-положении Cl либо F, то R5 обозначает находящийся всегда в мета-положении Cl либо F, или же R4 и R5 оба вместе обозначают 3,4-OCH=CH-.
Особенно предпочтительными являются 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I, в которой радикалы R2 и R3 имеют разные значения, в виде их диастереомеров с конфигурацией Ia
Другим предметом настоящего изобретения является способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I, где переменный X обозначает OH, отличающийся тем, что β- диметиламинокетон формулы II
с помощью металлорганических соединений формулы III
в которой Z обозначает MgCI, MgBr, MgJ либо Li, трансформируют в соединение формулы I с X, представляющим собой ОН.
Другим предметом настоящего изобретения является способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I, где переменный X обозначает OH, отличающийся тем, что β- диметиламинокетон формулы II
с помощью металлорганических соединений формулы III
в которой Z обозначает MgCI, MgBr, MgJ либо Li, трансформируют в соединение формулы I с X, представляющим собой ОН.
Взаимодействие β- диметиламинокетона с соединением Гриньяра формулы III, в которой Z обозначает MgCI, MgBr либо MgJ, или с литийорганическим соединением формулы III может осуществляться в простом алифатическом эфире, как, например, диэтиловый эфир и/или тетрагидрофуран, в диапазоне температур от -70oC до +60oC. Литийорганические соединения формулы III могут быть получены взаимодействием соединения формулы III, в которой Z обозначает Cl, Br либо J, например, с раствором n-бутиллития в гексане за счет обмена галоген/литий, β- диметиламинокетоны формулы II могут быть получены из кетонов общей формулы IV
взаимодействием с гидрохлоридом диметиламина и формальдегидом в ледяной уксусной кислоте либо в С1-4-алкиловом спирте или же взаимодействием диметиламмонийметиленхлорида в ацетонитриле при катализе с помощью 5 ацетиленхлорида (см. Synthesis 1973, 703).
взаимодействием с гидрохлоридом диметиламина и формальдегидом в ледяной уксусной кислоте либо в С1-4-алкиловом спирте или же взаимодействием диметиламмонийметиленхлорида в ацетонитриле при катализе с помощью 5 ацетиленхлорида (см. Synthesis 1973, 703).
При взаимодействии β- диметиламинокетона формулы II, в которой переменные R2 и R3 имеют разные значения, с металлорганическим соединением формулы III получают 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I с относительной конфигурацией формулы Ia
в которой X и диметиламинометиловая группа имеют трео-конфигурацию.
в которой X и диметиламинометиловая группа имеют трео-конфигурацию.
Если же обменную реакцию осуществлять по опубликованному в патенте ГДР DD 124521 способу получения 1-фенил-1-гидрокси-3-аминопропанов, т.е. взаимодействием β- аминокетонов формулы V
с алкильным соединением Гриньяра R1Mgгал, то можно получать соединения с относительной конфигурацией Ib
в которой группа ОН и диметиламинометиловый остаток имеют эритро-конфигурацию.
с алкильным соединением Гриньяра R1Mgгал, то можно получать соединения с относительной конфигурацией Ib
в которой группа ОН и диметиламинометиловый остаток имеют эритро-конфигурацию.
1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I, в который R4 и/или R5 представляют собой группу ОН, могут быть получены из соответствующих 1-(4(5)-метоксифенил)-3-диметиламино-пропаноловых соединений путем селективного отщепления эфира с помощью диизобутилалюминийгидрида в ароматическом углеводороде, например, толуоле, в диапазоне температур от 60o до 130oC (см. Synthesis 1975, 617).
Другим предметом изобретения является способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I, в которой X обозначает H, отличающийся тем, что соединение формулы I, в которой X обозначает Cl, подвергают взаимодействию с боргидридом цинка, цинкцианоборгидридом и/или оловоцианоборгидридом.
Обычно реакцию осуществляют в растворителе, как, например, диэтиловый эфир и/или тетрагидрофуран, в диапазоне температур от 0o до 30oC.
Соединения формулы I, в которой X является H, a R4 и/или R5 представляют собой группу OH, могут быть получены из соответствующих метоксифенильных соединений путем нагрева в течение нескольких часов с концентрированной бромистоводородной кислотой (см. Chem. Rev. 54, 615 (1954); Journ. Am. Chem. Soc. 74, 1316 (1952)).
Предметом настоящего изобретения является далее способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I, где X обозначает F, отличающийся тем, что соединение формулы I, в которой X представляет собой OH, подвергают взаимодействию с диметиламино-сульфотрифторидом в растворителе.
В качестве растворителей могут использоваться дихлорметан, 1,1,2-трихлорэтан и/или толуол. Обычно реакцию осуществляют в диапазоне температур от -50oC до +30oC (см. Org. React. 35, 513 (1988)). Если применяют соединение формулы I с X при значении OH, в которой R4 и/или R5 представляют собой группы OH, то эти группы OH до начала обменной реакции должны быть защищены фторосоединением, что достигается, например, взаимодействием с бензоилхлоридом.
Предметом настоящего изобретения является далее способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I, в которой X обозначает Cl, отличающийся тем, что соединение формулы I, в которой X представляет собой OH, подвергают взаимодействию с тионилхлоридом. Эту реакцию проводят обычно в отсутствие растворителя в диапазоне температур от 0oC до 20oC. В результате обмена OH/Cl получают соответствующую конфигурацию.
Другим предметом настоящего изобретения является способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I, в которой X представляет собой OCOR6-группу с R6, обозначающим С1-3-алкил, отличающийся тем, что соединение формулы I, в которой X обозначает OH, подвергают взаимодействию с хлоридом кислоты Cl-COOR6. Предпочтительно реакцию осуществляют в растворителе, например, дихлорметане, толуоле и/или тетрагидрофуране, в диапазоне температур от -10oC до +30oC.
1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I, в которых R5 является H, а R4 представляет собой находящуюся всегда в мета-положении фосфатную, карбонатную, карбаматную или карбоксилатную группу, могут быть получены взаимодействием соответствующих 1-(3-гидроксифенил)-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I в виде их солей щелочных металлов с солью щелочного металла диалкилхлорфосфата, с алкилхлорформиатом, с арилизоцианатом или же с хлоридом карбоновой кислоты. Эти обменные реакции осуществляют обычно в растворителе, например, толуоле, дихлорметане, диэтиловом эфире и/или тетрагидрофуране, в диапазоне температур от -15oC до +110oC (см. Drugs of the Future 16, 443 (1991); Journ. Med. Chem. 30, 2008 (1987) и 32, 2503 (1989); Journ. Org. Chem. 43, 4797 (1978); Tetrahedron Lett. 1977. 1571; Journ. Pharm. Sci. 57, 744 (1968)).
Соединения формулы I с помощью физиологически совместимых кислот, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфокислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота и/или аспарагиновая кислота, могут переводиться по известной методике в их соли. Реакции солеобразования проводят предпочтительно в растворителе, например, диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, алкиловом эфире уксусной кислоты, ацетоне и/или 2-бутаноне. Для получения гидрохлоридов может использоваться, кроме того, триметилхлорсилан в водном растворе.
1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I совершенно безопасны в токсикологическом отношении и благодаря этому они пригодны для использования в качестве фармацевтического активного вещества в лекарственных средствах.
Другим предметом изобретения является в соответствии с этим применение 1-фенил-диметиламино-пропановых соединений формулы I в качестве фармацевтических активных веществ.
Предпочтительно соединения формулы I применяют для лечения болезненных состояний.
Анальгетики согласно изобретению наряду с по крайней мере одним 1-фенил-3-диметиламино-пропановым соединением формулы I содержат также наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связывающие вещества. Выбор этих вспомогательных веществ, равно как и требумое их количество, зависит от того, предназначено ли соответствующее лекарственное средство для орального, внутривенного, внутрибрюшинного, внутрикожного, внутримышечного, внутриносового или локального введения, например, при кожных инфекциях, поражении слизистой оболочки и глаз. Для орального введения пригодны композиции в форме таблеток, драже, капсул, гранулятов, капель, соков и сиропов; для парентерального, наружного местного и ингаляционного применения таковыми являются растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также аэрозоли. Соединения формулы I по изобретению в форме растворов или пластырей, при определенных условиях с добавками средств, способствующих более эффективной пенетрации, представляют собой композиции для подкожного введения. Формы, предназначенные для орального или подкожного введения, могут выделять соединения формулы I по изобретению не сразу, а с замедлением.
Количество назначаемого пациенту активного вещества варьируется в зависимости от веса пациента, от формы введения препарата, от показания того или иного метода лечения и степени тяжести заболевания. Обычно назначают от 50 до 500 мг/кг по крайней мере одного 1-фенил-3-диметиламино-пропанового соединения формулы I.
Примеры
Показатели выхода полученных соединений не оптимизированы.
Показатели выхода полученных соединений не оптимизированы.
Все температуры указаны в соответствии с полученными данными.
Если не указано иное, в экспериментах использовали петролейный эфир с температурой кипения в пределах 50-70oC. Термин "эфир" обозначает простой диэтиловый эфир.
В качестве неподвижной фазы в колоночной хроматографии использовали силикагель 60 (0,040-0,063 мм) фирмы E.Merck, Дармштадт.
Исследования посредством тонкослойной хроматографии проводились с помощью ТСХВД-пластин, силикагель 60 F 254, фирмы E.Merck, Дармштадт.
Разделение рацематов осуществляли на колонке Chiracel OD.
Соотношения компонентов в системе растворителей во всех хроматографических исследованиях указаны в соотношении объем/объем.
КТ означает "комнатная температура", Тпл означает "температура плавления".
Пример 1
Гидрохлорид (1) (2RS,3RS)-1-диметиламино-3-(3-метокси- фенил)-2-метил-пентан-3-ола
В 26,99 г (1,11 моля) магниевой стружки в 150 мл сухого тетрагидрофурана по каплям добавляли 207,63 г (1,11 моля) 3-броманизола, растворенного в 400 мл сухого тетрагидрофурана, причем добавку производили таким образом, чтобы реакционная смесь слегка кипела. После окончания добавки 3-броманизола в течение 1 ч нагревали с обратным холодильником и затем охлаждали до 5-10oC. При этой температуре добавляли 128,30 г (0,89 моля) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, растворенного в 400 мл тетрагидрофурана. Затем реакционной смеси давали отстояться в течение ночи, после чего повторно охлаждали до температуры 5-10oC. Добавкой 300 мл 20%-ного раствора хлорида аммония раствор Гриньяра разлагали. Далее реакционную смесь разбавляли 400 мл эфира, органическую фазу отделяли, а водную фазу дважды экстрагировали с помощью 250 мл эфира. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя путем отгонки остаток (212 г) растворяли в 3200 мл 2-бутанона и обрабатывали 120,60 г (1,11 моля) триметилхлорсилана и 20 мл воды. При температуре 4-5oC в виде кристаллов выпадали 121,5 г (38% от теории) гидрохлорида (1) с Тпл 198-199oC.
Гидрохлорид (1) (2RS,3RS)-1-диметиламино-3-(3-метокси- фенил)-2-метил-пентан-3-ола
В 26,99 г (1,11 моля) магниевой стружки в 150 мл сухого тетрагидрофурана по каплям добавляли 207,63 г (1,11 моля) 3-броманизола, растворенного в 400 мл сухого тетрагидрофурана, причем добавку производили таким образом, чтобы реакционная смесь слегка кипела. После окончания добавки 3-броманизола в течение 1 ч нагревали с обратным холодильником и затем охлаждали до 5-10oC. При этой температуре добавляли 128,30 г (0,89 моля) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, растворенного в 400 мл тетрагидрофурана. Затем реакционной смеси давали отстояться в течение ночи, после чего повторно охлаждали до температуры 5-10oC. Добавкой 300 мл 20%-ного раствора хлорида аммония раствор Гриньяра разлагали. Далее реакционную смесь разбавляли 400 мл эфира, органическую фазу отделяли, а водную фазу дважды экстрагировали с помощью 250 мл эфира. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя путем отгонки остаток (212 г) растворяли в 3200 мл 2-бутанона и обрабатывали 120,60 г (1,11 моля) триметилхлорсилана и 20 мл воды. При температуре 4-5oC в виде кристаллов выпадали 121,5 г (38% от теории) гидрохлорида (1) с Тпл 198-199oC.
Пример 2
Энантиомеры гидрохлорида (1):
Гидрохлорид (-1) (-)-(2S,3S)-1-диметиламино-3-(3-метокси- фенил)-2-метил-пентан-3-ола
и
гидрохлорид (+1) (+)-(2R, 3R)-1-диметиламино-3-(3-метокси-фенил)-2-метил-пентан-3-ола
Из (1) с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание. После сушки раствора дихлорметан отгоняли в вакууме. Затем рацемат отделяли на хиральной ЖХВД-колонке. Из полученных энантиомеров взаимодействием с триметилхлорсиланом/водой в 2-бутаноне получали гидрохлориды с Тпл 150-151oC.
Энантиомеры гидрохлорида (1):
Гидрохлорид (-1) (-)-(2S,3S)-1-диметиламино-3-(3-метокси- фенил)-2-метил-пентан-3-ола
и
гидрохлорид (+1) (+)-(2R, 3R)-1-диметиламино-3-(3-метокси-фенил)-2-метил-пентан-3-ола
Из (1) с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание. После сушки раствора дихлорметан отгоняли в вакууме. Затем рацемат отделяли на хиральной ЖХВД-колонке. Из полученных энантиомеров взаимодействием с триметилхлорсиланом/водой в 2-бутаноне получали гидрохлориды с Тпл 150-151oC.
