RU2466124C2 - Способ получения (1r,2r)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола - Google Patents

Способ получения (1r,2r)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола Download PDF

Info

Publication number
RU2466124C2
RU2466124C2 RU2009105817/04A RU2009105817A RU2466124C2 RU 2466124 C2 RU2466124 C2 RU 2466124C2 RU 2009105817/04 A RU2009105817/04 A RU 2009105817/04A RU 2009105817 A RU2009105817 A RU 2009105817A RU 2466124 C2 RU2466124 C2 RU 2466124C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
general formula
ethyl
methyl
dimethylamino
Prior art date
Application number
RU2009105817/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009105817A (ru
Inventor
Вольфганг ХЕЛЛЬ (DE)
Вольфганг ХЕЛЛЬ
Освальд ЦИММЕР (DE)
Освальд ЦИММЕР
Хельмут Генрих БУШМАНН (ES)
Хельмут Генрих БУШМАНН
Йёрг ХОЛЕНЦ (SE)
Йёрг Холенц
Штефан ГЛАДОВ (CH)
Штефан ГЛАДОВ
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37198995&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2466124(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of RU2009105817A publication Critical patent/RU2009105817A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2466124C2 publication Critical patent/RU2466124C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J25/00—Catalysts of the Raney type
    • B01J25/02—Raney nickel
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/72—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/08—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C07C225/10—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings with doubly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms not being part of rings

