CN111056961A

CN111056961A - 3-((1s,2s)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的制备方法

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Publication number: CN111056961A
Application number: CN201911105793.2A
Authority: CN
Inventors: 李晓强
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2019-11-13
Filing date: 2019-11-13
Publication date: 2020-04-24

Abstract

本发明公开一种3‑((1S,2S)‑3‑二甲氨基‑1‑乙基‑2‑甲基丙基)苯酚盐酸盐的制备方法，3‑(3‑甲氧基苯基)‑2‑甲基戊酸经R‑(+)‑α‑苯乙胺和S‑(‑)‑α‑苯乙胺拆分、还原剂络合物还原、酰氯试剂酯化、二甲胺盐酸盐取代、脱甲基试剂脱甲基和三甲基氯硅烷成盐得目标产物3‑((1S,2S)‑3‑二甲氨基‑1‑乙基‑2‑甲基丙基)苯酚盐酸盐。本发明所述方法使用拆分方法得到目的化合物，避免使用手性色谱柱分离，生产便利，提高了收率，节约了成本。

Description

3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，主要涉及3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的一种制备方法。

技术背景

盐酸他喷他多由JANSSEN PHARMS公司和Grünenthal公司联合开发的一种新型中枢神经系统的镇痛药，于2008年11月首次在美国FDA批准上市，适用于控制成人中到重度急性疼痛。其化学名为3-((1R,2R)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐，英文名为3-((2R,3R)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl)phenol hydrochloride，化学结构式如下：

盐酸他喷他多结构式中有两个手性碳原子，有三个异构体，其中对映异构体为3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐，非对应异构体为3-((1R,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐和3-((1S,2R)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐。

对盐酸他喷他多异构体杂质的质量研究对于原料药研究和制剂研究有着重要的意义。

目前3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐获得，采用手性色谱柱分离制备而获得，该方法对色谱柱和设备要求高，产量少，成本高，未见有文献报道通过手性拆分方法合成得到本发明式(I)所示的他喷他多对映异构体。

发明内容

本发明的目的在于提供3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的一种制备方法。解决了目前通过手性色谱柱分离制备而获得，具有原料易得、操作简单、反应安全的特点。

本发明所述的3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐结构式如式(Ⅰ)所示：

本发明的目的通过以下技术方案实现，3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的制备方法：3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸经R-(+)-α-苯乙胺和S-(-)-α-苯乙胺拆分、还原剂络合物还原、酰氯试剂酯化、二甲胺盐酸盐取代、脱甲基试剂脱甲基和三甲基氯硅烷成盐得目标产物3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐。

本发明所述的制备方法的反应路线如下所示：

本发明由化合物SS-1制备化合物SS-2时，本发明采用的制备方法是将化合物SS-1经R-(+)-α-苯乙胺和S-(-)-α-苯乙胺拆分后得到单一构型的化合物。

在一种实施例中，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸经R-(+)-α-苯乙胺和S-(-)-α-苯乙胺拆分过程具体为：3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸加入到拆分试剂中，加入R-(+)-α-苯乙胺，加热反应，降温析晶过滤，滤液加入S-(-)-α-苯乙胺，加热反应得SS-2。

在一种实施例中，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸经R-(+)-α-苯乙胺和S-(-)-α-苯乙胺拆分过程中，即由化合物SS-1制备化合物SS-2时，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸(即SS-1)与R-(+)-α-苯乙胺摩尔比优选1:0.5～0.8；SS-1与S-(-)-α-苯乙胺摩尔比优选1:0.3～0.6。

在一种实施例中，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸经R-(+)-α-苯乙胺和S-(-)-α-苯乙胺拆分过程中，拆分试剂选用乙腈或甲基叔丁基醚。

在一种实施例中，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸经R-(+)-α-苯乙胺和S-(-)-α-苯乙胺拆分过程中，拆分反应温度在60～70℃，保温反应0.5～1.5h。

在一种实施例中，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸经R-(+)-α-苯乙胺和S-(-)-α-苯乙胺拆分过程中，降温析晶为室温析晶2.5～3.5h。