(-1): Выход: 42% от теории
[α] = -31,8o (c=0,99; метанол)
(+1) Выход: 41% от теории
[α] = +33,0o (c=0,96; метанол)
Пример 3
Гидрохлорид (2) (2RS,3RS)-3-(3,4-дихлорфенил)-1- диметиламино-2-метил-пентан-3-ола
Аналогично тому, как это описано в, примере 1, из 15 г (105 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 35,5 г (157 ммолей) 4-бром-1,2-дихлорбензола и 3,8 г (157 ммолей) магниевой стружки получали 39 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 4/1. В результате получали 14,9 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне/диизопропиловом эфире получали 11,2 г (31% от теории) гидрохлорида (2) с Тпл 183-184oC.
[α]
(+1) Выход: 41% от теории
[α]
Пример 3
Гидрохлорид (2) (2RS,3RS)-3-(3,4-дихлорфенил)-1- диметиламино-2-метил-пентан-3-ола
Аналогично тому, как это описано в, примере 1, из 15 г (105 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 35,5 г (157 ммолей) 4-бром-1,2-дихлорбензола и 3,8 г (157 ммолей) магниевой стружки получали 39 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 4/1. В результате получали 14,9 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне/диизопропиловом эфире получали 11,2 г (31% от теории) гидрохлорида (2) с Тпл 183-184oC.
Пример 4
Гидрохлорид (3) (2RS, 3RS)-3-(3-изопропокси-фенил)-1- диметиламино-2-метил-пентан-3-ола
Аналогично тому, как это описано в примере 1, из 14,3 г (100 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 20,0 г (157 ммолей) 1-бром-3- изопропокси-бензола и 2,79 г (115 ммолей) магниевой стружки получали 25 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир/метанол в соотношении 15/1. В результате получали 9,0 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 8,3 г (26% от теории) гидрохлорида (3) с Тпл 133-134o.
Гидрохлорид (3) (2RS, 3RS)-3-(3-изопропокси-фенил)-1- диметиламино-2-метил-пентан-3-ола
Аналогично тому, как это описано в примере 1, из 14,3 г (100 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 20,0 г (157 ммолей) 1-бром-3- изопропокси-бензола и 2,79 г (115 ммолей) магниевой стружки получали 25 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир/метанол в соотношении 15/1. В результате получали 9,0 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 8,3 г (26% от теории) гидрохлорида (3) с Тпл 133-134o.
Пример 5
Гидрохлорид (4) (2RS, 3RS)-3-(3-хлор-фенил)-1- диметиламино-2-метил-пентан-3-ола
В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 38,0 г (270 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 74,7 г (390 ммолей) 1-бром-3-хлорбензола и 9,50 т (390 ммолей) магниевой стружки получали 63 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x45 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 7/1. В результате получали 12,8 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне/эфире получали 10,8 г (14% от теории) гидрохлорида (4) с Тпл 160-162.
Гидрохлорид (4) (2RS, 3RS)-3-(3-хлор-фенил)-1- диметиламино-2-метил-пентан-3-ола
В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 38,0 г (270 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 74,7 г (390 ммолей) 1-бром-3-хлорбензола и 9,50 т (390 ммолей) магниевой стружки получали 63 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x45 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 7/1. В результате получали 12,8 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне/эфире получали 10,8 г (14% от теории) гидрохлорида (4) с Тпл 160-162.
Пример 6
Гидрохлорид (5) (2RS, 3RS)-1-диметиламино-2-метил-3- (3-трифторметил-фенил)-пентан-3-ола
В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 14,3 г (100 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 29,3 г (130 ммолей) 1-бром-3-трифторметил-бензола и 3,2 г (130 ммолей) магниевой стружки получали 21,2 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 6x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 10/1. Таким путем получали 9,1 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 7,8 г (18,5% от теории) гидрохлорида (5) с Тпл 189-190oC.
Гидрохлорид (5) (2RS, 3RS)-1-диметиламино-2-метил-3- (3-трифторметил-фенил)-пентан-3-ола
В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 14,3 г (100 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 29,3 г (130 ммолей) 1-бром-3-трифторметил-бензола и 3,2 г (130 ммолей) магниевой стружки получали 21,2 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 6x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 10/1. Таким путем получали 9,1 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 7,8 г (18,5% от теории) гидрохлорида (5) с Тпл 189-190oC.
Пример 7
Гидрохлорид (6) (2RS,3RS)-1-диметиламино-2-метил-3- (m-толил)-пентан-3-ола
Согласно тому, как это описано в примере 1, из 47,3 г (330 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 64,6 г (400 ммолей) 3-бром-толуола и 9,72 г (400 ммолей) магниевой стружки получали 75 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x50 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 7/1. Таким путем получали 24,3 г основания, из которого с помощью системы растворителей триметилхлорсилан/вода в 2-бутаноне получали 21,5 г (24% от теории) гидрохлорида (6) с Тпл 154-155oC.
Гидрохлорид (6) (2RS,3RS)-1-диметиламино-2-метил-3- (m-толил)-пентан-3-ола
Согласно тому, как это описано в примере 1, из 47,3 г (330 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 64,6 г (400 ммолей) 3-бром-толуола и 9,72 г (400 ммолей) магниевой стружки получали 75 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x50 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 7/1. Таким путем получали 24,3 г основания, из которого с помощью системы растворителей триметилхлорсилан/вода в 2-бутаноне получали 21,5 г (24% от теории) гидрохлорида (6) с Тпл 154-155oC.
Пример 8
Гидрохлорид (7) (2RS, 3RS)-1-диметиламино-3-(3-фтор- фенил)-2-метил-пентан-3-ола
В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 54,0 г (380 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 82,5 г (470 ммолей) 1-бром-3-фтор-бензола и 9,23 г (470 ммолей) магниевой стружки получали 70 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x50 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 1/1. В результате получали 13,0 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 11,2 г (11,5% от теории) гидрохлорида (7) с Тпл 145-146oC.
Гидрохлорид (7) (2RS, 3RS)-1-диметиламино-3-(3-фтор- фенил)-2-метил-пентан-3-ола
В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 54,0 г (380 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 82,5 г (470 ммолей) 1-бром-3-фтор-бензола и 9,23 г (470 ммолей) магниевой стружки получали 70 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x50 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 1/1. В результате получали 13,0 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 11,2 г (11,5% от теории) гидрохлорида (7) с Тпл 145-146oC.
Пример 9
Гидрохлорид (8) (2RS, 3RS)-3-(3-дифторметил-фенил)-1- диметиламино-2-метил-пентан-3-ола
7,0 г (34 ммоля) 1-бром-3-дифторметил-бензола, полученного из 3-бром-бензальдегида и диэтиламиносульфотрифторида в дихлорметане согласно Org. React. 35, 513 (1988), растворяли в 110 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждали до -75oC. После добавки 21,12 мл (34 ммоля) 1,6 молярного раствора n-бутиллития в гексане перемешивали в течение 1 ч при той же температуре -75oC. Затем по каплям добавляли 4,8 г (34 ммоля) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3- она, растворенного в 15 мл сухого тетрагидрофурана. В течение 2,5 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры.
Гидрохлорид (8) (2RS, 3RS)-3-(3-дифторметил-фенил)-1- диметиламино-2-метил-пентан-3-ола
7,0 г (34 ммоля) 1-бром-3-дифторметил-бензола, полученного из 3-бром-бензальдегида и диэтиламиносульфотрифторида в дихлорметане согласно Org. React. 35, 513 (1988), растворяли в 110 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждали до -75oC. После добавки 21,12 мл (34 ммоля) 1,6 молярного раствора n-бутиллития в гексане перемешивали в течение 1 ч при той же температуре -75oC. Затем по каплям добавляли 4,8 г (34 ммоля) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3- она, растворенного в 15 мл сухого тетрагидрофурана. В течение 2,5 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры.
Для дальнейшей переработки при охлаждении ледяной ванной добавляли по каплям 65 мл 5%-ной соляной кислоты так, чтобы внутренняя температура не превышала 15oC. После разделения фаз органическую фазу экстрагировали с помощью 40 мл 5%-ной соляной кислоты. Соединенные водные фазы дважды промывали 50 мл эфира. Для выделения основания проводили обработку концентрированным едким натром и экстрагировали с помощью дихлорметана. Таким путем получали 7,8 г сырого продукта, который подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем. После элюирования с использованием системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 1/1 получали 4,89 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 4,6 г (44% от теории) гидрохлорида (8) с Тпл 194-195oC.
Пример 10
Гидрохлорид (9) (2RS,3RS)-1-диметиламино-2-метил-3-(3- метилсульфанил-фенил)-пентан-3-ола
В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 17,6 г (123 ммоля) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 25,0 г (123 ммоля) 1-бром-3- метилсульфанил-бензола и 3,0 г (123 ммоля) магниевой стружки получали 38 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 10/1. В результате получали 8,35 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 7,2 г (19% от теории) гидрохлорида (9) с Тпл 159-160oC.
Гидрохлорид (9) (2RS,3RS)-1-диметиламино-2-метил-3-(3- метилсульфанил-фенил)-пентан-3-ола
В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 17,6 г (123 ммоля) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 25,0 г (123 ммоля) 1-бром-3- метилсульфанил-бензола и 3,0 г (123 ммоля) магниевой стружки получали 38 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 10/1. В результате получали 8,35 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 7,2 г (19% от теории) гидрохлорида (9) с Тпл 159-160oC.
Пример 11
Гидрохлорид (10) (2RS,3RS)-3-бензофуран-6-ил-1-диметиламино- 2-метил-пентан-3-ола
К 2,12 г (87 ммолей) магниевой стружки в 30 мл сухого эфира в течение 1,5 ч по каплям добавляли 3,45 г (18 ммолей) 6-бром-бензофурана (полученного согласно европейской заявке EP 355827) и 6 мл 1,2-дибром-этана, растворенного в 60 мл сухого эфира, и после добавки смесь нагревали в течение 30 мин с обратным холодильником. Затем при охлаждении ледяной ванной при внутренней температуре 5-10oC по каплям добавляли 2,5 г (18 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, растворенного в 7,5 мл эфира. Реакционной смеси давали отстояться в течение 12 ч при комнатной температуре, после чего ее повторно охлаждали до 5-10oC и обрабатывали 35 мл 20%-ного водного раствора хлорида аммония. После разделения фаз водную фазу экстрагировали с помощью 50 мл эфира. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После удаления путем отгонки растворителя остаток (3,9 г) подавали на колонку размером 5x16 см, заполненную силикагелем. Элюированием с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 7/1 получали 0,95 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в этиловом эфире уксусной кислоты/2-бутаноне получали 0,82 г (15,5% от теории) гидрохлорида (10) с Тпл 162oC.
Гидрохлорид (10) (2RS,3RS)-3-бензофуран-6-ил-1-диметиламино- 2-метил-пентан-3-ола
К 2,12 г (87 ммолей) магниевой стружки в 30 мл сухого эфира в течение 1,5 ч по каплям добавляли 3,45 г (18 ммолей) 6-бром-бензофурана (полученного согласно европейской заявке EP 355827) и 6 мл 1,2-дибром-этана, растворенного в 60 мл сухого эфира, и после добавки смесь нагревали в течение 30 мин с обратным холодильником. Затем при охлаждении ледяной ванной при внутренней температуре 5-10oC по каплям добавляли 2,5 г (18 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, растворенного в 7,5 мл эфира. Реакционной смеси давали отстояться в течение 12 ч при комнатной температуре, после чего ее повторно охлаждали до 5-10oC и обрабатывали 35 мл 20%-ного водного раствора хлорида аммония. После разделения фаз водную фазу экстрагировали с помощью 50 мл эфира. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После удаления путем отгонки растворителя остаток (3,9 г) подавали на колонку размером 5x16 см, заполненную силикагелем. Элюированием с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 7/1 получали 0,95 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в этиловом эфире уксусной кислоты/2-бутаноне получали 0,82 г (15,5% от теории) гидрохлорида (10) с Тпл 162oC.
Пример 12
Гидрохлорид (11) (2RS,3RS)-1-диметиламино-2-метил-3-(4- трифторметил-фенил)-пентан-3-ола
Аналогично тому, как это описано в примере 1, из 20,0 г (140 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 31,5 г (140 ммолей) 1-бром-4-трифторметил-бензола, 16,5 г (680 ммолей) магниевой стружки и 47 мл 1,2-дибром-этана получали 44 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 7х50 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 5/1. Таким путем получали 16,4 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 12,3 г (27% от теории) гидрохлорида (II) с Тпл 170-171oC.
Гидрохлорид (11) (2RS,3RS)-1-диметиламино-2-метил-3-(4- трифторметил-фенил)-пентан-3-ола
Аналогично тому, как это описано в примере 1, из 20,0 г (140 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 31,5 г (140 ммолей) 1-бром-4-трифторметил-бензола, 16,5 г (680 ммолей) магниевой стружки и 47 мл 1,2-дибром-этана получали 44 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 7х50 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 5/1. Таким путем получали 16,4 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 12,3 г (27% от теории) гидрохлорида (II) с Тпл 170-171oC.