Abstract

Изобретение относится к улучшенному способу получения (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола или его соли присоединения кислоты. Способ включает взаимодействие соединения формулы (V):
Figure 00000011
,
где R представляет собой -C1-6-алкил, -С3-8-циклоалкил, -C1-3-алкилен-фенил, -C1-3-алкилен-нафтил, тетрагидропиранил или -С(=O)-С1-6-алкил, с гидрохлоридом диметиламина и параформальдегидом в инертной реакционной среде в условиях Манниха с получением соединения формулы (VI):
Figure 00000012
,
разделение соединения формулы (VI) взаимодействием с хиральной кислотой, и последующее взаимодействие с этилмагний галогенидом в инертной реакционной среде в условиях Гриньяра с получением соединения формулы (II):
Figure 00000013
.
Далее проводят дегидратацию, гидрирование соединения формулы (II) в присутствии катализатора и водорода с получением соединения формулы (III):
Figure 00000014
и снятие защиты с соединения формулы (III) с образованием (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола. Способ позволяет получать продукт с высоким выходом и высокой степенью чистоты. 7 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение обеспечивает способ получения (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола.
Класс активных компонентов, обладающих очень хорошей обезболивающий эффективностью и очень хорошей переносимостью, представляет собой замещенные диметил-(3-арил-бутил)-аминовые соединения, которые известны, в частности, из EP 0693475. В частности, показано, что (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол является очень перспективным кандидатом для развития аналгезии в клинических испытаниях.
Следовательно, задачей настоящего изобретения является обеспечение способа, который позволяет получить (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол при помощи короткого пути с хорошим общим выходом с условиях, приемлемых с экологической точки зрения.
В частности, в способе согласно настоящему изобретению все стереоцентры могут быть установлены с помощью контроля субстрата с практически исключительным образованием только единственного диастереомера, таким образом удается избежать стадий очистки для разделения стереоизомеров и дорогостоящих хиральных реагентов, катализаторов или лигандов. Поскольку в процессе согласно настоящему изобретению не образуется никаких нежелательных продуктов, то каждая партия может обрабатываться с оптимальной эффективностью.
Задача настоящего изобретения решается с помощью способа получения (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола или его соли присоединения кислоты, который включает стадию (а) взаимодействие соединения общей формулы (I)
Figure 00000001
где R представляет собой -C1-6-алкил, -C3-8-циклоалкил, -C1-3-алкилен-фенил, -C1-3-алкилен-нафтил, тетрагидропиранил или -C(=O)-C1-6-алкил, с этилмагний галогенидом в инертной реакционной среде в условиях Гриньяра.
Предпочтительно R представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бензил, фенетил, тетрагидропиранил, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5,
-C(=O)-CH(CH3)2 или -C(=O)-C(CH3)3 в соединениях общей формулы (I). Особенно предпочтительно R представляет собой метил, этил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бензил, фенетил, тетрагидропиранил или -С(=О)-СН3 в соединениях общей формулы (I). Наиболее предпочтительно R представляет собой метил, бензил или тетрагидропиранил в соединениях общей формулы (I).
Еще более предпочтительно R в общей формуле (I) представляет собой метил. Таким образом, очень предпочтительно (S)-3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он подвергают взаимодействию с этилмагний галогенидом в инертной реакционной среде в условиях Гриньяра.
Предпочтительно этилмагний бромид или этилмагний хлорид используют в качестве этилмагний галогенида на стадии а).
Взаимодействие согласно стадии (а) предпочтительно осуществляют в инертной реакционной среде, предпочтительно в простом органическом эфире, например, выбранном из группы, включающей простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, трет-бутилметиловый эфир или любую их смесь. Взаимодействие особенно предпочтительно осуществляют в тетрагидрофуране с этилмагний хлоридом при концентрации от 0,5 М до 2 М этилмагний хлорида. Особенно предпочтительно взаимодействие осуществляли при концентрации 1 М или 2 М этилмагний хлорида.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола, или его соли присоединения кислоты, который включает стадию (а) взаимодействие соединения общей формулы (I)
Figure 00000001
где R представляет собой -C1-6-алкил, -C3-8-циклоалкил, -C1-3-алкилен-фенил, -C1-3-алкилен-нафтил, тетрагидропиранил или -C(=O)-C1-6-алкил, с этилмагний галогенидом в инертной реакционной среде в условиях Гриньяра,
(б) перенос таким образом полученного соединения общей формулы (II)
Figure 00000002
где R имеет значение, указанное выше, на соединение общей формулы (III)
Figure 00000003
где R имеет значение, указанное выше, необязательно в форме соли присоединения кислоты,
(в) снятие защиты с полученного таким образом соединения общей формулы (III) с образованием (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола формулы (IV)
Figure 00000004
(г) необязательно превращение таким образом полученного (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола в соль присоединения кислоты.
Предпочтительно R представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бензил, фенетил, тетрагидропиранил, C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5,
-C(=O)-CH(CH3)2 или -C(=O)-C(CH3)3 в соединениях общих формул (I), (II) и (III). Особенно предпочтительно R представляет собой метил, этил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бензил, фенетил, тетрагидропиранил или -C(=O)-CH3 в соединениях общих формул (I), (II) и (III). Наиболее предпочтительно R представляет собой метил, бензил или тетрагидропиранил в соединениях общих формул (I), (II) и (III).
Еще более предпочтительно R представляет собой метил в общих формулах (I), (II) и (III). Таким образом, (S)-3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (Ia) переносят на (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол согласно следующей последовательности стадий (схема 1).
Figure 00000005
В случае если R представляет собой метил в общей формуле (III), то соединение (IIIа) предпочтительно подвергают реакции с бромисто-водородной кислотой или метансульфоновой кислотой и метионином или гидридом диизобутилалюминия в реакционной среде, предпочтительно в реакционной среде, выбранной из группы, включающей простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, трет-бутил-метиловый эфир и их смеси, с получением (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола формулы (IV).
В случае если R представляет собой C1-6-алкил, за исключением метила, в общей формуле (III), то соответствующее соединение общей формулы (III) предпочтительно подвергают реакции с бромисто-водородной кислотой или гидридом диизобутилалюминия в реакционной среде, предпочтительно в реакционной среде, выбранной из группы, включающей простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, трет-бутил-метиловый эфир и их смеси, с получением (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола формулы (IV).
В случае если R представляет собой тетрагидропиранил в общей формуле (III), то соответствующее соединение общей формулы (III) предпочтительно подвергают реакции по меньшей мере с одной неорганической кислотой, предпочтительно по меньшей мере с одной неорганической кислотой, выбранной из группы, включающей соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту, необязательно в присутствии по меньшей мере одной соли, предпочтительно по меньшей мере одной соли, выбранной из группы, включающей хлорид аммония и гидросульфат калия, в реакционной среде, предпочтительно в реакционной среде, выбранной из группы, включающей простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, трет-бутил-метиловый эфир, воду и их смеси, с получением (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола формулы (IV).
В случае если R представляет собой -C-3-8-циклоалкил в общей формуле (III), то соответствующее соединение общей формулы (III) предпочтительно подвергают реакции с бромисто-водородной кислотой или гидридом диизобутилалюминия в реакционной среде, предпочтительно в реакционной среде, выбранной из группы, включающей простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, трет-бутил-метиловый эфир и их смеси, с получением (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола формулы (IV).
В случае если R представляет собой -C1-3-алкилен-фенил или -C1-3-алкилен-нафтил, то соединение общей формулы (III) подвергают реакции с бромисто-водородной кислотой или гидридом диизобутилалюминия в реакционной среде, предпочтительно в реакционной среде, выбранной из группы, включающей простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, трет-бутил-метиловый эфир и их смеси или в присутствии водорода и по меньшей мере одного катализатора, предпочтительно в присутствии по меньшей мере одного катализатора на основе палладия или платины, более предпочтительно в присутствии палладия на активированном угле, в реакционной среде, предпочтительно в реакционной среде, выбранной из группы, включающей простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, трет-бутил-метиловый эфир и их смеси, с получением (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола формулы (IV).
В случае если R представляет собой -C(=O)-C1-6-алкил в общей формуле (III), то соответствующее соединение общей формулы (III) предпочтительно подвергают реакции по меньшей мере с одной неорганической кислотой, предпочтительно по меньшей мере с одной неорганической кислотой, выбранной из группы, включающей соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту, или по меньшей мере с одним неорганическим основанием, предпочтительно по меньшей мере с одним неорганическим основанием, выбранным из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и карбонат калия, в реакционной среде, предпочтительно в реакционной среде, выбранной из группы, включающей простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, трет-бутил-метиловый эфир, воду и их смеси, с получением (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола формулы (IV).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения средство для снятия защиты с соответствии со стадией в) способа согласно изобретению выбирают из группы, включающей йодтриметилсилан, этилсульфид натрия, йодид лития и бромисто-водородную кислоту, предпочтительно бромисто-водородную кислоту.
Соединение (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол может находиться в форме соли присоединения кислоты, при этом можно использовать любую подходящую кислоту, способную образовывать такую соль присоединения.