在一种实施例中，还原剂络合物还原过程具体为：SS-2加入溶剂，室温搅拌加入还原剂，升温反应。

在一种实施例中，还原剂络合物还原过程中，即由化合物SS-2制备化合物SS-3，还原使用溶剂为四氢呋喃或乙醚等其他醚类试剂。

在一种实施例中，还原剂络合物还原过程中，还原剂选用硼烷二甲基硫醚或三氟化硼乙醚。采用该还原方法易于处理，产物纯度高。

在一种实施例中，还原剂络合物还原过程中，升温反应温度为40～50℃，保温1.5～2.5h。

在一种实施例中，酰氯试剂酯化过程中，即由化合物SS-3制备化合物SS-4，具体过程为：SS-3加入溶剂中，搅拌加入三乙胺和DMAP(4-二甲氨基吡啶)，搅拌4～8分钟后加入酰氯试剂，反应4～6h。

在一种实施例中，酰氯试剂酯化过程中，酰氯试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或甲磺酰氯。

在一种实施例中，酰氯试剂酯化过程中，溶剂为二氯甲烷。

在一种实施例中，酰氯试剂酯化过程中，反应温度为室温，优选的加入酰氯试剂后反应5h。

在一种实施例中，二甲胺盐酸盐取代过程，即由化合物SS-4制备化合物SS-5，具体为：二甲胺盐酸盐在溶剂存在下加入碱，搅拌4～8分钟后加入SS-4，升温反应1.5～2.5h。

在一种实施例中，二甲胺盐酸盐取代过程中，溶剂为DMSO。

在一种实施例中，二甲胺盐酸盐取代过程中，碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

在一种实施例中，二甲胺盐酸盐取代过程中，升温反应温度为40～50℃。

在一种实施例中，脱甲基试剂脱甲基过程，即由化合物SS-5制备化合物Ⅰ，具体为：SS-5加入氢溴酸中，升温至110～130℃，保温反应1.5～2.5h。

在一种实施例中，脱甲基试剂脱甲基过程中，脱甲基试剂选择氢溴酸、氢碘酸、甲硫氨酸或甲磺酸。

本发明所述的三甲基氯硅烷成盐，TP-impB可以按照本领域常规的方法经三甲基氯硅烷和丙酮成盐。

本发明的优势：

本发明创新处在于使用拆分方法得到化合物(Ⅰ)，避免使用手性色谱柱分离，生产便利，提高了收率，节约了成本。本发明得到的目标产物有关物质为92.06％，异构体为99.74％，具有很好的立体选择性。

附图说明

图1是采用本发明的制备方法得到的TP-impB的氢谱图；

图2是采用本发明的制备方法得到的TP-impB的碳谱图；

图3是采用本发明的制备方法得到的TP-impB的质谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，凡在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明的保护范围之内。下面实施例未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域的公知手段。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。

实施例1：3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐

将32.0g SS-1加入到170ml乙腈中，再次加入R-(+)-α-苯乙胺8.5g，搅拌加热升温至60～70℃，保温反应1h，后降温至室温，析晶3h，过滤，收集滤液，滤液减压除去溶剂乙腈，得到淡黄色油状物，将淡黄色油状物溶于乙酸乙酯200ml和水100ml中，用浓盐酸调pH值至3-4，分层，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黄色油状物溶于200ml乙腈中，加入S-(-)-α-苯乙胺9.5g，搅拌加热升温至60～70℃，保温反应1h，后降温至室温，析晶3h，过滤，滤饼用乙腈洗涤，得到的白色固体加入到乙酸乙酯250ml和水170ml中，用浓盐酸调pH值至3-4，分层，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到SS-2淡黄色油状物7.8g，收率为24.4％。

将7.0g SS-2加入到60ml THF，室温搅拌下加入20ml硼烷二甲基硫醚络合物的THF溶液，加完后升温至40～50℃，保温2h，取样检测，反应完全后，将反应液冷却至0-5℃，加入18ml甲醇，保温0.5h，后将反应液减压除去溶剂，向浓缩液中加入100ml异丙醚溶解，用35ml5％盐酸洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到SS-3油状物5.25g，收率80.0％。