Пример 13
Гидрохлорид (12) (3RS)-1-диметиламино-3-(3-метокси- фенил)-гексан-3-ола
Аналогично тому, как это описано в примере 1, из (70 ммолей) 1-диметиламино-гексан-3-она, 18,7 г (100 ммолей) 1-бром-3-метокси-бензола и 2,3 г (100 ммолей) магниевой стружки получали 18,5 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 6x50 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 1/1. В результате получали 6,84 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 6,15 г (32% от теории) гидрохлорида (12) с Тпл 179-180oC.
Гидрохлорид (12) (3RS)-1-диметиламино-3-(3-метокси- фенил)-гексан-3-ола
Аналогично тому, как это описано в примере 1, из (70 ммолей) 1-диметиламино-гексан-3-она, 18,7 г (100 ммолей) 1-бром-3-метокси-бензола и 2,3 г (100 ммолей) магниевой стружки получали 18,5 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 6x50 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 1/1. В результате получали 6,84 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 6,15 г (32% от теории) гидрохлорида (12) с Тпл 179-180oC.
Пример 14
Гидрохлорид (13) (3RS)-1-диметиламино-3-(3-метокси- фенил)-гептан-3-ола
Аналогично тому, как это описано в примере 1, из 10 г (64 ммоля) 1-диметиламино-гептан-3-она, 15,9 г (157 ммолей) 1-бром-3-метокси-бензола и 2,06 г (85 ммолей) магниевой стружки получали 17,3 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 6x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью этилового эфира уксусной кислоты. Таким путем получали 5,4 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 4,1 г (21% от теории) гидрохлорида (13) с Тпл 150oC.
Гидрохлорид (13) (3RS)-1-диметиламино-3-(3-метокси- фенил)-гептан-3-ола
Аналогично тому, как это описано в примере 1, из 10 г (64 ммоля) 1-диметиламино-гептан-3-она, 15,9 г (157 ммолей) 1-бром-3-метокси-бензола и 2,06 г (85 ммолей) магниевой стружки получали 17,3 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 6x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью этилового эфира уксусной кислоты. Таким путем получали 5,4 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 4,1 г (21% от теории) гидрохлорида (13) с Тпл 150oC.
Пример 15
Гидрохлорид (14) (3RS)-1-диметиламино-3-(3-метокси-фенил)-4,4- диметил-пентан-3-ола
Аналогично тому, как это описано в примере 1, из 18,6 г (118 ммолей) 1-диметиламино-4,4-диметил-пентан-3-она, 28,4 г (152 ммоля) 1-бром-3-метокси-бензола и 3,7 г (152 ммоля) магниевой стружки получали 37 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 5/1. В результате получали 2,2 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 1,8 г (5% от теории) гидрохлорида (14) с Тпл 213oC.
Гидрохлорид (14) (3RS)-1-диметиламино-3-(3-метокси-фенил)-4,4- диметил-пентан-3-ола
Аналогично тому, как это описано в примере 1, из 18,6 г (118 ммолей) 1-диметиламино-4,4-диметил-пентан-3-она, 28,4 г (152 ммоля) 1-бром-3-метокси-бензола и 3,7 г (152 ммоля) магниевой стружки получали 37 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 5/1. В результате получали 2,2 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 1,8 г (5% от теории) гидрохлорида (14) с Тпл 213oC.
Пример 16
Гидрохлорид (15) (2RS, 3RS)-4-диметиламино-2-(3-метокси- фенил)-3-метил-бутан-2-ола
Аналогично тому, как это описано в примере 1, из 5,3 г (41 ммоль) 4-диметиламино-3-метил-бутан-2-она, 23,0 г (123 ммоля) 1-бром-3-метокси-бензола и 3,0 г (123 ммоля) магниевой стружки получали 21 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 4,5x27 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 4/1. В результате получали 4,0 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 3,6 г (32% от теории) гидрохлорида (15) с Тпл 124oC.
Гидрохлорид (15) (2RS, 3RS)-4-диметиламино-2-(3-метокси- фенил)-3-метил-бутан-2-ола
Аналогично тому, как это описано в примере 1, из 5,3 г (41 ммоль) 4-диметиламино-3-метил-бутан-2-она, 23,0 г (123 ммоля) 1-бром-3-метокси-бензола и 3,0 г (123 ммоля) магниевой стружки получали 21 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 4,5x27 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 4/1. В результате получали 4,0 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 3,6 г (32% от теории) гидрохлорида (15) с Тпл 124oC.
Пример 17
Энантиомеры гидрохлорида (15):
Гидрохлорид (-15) (-)-(2S,3S)-4-диметиламино-2-(3-метокси-фенил)-3-метил-бутан-2-ола
и
гидрохлорид (+15) (+)-(2R,3R)-4-диметиламино-2-(3-метокси- фенил)-3-метил-бутан-2-ола
Из полученного согласно примеру 16 гидрохлорида (15) с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание. После сушки и удаления путем отгонки дихлорметана рацемат на хиральной ЖХВД-колонке разделяли на энантиомеры. Из этих последних с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали гидрохлориды.
Энантиомеры гидрохлорида (15):
Гидрохлорид (-15) (-)-(2S,3S)-4-диметиламино-2-(3-метокси-фенил)-3-метил-бутан-2-ола
и
гидрохлорид (+15) (+)-(2R,3R)-4-диметиламино-2-(3-метокси- фенил)-3-метил-бутан-2-ола
Из полученного согласно примеру 16 гидрохлорида (15) с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание. После сушки и удаления путем отгонки дихлорметана рацемат на хиральной ЖХВД-колонке разделяли на энантиомеры. Из этих последних с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали гидрохлориды.
(-15): Выход: 41% от теории
Tпл: 117-118oC
[α] = -38,6o (с=1,05; метанол)
(+15): Выход: 41% от теории
Тпл: 118-119oC
[α] = +41,0o (c=1,01; метанол)
Пример 18
Гидрохлорид (16) (2RS, 3RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-(метил-пропил)- фенола
Из полученного согласно примеру 1 соединения (1) с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание и после сушки раствора дихлорметан удаляли путем отгонки. Затем 4,3 г (17 ммолей) основания растворяли в 25 мл сухого толуола и медленно по каплям добавляли в 71 мл (85 ммолей) 1,2-молярного раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле. После окончания добавки нагревали в течение 8 ч с обратным холодильником и затем охлаждали до комнатной температуры. Далее реакционную смесь разбавляли 25 мл толуола. При охлаждении ледяной ванной добавляли по каплям сначала 9,4 мл этанола, а затем 9,4 мл воды. После перемешивания в течение 1 ч при охлаждении ледяной ванной из реакционной смеси путем фильтрации удаляли соли алюминия и остаток трижды промывали соответственно порциями по 50 мл толуола. Затем соединенные органические фазы сушили и удаляли путем отгонки. Из основания в ацетоне с помощью водного раствора соляной кислоты в ацетоне получали 3,95 г (85% от теории) гидрохлорида (16) с Тпл 213-214oC.
Tпл: 117-118oC
[α]
(+15): Выход: 41% от теории
Тпл: 118-119oC
[α]
Пример 18
Гидрохлорид (16) (2RS, 3RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-(метил-пропил)- фенола
Из полученного согласно примеру 1 соединения (1) с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание и после сушки раствора дихлорметан удаляли путем отгонки. Затем 4,3 г (17 ммолей) основания растворяли в 25 мл сухого толуола и медленно по каплям добавляли в 71 мл (85 ммолей) 1,2-молярного раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле. После окончания добавки нагревали в течение 8 ч с обратным холодильником и затем охлаждали до комнатной температуры. Далее реакционную смесь разбавляли 25 мл толуола. При охлаждении ледяной ванной добавляли по каплям сначала 9,4 мл этанола, а затем 9,4 мл воды. После перемешивания в течение 1 ч при охлаждении ледяной ванной из реакционной смеси путем фильтрации удаляли соли алюминия и остаток трижды промывали соответственно порциями по 50 мл толуола. Затем соединенные органические фазы сушили и удаляли путем отгонки. Из основания в ацетоне с помощью водного раствора соляной кислоты в ацетоне получали 3,95 г (85% от теории) гидрохлорида (16) с Тпл 213-214oC.
Пример 19
Энантиомеры гидрохлорида (16):
Гидрохлорид (-16) (-)-(2S, 3S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метил-пропил) - фенола
и
гидрохлорид (+16) (+)-(2R,3R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1- гидрокси-2-метил-пропил)-фенола
Энантиомеры (-16) и (+16) получали в условиях, аналогично описанным в примере 2.
Энантиомеры гидрохлорида (16):
Гидрохлорид (-16) (-)-(2S, 3S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метил-пропил) - фенола
и
гидрохлорид (+16) (+)-(2R,3R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1- гидрокси-2-метил-пропил)-фенола
Энантиомеры (-16) и (+16) получали в условиях, аналогично описанным в примере 2.
(-16): Выход: 85% от теории
Тпл: 208-209oC
[α] = -34,6o (c=0,98; метанол)
(+16): Выход: 85% от теории
Тпл: 206-207oC
[α] = = +34,4o (с=1,06; метанол)
Пример 20
Гидрохлорид (17) (1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси-1,2- диметил-пропил)-фенола
В условиях, аналогично описанным в примере 18, получали соединение (17), исходя из полученного согласно примеру 16 метоксисоединения (15).
Тпл: 208-209oC
[α]
(+16): Выход: 85% от теории
Тпл: 206-207oC
[α]
Пример 20
Гидрохлорид (17) (1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси-1,2- диметил-пропил)-фенола
В условиях, аналогично описанным в примере 18, получали соединение (17), исходя из полученного согласно примеру 16 метоксисоединения (15).
Выход: 85% от теории
Тпл: 232oC
Пример 21
Энантиомеры гидрохлорида (17):
Гидрохлорид (-17) (-)-(1S, 2S)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси-1,2-диметил-пропил)-фенола
и
гидрохлорид (+17) (+)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси- 1,2-диметил-пропил)-фенола
Энантиомеры (-17) и (+17) получали в условиях, аналогично описанным в примере 2.
Тпл: 232oC
Пример 21
Энантиомеры гидрохлорида (17):
Гидрохлорид (-17) (-)-(1S, 2S)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси-1,2-диметил-пропил)-фенола
и
гидрохлорид (+17) (+)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси- 1,2-диметил-пропил)-фенола
Энантиомеры (-17) и (+17) получали в условиях, аналогично описанным в примере 2.
(-17): Выход: 82% от теории
Тпл: 204-205oC
[α] = -42,0o (с = 0,94; метанол)
(+17) Выход: 83% от теории
Тпл: 204-205oC
[α] = +41,2o (с=1,01; метанол)
Пример 22
Гидрохлорид (+18) (+)-(1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1- фтор-2-метил-пропил)-фенола.
Тпл: 204-205oC
[α]
(+17) Выход: 83% от теории
Тпл: 204-205oC
[α]
Пример 22
Гидрохлорид (+18) (+)-(1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1- фтор-2-метил-пропил)-фенола.
Ступень 1
Основание (+19) (+)-(1R,2R)-3-(3-бензилокси-фенил)-1- диметиламино-2-метил-пентан-3-ола
Из полученного согласно примеру 19 энантиомера (+16) с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание и после сушки раствора дихлорметан удаляли путем отгонки. Затем 5,3 г (22 ммоля) основания растворяли в 27 мл сухого диметилформамида и обрабатывали 1,2 г 50%-ного гидрида натрия несколькими порциями. После добавки 2,8 мл (24 ммоля) бензоилхлорида нагревали в течение 3 ч до температуры 70oC. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Далее трижды экстрагировали соответственно порциями по 70 мл эфира. После сушки соединенных органических фаз над сульфатом натрия растворитель отгоняли и остаток подавали на колонку размером 4,5x30 см, заполненную силикагелем. Путем элюирования с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол получали 6,8 г (92% от теории) основания (+19) в виде светло-желтого высоковязкого масла.
Основание (+19) (+)-(1R,2R)-3-(3-бензилокси-фенил)-1- диметиламино-2-метил-пентан-3-ола
Из полученного согласно примеру 19 энантиомера (+16) с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание и после сушки раствора дихлорметан удаляли путем отгонки. Затем 5,3 г (22 ммоля) основания растворяли в 27 мл сухого диметилформамида и обрабатывали 1,2 г 50%-ного гидрида натрия несколькими порциями. После добавки 2,8 мл (24 ммоля) бензоилхлорида нагревали в течение 3 ч до температуры 70oC. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Далее трижды экстрагировали соответственно порциями по 70 мл эфира. После сушки соединенных органических фаз над сульфатом натрия растворитель отгоняли и остаток подавали на колонку размером 4,5x30 см, заполненную силикагелем. Путем элюирования с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол получали 6,8 г (92% от теории) основания (+19) в виде светло-желтого высоковязкого масла.
Ступень 2
Основание (+20) (+)-(2R, 3R)-[3-(3-бензилокси-фенил)-3-фтор- 2-метил-пентил]-диметиламина
В раствор из 3,7 г (23 ммоля) диэтиламино-сульфотрифторида в 30 мл сухого дихлорметана при температуре -20oC по каплям добавляли 6,8 г (21 ммоль) основания (+19), растворенного в 80 мл дихлорметана. После окончания добавки перемешивали в течение 30 мин при этой температуре и затем нагревали до комнатной температуры. После дальнейшего перемешивания в течение еще 1 ч при комнатной температуре охлаждали до 0-5oC и гидролизовали 50 мл воды. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили и путем отгонки в вакууме удаляли из них растворитель. Полученную сырую смесь (8,04 г) подавали на колонку размером 6x50 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 1/1. В результате получали 3,04 г (40% от теории) основания (+20) в виде светло-желтого вязкого масла.