Превращение соединения (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола в соответствующую соль присоединения путем взаимодействия с подходящей кислотой можно осуществлять согласно методу, который хорошо известен специалисту в данной области техники. Подходящими кислотами являются, но не ограничиваясь только ими, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота. В предпочтительном варианте осуществления соль присоединения кислоты представляет собой гидрохлоридную соль.
Образование соли предпочтительно можно осуществить в подходящем растворителе, включая простой диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, алкилацетаты, ацетон, 2-бутанон или любую их смесь. Также предпочтительно, реакцию с триметилхлорсиланом в подходящем растворителе можно использовать для приготовления гидрохлоридной соли присоединения.
Предпочтительно соединение общей формулы (I) может быть получено путем (а') взаимодействия соединения общей формулы (V)
Figure 00000006
где R представляет собой -C1-6-алкил, -C3-8-циклоалкил, -C1-3-алкилен-фенил, -С1-3-алкилен-нафтил, тетрагидропиранил или -C(=O)-C1-6-алкил, с гидрохлоридом диметиламина и параформальдегидом в инертной реакционной среде в условиях Манниха и
(а'') последующего разделения таким образом полученного соединения общей формулы (VI)
Figure 00000007
где R имеет значение, указанное выше.
Предпочтительно R представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бензил, фенетил, тетрагидропиранил, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5,
-C(=O)-CH(CH3)2 или -C(=O)-C(CH3)3 в соединениях общих формул (V) или (VI). Особенно предпочтительно R представляет собой метил, этил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бензил, фенетил, тетрагидропиранил или -C(=O)-CH3 в соединениях общих формул (V) или (VI). Наиболее предпочтительно R представляет собой метил, бензил или тетрагидропиранил в соединениях общих формул (V) или (VI).
Еще более предпочтительно R представляет собой метил в общих формулах (V) и (VI). Таким образом, 1-(3-метоксифенил)пропан-1-он превращают в 3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (VIa) с гидрохлоридом диметиламина и параформальдегидом в инертной реакционной среде в условиях Манниха.
Предпочтительно разделение на стадии (а'') осуществляют путем взаимодействия соединения общей формулы (VI) с хиральной кислотой, выбранной из группы, включающей L-(-)-дибензоилвинную кислоту, L-(-)-дибензоилвинную кислоту·H2O и D-(-)-винную кислоту, последующего разделения таким образом полученной соли и высвобождения соответствующего соединения общей формулы (I) в форме свободного основания.
Предпочтительно разделение осуществляют в спиртовой реакционной среде, выбранной из группы, включающей метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол и любую их смесь или в смеси спиртовой реакционной среды, выбранной из группы, включающей метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол и ацетон.
Предпочтительно перенос согласно стадии (б) осуществляют путем (б') подвергания соединения общей формулы (II) дегидратации и (б'') гидрирования таким образом полученного соединения общей формулы (VII)
Figure 00000008
где R представляет собой -C1-6-алкил, -C3-8-циклоалкил, -C1-3-алкилен-фенил, -C1-3-алкилен-нафтил, тетрагидропиранил или -C(=O)-C1-6-алкил, используя подходящий катализатор в инертной реакционной среде в присутствии водорода.
Предпочтительно R представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бензил, фенетил, тетрагидропиранил, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2 или -C(=O)-C(CH3)3 в соединении общей формулы (II). Особенно предпочтительно R представляет собой метил, этил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бензил, фенетил, тетрагидропиранил или -C(=O)-CH3 в соединении общей формулы (II).
Наиболее предпочтительно R представляет собой метил, бензил или тетрагидропиранил в соединении общей формулы (II).
Еще более предпочтительно R представляет собой метил в соединении общей формулы (II). Таким образом, (2S, 3R)-1-(диметиламино)-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол переносят на (2R, 3R)-3-(3-метоксифенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амин путем дегидратации (стадия (б')) и последующего гидрирования (стадия (б'')).
Предпочтительно гидрирование на стадии (б'') осуществляют с помощью гомогенного катализа в присутствии водорода после стадии дегидратации (б'). Водород предпочтительно находится в газообразной форме, хотя также возможно по меньшей мере частично, чтобы он был растворен в жидкой фазе.
Предпочтительно гомогенный катализатор, который используют для гидрирования на стадии (б") согласно настоящему изобретению, представляет собой комплекс, содержащий металл переменной валентности, такой как родий, иридий или рутений, особенно предпочтительно комплекс, содержащий металл переменной валентности, такой как родий или иридий, более предпочтительно комплекс, содержащий металл переменной валентности, такой как родий с дифосфиновыми лигандами.
Дифосфиновые лиганды, которые предпочтительно можно использовать, например, известны из следующих литературных источников: а) H.Brunner, W.Zettlmeier, Handbook of Enantioselective Catalysis. VCH Weinheim, 1993, том 2; b) R.Noyori и др. в Catalytic Asymmetric Synthesis Second Edition (I.Ojima, Ed.), Wiley-VCH, Weinheim, 2000; с) E.N.Jacobsen, A.Pfaltz, H.Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysis Vol I-III, Springer Berlin, 1999, и ссылках, процитированных в этих источниках.
Особенно предпочтительно катализатор выбирают из группы, включающей родий (-)-DIPAMP [(R, R)-(-)-1,2-Бис[(2-метоксифенил)(фенил)фосфино]этан], родий (+)-DIPAMP [(S, S)-(+)-1,2-Бис[(2-метоксифенил)(фенил)фосфино]этан], родий R-Solphos [R-(+)-N,N'-Диметил-7,7'-бис(дифенилфосфино)-3,3',4,4,-тетрагидро-8,8'-би-2H-1,4-бензоксазин] и родий S-Solphos [S-(-)-N,N'-Диметил-7,7'-бис(дифенилфосфино)-3,3',4,4'-тетрагидро-8,8'-би-2H-1,4-бензоксазин].
Параметры реакции для гомогенного гидрирования на стадии (б''), такие как, например, давление, температура или время реакции, могут изменяться в очень широком диапазоне.
Предпочтительно, температура при осуществлении гомогенного гидрирования на стадии (б'') может быть в каждом случае от 0 до 250°C, особенно предпочтительно от 10 до 40°C и наиболее предпочтительно от 15 до 25°C.
Гомогенное гидрирование на стадии (б'') предпочтительно можно осуществлять при пониженном давлении, при нормальном давлении или при повышенном давлении, предпочтительно в интервале от 0,01 до 300 бар. Чрезвычайно предпочтительно осуществлять реакции под давлением в интервале от 3 до 20 бар, в частности от 8 до 12 бар.
Время реакции может изменяться в зависимости от различных параметров, таких как, например, температура, давление, природа соединения, подвергаемого реакции, или свойства катализатора, и может быть определено для данного способа специалистом в данной области техники с помощью предварительных проб.
Стадию дегидратации (б') предпочтительно катализируют кислотой. Предпочтительно кислоту выбирают из группы, включающей муравьиную кислоту, соляную кислоту, уксусную кислоту, серную кислоту, бромисто-водородную кислоту, метансульфоновую кислоту или любую их смесь. Является предпочтительным, если кислоту использовать в высокой концентрации. Особенно предпочтительно концентрация соляной кислоты составляет >20%, предпочтительно >30%, особенно предпочтительно >35% по весу. Альтернативно, кислота также может использоваться в газообразной форме.
Соединения общей формулы II и VII, которые используют на стадии (б') согласно настоящему изобретению, предпочтительно находятся в жидкой фазе и для этого они предпочтительно смешаны с или растворены в реакционной среде, которая является жидкостью, в предпочтительных реакционных условиях.
Примерами предпочтительных реакционных сред являются вода, уксусная кислота, муравьиная кислота, толуол, соляная кислота, серная кислота, бромисто-водородная кислота, метансульфоновая кислота или их любая смесь. Очевидно, что также представляется возможным использовать смеси или многофазные системы, содержащие две или больше из вышеупомянутых жидкостей в процессах в соответствии с настоящим изобретением. Также возможна реакция в сверхкритическом CO2 в качестве растворителя.
Параметры реакции для стадии дегидратации (б'), такие как, например, давление, температура или время реакции, могут изменяться в очень широком диапазоне.
Является предпочтительным, если температура реакции на стадии (б') находится в интервале от 35 до 100°C, особенно предпочтительно от 45 до 80°C, наиболее предпочтительно от 50 до 60°C.
Стадию дегидратации (б') предпочтительно можно осуществлять при пониженном давлении, при нормальном давлении или при повышенном давлении, предпочтительно в интервале от 0,01 до 300 бар. Особенно предпочтительным является осуществление реакции под давлением в интервале от 0,5 до 5 бар, в частности от 0,5 до 1,5 бар.
Время реакции может изменяться в зависимости от различных параметров, таких как, например, температура, давление, природа соединения, подвергаемого реакции, или свойства катализатора, и может быть определено для данного способа специалистом в данной области техники с помощью предварительных проб. Является предпочтительным, если время реакции на стадии (б') составляет от 2 до 10 часов, особенно предпочтительно от 3 до 8 часов, наиболее предпочтительно от 4 до 6 часов.
Также возможно осуществлять непрерывное удаление проб для наблюдения за осуществлением реакции, например, с помощью методов газовой хроматографии, необязательно в комбинации с регуляцией соответствующих параметров процесса.
Концентрация кислоты в реакционной среде предпочтительно составляет от 20 до 26 М в случае муравьиной кислоты, от 5 до 18 М в случае уксусной кислоты, от 8 до 14 М в случае соляной кислоты и от 4 до 36 М, более предпочтительно от 4 до 18 М, в случае серной кислоты.
Полученное предпочтительное соединение общей формулы (VII) может быть выделено и/или очищено с помощью общепринятых методов, известных специалисту в данной области техники.
Альтернативно, стадию дегидратации (б') также можно осуществлять в присутствии по меньшей мере одного кислотного катализатора, который предпочтительно можно выбрать из группы, включающей ионообменные смолы, цеолиты, гетерополикислоты, фосфаты, сульфаты и необязательно смешанные оксиды металлов.
Термин катализатор в контексте настоящего изобретения охватывает как сами каталитически активные вещества, так и инертные вещества, которые имеют каталитически активное вещество. Следовательно, каталитически активное вещество может наноситься, например, на инертный носитель или может присутствовать в смеси с инертным веществом. В качестве инертного носителя или инертного вещества можно рассматривать, например, уголь и другие вещества, которые известны специалисту в данной области техники.