将4.5g SS-3加入到75ml二氯甲烷中，室温搅拌下加入3.0g三乙胺和0.6g DMAP，搅拌5分钟后加入4.8g对甲苯磺酰氯，室温下搅拌5h，TLC监控反应完全后，向反应液中加入60ml二氯甲烷和50ml水搅拌分层，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂得到SS-4黄色油状物7.80g，收率99.6％。

将30ml DMSO和3.6g二甲胺盐酸盐加入到反应瓶中，室温下加入2.7g氢氧化钠，搅拌5分钟，将7.50g SS-4和27ml DMSO配成的溶液加入到反应液中，加完后升温至40～50℃保温2h，TLC检测反应完全后，冷却至10℃，加入100ml水和100ml甲基叔丁基醚，搅拌分层，水相用甲基叔丁基醚50ml萃取两次，合并有机相，有机相用水30ml洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得SS-5黄色油状物，4.62g，收率94.5％。

将4.50g SS-5加入的100ml氢溴酸(48％)中，升温至110～130℃，保温2小时，TLC监控反应完全后，将反应液加入到冰水中，用饱和碳酸钠溶液调pH至8-9，二氯甲烷100ml萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得深色油状物3.71g，经柱层析提纯，得TP-impB，氢谱图、碳谱图和质谱图如图1～3所示。再经三甲基氯硅烷和丙酮成盐得到3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐1.89g，收率44.7％，纯度为92.06％，异构体为99.74％。[α]_D ^RT＝+26.2(C＝0.97％，甲醇)。MS-ESI(m/z)：222.2[M+1]⁺。

本发明得到的目标产物有关物质为92.06％，异构体为99.74％，具有很好的立体选择性。

¹HNMR(DMSO,300MHz):δ10.04(s,1H),9.36(s,1H),7.10(t,J＝7.65Hz,1H),6.63(t,J＝6.93Hz,1H),2.79(m,2H),2.65(m,6H),2.30(m,1H),2.07(m,1H),1.74(m,1H),1.52(m,1H),1.03(d,J＝6.51,3H),0.67(t,J＝7.17,3H)。¹³CNMR(D₂O,300MHz):δ158.26，147.52，132.56，123.35，117.90，116.06，65.36，53.25，47.53，43.70，36.46，27.09，17.33，13.91。

Claims

1.一种3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的制备方法，其特征在于，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸经R-(+)-α-苯乙胺和S-(-)-α-苯乙胺拆分、还原剂络合物还原、酰氯试剂酯化、二甲胺盐酸盐取代、脱甲基试剂脱甲基和三甲基氯硅烷成盐得目标产物3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸经R-(+)-α-苯乙胺和S-(-)-α-苯乙胺拆分过程具体为：3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸加入到拆分试剂中，加入R-(+)-α-苯乙胺，加热反应，降温析晶过滤，滤液加入S-(-)-α-苯乙胺，60～70℃反应0.5～1.5h得SS-2。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸与R-(+)-α-苯乙胺摩尔比优选1:0.5～0.8；SS-1与S-(-)-α-苯乙胺摩尔比优选1:0.3～0.6。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，拆分试剂选用乙腈或甲基叔丁基醚；优选的，降温析晶为室温析晶2.5～3.5h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还原剂络合物还原过程具体为：SS-2加入溶剂，室温搅拌加入还原剂，40～50℃反应1.5～2.5h；优选的，溶剂为四氢呋喃或乙醚；优选的，还原剂选用硼烷二甲基硫醚或三氟化硼乙醚。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，酰氯试剂酯化过程具体过程为：SS-3加入溶剂中，搅拌加入三乙胺和DMAP，搅拌4～8分钟后加入酰氯试剂，室温反应4～6h。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，酰氯试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或甲磺酰氯；优选的，溶剂为二氯甲烷。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，二甲胺盐酸盐取代过程具体为：二甲胺盐酸盐在溶剂存在下加入碱，搅拌4～8分钟后加入SS-4，40～50℃反应1.5～2.5h。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，二甲胺盐酸盐取代过程中，溶剂为DMSO；优选的，碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，脱甲基试剂脱甲基过程具体为：SS-5加入氢溴酸中，升温至110～130℃，保温反应1.5～2.5h；优选的，脱甲基试剂选择氢溴酸、氢碘酸、甲硫氨酸或甲磺酸。