Основание (+20) (+)-(2R, 3R)-[3-(3-бензилокси-фенил)-3-фтор- 2-метил-пентил]-диметиламина
В раствор из 3,7 г (23 ммоля) диэтиламино-сульфотрифторида в 30 мл сухого дихлорметана при температуре -20oC по каплям добавляли 6,8 г (21 ммоль) основания (+19), растворенного в 80 мл дихлорметана. После окончания добавки перемешивали в течение 30 мин при этой температуре и затем нагревали до комнатной температуры. После дальнейшего перемешивания в течение еще 1 ч при комнатной температуре охлаждали до 0-5oC и гидролизовали 50 мл воды. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили и путем отгонки в вакууме удаляли из них растворитель. Полученную сырую смесь (8,04 г) подавали на колонку размером 6x50 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 1/1. В результате получали 3,04 г (40% от теории) основания (+20) в виде светло-желтого вязкого масла.
Ступень 3
Гидрохлорид (+18) (+)- (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-фтор-2-метил-пропил)-фенола
3,0 г (91 ммоль) основания (+20) растворяли в 15 мл сухого метанола и в аппаратуре для гидрогенизации обрабатывали 0,44 г палладия на активированном угле (10% Pd). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре было использовано 215 мл водорода. Затем катализатор удаляли путем фильтрации, а метанол путем отгонки. В результате получали 2,22 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 2,0 г (79% от теории) гидрохлорида (+18)
Тпл 174-176oC
[α] = +29,5 (с=1,08; метанол)
Пример 23
Гидрохлорид (-18) (-)-(1S, 2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1- фтор-2-метил-пропил)-фенола
Исходя из полученного согласно примеру 19 энантиомера (-16), в условиях, аналогично описанным в примере 22, получали энантиомер (-18) с выходом 29% от теории.
Гидрохлорид (+18) (+)- (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-фтор-2-метил-пропил)-фенола
3,0 г (91 ммоль) основания (+20) растворяли в 15 мл сухого метанола и в аппаратуре для гидрогенизации обрабатывали 0,44 г палладия на активированном угле (10% Pd). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре было использовано 215 мл водорода. Затем катализатор удаляли путем фильтрации, а метанол путем отгонки. В результате получали 2,22 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 2,0 г (79% от теории) гидрохлорида (+18)
Тпл 174-176oC
[α]
Пример 23
Гидрохлорид (-18) (-)-(1S, 2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1- фтор-2-метил-пропил)-фенола
Исходя из полученного согласно примеру 19 энантиомера (-16), в условиях, аналогично описанным в примере 22, получали энантиомер (-18) с выходом 29% от теории.
Тпл: 170-172oC
[α] = -28,4o (с= 1,03; метанол)
Пример 24
Гидрохлорид (+21) (+)-(1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2- метил-пропил)-фенола
Ступень 1
Гидрохлорид (+22) (+)-(2R, 3R)-[3-хлор-3-(3-метокси-фенил)- 2-метил-пентил]-диметиламина
10 г (35 ммолей) гидрохлорида (+1), полученного согласно примеру 2, обрабатывали при комнатной температуре 10 мл тионилхлорида. Затем для удаления избыточного тионилхлорида через реакционную смесь в течение 2 ч пропускали поток азота. После повторной добавки 10 мл тионилхлорида реакционной смеси давали отстояться в течение 12 ч и затем в течение 2,5 ч избыточный тионилхлорид повторно удаляли с помощью потока азота. После сушки остаток растворяли в 10 мл охлажденного льдом 2-бутанона и при перемешивании обрабатывали сначала 200 мл эфира, а затем 140 мл диизопропилового эфира. Сохранившуюся фазу растворителя декантировали, а оставшееся масло повторно растворяли в 10 мл 2-бутанона. После добавки затравочных кристаллов по каплям добавляли в течение 3 ч при энергичном перемешивании 300 мл диизопропилового эфира и при этом гидрохлорид выпадал в виде кристаллов. Таким путем получали 9,8 г (91% от теории) (22).
[α]
Пример 24
Гидрохлорид (+21) (+)-(1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2- метил-пропил)-фенола
Ступень 1
Гидрохлорид (+22) (+)-(2R, 3R)-[3-хлор-3-(3-метокси-фенил)- 2-метил-пентил]-диметиламина
10 г (35 ммолей) гидрохлорида (+1), полученного согласно примеру 2, обрабатывали при комнатной температуре 10 мл тионилхлорида. Затем для удаления избыточного тионилхлорида через реакционную смесь в течение 2 ч пропускали поток азота. После повторной добавки 10 мл тионилхлорида реакционной смеси давали отстояться в течение 12 ч и затем в течение 2,5 ч избыточный тионилхлорид повторно удаляли с помощью потока азота. После сушки остаток растворяли в 10 мл охлажденного льдом 2-бутанона и при перемешивании обрабатывали сначала 200 мл эфира, а затем 140 мл диизопропилового эфира. Сохранившуюся фазу растворителя декантировали, а оставшееся масло повторно растворяли в 10 мл 2-бутанона. После добавки затравочных кристаллов по каплям добавляли в течение 3 ч при энергичном перемешивании 300 мл диизопропилового эфира и при этом гидрохлорид выпадал в виде кристаллов. Таким путем получали 9,8 г (91% от теории) (22).
Тпл: 120oC (разложение)
[α] = +24,7o (с=1,01; метанол)
Ступень 2
Гидрохлорид (+23) (+)-(2R, 3R)-[3-(3-метокси-фенил)-2-метил- пентил]-диметиламина
46 г высушенного хлорида цинка растворяли в 580 мл сухого эфира и затем по каплям добавляли в суспензию из 31 г натрийборгидрида в 1800 мл эфира. После перемешивания в течение 12 ч из полученной суспензии цинкборгидрида декантировали 500 мл и по каплям добавляли в 9,8 г (32 ммоля) гидрохлорида (+ 22) в 200 мл сухого эфира. Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре и затем при охлаждении ледяной ванной обрабатывали по каплям 40 мл насыщенного раствора хлорида аммония. После разделения фаз эфирную фазу дважды промывали насыщенным раствором поваренной соли и после сушки над сульфатом натрия растворитель отгоняли в вакууме. В результате получали 7,3 г комплекса амин/боран, который для выделения свободного основания растворяли в 100 мл сухого метанола. После добавки 7,5 г трифенилфосфина нагревали в течение 18 ч с обратным холодильником. После удаления путем отгонки растворителя остаток обрабатывали 100 мл 5%-ной соляной кислоты и затем солянокислую фазу еще дважды промывали 50 мл эфира. Далее солянокислую фазу подщелачивали концентрированным едким натром при охлаждении ледяной ванной и дважды экстрагировали 50 мл дихлорметана путем встряхивания. После сушки соединенных органических фаз над сульфатом натрия растворитель отгоняли в вакууме и образовавшийся остаток (5,2 г) растворяли в 2-бутаноне. После добавки триметилхлорсилана/воды в виде кристаллов выпадали 4,3 г (50% от теории) гидрохлорида (+23).
[α]
Ступень 2
Гидрохлорид (+23) (+)-(2R, 3R)-[3-(3-метокси-фенил)-2-метил- пентил]-диметиламина
46 г высушенного хлорида цинка растворяли в 580 мл сухого эфира и затем по каплям добавляли в суспензию из 31 г натрийборгидрида в 1800 мл эфира. После перемешивания в течение 12 ч из полученной суспензии цинкборгидрида декантировали 500 мл и по каплям добавляли в 9,8 г (32 ммоля) гидрохлорида (+ 22) в 200 мл сухого эфира. Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре и затем при охлаждении ледяной ванной обрабатывали по каплям 40 мл насыщенного раствора хлорида аммония. После разделения фаз эфирную фазу дважды промывали насыщенным раствором поваренной соли и после сушки над сульфатом натрия растворитель отгоняли в вакууме. В результате получали 7,3 г комплекса амин/боран, который для выделения свободного основания растворяли в 100 мл сухого метанола. После добавки 7,5 г трифенилфосфина нагревали в течение 18 ч с обратным холодильником. После удаления путем отгонки растворителя остаток обрабатывали 100 мл 5%-ной соляной кислоты и затем солянокислую фазу еще дважды промывали 50 мл эфира. Далее солянокислую фазу подщелачивали концентрированным едким натром при охлаждении ледяной ванной и дважды экстрагировали 50 мл дихлорметана путем встряхивания. После сушки соединенных органических фаз над сульфатом натрия растворитель отгоняли в вакууме и образовавшийся остаток (5,2 г) растворяли в 2-бутаноне. После добавки триметилхлорсилана/воды в виде кристаллов выпадали 4,3 г (50% от теории) гидрохлорида (+23).
Тпл: 163-164oC
[α] = +25,2o (с=0,95; метанол)
Ступень 3
Гидрохлорид (+21) (+)-(1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2- метил-пропил)-фенола
4,3 г (15 ммолей) гидрохлорида (+23) из ступени 2 обрабатывали 100 мл концентрированной бромистоводородной кислоты. Затем в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в водоструйном вакууме. Остаток обрабатывали концентрированным раствором гидрокарбоната натрия до щелочной реакции. После двухкратного экстрагирования соответственно порциями по 50 мл дихлорметана соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. Затем дихлорметан отгоняли в вакууме и остаток (4,0 г) растворяли в 2-бутаноне. После добавки триметилхлорсилана/воды в виде кристаллов выпадали 3,8 г (98% от теории) гидрохлорида (+21).
[α]
Ступень 3
Гидрохлорид (+21) (+)-(1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2- метил-пропил)-фенола
4,3 г (15 ммолей) гидрохлорида (+23) из ступени 2 обрабатывали 100 мл концентрированной бромистоводородной кислоты. Затем в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в водоструйном вакууме. Остаток обрабатывали концентрированным раствором гидрокарбоната натрия до щелочной реакции. После двухкратного экстрагирования соответственно порциями по 50 мл дихлорметана соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. Затем дихлорметан отгоняли в вакууме и остаток (4,0 г) растворяли в 2-бутаноне. После добавки триметилхлорсилана/воды в виде кристаллов выпадали 3,8 г (98% от теории) гидрохлорида (+21).
Тпл: 194-196oC
[α] = +24,5o (c=1,10; метанол).
[α]
Пример 25
Гидрохлорид (-21) (-)-(1S, 2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2- метил-пропил)-фенола
Исходя из гидрохлорида (-1), полученного согласно примеру 2, в условиях, аналогично описанным в примере 24, получали энантиомер (-21) с 45%-ным выходом.
Гидрохлорид (-21) (-)-(1S, 2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2- метил-пропил)-фенола
Исходя из гидрохлорида (-1), полученного согласно примеру 2, в условиях, аналогично описанным в примере 24, получали энантиомер (-21) с 45%-ным выходом.
Тпл: 168-170oC
[α] = -27,5o (c=0,97; метанол)
Пример 26
Гидрохлорид (+24) 3-диметиламино-1-этил-1-(3-метокси-фенил)- 2-метил-пропилового эфира (+)-(1R,2R)-уксусной кислоты
Из энантиомера (+1), полученного согласно примеру 2, с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание. После сушки раствора дихлорметан удаляли путем отгонки. К 10 г (35 ммолей) полученного основания, растворенного в 150 мл сухого дихлорметана, при охлаждении ледяной ванной по каплям добавляли 3,0 г (39 ммолей) ацетилхлорида. После окончания добавки ацетилхлорида реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и после перемешивания в течение 2 ч обрабатывали ее 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяли от водной фазы и водную фазу дважды экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана. Органические фазы соединяли и сушили над сульфатом натрия. После удаления путем отгонки растворителя получали 13,4 г сырой смеси, из которой с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне/этилацетате получали 10,7 г (93% от теории) гидрохлорида (+24).
[α]
Пример 26
Гидрохлорид (+24) 3-диметиламино-1-этил-1-(3-метокси-фенил)- 2-метил-пропилового эфира (+)-(1R,2R)-уксусной кислоты
Из энантиомера (+1), полученного согласно примеру 2, с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание. После сушки раствора дихлорметан удаляли путем отгонки. К 10 г (35 ммолей) полученного основания, растворенного в 150 мл сухого дихлорметана, при охлаждении ледяной ванной по каплям добавляли 3,0 г (39 ммолей) ацетилхлорида. После окончания добавки ацетилхлорида реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и после перемешивания в течение 2 ч обрабатывали ее 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяли от водной фазы и водную фазу дважды экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана. Органические фазы соединяли и сушили над сульфатом натрия. После удаления путем отгонки растворителя получали 13,4 г сырой смеси, из которой с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне/этилацетате получали 10,7 г (93% от теории) гидрохлорида (+24).
Тпл: 153oC
[α] = +17,3o (с=1,04; метанол)
Пример 27
Гидрохлорид (25) (1RS)-1-(1-диметиламинометил-циклогексил)- 1-(3-метокси-фенил)-пропан-1-ола
Ступень 1
Гидрохлорид (26) (1RS)-(1-диметиламинометил-циклогексил)-(3- метокси-фенил)-метанола
В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 25 г (150 ммолей) 1-диметиламинометил-циклогексан- карбальдегида, 32,9 г (180 ммолей) 1-бром-3-метокси-бензола и 4,3 г (180 ммолей) магниевой стружки получали 44 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 4/1. Таким путем получали 38 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 40 г (85% от теории) гидрохлорида (26) с Тпл 235oC.