Подходящие катализаторы и их препараты известны per se специалисту в данной области техники, например, из Venuto, P.B., Microporous Mater., 1994, 2, 297; Holderich, W.F., van Bekkum, H., Stud. Surf. Sci. Catal., 1991, 58, 631, Hőlderich, W.F., Proceedings of the 10th International Congress on Catalysis, 1992, Budapest, Guczi, L и др. (редакторы), "New Frontiers in Catalysis", 1993, Elsevier Science Publishers, Kozhenikov, I.V., Catal. Rev. Sci. Eng., 1995, 37, 311, Song, X., Sayari, A., Catal. Rev. Sci. Eng., 1996, 38, 329. Соответствующие литературные описания включены в настоящую заявку в качестве ссылки и составляют часть раскрытия.
Они являются подходящими для дегидратации, в особенности используются те ионообменные смолы, которые несут группы сульфоновой кислоты.
Предпочтительными являются ионообменные смолы на основе сополимеров тетрафторэтилена/ перфторвинилового эфира, необязательно в форме их нанокомпозитов кремнезема, как описано, например, в опубликованной литературе Olah и др. Synthesis, 1996, 513-531 и Harmer и др. Green Chemistry, 2000, 7-14, соответствующие описания которых включены в настоящую заявку в качестве ссылки и составляют часть раскрытия. Соответствующие продукты являются коммерчески доступными, например, под торговым названием Nafion®, и также могут использоваться в такой форме в способах в соответствии с настоящим изобретением.
Кроме того, предпочтительными являются ионообменные смолы на основе сополимеров стирола/дивинилбензола, которые могут быть получены на основе общепринятых процессов, известных специалисту в данной области техники.
Следует принять во внимания, что для дегидратации особенно предпочтительными являются ионообменные смолы, несущие группу сульфоновой кислоты на основе сополимера стирола/дивинилбензола, которые присутствуют на рынке, например, под торговым названием Amberlyst® от Rohm & Haas и которые также можно использовать в процессах согласно настоящему изобретению. Эти ионообменные смолы отличаются в особенности их стабильностью к воде и спиртам, даже при повышенных температурах, например, от 130 до 160°C.
Степень перекрестного сшивания и структура этих ионообменных смол могут различаться. Например, можно отметить макропоровые ионообменные смолы, имеющие гетерогенное распределение диаметра пор, изопоровые ионообменные смолы, имеющие практически одинаковое распределение диаметра пор, или гелеподобные ионообменные смолы, не имеющие или практически не имеющие пор. В частности, могут использоваться макропоровые смолы с чрезвычайным преимуществом для гетерогенного катализа в жидкой фазе.
Особенно предпочтительны макропоровые смолы, имеющие среднее значение диаметра пор от 20 до 30 нм и минимальную концентрацию активных групп от 4,70 до 5,45 эквивалентов на кг смолы, коммерчески доступны под названиями Amberlyst® 15, Amberlyst® 35 и Amberlyst® 36 и, следовательно, также могут применяться в способах в соответствии с настоящим изобретением.
Также является предпочтительным осуществлять дегидратацию в присутствии кислотного катализатора на основе оксидов металлов, таких как, например, SiO2, Al2O3, TiO2, Nb2O5, B2O3 или на основе смешанных оксидов металлов, таких как, например, Al2O3/SiO2 или Al2O3/B2O3.
Предпочтительно, температура для дегидратации (б'), если используют кислотный катализатор, как описано выше, в каждом случае составляет от 20 до 250°C, особенно предпочтительно от 50 до 180°C и наиболее предпочтительно от 100 до 160°C.
Соотношение кислотного катализатора и соединения общей формулы (II) предпочтительно находится в интервале от 1:200 до 1:1, в особенности от 1:4 до 1:2.
После дегидратации, катализатор можно отделять из реакционной смеси простым способом, предпочтительно путем фильтрации. Полученное предпочтительное соединение общей формулы (VII) может быть выделено и/или очищено с помощью общепринятых методов, известных специалисту в данной области техники.
Альтернативно, стадию дегидратации (б') также можно осуществлять, подвергая соединение общей формулы (II) избытку тионилхлорида, необязательно в реакционной среде, предпочтительно в реакционной среде, выбранной из группы, включающей простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, трет-бутил-метиловый эфир и их смеси, и последующего нагревания таким образом полученной реакционной смеси до температуры от 40°C до 120°C, предпочтительно от 80°C до 120°C.
Стадию гидрирования (б'') также можно осуществлять с помощью гетерогенного катализа с водородом. Водород предпочтительно находится в газообразной форме, хотя также представляется возможным по меньшей мере часть водорода растворять в жидкой фазе.
Гетерогенный катализ в контексте настоящего изобретения обозначает, что катализаторы, используемые на стадии (б''), в каждом случае находятся в твердом состоянии агрегации.
Предпочтительно гетерогенный катализатор, используемый для гидрирования на стадии (б") в соответствии с настоящим изобретением, содержит один или несколько переходных металлов, такие металлы предпочтительно могут быть выбраны из группы, включающей Cu, Ag, Au, Zn, Cd, Hg, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, особенно предпочтительно из группы, включающей Ru, Rh, Pd, Pt и Ni.
Соответствующие катализаторы предпочтительно могут содержать один или несколько вышеописанных переходных металлов в одинаковых или различных окисленных состояниях. Также соответствующие катализаторы предпочтительно могут содержать один или несколько вышеописанных переходных металлов в двух или более различных окисленных состояниях.
Приготовление катализаторов, допированных переходными металлами, можно осуществлять с помощью общепринятых способов, известных специалисту в данной области техники.
Предпочтительно катализатор, используемый для гидрирования на стадии (б''), выбирают из группы, включающий никель Ренея, палладий, палладий на угле (1-10 мас.%, предпочтительно 5 мас.%), платину, платину на угле (1-10 мас.%, предпочтительно 5 мас.%), рутений на угле (1-10 мас.%, предпочтительно 5 мас.%) и родий на угле (1-10 мас.%, предпочтительно 5 мас.%), более предпочтительно палладий на угле (1-10 мас.%, предпочтительно 5 мас.%) используют в качестве катализатора для гидрирования на стадии (б'').
Соединения общей формулы VII или III, которые используют на стадии (б") согласно настоящему изобретению, предпочтительно находятся в жидкой фазе и для этого их предпочтительно смешивают или растворяют в реакционной среде, которая является жидкой в предпочтительных реакционных условиях.
Примерами подходящей реакционной среды являются метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, н-пропанол, толуол, гептан, гексан, пентан, уксусная кислота, этилацетат, муравьиная кислота, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота и их смеси. Более предпочтительно этанол используют в качестве реакционной среды на стадии (б''). Очевидно, что также представляется возможным использовать смеси или многофазные системы, содержащие две или больше из вышеупомянутых жидкостей в процессах в соответствии с настоящим изобретением. Также возможна реакция в сверхкритическом СО2 в качестве растворителя.
Параметры реакции для гетерогенного гидрирования на стадии (б"), такие как, например, давление, температура или время реакции, могут изменяться в очень широком диапазоне.
Предпочтительно, температура при осуществлении гетерогенного гидрирования на стадии (б'') в каждом случае составляет от 0 до 250°C, особенно предпочтительно от 15 до 180°C и наиболее предпочтительно от 15 до 30°C.
Гетерогенное гидрирование на стадии (б'') предпочтительно можно осуществлять при пониженном давлении, при нормальном давлении или при повышенном давлении, предпочтительно в интервале от 1 до 300 бар. Особенно предпочтительно осуществлять реакции под давлением в интервале от 2 до 10 бар, в особенности от 4 до 10 бар.
Время реакции может изменяться в зависимости от различных параметров, таких как, например, температура, давление, природа соединения, подвергаемого реакции, или свойства катализатора, и может быть определено для данного способа специалистом в данной области техники с помощью предварительных проб.
Также возможно осуществлять непрерывное удаление проб для наблюдения за осуществлением реакции, например, с помощью методов газовой хроматографии, необязательно в комбинации с регуляцией соответствующих параметров процесса.
Общее количество используемого(ых) катализатора(ов) зависит от различных факторов, таких как, например, соотношение каталитически активного компонента к любому присутствующему инертному веществу, или природы поверхности катализатора(ов). Оптимальное количество катализатора(ов) для предпочтительной реакции может быть определено специалистом в данной области техники с помощью предварительных проб.
Полученное предпочтительное соединение общей формулы (III) может быть выделено и/или очищено с помощью общепринятых методов, известных специалисту в данной области техники.
В другом варианте осуществления изобретения стадия б) (схема 1) представляет собой прямую реакцию вытеснения OH группы на H, предпочтительно ее осуществляют в одном сосуде. Более предпочтительно OH- заменяется на H-.
Стадии в соответствии с настоящим изобретением каждую можно осуществлять прерывисто (порционно) или непрерывно, предпочтительной в данном случае является прерывистая методика.
Следует принять во внимание, что в качестве реактора для прерывистой методики можно использовать, например, суспензионный реактор, и для непрерывной методики - реактор с неподвижным слоем катализатора или петлевой реактор.
Далее описан способ получения гидрохлорида (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола.
Пример
Получение гидрохлорида (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола
Figure 00000009
Стадия (а'): Получение 3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-она (VIa)
1-(3-Метоксифенил)пропан-1-он (16,42 кг, 100 моль), гидрохлорид диметиламина (8,97 кг, 110 моль), параформальдегид (3,30 кг, 110 моль) и водную соляную кислоту (32% по весу, 1,14 кг) растворяли в этаноле в атмосфере азота в сосуде с двумя оболочками объемом 100 л (л=литр), оборудованном электрической лопастной мешалкой, линией передачи газа, Pt100 устройством для измерения температуры и масляной системой охлаждения/нагревания. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали до 25°C в течение 3,5 часов и перемешивали в течение 1 часа при этой температуре. Суспензию отделяли с помощью центрифуги и три раза промывали каждый раз 7 л ацетона. 3-(Диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он гидрохлорид растворяли в воде (12,5 л) и трет-бутил-метиловом эфире (8,5 л) и перемешивали при комнатной температуре.
Добавляли водный раствор гидроксида натрия (32% по весу) до получения значения pH в интервале от 10,0 до 10,5 и фазам позволяли разделиться. Органическую фазу отгоняли при пониженном давлении до тех пор, пока при температуре 40°C не достигали давления 5 мбар. Получали 3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он в виде светло-желтого масла (20,75 кг, 94%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия (а''): Получение (S)-3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-она (1a)
1.а. Получение (S)-3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (2R, 3R)-O,O'-дибензоилтартрата в ацетоне