[α]
Пример 27
Гидрохлорид (25) (1RS)-1-(1-диметиламинометил-циклогексил)- 1-(3-метокси-фенил)-пропан-1-ола
Ступень 1
Гидрохлорид (26) (1RS)-(1-диметиламинометил-циклогексил)-(3- метокси-фенил)-метанола
В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 25 г (150 ммолей) 1-диметиламинометил-циклогексан- карбальдегида, 32,9 г (180 ммолей) 1-бром-3-метокси-бензола и 4,3 г (180 ммолей) магниевой стружки получали 44 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 4/1. Таким путем получали 38 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 40 г (85% от теории) гидрохлорида (26) с Тпл 235oC.
Ступень 2
Гидрохлорид (27) (1RS)-(1-диметиламинометил-циклогексил)-(3- метокси-фенил)-метанона
Из гидрохлорида (26) с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание и после сушки раствора дихлорметан удаляли путем отгонки. 8,3 г (30 ммолей) основания растворяли в 30 мл n-гексана и по каплям добавляли в суспензию, состоящую из 95 г абсорбированного на нейтральном окисле алюминия хлорхромата пиридиния (получение согласно Synthesis 1980, 223). После перемешивания в течение 72 ч при комнатной температуре реакционную смесь обрабатывали 120 мл дихлорметана, продолжали далее перемешивать в течение 2 ч и затем фильтровали через 30 г окисла алюминия. Фильтрат трижды промывали соответственно порциями по 50 мл дихлорметана и эфира с одновременным декантированием. Из соединенных с фильтратом органических фаз путем отгонки удаляли растворитель, полученный остаток растворяли в 60 мл 2-нормального едкого натра и четырежды экстрагировали соответственно порциями по 20 мг этилацетата. После сушки соединенных органических фаз растворитель удаляли путем отгонки. В результате получали 4,8 г сырой смеси, которую подавали на колонку размером 6x30 см, заполненную силикагелем, и элюировали сначала с помощью этилацетата, затем этилацетата/метанола в соотношении 9/1 и в заключение с помощью этилацетата/метанола в соотношении 4/1. В результате получали 3,8 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 3,1 г (33% от теории) гидрохлорида (27) с Тпл 174oC.
Гидрохлорид (27) (1RS)-(1-диметиламинометил-циклогексил)-(3- метокси-фенил)-метанона
Из гидрохлорида (26) с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание и после сушки раствора дихлорметан удаляли путем отгонки. 8,3 г (30 ммолей) основания растворяли в 30 мл n-гексана и по каплям добавляли в суспензию, состоящую из 95 г абсорбированного на нейтральном окисле алюминия хлорхромата пиридиния (получение согласно Synthesis 1980, 223). После перемешивания в течение 72 ч при комнатной температуре реакционную смесь обрабатывали 120 мл дихлорметана, продолжали далее перемешивать в течение 2 ч и затем фильтровали через 30 г окисла алюминия. Фильтрат трижды промывали соответственно порциями по 50 мл дихлорметана и эфира с одновременным декантированием. Из соединенных с фильтратом органических фаз путем отгонки удаляли растворитель, полученный остаток растворяли в 60 мл 2-нормального едкого натра и четырежды экстрагировали соответственно порциями по 20 мг этилацетата. После сушки соединенных органических фаз растворитель удаляли путем отгонки. В результате получали 4,8 г сырой смеси, которую подавали на колонку размером 6x30 см, заполненную силикагелем, и элюировали сначала с помощью этилацетата, затем этилацетата/метанола в соотношении 9/1 и в заключение с помощью этилацетата/метанола в соотношении 4/1. В результате получали 3,8 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 3,1 г (33% от теории) гидрохлорида (27) с Тпл 174oC.
Ступень 3
Гидрохлорид (25) (1RS)-1-(1-диметиламинометил-циклогексил)-1-(3-метокси-фенил)- пропан-1-ола
В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 2,8 г (10 ммолей) гидрохлорида (27) в виде основания, 1,4 г (13 ммолей) бромэтана и 0,32 г (13 ммолей) магниевой стружки с использованием эфира в качестве растворителя получали 3,0 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 3x20 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 19/1. Таким путем получали 2,1 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне/этилацетате получали 1,9 г (55% от теории) гидрохлорида (25) с Тпл 230oC.
Гидрохлорид (25) (1RS)-1-(1-диметиламинометил-циклогексил)-1-(3-метокси-фенил)- пропан-1-ола
В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 2,8 г (10 ммолей) гидрохлорида (27) в виде основания, 1,4 г (13 ммолей) бромэтана и 0,32 г (13 ммолей) магниевой стружки с использованием эфира в качестве растворителя получали 3,0 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 3x20 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 19/1. Таким путем получали 2,1 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне/этилацетате получали 1,9 г (55% от теории) гидрохлорида (25) с Тпл 230oC.
Пример 28
Гидрохлорид (-28) (-)-(2R, 3S)-{3-[3-(p-изопропил-фенил-карбамоил)-окси-фенил]-2-метил-пентил}- диметиламина
Из энантиомера (+21), полученного согласно примеру 24, с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание и после сушки раствора дихлорметан удаляли путем отгонки. 2,2 г (10 ммолей) полученного основания растворяли в 20 мл сухого толуола и обрабатывали 1,8 г (11 ммолей) 4-изопропилфенилизоцианата. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре толуол удаляли путем отгонки. Остаток подвергали взаимодействию с триметилхлорсиланом/водой в n-пропилацетате и получали в результате 3,2 г (76% от теории) гидрохлорида (-28).
Гидрохлорид (-28) (-)-(2R, 3S)-{3-[3-(p-изопропил-фенил-карбамоил)-окси-фенил]-2-метил-пентил}- диметиламина
Из энантиомера (+21), полученного согласно примеру 24, с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание и после сушки раствора дихлорметан удаляли путем отгонки. 2,2 г (10 ммолей) полученного основания растворяли в 20 мл сухого толуола и обрабатывали 1,8 г (11 ммолей) 4-изопропилфенилизоцианата. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре толуол удаляли путем отгонки. Остаток подвергали взаимодействию с триметилхлорсиланом/водой в n-пропилацетате и получали в результате 3,2 г (76% от теории) гидрохлорида (-28).
Тпл: 151-152oC
[α] = 5,2o (с=1,11; метанол)
Пример 29
(-)-(1R, 2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенил-, диэтиловый эфир фосфорной кислоты (-29)
Из энантиомера (-21), полученного по примеру 25, под действием гидроксида натрия в дихлорметане получают основание и после высушивания дихлорметан удаляют перегонкой. 2,2 г (10 ммоль) полученного основания растворяют в 200 мл сухого тетрагидрофурана и добавляют 1,22 г трет-бутилата калия. Перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, затем при охлаждении на ледяной бане добавляют 1,6 мл хлорангидрида диэтилфосфорной кислоты. Перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. При охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям 60 мл насыщенного раствора карбоната натрия. После разделения фаз водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x50 мл) при встряхивании. После высушивания над сульфатом натрия растворитель удаляют перегонкой. Остаток (4,0 г) наносят на колонку (5х16 см) с кизельгелем. После элюирования смесью этилацетат: метанол:диизопропиловый эфир (1:1:1) получают соединение (-29) в виде воскообразной массы.
[α]
Пример 29
(-)-(1R, 2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенил-, диэтиловый эфир фосфорной кислоты (-29)
Из энантиомера (-21), полученного по примеру 25, под действием гидроксида натрия в дихлорметане получают основание и после высушивания дихлорметан удаляют перегонкой. 2,2 г (10 ммоль) полученного основания растворяют в 200 мл сухого тетрагидрофурана и добавляют 1,22 г трет-бутилата калия. Перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, затем при охлаждении на ледяной бане добавляют 1,6 мл хлорангидрида диэтилфосфорной кислоты. Перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. При охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям 60 мл насыщенного раствора карбоната натрия. После разделения фаз водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x50 мл) при встряхивании. После высушивания над сульфатом натрия растворитель удаляют перегонкой. Остаток (4,0 г) наносят на колонку (5х16 см) с кизельгелем. После элюирования смесью этилацетат: метанол:диизопропиловый эфир (1:1:1) получают соединение (-29) в виде воскообразной массы.
Пример 30
Гидрохлорид (-)-(1R, 2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2- метилпропил)-фенилового эфира 2-ацетоксибензойной кислоты (-30)
Из энантиомера (-21), полученного по примеру 25, под действием гидроксида натрия в дихлорметане получают основание и после высушивания дихлорметан удаляют перегонкой. 2,2 г (10 ммоль) полученного основания растворяют в 20 мл сухого дихлорметана и добавляют 4,5 г хлорангидрида о-ацетилсалициловой кислоты. Перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. При охлаждении на ледяной бане добавляют 30 мл насыщенного раствора карбоната натрия. После разделения фаз водную фазу экстрагируют при встряхивании с дихлорметаном (3x20 мл). После высушивания над сульфатом натрия растворитель удаляют перегонкой. Остаток обрабатывают смесью триметилхлорсилан:вода в метилэтилкетоне, получают 2,5 г (60% от теории) гидрохлорида соединения (-30).
Гидрохлорид (-)-(1R, 2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2- метилпропил)-фенилового эфира 2-ацетоксибензойной кислоты (-30)
Из энантиомера (-21), полученного по примеру 25, под действием гидроксида натрия в дихлорметане получают основание и после высушивания дихлорметан удаляют перегонкой. 2,2 г (10 ммоль) полученного основания растворяют в 20 мл сухого дихлорметана и добавляют 4,5 г хлорангидрида о-ацетилсалициловой кислоты. Перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. При охлаждении на ледяной бане добавляют 30 мл насыщенного раствора карбоната натрия. После разделения фаз водную фазу экстрагируют при встряхивании с дихлорметаном (3x20 мл). После высушивания над сульфатом натрия растворитель удаляют перегонкой. Остаток обрабатывают смесью триметилхлорсилан:вода в метилэтилкетоне, получают 2,5 г (60% от теории) гидрохлорида соединения (-30).
Тпл 128-138oC
[α] = -4,8o (с = 1,0; метанол).
[α]
Пример 31
Гидрохлорид (-)-(1R,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2- метилпропил)фенил-, изобутилового эфира угольной кислоты (-31)
Из энантиомера (-21), полученного по примеру 25, под действием гидроксида натрия в дихлорметане получают основание и после высушивания дихлорметан удаляют перегонкой. 2,2 г (10 ммоль) полученного основания растворяют в 20 мл сухого тетрагидрофурана и добавляют 1,22 г трет-бутилата калия. Перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и при охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям 1,4 мл изобутилхлорформиата в 20 мл сухого тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре. При охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям 40 мл 20%-ного раствора хлористого аммония. После разделения фаз водную фазу экстрагируют при встряхивании с этилацетатом (3x20 мл). При необходимости объединенный экстракт промывают насыщенным раствором карбоната и хлорида натрия (по 40 мл каждого). Затем высушивают над сульфатом натрия и растворитель удаляют перегонкой. Остаток обрабатывают смесью триметилхлорсилан:вода в диизопропиловом эфире, получают 2,54 г (70% от теории) гидрохлорида соединения (-31).
Гидрохлорид (-)-(1R,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2- метилпропил)фенил-, изобутилового эфира угольной кислоты (-31)
Из энантиомера (-21), полученного по примеру 25, под действием гидроксида натрия в дихлорметане получают основание и после высушивания дихлорметан удаляют перегонкой. 2,2 г (10 ммоль) полученного основания растворяют в 20 мл сухого тетрагидрофурана и добавляют 1,22 г трет-бутилата калия. Перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и при охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям 1,4 мл изобутилхлорформиата в 20 мл сухого тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре. При охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям 40 мл 20%-ного раствора хлористого аммония. После разделения фаз водную фазу экстрагируют при встряхивании с этилацетатом (3x20 мл). При необходимости объединенный экстракт промывают насыщенным раствором карбоната и хлорида натрия (по 40 мл каждого). Затем высушивают над сульфатом натрия и растворитель удаляют перегонкой. Остаток обрабатывают смесью триметилхлорсилан:вода в диизопропиловом эфире, получают 2,54 г (70% от теории) гидрохлорида соединения (-31).
Тпл: 96-97oC
[α] = -8,1o (с = 1,01; метанол)
Фармакологические исследования
Эксперимент на мышах по методу Райтинга
Предлагаемые согласно изобретению соединения испытывали на их анальгетическую эффективность на мышах в эксперименте по методу Райтинга с использованием фенилхинона, причем эксперимент представлял собой модификацию согласно J. C.Hendershot, J.Forsaith в Journ. Pharmacol. Exptl. Ther. 125. 237 (1959). Для этой цели были выбраны мужские особи мышей вида NMRI весом от 25 до 30 г. Каждой группе из 10 животных на каждую дозу субстанции через 30 мин после орального введения соединения по изобретению каждой особи вводили внутрибрюшинно 0,3 мл 0,02%-ного водного раствора фенилхинона (фенилбензохинон фирмы Sigma, Дайзенхофен; раствор приготавливали с добавкой 5% этанола и выдерживали в водяной бане при температуре 45oC). Затем подопытных животных помещали в клетки для наблюдения. С помощью клавишного счетчика через 5-20 мин после введения фенилхинона подсчитывали число вызываемых болевыми ощущениями разгибательных движений (реакция Райтинга, проявляющаяся в распрямлении тела с вытягиванием задних конечностей). Исходя из обусловленного введением соответствующих доз снижения реакции Райтинга по сравнению с контрольными животными, которым вводили исключительно фенилхинон, с помощью регрессивного анализа (аналитическая программа с использованием электронно-вычислительных устройств фирмы Marteus EDV-Service, Эккенталь) определяли значения ED50 (эффективная доза с 50%-ным ингибированием реакции Райтинга) с 95%-ной достоверностью. Все прошедшие экспериментальную проверку соединения по изобретению отличались ярко выраженной анальгетической эффективностью. Полученные результаты представлены в нижеследующей таблице.
[α]
Фармакологические исследования
Эксперимент на мышах по методу Райтинга
Предлагаемые согласно изобретению соединения испытывали на их анальгетическую эффективность на мышах в эксперименте по методу Райтинга с использованием фенилхинона, причем эксперимент представлял собой модификацию согласно J. C.Hendershot, J.Forsaith в Journ. Pharmacol. Exptl. Ther. 125. 237 (1959). Для этой цели были выбраны мужские особи мышей вида NMRI весом от 25 до 30 г. Каждой группе из 10 животных на каждую дозу субстанции через 30 мин после орального введения соединения по изобретению каждой особи вводили внутрибрюшинно 0,3 мл 0,02%-ного водного раствора фенилхинона (фенилбензохинон фирмы Sigma, Дайзенхофен; раствор приготавливали с добавкой 5% этанола и выдерживали в водяной бане при температуре 45oC). Затем подопытных животных помещали в клетки для наблюдения. С помощью клавишного счетчика через 5-20 мин после введения фенилхинона подсчитывали число вызываемых болевыми ощущениями разгибательных движений (реакция Райтинга, проявляющаяся в распрямлении тела с вытягиванием задних конечностей). Исходя из обусловленного введением соответствующих доз снижения реакции Райтинга по сравнению с контрольными животными, которым вводили исключительно фенилхинон, с помощью регрессивного анализа (аналитическая программа с использованием электронно-вычислительных устройств фирмы Marteus EDV-Service, Эккенталь) определяли значения ED50 (эффективная доза с 50%-ным ингибированием реакции Райтинга) с 95%-ной достоверностью. Все прошедшие экспериментальную проверку соединения по изобретению отличались ярко выраженной анальгетической эффективностью. Полученные результаты представлены в нижеследующей таблице.
Claims (9)
1. 1-Фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I
где Х обозначает ОН, F, Cl, H либо OCOR6-группу, где R6 C1-3-алкил;
R1 представляет собой C1-4-алкильную группу;
R2 обозначает Н или C1-4-алкильную группу;
R3 обозначает Н, линейную C1-4-алкильную группу
или R2 и R3 оба вместе представляют собой C4-7-циклоалкильный остаток,
и если R5 является Н, то R4 обозначает мета-O-Z с Z, имеющим значение Н, C1-3-алкил, РО(ОC1-4-алкил)2, CО(ОC1-5-алкил), CONH-C6H4-(C1-3-алкил), CO-C6H4-R7, причем R7 представляет собой орто-OCOC1-3-алкил, или R4 обозначает мета-S-C1-3-алкил, мета-Cl, мета-F, мета-CR9R10R11 с R9, R10, R11, имеющими значение Н или F, орто-ОН, орто-О-C2-3-алкил, пара-F или пара-CR9R10R11, или если R5 обозначает находящийся всегда в пара-положении Cl, F, OH либо О-C1-3-алкил, то R4 обозначает находящийся всегда в мета-положении Cl, F, OH или O-C1-3-алкил, или R4 и R5 оба вместе обозначают 3,4-OCH=CH- или 3,4-OCH= CHO-,
в виде диастереомеров или энантиомеров в виде их оснований либо солей физиологически совместимых кислот.
где Х обозначает ОН, F, Cl, H либо OCOR6-группу, где R6 C1-3-алкил;
R1 представляет собой C1-4-алкильную группу;
R2 обозначает Н или C1-4-алкильную группу;
R3 обозначает Н, линейную C1-4-алкильную группу
или R2 и R3 оба вместе представляют собой C4-7-циклоалкильный остаток,
и если R5 является Н, то R4 обозначает мета-O-Z с Z, имеющим значение Н, C1-3-алкил, РО(ОC1-4-алкил)2, CО(ОC1-5-алкил), CONH-C6H4-(C1-3-алкил), CO-C6H4-R7, причем R7 представляет собой орто-OCOC1-3-алкил, или R4 обозначает мета-S-C1-3-алкил, мета-Cl, мета-F, мета-CR9R10R11 с R9, R10, R11, имеющими значение Н или F, орто-ОН, орто-О-C2-3-алкил, пара-F или пара-CR9R10R11, или если R5 обозначает находящийся всегда в пара-положении Cl, F, OH либо О-C1-3-алкил, то R4 обозначает находящийся всегда в мета-положении Cl, F, OH или O-C1-3-алкил, или R4 и R5 оба вместе обозначают 3,4-OCH=CH- или 3,4-OCH= CHO-,
в виде диастереомеров или энантиомеров в виде их оснований либо солей физиологически совместимых кислот.
2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что Х представляет собой ОН, F, Cl или H; R1 обозначает C1-4-алкильную группу; R2 обозначает Н или CH3; R3 обозначает Н или CH3, и если R5 является Н, то R4 обозначает мета-O-C1-3-алкил, мета-ОН, мета-S-C1-3-алкил, мета-F, мета-Cl, мета-CH3, мета CF2H, мета-CF3 или пара-CF3, или если R5 представляет собой находящийся всегда в пара-положении Cl или F, то R4 обозначает находящийся всегда в мета-положении Cl или F, или R4 и R5 оба вместе обозначают 3,4-OCH=CH-.
3. Соединения по одному из пп.1 и 2, отличающиеся тем, что они могут быть представлены в виде их диастереомеров с конфигурацией Ia
4. Способ получения I-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I с X, представляющим собой ОН, по пп.1 - 3, заключающийся в том, что β-диметиламинокетон формулы II
с помощью металлорганического соединения формулы III
в которой Z обозначает MgCl, MgBr, MgJ или Li,
трансформируют в соединение формулы I, в которой Х обозначает ОН.
4. Способ получения I-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I с X, представляющим собой ОН, по пп.1 - 3, заключающийся в том, что β-диметиламинокетон формулы II
с помощью металлорганического соединения формулы III
в которой Z обозначает MgCl, MgBr, MgJ или Li,
трансформируют в соединение формулы I, в которой Х обозначает ОН.
5. Способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I с X, представляющим собой Н, по пп.1 - 3, заключающийся в том, что соединение формулы I, в которой Х обозначает Cl, подвергают взаимодействию с боргидридом цинка, цинкцианоборгидридом и/или оловоцианоборгидридом.
6. Способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I с Х, представляющим собой F, по пп.1 - 3, отличающийся тем, что соединение формулы I, в которой Х обозначает ОН, подвергают взаимодействию с диметиламино-сульфотрифторидом в растворителе.
7. Способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I с Х, представляющим собой Cl, по пп.1 - 3, заключающийся в том, что соединение формулы I, в которой Х обозначает ОН, подвергают взаимодействию с тионилхлоридом.
8. Способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I, в которой Х обозначает OCOR6-группу с R6, представляющим собой C1-3-алкил, по пп. 1 - 3, заключающийся в том, что соединение формулы I, в которой Х обозначает ОН, подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты Cl-COR6.
9. 1-Фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I по пп.1 - 3, отличающийся тем, что они обладают болеутоляющей активностью.
10. Болеутоляющее лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит в качестве активного вещества 1-фенил-3-диметиламино-пропановое соединение формулы I по пп.1 - 3.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEP4426245.0 | 1994-07-23 | ||
DE4426245A DE4426245A1 (de) | 1994-07-23 | 1994-07-23 | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95113154A RU95113154A (ru) | 1997-06-27 |
RU2150465C1 true RU2150465C1 (ru) | 2000-06-10 |
Family
ID=6524045
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95113154/04A RU2150465C1 (ru) | 1994-07-23 | 1995-07-19 | 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения, способ их получения (варианты) и болеутоляющее лекарственное средство |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6248737B1 (ru) |
EP (1) | EP0693475B1 (ru) |
JP (2) | JP4034366B2 (ru) |
KR (1) | KR100364465B1 (ru) |
CN (1) | CN1077566C (ru) |
AT (1) | ATE163176T1 (ru) |
AU (1) | AU685644B2 (ru) |
BR (1) | BR9502390A (ru) |
CA (1) | CA2154424C (ru) |
CO (1) | CO4410179A1 (ru) |
CZ (1) | CZ286441B6 (ru) |
DE (3) | DE4426245A1 (ru) |
DK (1) | DK0693475T3 (ru) |
ES (1) | ES2115298T3 (ru) |
FI (1) | FI114704B (ru) |
FR (1) | FR12C0016I2 (ru) |
GR (1) | GR3026326T3 (ru) |
HK (1) | HK1005062A1 (ru) |
HU (1) | HU218481B (ru) |
IL (1) | IL113901A (ru) |
LT (1) | LTPA2011007I1 (ru) |
LU (1) | LU91793I2 (ru) |
MY (1) | MY114889A (ru) |
NZ (1) | NZ272623A (ru) |
PE (1) | PE34896A1 (ru) |
PL (1) | PL181169B1 (ru) |
RU (1) | RU2150465C1 (ru) |
SI (1) | SI0693475T1 (ru) |
UA (1) | UA41345C2 (ru) |
UY (1) | UY23992A1 (ru) |
ZA (1) | ZA956118B (ru) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8263809B2 (en) | 2006-07-24 | 2012-09-11 | Gruenenthal Gmbh | Preparation of 3-[(1R,2R)-3-(dimethylamino)-1ethyl-2-methylpropyl]phenol |
RU2466124C2 (ru) * | 2006-07-24 | 2012-11-10 | Грюненталь Гмбх | Способ получения (1r,2r)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола |
RU2472497C2 (ru) * | 2007-04-23 | 2013-01-20 | Грюненталь Гмбх | Титрование тапентадола |
RU2473337C2 (ru) * | 2007-04-23 | 2013-01-27 | Грюненталь Гмбх | Тапентадол для лечения в связи с остеоартрозом |
RU2589692C2 (ru) * | 2010-06-15 | 2016-07-10 | Грюненталь Гмбх | Фармацевтическая комбинация для лечения от боли |
Families Citing this family (166)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1088585C (zh) * | 1994-02-08 | 2002-08-07 | Nps药物有限公司 | 在受体操纵性钙通道上的新位点具有活性的可用于治疗神经障碍和其他疾病的化合物 |
FR2745815B1 (fr) * | 1996-03-08 | 1998-06-26 | Synthelabo | Derives de benzofurane, leur preparations et compositions pharmaceutiques les comprenant |
WO1997032870A1 (fr) * | 1996-03-08 | 1997-09-12 | Synthelabo | Derives de 2-aminoethyl-benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique |
DE19609847A1 (de) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
DE19732928C2 (de) * | 1997-07-31 | 2000-05-18 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel |
DE19933421A1 (de) | 1999-07-16 | 2001-01-25 | Gruenenthal Gmbh | 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderi- vate |
PE20010623A1 (es) * | 1999-10-05 | 2001-07-07 | Gruenenthal Chemie | Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria |
DE10000312A1 (de) * | 2000-01-05 | 2001-07-12 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate |
DE10059412A1 (de) | 2000-11-30 | 2002-06-13 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz |
US20050176790A1 (en) | 2001-02-28 | 2005-08-11 | Johannes Bartholomaus | Pharmaceutical salts |
DE10109763A1 (de) * | 2001-02-28 | 2002-09-05 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
DE10146275A1 (de) | 2001-09-18 | 2003-04-24 | Gruenenthal Gmbh | Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz |
PE20030527A1 (es) * | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
US20080057011A1 (en) * | 2001-12-12 | 2008-03-06 | L'oreal S.A., | Composition structured with a polymer containing a heteroatom and an Organogelator |
DE10161644A1 (de) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Gruenenthal Gmbh | N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen |
DE10161809A1 (de) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Gruenenthal Gmbh | Arzneimittel enthaltend N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen |
DE10163421A1 (de) * | 2001-12-21 | 2003-07-31 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als Antiemetikum |
US20050137194A1 (en) * | 2002-05-29 | 2005-06-23 | Gruenenthal Gmbh | Combination of selected opioids with other active compounds for treatment of urinary incontinence |
US7410965B2 (en) * | 2002-05-29 | 2008-08-12 | Gruenenthal Gmbh | Delayed release pharmaceutical composition containing 1-dimethyl-amino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3-ol |
DE10224108A1 (de) * | 2002-05-29 | 2004-01-29 | Grünenthal GmbH | 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol enthaltendes Arzneimiitel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
US20050137145A1 (en) * | 2002-05-30 | 2005-06-23 | Gruenenthal Gmbh | Metabolites of 1-dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol and their use in the treatment of urinary incontinence |
DE10224624A1 (de) * | 2002-05-30 | 2003-12-11 | Gruenenthal Gmbh | Metabolite und Prodrugs von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol |
DE10224556A1 (de) * | 2002-05-31 | 2004-01-08 | Grünenthal GmbH | 1-Dimethylamino- 3-(3-methoxy-phenyl)2-methyl-pentan-3-ol entaltendes Arzneimittel in verschiedenen Formulierungen |
US7550624B2 (en) * | 2002-06-06 | 2009-06-23 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutically active salts and esters of 1-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol and 3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methylpropyl)-phenol and methods of using same |
DE10225315A1 (de) * | 2002-06-06 | 2003-12-24 | Gruenenthal Gmbh | Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
DE10228192A1 (de) * | 2002-06-24 | 2004-01-15 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform zur oralen Verabreichung von Wirkstoffen, Vitaminen und/oder Nährstoffen |
EP1558238A4 (en) * | 2002-09-24 | 2006-08-30 | Univ Virginia Commonwealth | BETA-HYDROXYPHENYL ALDYLAMINE AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF GLAUCOMA |
EP3662904A1 (de) | 2002-11-22 | 2020-06-10 | Grünenthal GmbH | (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol zur behandlung von entzündungsschmerz |
DE10326097A1 (de) * | 2003-06-06 | 2005-01-05 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen |
DE10328316A1 (de) | 2003-06-23 | 2005-01-20 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
US20070048228A1 (en) * | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
DE102004020220A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
US8075872B2 (en) * | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