Моногидрат (2R, 3R)-O,O'-дибензоилвиной кислоты (189,1 г, 0,5 моль) растворяли в ацетоне (550 мл) в реакционной установке объемом 2 л, оборудованной механической мешалкой, устройством для измерения температуры и масляной баней и добавляли 3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (110,6 г, 0,5 моль). Реакционную смесь нагревали до температуры от 35°C до 40°C в течение 27 часов и позволяли охладиться до 25°C. Суспензию откачивали и получали (S)-3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (2R, 3R)-О,О'-дибензоилтартрат в виде бесцветного твердого вещества (233,2 г, 80,5%, эи 96,9%, эи=энантиомерный избыток).
1.б. Получение (S)-3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (2R, 3R)-O,O'-дибензоилтартрата в ацетоне/метаноле
Моногидрат (2R, 3R)-O,O'-дибензоилвинной кислоты (2,1 кг, 5,5 моль) растворяли в смеси метанола (555 мл) и ацетона (3340 мл) в сосуде объемом 10 л с двумя оболочками, оборудованном электрической лопастной мешалкой, линией передачи газа, Pt100 устройством для измерения температуры и масляной системой охлаждения/нагревания и добавляли 3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (1,23 кг, 5,56 моль). Реакционную смесь нагревали до температуры от 35°C до 40°C в течение 24 часов и позволяли охладиться до 25°C. Суспензию откачивали и получали (S)-3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (2R, 3R)-O,O'-дибензоилтартрат в виде бесцветного твердого вещества (2,38 кг, 74%, эи 98,4%).
2. Получение (S)-3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-она (Ia)
(S)-3-(Диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (2R, 3R)-O,O'-дибензоилтартрат (968 г, 1,67 ммоль, эи 98%) суспендировали в трет-бутилметиловом эфире (6 л) в сосуде объемом 10 л с двумя оболочками, оборудованном электрической лопастной мешалкой, линией передачи газа, Pt100 устройством для измерения температуры и масляной системой охлаждения/нагревания, и добавляли диэтиламин (384 г, 5,25 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 20°C до 25°C в течение 90 минут и твердое вещество откачивали. Фильтрат концентрировали при температуре 40°C в вакууме до достижения давления 4 мбар. Получали (S)-3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он в виде бесцветного масла (356,7 г, 96,5%, эи 98%).
Стадия (а): Получение (2S, 3R)-1-(диметиламино)-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола (IIа)
1. Магниевую стружку (93,57 г, 3,85 моль) суспендировали в безводном простом этиловом эфире (2 л) в сосуде объемом 10 л с двумя оболочками, оборудованном электрической лопастной мешалкой, линией передачи газа, Pt100 устройством для измерения температуры и масляной системой охлаждения/нагревания, и добавляли этилбромид (25 г, 0,23 моль). После начала реакции добавляли дополнительное количество этилбромида (438,6 г, 4,02 моль) в течение 90 минут при температуре ниже 35°C и реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение часа. Реакционную смесь охлаждали до температуры от 10°C до 15°C, добавляли (S)-3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (774,6 г, 3,5 моль, эи 98%), растворенный в простом диэтиловом эфире (0,8 л), и реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали до 5°C и добавляли водный раствор гидросульфата аммония (10% по весу, 2 л). Фазы разделяли и органическую фазу концентрировали в вакууме до 40°C до достижения давления 5 мбар. Получали (2S, 3R)-1-(диметиламино)-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол (862,3 г, 98%) в виде бесцветного масла (эи 98%).
2. (S)-3-(Диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (774,6 г, 3,5 моль, эи 95%) растворяли в безводном тетрагидрофуране (800 мл) в сосуде объемом 10 л с двумя оболочками, оборудованном электрической лопастной мешалкой, линией передачи газа, Pt100 устройством для измерения температуры и масляной системой охлаждения/нагревания, и добавляли этилмагний бромид (2 л, 2 М в ТГФ) при температуре 15°C в течение 2 часов. Реакционную смесь перемешивали в течение двух часов при этой температуре, охлаждали до 5°C и добавляли водный раствор гидросульфата аммония (10% по весу, 2 л). Фазы разделяли и органическую фазу концентрировали в вакууме до 40°C до достижения давления 5 мбар. Получали (2S, 3R)-1-(диметиламино)-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол (871,1 г, 99%) в виде бесцветного масла (эи 95%).
Стадия (б'): Получение (R)-3-(3-метоксифенил)-N,N,2-триметилпент-3-ен-1-амина (VIIa)
1. (2S, 3R)-1-(Диметиламино)-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол (754,1 г, 3 моль, эи 95%) растворяли в ацетоне (5 л) в сосуде объемом 10 л с двумя оболочками, оборудованном электрической лопастной мешалкой, линией передачи газа, Pt100 устройством для измерения температуры и масляной системой охлаждения/нагревания. Хлористый водород (110 г, 3,0 моль) пропускали в течение 15 минут при температуре 15°C через реакционную смесь. Реакционную смесь охлаждали до температуры от 0°C до 5°C и через 24 часа при этой температуре откачивали. Продукт хранили при 40°C и 10 мбар в течение 14 часов в сушильной печи. Получали гидрохлорид (2S, 3R)-1-(диметиламино)-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола в виде бесцветного твердого вещества (722,3 г, 83,7%, эи 100%).
2. Гидрохлорид (2S, 3R)-1-(диметиламино)-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола, полученный, как описано выше, помещали в трехгорлую колбу объемом 250 мл, оборудованную термометром, механической мешалкой сжатого воздуха, обратным холодильником и масляной баней, и добавляли водный раствор хлористого водорода (150 мл, 36% по весу). Реакционную смесь нагревали до 55°C в течение 5 часов и позволяли охладиться до 20°C. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (33% по весу) при охлаждении до достижения значения pH 11. Добавляли этилацетат (150 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, фазы разделяли и этилацетат удаляли в вакууме при 60°C до достижения давления 10 мбар. Получали (R)-3-(3-метоксифенил)-N,N,2-триметилпент-3-ен-1-амин (21 г, 90%) в виде маслянистого остатка (Z/E соотношение 4,5:1).
Стадия (б''): Получение гидрохлорида (2R, 3R)-3-(3-метоксифенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амина (IIIa)
1. (R)-3-(3-Метоксифенил)-N,N,2-триметилпент-3-ен-1-амин (5 кг, 21,43 ммоль) растворяли в безводном этаноле (13 л) при температуре 25°C и частоте вращательного перемешивания 850±150 в минуту в аппарате для гидрирования с двойной оболочкой, оборудованном неподвижно установленной крышкой, с возможностью подачи водорода и азота, электрической газированной мешалкой, Pt100 устройством для измерения температуры, контролем стекла и газовым контроллером "Büchi bpc". Аппарат для гидрирования заполняли азотом. Палладий на активированном угле (375 г, 5% по весу) суспендировали в водном хлористом водороде (675 г, 32% по весу) и добавляли к реакционной смеси. Аппарат для гидрирования снова заполняли азотом и реакцию осуществляли при первичном давлении водорода 5 бар и внутреннем давлении водорода 1 бар до завершения реакции. Аппарат для гидрирования заполняли азотом и катализатор отфильтровывали на однослойном фильтре с фильтрующей почвой. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток ресуспендировали в этилацетате и добавляли водный гидроксид натрия (10% по весу, 3,7 л) при 20°C до достижения значения pH 10-12. Органическую фазу концентрировали в вакууме при температуре от 45°C до 50°C до достижения давления 5 мбар. Маслянистый остаток представлял собой смесь (2R, 3R)-3-(3-метоксифенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амина и (2R, 3S)-3-(3-метоксифенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амина (4,5 кг, 95%, соотношение 5.5 (R, R):1 (R, S)).
2. Смесь (2R, 3R)-3-(3-метоксифенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амина и (2R, 3S)-3-(3-метоксифенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амина (10 кг, 42,56 моль, соотношение 5,5:1) растворяли в ацетоне (50 л) в сосуде объемом 100 л с двумя оболочками, оборудованном электрической лопастной мешалкой, линией передачи газа, Pt100 устройством для измерения температуры и масляной системой охлаждения/нагревания. Хлористый водород (1,55 кг, 42,51 моль) пропускали в течение 15 минут при температуре от 5°C до 25°C через реакционную смесь. Реакционную смесь охлаждали до температуры от 0°C до 5°C и центрифугировали после перемешивания в течение 2 часов. Влажное твердое вещество помещали в сосуд для перемешивания, добавляли ацетон (30 л) и реакционную смесь нагревали до температуры флегмы в течение 15 минут. После охлаждения до температуры от 15°C до 20°C продукт центрифугировали и хранили при температуре от 40°C до 50°C и 150 мбар в течение 14 часов в сушильной печи. Получали гидрохлорид (2R, 3R)-3-(3-метоксифенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амина (7,17 кг, 63%) в виде бесцветного твердого вещества с диастереомерным избытком 100%.
Стадия (в): Получение гидрохлорида (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола (IV)
1. Гидрохлорид (2R, 3R)-3-(3-метоксифенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амина (5 кг, 18,4 моль) растворяли в метансульфоновой кислоте (19,5 л) в сосуде объемом 100 л с двумя оболочками, оборудованном электрической лопастной мешалкой, линией передачи газа, Pt100 устройством для измерения температуры и масляной системой охлаждения/нагревания, и добавляли метионин (3,35 кг, 22,5 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 75°C до 80°C в течение 16 часов, охлаждали до температуры от 15°C до 25°C и при этой температуре медленно добавляли воду (12,5 л). Добавляли водный раствор гидроксида натрия (прибл. 28 л, 32% по весу) до достижения значения pH 10-12, при этом температуру поддерживали ниже 50°С. Добавляли этилацетат (15 л) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при частоте вращательного перемешивания 150 в минуту. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (15 л). К органической фазе добавляли активированный уголь (0,05 кг) и отфильтровывали после перемешивания в течение 30 минут. Растворитель удаляли в вакууме при температуре от 40°C до 50°C до достижения давления 50 мбар. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2. Остаток, полученный, как описано выше, растворяли в ацетоне (25 л) при перемешивании и через реакционную смесь пропускали хлористый водород (0,78 кг, 21,4 моль) при температуре от 20°C до 25°C. Суспензию перемешивали в течение 3 часов при температуре от 0°C до 5°C и центрифугировали. К влажному твердому веществу добавляли изопропанол (35 л) в реакционном сосуде и реакционную смесь нагревали до температуры флегмы в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждали до температуры от 0°C до 5°C и перемешивали в течение 3 часов при этой температуре. После центрифугирования продукт хранили при температуре от 30°C до 40°C и давлении 150 мбар в течение 16 часов в сушильной печи. Получали гидрохлорид (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола (4,18 кг, 88%) в виде бесцветного твердого вещества с чистотой 100%.