DE102004032051A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE102004019916A1 (de) * | 2004-04-21 | 2005-11-17 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster |
BRPI0511137A (pt) * | 2004-05-14 | 2007-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | compostos opióides de carboxamido |
ATE368639T1 (de) * | 2004-06-28 | 2007-08-15 | Gruenenthal Gmbh | Kristalline formen von (-)-(1r,2r)-3-(3- dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochlorid |
DE102004032049A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
AU2005325292A1 (en) * | 2005-01-18 | 2006-07-27 | University Of Florida | Compositions and methods for inhibiting pain |
US20060160905A1 (en) * | 2005-01-18 | 2006-07-20 | Bergeron Raymond J Jr | Compositions and methods for inhibiting pain |
DE102005005449A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE102005033732B4 (de) * | 2005-05-27 | 2014-02-13 | Grünenthal GmbH | Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane |
DE202005014347U1 (de) * | 2005-09-09 | 2007-01-18 | Grünenthal GmbH | Applikationssystem für ein wirkstoffhaltiges Pflaster und Wirkstoffabgaberegulierungsmittel |
US20090104266A1 (en) * | 2005-09-15 | 2009-04-23 | Tobias Jung | 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation |
DE102005052588A1 (de) * | 2005-11-02 | 2007-05-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung substituierter Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen mittels homogener Katalyse |
US20070254960A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-01 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical combination |
NZ571939A (en) * | 2006-04-28 | 2011-10-28 | Gruenenthal Chemie | Pharmaceutical combination comprising 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol and an NSAID |
EP2012764B1 (en) * | 2006-04-28 | 2011-01-12 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical combination comprising 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) -phenol and paracetamol |
CN101495447B (zh) * | 2006-07-24 | 2013-05-29 | 詹森药业有限公司 | (2r,3r)-3-(3-甲氧苯基)-n,n,2-三甲基戊胺的制备 |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
DE102007012165A1 (de) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie des Neuropathieschmerzes |
US20090076164A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched tapentadol |
CN104958282B (zh) * | 2007-11-23 | 2018-05-29 | 格吕伦塔尔有限公司 | 他喷他多组合物 |
PT3173400T (pt) * | 2007-12-07 | 2019-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Modificações cristalinas de (1r, 2r)-3-(3-dimetilamino-1- etil-2-metil-propil)-fenol |
CA2713128C (en) | 2008-01-25 | 2016-04-05 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical dosage form |
WO2009135680A1 (en) | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Grünenthal GmbH | Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step |
US20100190752A1 (en) | 2008-09-05 | 2010-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
US20100063148A1 (en) | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
RU2599846C2 (ru) | 2008-10-30 | 2016-10-20 | Грюненталь Гмбх | Новые и эффективные лекарственые формы тапентадола |
US20100272815A1 (en) * | 2009-04-28 | 2010-10-28 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous form of tapentadol hydrochloride |
WO2010124856A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Grünenthal GmbH | Use of 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds for treating rheumatoid pain |
ES2534908T3 (es) | 2009-07-22 | 2015-04-30 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación de liberación controlada extruida por fusión en caliente |
CN102639118B (zh) | 2009-07-22 | 2015-07-29 | 格吕伦塔尔有限公司 | 氧化稳定的抗干扰剂型 |
CN102002065B (zh) * | 2009-09-02 | 2014-09-10 | 上海特化医药科技有限公司 | 他喷他多的制备方法及其中间体 |
US8288592B2 (en) | 2009-09-22 | 2012-10-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Solid state forms of tapentadol salts |
IT1397189B1 (it) | 2009-12-01 | 2013-01-04 | Archimica Srl | Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi. |
WO2011080736A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Mapi Pharma Hk Limited | Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related compounds |
WO2011080756A1 (en) * | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of 1-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives |
WO2011092719A2 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives |
CN102821757B (zh) | 2010-02-03 | 2016-01-20 | 格吕伦塔尔有限公司 | 通过挤出机制备粉末状药物组合物 |
US20130096346A1 (en) | 2010-03-05 | 2013-04-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Resolution methods for isolating desired enantiomers of tapentadol intermediates and use thereof for the preparation of tapentadol |
EP2556048A2 (en) | 2010-04-05 | 2013-02-13 | Actavis Group PTC EHF | Novel process for preparing highly pure tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
US9884022B2 (en) | 2010-04-07 | 2018-02-06 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol |
EP2383255A1 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-02 | Lacer, S.A. | New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain |
US20130116333A1 (en) | 2010-05-05 | 2013-05-09 | Ratiopharm Gmbh | Solid tapentadol in non-crystalline form |
ITMI20100924A1 (it) * | 2010-05-21 | 2011-11-22 | Fidia Farmaceutici | Nuovo metodo di sintesi delle due forme enantiomeriche del tapentadol |
EP2792668B1 (en) | 2010-06-15 | 2017-05-31 | Grünenthal GmbH | Process for the preparation of substituted 3-(1-amino-2-methyl-pentane-3-yl)phenyl compounds |
WO2012000666A1 (en) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Grünenthal GmbH | Tapentadol for use in the treatment of irritable bowel syndrome |
IT1401109B1 (it) | 2010-07-02 | 2013-07-12 | Archimica Srl | Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi. |
LT3650439T (lt) * | 2010-07-23 | 2021-03-25 | Grünenthal GmbH | 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenolio druskos arba bendri kristalai |
EP2606030B1 (en) | 2010-08-16 | 2016-05-18 | Indoco Remedies Limited | Process for the preparation of tapentadol |
MX2013002293A (es) | 2010-09-02 | 2013-05-09 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico. |
PL2611426T3 (pl) | 2010-09-02 | 2014-09-30 | Gruenenthal Gmbh | Postać dawkowania zawierająca nieorganiczne sole, odporna na zgniatanie |
CN101948397A (zh) * | 2010-09-07 | 2011-01-19 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法 |
WO2012038974A1 (en) | 2010-09-20 | 2012-03-29 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for preparing l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative |
WO2012051246A1 (en) | 2010-10-12 | 2012-04-19 | Ratiopharm Gmbh | Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof |
CZ2010997A3 (cs) * | 2010-12-30 | 2012-02-08 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) |
CZ303115B6 (cs) * | 2010-12-30 | 2012-04-11 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu |
EP2545028A4 (en) | 2011-01-27 | 2013-07-03 | Symed Labs Ltd | STEREOSPECIFIC SYNTHESIS OF (-) (2S, 3S) -1-DIMETHYLAMINO-3- (3-METHOXYPHENYL) -2-METHYLPENTAN-3-OLE |
CN102617501A (zh) | 2011-01-31 | 2012-08-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途 |
WO2012119728A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Grünenthal GmbH | Parenteral administration of tapentadol |
CA2828637C (en) | 2011-03-04 | 2019-06-11 | Grunenthal Gmbh | Semisolid aqueous pharmaceutical composition containing tapentadol |
CA2828631C (en) | 2011-03-04 | 2019-10-15 | Grunenthal Gmbh | Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration |
JP6040219B2 (ja) | 2011-04-05 | 2016-12-07 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 三叉神経因性痛に伴う疼痛の治療用タペンタドール |
PL2694049T3 (pl) | 2011-04-05 | 2019-07-31 | Grünenthal GmbH | Tapentadol do zapobiegania przechodzeniu bólu w stan przewlekły |
CN102206164A (zh) * | 2011-04-11 | 2011-10-05 | 中国药科大学 | 一种他喷他多中间体的制备方法 |
WO2012146978A2 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Actavis Group Ptc Ehf | A novel process for the preparation of tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
WO2012146383A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Grünenthal GmbH | Tapentadol for preventing and treating depression and anxiety |
EP2530072A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-05 | Lacer, S.A. | New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain |
WO2013011477A1 (en) | 2011-07-20 | 2013-01-24 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical invention of tapentadol |
DK2736495T3 (da) | 2011-07-29 | 2017-11-13 | Gruenenthal Gmbh | Misbrugsbestandig tablet som tilvejebringer øjeblikkelig frigivelse af lægemiddel |
WO2013016840A1 (zh) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | 安徽省新星药物开发有限责任公司 | 用于合成他喷他多或其类似物的新中间体 |
NO2736501T3 (ru) * | 2011-07-29 | 2018-05-19 | ||
RS56527B1 (sr) | 2011-07-29 | 2018-02-28 | Gruenenthal Gmbh | Tableta za trenutno oslobađanje leka rezistentna na zloupotrebu |
WO2013105109A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-07-18 | Indoco Remedies Limited | Process for the preparation of tapentadol |
US20130150622A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stereoselective synthesis of tapentadol and its salts |
CN102557851B (zh) * | 2011-12-13 | 2014-03-26 | 安徽省新星药物开发有限责任公司 | 一种盐酸他喷他多及其类似物的合成方法 |
WO2013111161A2 (en) * | 2012-01-10 | 2013-08-01 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of 3-aryl-2-methyl-propanamine derivatives and polymorphs thereof |
WO2013120466A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Zentiva, K.S. | A new solid form of tapentadol and a method of its preparation |
EP2819656A1 (en) | 2012-02-28 | 2015-01-07 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
MX362357B (es) | 2012-04-18 | 2019-01-14 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion farmaceutica resistente a la adulteracion y resistente a la liberacion inmediata de la dosis. |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
EP2674414A1 (en) | 2012-06-15 | 2013-12-18 | Siegfried AG | Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds |
CN103159633B (zh) * | 2012-07-06 | 2015-08-12 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物 |
HUE035512T2 (en) | 2012-07-16 | 2018-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical patch for transdermal administration of tapentadol |
CZ304576B6 (cs) * | 2012-07-24 | 2014-07-16 | Zentiva, K.S. | Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy |
WO2014068372A1 (en) | 2012-11-01 | 2014-05-08 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition of tapentadol for parenteral administration |
US9090539B2 (en) | 2013-05-24 | 2015-07-28 | Ampac Fine Chemicals Llc | Compounds and methods for preparing substituted 3-(1-amino-2-methylpentane-3-yl)phenyl compounds |
AU2014273226B2 (en) | 2013-05-29 | 2019-06-27 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form with bimodal release profile |
US10154966B2 (en) | 2013-05-29 | 2018-12-18 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
EP2808319A1 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-03 | Arevipharma GmbH | 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex |
JP6449871B2 (ja) | 2013-07-12 | 2019-01-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形 |
EP2845625A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-11 | Grünenthal GmbH | Tapentadol for use in the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
US9663456B2 (en) | 2013-11-01 | 2017-05-30 | Sun Pharma Advanced Research Company | Intermediate of tapentadol |
WO2015071248A1 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Synthon B.V. | Abuse-proofed extended release pharmaceutical composition comprising tapentadol |
IN2013MU03670A (ru) | 2013-11-21 | 2015-07-31 | Unimark Remedies Ltd | |
BR112016010482B1 (pt) | 2013-11-26 | 2022-11-16 | Grünenthal GmbH | Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem |
WO2015091068A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Farma Grs, D.O.O. | Crystalline forms of tapentadol intermediate |
CN104803861B (zh) * | 2014-01-27 | 2017-05-24 | 上海博邦医药科技有限公司 | 一种合成盐酸他喷他多的方法 |
CZ307492B6 (cs) | 2014-02-04 | 2018-10-17 | Zentiva, K.S. | Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy |
GB2523089A (en) * | 2014-02-12 | 2015-08-19 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | Stable polymorph form B of tapentadol hydrochloride |
EP2942054A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-11 | G.L. Pharma GmbH | Slow-release pharmaceutical formulation |
MX2016014738A (es) | 2014-05-12 | 2017-03-06 | Gruenenthal Gmbh | Formulacion en capsula de liberacion inmediata resistente a alteraciones que comprende tapentadol. |
CN106456550A (zh) | 2014-05-26 | 2017-02-22 | 格吕伦塔尔有限公司 | 避免乙醇剂量倾泻的多颗粒 |
ES2940904T3 (es) | 2014-07-10 | 2023-05-12 | SpecGx LLC | Procedimiento para preparar fenilalcanos sustituidos |
PT3273953T (pt) | 2015-03-27 | 2019-04-01 | Gruenenthal Gmbh | Formulação estável para administração parentérica de tapentadol |
CA2983642A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