Claims (8)

1. Способ получения (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола или его соли присоединения кислоты, который включает стадию (а') взаимодействия соединения общей формулы (V),
Figure 00000006

где R представляет собой -C1-6-алкил, -С3-8-циклоалкил, -C1-3-алкилен-фенил, -C1-3-алкилен-нафтил, тетрагидропиранил или -С(=O)-С1-6-алкил, с гидрохлоридом диметиламина и параформальдегидом в инертной реакционной среде в условиях Манниха и
(а") последующего разделения таким образом полученного соединения общей формулы (VI),
Figure 00000010

где R имеет значение, указанное выше, и где разделение осуществляют путем взаимодействия соединения общей формулы (VI) с хиральной кислотой, выбранной из группы, включающей L-(-)-дибензоилвинную кислоту и L-(-)-дибензоилвинную кислоту·Н2О, последующего разделения таким образом полученной соли и высвобождения соответствующего соединения общей формулы (I) в форме свободного основания,
(а) взаимодействие таким образом полученного соединения общей формулы (I),
Figure 00000001
,
где R имеет значение, указанное выше, с этилмагний галогенидом в инертной реакционной среде в условиях Гриньяра,
(б) превращение таким образом полученного соединения общей формулы (II),
Figure 00000002
,
где R имеет значение, указанное выше, в соединение общей формулы (III),
Figure 00000003
,
где R имеет значение, указанное выше, необязательно в форме соли присоединения кислоты, где превращение осуществляют путем (б') подвергания соединения общей формулы (II) дегидратации и (б") гидрирования таким образом полученного соединения общей формулы (VII),
Figure 00000008
,
где R имеет значение, указанное выше, используя подходящий катализатор в инертной реакционной среде в присутствии водорода,
(в) снятие защиты с полученного таким образом соединения общей формулы (III) с образованием (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола формулы (IV),
Figure 00000004
,
(г) необязательно превращение таким образом полученного (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола в соль присоединения кислоты.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бензил, фенетил, тетрагидропиранил, -С(=O)-СН3, -С(=O)-С2Н5, -С(=O)-СН(СН3)2 или -С(=O)-С(СН3)3.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что этилмагний галогенид, используемый на стадии (а), представляет собой хлорид или бромид.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что инертную реакционную среду на стадии (а) выбирают из группы, включающей простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, трет-бутил-метиловый эфир, диизопропиловый эфир или любую их смесь.
5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что после стадии дегидратации (б') гидрирование на стадии (б") осуществляют путем гомогенного катализа.
6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что стадию дегидратации (б') катализируют кислотой.
7. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что стадию гидрирования (б") осуществляют с помощью гетерогенного катализа.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что катализатор, используемый для гидрирования, выбирают из группы, включающей никель Ренея, палладий, палладий на угле, платину, платину на угле, рутений на угле или родий на угле.
RU2009105817/04A 2006-07-24 2007-07-23 Способ получения (1r,2r)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола RU2466124C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06015338 2006-07-24
EP06015338.4 2006-07-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009105817A RU2009105817A (ru) 2010-08-27
RU2466124C2 true RU2466124C2 (ru) 2012-11-10

Family

ID=37198995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009105817/04A RU2466124C2 (ru) 2006-07-24 2007-07-23 Способ получения (1r,2r)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола

Country Status (27)

Country Link
US (7) US8877974B2 (ru)
EP (4) EP3868739B1 (ru)
JP (1) JP5612308B2 (ru)
KR (1) KR101423996B1 (ru)
CN (1) CN101495445B (ru)
AU (1) AU2007278464C1 (ru)
BR (1) BRPI0714558B8 (ru)
CA (1) CA2657104C (ru)
CO (1) CO6160221A2 (ru)
CY (3) CY1115651T1 (ru)
DK (3) DK2046724T3 (ru)
ES (4) ES2901953T3 (ru)
HK (2) HK1243056A1 (ru)
HR (3) HRP20211902T1 (ru)
HU (2) HUE034253T2 (ru)
IL (3) IL196049A (ru)
LT (2) LT2368871T (ru)
MX (1) MX2009000667A (ru)
NO (2) NO341939B1 (ru)
NZ (1) NZ573911A (ru)
PL (3) PL2368871T3 (ru)
PT (3) PT2046724E (ru)
RU (1) RU2466124C2 (ru)
SI (3) SI2368871T1 (ru)
TW (2) TWI496762B (ru)
WO (1) WO2008012047A1 (ru)
ZA (1) ZA200900136B (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI496762B (zh) 2006-07-24 2015-08-21 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
US20100272815A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous form of tapentadol hydrochloride
CN102002065B (zh) * 2009-09-02 2014-09-10 上海特化医药科技有限公司 他喷他多的制备方法及其中间体
US8288592B2 (en) 2009-09-22 2012-10-16 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of tapentadol salts
IT1397189B1 (it) * 2009-12-01 2013-01-04 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
BR112012016059A2 (pt) * 2009-12-29 2015-09-01 Mapi Pharma Ltd "compostos intermediários e processos para a preparação de tapentadol e compostos relacionados".
WO2011080756A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-07 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of 1-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives
US20130096346A1 (en) 2010-03-05 2013-04-18 Actavis Group Ptc Ehf Resolution methods for isolating desired enantiomers of tapentadol intermediates and use thereof for the preparation of tapentadol
WO2011128784A2 (en) 2010-04-05 2011-10-20 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing highly pure tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
EP2383255A1 (en) 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
ITMI20100924A1 (it) * 2010-05-21 2011-11-22 Fidia Farmaceutici Nuovo metodo di sintesi delle due forme enantiomeriche del tapentadol
CN104725245A (zh) 2010-06-15 2015-06-24 格吕伦塔尔有限公司 用于制备取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的方法
IT1401109B1 (it) * 2010-07-02 2013-07-12 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
PT3650439T (pt) 2010-07-23 2021-03-03 Gruenenthal Gmbh Sais ou cocristais de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol
WO2012023147A1 (en) 2010-08-16 2012-02-23 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
CN101948397A (zh) * 2010-09-07 2011-01-19 天津泰普药品科技发展有限公司 镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法
CZ2010997A3 (cs) * 2010-12-30 2012-02-08 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu)
CZ303115B6 (cs) * 2010-12-30 2012-04-11 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu
US20130296608A1 (en) 2011-01-27 2013-11-07 Symed Labs Limited Novel stereospecific synthesis of (-) (2s, 3s)-1-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl pentan-3-ol
CN102617501A (zh) * 2011-01-31 2012-08-01 中国科学院上海药物研究所 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途
CN102206164A (zh) * 2011-04-11 2011-10-05 中国药科大学 一种他喷他多中间体的制备方法
WO2012146978A2 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Actavis Group Ptc Ehf A novel process for the preparation of tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
WO2013105109A1 (en) 2011-11-09 2013-07-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
WO2013090161A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of tapentadol and its salts
CN102557851B (zh) * 2011-12-13 2014-03-26 安徽省新星药物开发有限责任公司 一种盐酸他喷他多及其类似物的合成方法
WO2013120466A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A new solid form of tapentadol and a method of its preparation
EP2674414A1 (en) 2012-06-15 2013-12-18 Siegfried AG Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds
CN103159633B (zh) * 2012-07-06 2015-08-12 江苏恩华药业股份有限公司 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物
CN102924303B (zh) * 2012-10-31 2013-11-20 合肥市新星医药化工有限公司 盐酸他喷他多晶型c及其制备方法和应用
CN103553940A (zh) * 2013-11-07 2014-02-05 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种新晶型盐酸他喷他多的制备方法
IN2013MU03670A (ru) 2013-11-21 2015-07-31 Unimark Remedies Ltd
WO2015091068A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Farma Grs, D.O.O. Crystalline forms of tapentadol intermediate
CN104803861B (zh) * 2014-01-27 2017-05-24 上海博邦医药科技有限公司 一种合成盐酸他喷他多的方法
CZ307492B6 (cs) 2014-02-04 2018-10-17 Zentiva, K.S. Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy
CN106278915A (zh) * 2015-05-19 2017-01-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种制备他喷他多中间体的方法
DK3377049T3 (en) 2015-11-17 2021-04-12 Msn Laboratories Private Ltd Crystalline forms of tapentadol salts and process for preparation thereof
CN106674029B (zh) * 2016-12-23 2018-08-21 四川久凌制药科技有限公司 一种他喷他多中间体的制备方法
SK812017A3 (sk) 2017-08-18 2019-03-01 Saneca Pharmaceuticals A. S. Spôsob prípravy tapentadolu a jeho medziproduktov
WO2019238267A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Pharmathen S.A. A novel process for the preparation of tapentadol
EP4116288A1 (en) 2021-07-08 2023-01-11 KRKA, d.d., Novo mesto Racemization of (s) and/or (r)-3-(dimethylamino)-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylpropan-1- one and its mixtures
EP4269384A1 (en) 2022-04-26 2023-11-01 KRKA, d.d., Novo mesto Method for crystallizing tapentadol intermediate, tapentadol intermediate of high purity, method of making tapentadol and tapentadol of high purity

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU446963A3 (ru) * 1972-03-16 1974-10-15 Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма) Способ получения и - изомеров фенилалканоламинов
DD124521A1 (ru) * 1976-03-16 1977-03-02
EP0799819A1 (de) * 1996-03-13 1997-10-08 Grünenthal GmbH Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amin-verbindungen mit analgetischer Wirkung
RU2150465C1 (ru) * 1994-07-23 2000-06-10 Грюненталь Гмбх 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения, способ их получения (варианты) и болеутоляющее лекарственное средство
WO2004108658A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-16 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung substituierter 3-aryl-butyl-aminverbindungen