US10421050B2 (en) * | 2015-05-22 | 2019-09-24 | Digi-Star, Llc | Utilization of a mobile agricultural weighing system to monitor and store ancillary operational data for diagnostic purposes on trailed and truck-mounted equipment |
JP6853791B2 (ja) | 2015-05-26 | 2021-03-31 | テクノファージ, インベスティガサン エ デセンボルビメント エム ビオテクノロジア,エスエー | パーキンソン病及び関連する障害の治療における使用のための組成物 |
AU2016292797B2 (en) | 2015-07-10 | 2018-05-31 | SpecGx LLC | A two-step process for preparing 3-substituted phenylalkylamines |
CA2998259A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grunenthal Gmbh | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
ES2860907T3 (es) | 2015-11-17 | 2021-10-05 | Msn Laboratories Private Ltd | Formas cristalinas de sales de tapentadol y procedimiento para la preparación de las mismas |
PL3445742T3 (pl) | 2016-04-19 | 2020-05-18 | Ratiopharm Gmbh | Krystaliczny fosforan tapentadolu |
PE20190908A1 (es) | 2016-09-23 | 2019-06-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion estable para la administracion parenteral de tapentadol |
FI3568126T3 (fi) | 2017-01-11 | 2024-01-24 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Nenään annosteltavia tapentadolikoostumuksia |
US10292948B2 (en) | 2017-01-11 | 2019-05-21 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Tapentadol nasal composition |
WO2019195775A1 (en) * | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Flex Pharma, Inc. | Tolperisone analogs and methods of use |
US20210253513A1 (en) | 2018-06-15 | 2021-08-19 | Pharmathen S.A. | A novel process for the preparation of tapentadol |
GR1009751B (el) | 2019-03-22 | 2020-05-29 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." | Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει οξαλικη ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
GR1009791B (el) | 2019-03-26 | 2020-08-03 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
KR102297806B1 (ko) * | 2019-11-11 | 2021-09-03 | 한국생산기술연구원 | 탄탈륨-구리 합금의 제조방법 및 이로부터 제조된 탄탈륨-구리 합금 |
CN111056961A (zh) * | 2019-11-13 | 2020-04-24 | 李晓强 | 3-((1s,2s)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的制备方法 |
EP3875077B1 (en) | 2020-03-02 | 2023-12-13 | Grünenthal GmbH | Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt |
EP3875080A1 (en) | 2020-03-02 | 2021-09-08 | Grünenthal GmbH | Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt |
EP4003318A1 (en) | 2020-03-02 | 2022-06-01 | Grünenthal GmbH | Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt |
DE202020104285U1 (de) | 2020-07-24 | 2020-12-18 | Grünenthal GmbH | Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure |
PE20240113A1 (es) | 2020-11-10 | 2024-01-22 | Gruenenthal Chemie | Formas de dosificacion de liberacion sostenida de una sal de tapentadol con acido l-(+)-tartarico |
EP3995135B1 (de) | 2020-11-10 | 2022-07-13 | Grünenthal GmbH | Darreichungsformen mit verlängerter freisetzung eines salzes von tapentadol mit l-(+)-weinsäure |
DE202020005470U1 (de) | 2020-11-10 | 2022-01-25 | Grünenthal GmbH | Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung eines Salzes von Tapentadol mit L-(+)-Weinsäure |
EP4011369A1 (en) | 2020-12-14 | 2022-06-15 | G.L. Pharma GmbH | Aqueous pharmaceutical composition comprising tapentadol tartrate |
EP4269384A1 (en) | 2022-04-26 | 2023-11-01 | KRKA, d.d., Novo mesto | Method for crystallizing tapentadol intermediate, tapentadol intermediate of high purity, method of making tapentadol and tapentadol of high purity |
Family Cites Families (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE124521C (ru) | ||||
US2662886A (en) | 1949-01-28 | 1953-12-15 | Winthrop Stearns Inc | Substituted phenylpropylamines |
DE1051281B (de) * | 1955-07-05 | 1959-02-26 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 1-Aryl-3-aminopropan-1-ole |
US3328249A (en) | 1965-06-21 | 1967-06-27 | Sterling Drug Inc | Process for counteracting depressive states |
NL7403348A (ru) * | 1973-03-19 | 1974-09-23 | ||
DD124521A1 (ru) | 1976-03-16 | 1977-03-02 | ||
US4608391A (en) | 1977-07-05 | 1986-08-26 | Cornell Research Foundation Inc. | Catecholamine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
DE2732750A1 (de) * | 1977-07-20 | 1979-02-08 | Merck Patent Gmbh | Basische thioaether und verfahren zu ihrer herstellung |
US4404222A (en) | 1980-08-25 | 1983-09-13 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby |
US4336269A (en) | 1979-12-10 | 1982-06-22 | Eli Lilly And Company | Para-nitrophenylalkylamines |
DE3242922A1 (de) | 1982-11-20 | 1984-05-24 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Phenylpropanolamine, ihre herstellung und verwendung |
IT1213219B (it) | 1984-09-28 | 1989-12-14 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati amminoalchilnaftalenici ad attivita' farmacologica. |
US4843160A (en) | 1984-10-01 | 1989-06-27 | The Dow Chemical Company | Preparation of alpha-aminoalkylphenols |
US5059422A (en) | 1985-07-29 | 1991-10-22 | American Cyanamid Company | Continuous release phenylethanolamine derivative compositions |
US5169633A (en) | 1985-07-29 | 1992-12-08 | American Cyanamid Company | Continuous release phenylethanolamine derivative compositions |
US4857553A (en) | 1987-08-06 | 1989-08-15 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of treating nausea and vomiting with certain substituted-phenylalkylamino (and aminoacid) derivatives and other serotonin depleting agents |
SE8800207D0 (sv) * | 1988-01-22 | 1988-01-22 | Kabivitrum Ab | Nya aminer, deras anvendning och framstellning |
US5135955A (en) | 1988-04-25 | 1992-08-04 | Eli Lilly And Company | Propanamine derivatives |
AU623676B2 (en) | 1988-08-24 | 1992-05-21 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydantoin derivatives |
DK258389D0 (da) * | 1989-05-26 | 1989-05-26 | Ferrosan As | Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse |
JPH05503517A (ja) | 1989-12-18 | 1993-06-10 | バージニア・コモンウェルス・ユニバーシティ | シグマレセプターリガンド及びその用途 |
US5281623A (en) | 1990-08-27 | 1994-01-25 | Eli Lilly And Company | Method for treating inflammation |
ZA916555B (en) | 1990-08-27 | 1993-04-28 | Lilly Co Eli | Method of treating inflammatory bowel disease |
US5280046A (en) | 1991-02-22 | 1994-01-18 | The University Of Colorado Foundation, Inc. | Method of treating type I diabetes |
US6031003A (en) * | 1991-08-23 | 2000-02-29 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
US6011068A (en) * | 1991-08-23 | 2000-01-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
US6001884A (en) * | 1991-08-23 | 1999-12-14 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
US5419993A (en) | 1991-11-01 | 1995-05-30 | Canon Kabushiki Kaisha | Polyamide, electrophotographic photosensitive member employing the polyamide, and electrophotographic apparatus, device unit and facsimile machine employing the member |
US5322859A (en) | 1993-02-08 | 1994-06-21 | University Of Iowa Research Foundation | Antiglaucoma drug composition and method |
US6071970A (en) * | 1993-02-08 | 2000-06-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
US6017965A (en) * | 1993-02-08 | 2000-01-25 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
US5387614A (en) | 1993-07-27 | 1995-02-07 | University Of Iowa Research Foundation | Use of sigma receptor ligands as salivary gland stimulants |
CN1088585C (zh) * | 1994-02-08 | 2002-08-07 | Nps药物有限公司 | 在受体操纵性钙通道上的新位点具有活性的可用于治疗神经障碍和其他疾病的化合物 |
ATE199829T1 (de) | 1994-06-03 | 2001-04-15 | Thejmde Trust | Meta substituierte arylalkylamine und therapeutische und diagnostische verwendung davon |
CN1312116C (zh) | 1994-10-21 | 2007-04-25 | Nps药物有限公司 | 钙受体活性化合物 |
DE19525137C2 (de) | 1995-07-11 | 2003-02-27 | Gruenenthal Gmbh | 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe |
US5648541A (en) | 1995-09-28 | 1997-07-15 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Chiral reductions of imines leading to the syntheses of optically active amines |
US5830509A (en) | 1996-02-07 | 1998-11-03 | West; Daniel David | Microparticle complexes with 2-amino-1-phenylpropanol materials |
DE19609847A1 (de) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
DE69733649T2 (de) * | 1996-04-09 | 2006-05-18 | NPS Pharmaceuticals, Inc., Salt Lake City | Calcylitische verbindungen |
DE69722934T2 (de) * | 1996-05-01 | 2004-05-27 | NPS Pharmaceuticals, Inc., Salt Lake City | Verbindungen , die auf anorganische ionen-rezeptoren wirken |
US6052610A (en) * | 1998-01-09 | 2000-04-18 | International Business Machines Corporation | Magnetic catheter tracker and method therefor |
US6011066A (en) | 1998-02-02 | 2000-01-04 | Veterans General Hospital-Taipei | Method for treating septic shock |
DE19915601A1 (de) | 1999-04-07 | 2000-10-19 | Gruenenthal Gmbh | 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung |
EP1420768A2 (en) | 2000-11-01 | 2004-05-26 | Sention, Inc. | Methods and compositions for regulating memory consolidation |
-
1994
- 1994-07-23 DE DE4426245A patent/DE4426245A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-05-29 IL IL11390195A patent/IL113901A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-06-06 US US08/466,911 patent/US6248737B1/en not_active Ceased
- 1995-07-06 UY UY23992A patent/UY23992A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-12 SI SI9530043T patent/SI0693475T1/xx unknown
- 1995-07-12 AT AT95110864T patent/ATE163176T1/de active
- 1995-07-12 DE DE59501431T patent/DE59501431D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-12 DK DK95110864T patent/DK0693475T3/da active
- 1995-07-12 ES ES95110864T patent/ES2115298T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-12 EP EP95110864A patent/EP0693475B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-12 DE DE122011000007C patent/DE122011000007I1/de active Pending
- 1995-07-14 UA UA95073330A patent/UA41345C2/ru unknown
- 1995-07-17 HU HU9502146A patent/HU218481B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-07-19 PE PE1995274181A patent/PE34896A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 RU RU95113154/04A patent/RU2150465C1/ru active
- 1995-07-20 MY MYPI95002089A patent/MY114889A/en unknown
- 1995-07-20 NZ NZ272623A patent/NZ272623A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 PL PL95309734A patent/PL181169B1/pl unknown
- 1995-07-21 CN CN95108919A patent/CN1077566C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 CZ CZ19951904A patent/CZ286441B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 JP JP18603195A patent/JP4034366B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 BR BR9502390A patent/BR9502390A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 CO CO95032376A patent/CO4410179A1/es unknown
- 1995-07-21 ZA ZA956118A patent/ZA956118B/xx unknown
- 1995-07-21 FI FI953523A patent/FI114704B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 CA CA002154424A patent/CA2154424C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 AU AU27138/95A patent/AU685644B2/en not_active Expired
- 1995-07-22 KR KR1019950021738A patent/KR100364465B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
-
1998
- 1998-03-11 GR GR980400517T patent/GR3026326T3/el unknown
- 1998-05-15 HK HK98104213A patent/HK1005062A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-20 US US09/838,192 patent/US6344558B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-17 US US10/462,844 patent/USRE39593E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-12-20 JP JP2006342354A patent/JP4846552B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-03-01 LU LU91793C patent/LU91793I2/fr unknown
- 2011-07-14 LT LTPA2011007C patent/LTPA2011007I1/lt unknown
-
2012
- 2012-03-02 FR FR12C0016C patent/FR12C0016I2/fr active Active
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8263809B2 (en) | 2006-07-24 | 2012-09-11 | Gruenenthal Gmbh | Preparation of 3-[(1R,2R)-3-(dimethylamino)-1ethyl-2-methylpropyl]phenol |
RU2466124C2 (ru) * | 2006-07-24 | 2012-11-10 | Грюненталь Гмбх | Способ получения (1r,2r)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола |
RU2472497C2 (ru) * | 2007-04-23 | 2013-01-20 | Грюненталь Гмбх | Титрование тапентадола |
RU2473337C2 (ru) * | 2007-04-23 | 2013-01-27 | Грюненталь Гмбх | Тапентадол для лечения в связи с остеоартрозом |
US11344512B2 (en) | 2007-04-23 | 2022-05-31 | Grünenthal GmbH | Titration of tapentadol |
RU2589692C2 (ru) * | 2010-06-15 | 2016-07-10 | Грюненталь Гмбх | Фармацевтическая комбинация для лечения от боли |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2150465C1 (ru) | 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения, способ их получения (варианты) и болеутоляющее лекарственное средство | |
USRE37355E1 (en) | 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as pharmaceutical active ingredients | |
JP4846750B2 (ja) | 医薬有効物質としてのジメチル−(3−アリール−ブト−3−エニル)−アミノ化合物 | |
WO2008020452A1 (en) | Improved process for the preparation of rivastigmine | |
US20030096811A1 (en) | Aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives | |
MXPA02000577A (es) | Derivados de 3-amino-2-bencil-1-fenil-propano. | |
MXPA97001865A (en) | Compounds of dimethyl- (3-aril-but-3-enil) -amino as active ingredients farmaceuti |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RZ4A | Other changes in the information about an invention |