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE107260C (ru)
DE124521C (ru)
US4012456A (en) 1974-11-19 1977-03-15 Chaplits Donat N Method for separation of isobutylene from C4 hydrocarbon fractions
US4276195A (en) 1979-12-20 1981-06-30 Iowa State University Research Foundation, Inc. Converting homogeneous to heterogeneous catalysts
US6022637A (en) 1984-10-23 2000-02-08 Wilson; John T. R. High temperature battery
JPH0690934B2 (ja) 1987-08-07 1994-11-14 日本電信電話株式会社 二次電池およびその製造方法
US5568594A (en) 1991-04-08 1996-10-22 Kabushiki Kaisha Toshiba Image forming apparatus with improved ability to emulate other image forming apparatuses
US6313240B1 (en) 1993-02-22 2001-11-06 Tosoh Corporation Process for producing ethylene/α-olefin copolymer
EP0612758B1 (de) 1993-02-26 2003-04-09 Syngenta Participations AG Ferrocenyldiphosphine als Liganden für homogene Katalysatoren
EP0646590B1 (de) 1993-10-01 1999-08-25 Novartis AG Mit Fluoralkyl substituierte Ferrocenyldiphosphine als Liganden für homogene Katalysatoren
JPH07326372A (ja) 1994-05-30 1995-12-12 Yuasa Corp 固体電解質電池
IL117114A (en) 1995-02-21 2000-02-17 Montell North America Inc Components and catalysts for the polymerization ofolefins
ATE222932T1 (de) 1995-02-24 2002-09-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh An seitenketten von polymeren gebundene diphosphine und deren metall-komplexe
ATE195525T1 (de) 1995-02-24 2000-09-15 Novartis Ag Silylierte ferrocenyldiphosphine, an anorganische oder polymere organische träger gebundene silylierte ferrocenyldiphosphine sowie metallkomplexe davon, ihre herstellung und verwendung
US6337156B1 (en) 1997-12-23 2002-01-08 Sri International Ion battery using high aspect ratio electrodes
JPH11345629A (ja) 1998-03-31 1999-12-14 Canon Inc 二次電池及びその製造方法
JPH11345623A (ja) 1998-06-01 1999-12-14 Aisin Seiki Co Ltd 燃料電池装置
DE10000311A1 (de) 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate
GB0010437D0 (en) 2000-04-28 2000-06-14 Darwin Discovery Ltd Process
DE10049481A1 (de) 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
JP4951809B2 (ja) 2000-11-21 2012-06-13 日油株式会社 二次電池用電解質および二次電池
JP4777593B2 (ja) 2002-11-29 2011-09-21 株式会社オハラ リチウムイオン二次電池の製造方法
JP4366101B2 (ja) 2003-03-31 2009-11-18 キヤノン株式会社 リチウム二次電池
CN1768046A (zh) 2003-04-07 2006-05-03 索尔维亚斯股份公司 胺取代的二苯基二膦及其在用于不对称合成的金属配合物中的应用
DE10328316A1 (de) 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US7258757B2 (en) 2004-10-28 2007-08-21 Film Technologies International, Inc. Method of manufacturing an impact resistant and insulated glass unit composite with solar control and low-E coatings
KR20070115915A (ko) 2005-03-02 2007-12-06 도꾸리쯔교세이호진 상교기쥬쯔 소고겡뀨죠 니들 일체형 바이오센서
US7582608B2 (en) 2005-10-26 2009-09-01 Eli Lilly And Company Selective VPAC2 receptor peptide agonists
TWI496762B (zh) 2006-07-24 2015-08-21 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU446963A3 (ru) * 1972-03-16 1974-10-15 Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма) Способ получения и - изомеров фенилалканоламинов
DD124521A1 (ru) * 1976-03-16 1977-03-02
RU2150465C1 (ru) * 1994-07-23 2000-06-10 Грюненталь Гмбх 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения, способ их получения (варианты) и болеутоляющее лекарственное средство
EP0799819A1 (de) * 1996-03-13 1997-10-08 Grünenthal GmbH Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amin-verbindungen mit analgetischer Wirkung
WO2004108658A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-16 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung substituierter 3-aryl-butyl-aminverbindungen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KAMETANI T. et al. Synthesis of analgesics. XXVIII. Synthesis of 4-amino-3-methyl-1, 2-diphenyl-2-propionyloxybutane derivatives, Yakugaku Zasshi, 92(4), 1972, p.421-430. TRAMONTINI M. Advances in the chemistry of Mannich bases, Synthesis, 12, 1973, p.712-713. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20100099916A1 (en) 2010-04-22
CY1115651T1 (el) 2017-01-25
PT2046724E (pt) 2014-10-24
AU2007278464A1 (en) 2008-01-31
ES2961956T3 (es) 2024-03-14
BRPI0714558B1 (pt) 2020-05-26
PT2368871T (pt) 2017-07-04
CN101495445B (zh) 2013-10-30
PL2368871T3 (pl) 2017-08-31
MX2009000667A (es) 2009-01-30
EP2046724A1 (en) 2009-04-15
CY1119126T1 (el) 2018-02-14
CA2657104C (en) 2015-07-07
PL2046724T3 (pl) 2014-12-31
US8877974B2 (en) 2014-11-04
LT2368871T (lt) 2017-05-10
PL3210965T3 (pl) 2022-02-07
HK1243056A1 (zh) 2018-07-06
JP2010508240A (ja) 2010-03-18
CO6160221A2 (es) 2010-05-20
NO343951B1 (no) 2019-07-22
DK3210965T3 (da) 2022-01-24
BRPI0714558A2 (pt) 2013-06-18
EP2368871A1 (en) 2011-09-28
US20140378706A1 (en) 2014-12-25
HRP20211902T1 (hr) 2022-03-04
ES2524252T3 (es) 2014-12-04
LT3210965T (lt) 2021-12-27
CN101495445A (zh) 2009-07-29
IL255201A0 (en) 2017-12-31
US20170217875A1 (en) 2017-08-03
IL249748B (en) 2019-06-30
SI2046724T1 (sl) 2014-12-31
TW201422569A (zh) 2014-06-16
RU2009105817A (ru) 2010-08-27
EP3868739C0 (en) 2023-10-04
ES2629342T3 (es) 2017-08-08
HRP20140891T1 (hr) 2014-11-07
HUE034253T2 (en) 2018-02-28
CA2657104A1 (en) 2008-01-31
ES2901953T3 (es) 2022-03-24
IL196049A (en) 2017-05-29
TWI496762B (zh) 2015-08-21
EP2046724B1 (en) 2014-08-20
BRPI0714558B8 (pt) 2021-05-25
EP3210965B1 (en) 2021-11-17
BRPI0714558A8 (pt) 2018-10-30
SI2368871T1 (sl) 2017-06-30
EP3210965A1 (en) 2017-08-30
IL255201B (en) 2019-06-30
US20210130282A1 (en) 2021-05-06
US11739049B2 (en) 2023-08-29
NO341939B1 (no) 2018-02-26
HK1130246A1 (en) 2009-12-24
AU2007278464C1 (en) 2020-08-20
HUE056642T2 (hu) 2022-02-28
JP5612308B2 (ja) 2014-10-22
HRP20170614T1 (hr) 2017-06-30
EP3868739B1 (en) 2023-10-04
IL249748A0 (en) 2017-02-28
EP2368871B1 (en) 2017-03-22
ZA200900136B (en) 2009-12-30
EP3868739A1 (en) 2021-08-25
KR20090035005A (ko) 2009-04-08
EP2368871B8 (en) 2017-10-11
DK2046724T3 (da) 2014-09-08
IL196049A0 (en) 2009-09-01
TWI448447B (zh) 2014-08-11
US20200299225A1 (en) 2020-09-24
DK2368871T3 (en) 2017-06-12
PT3210965T (pt) 2021-12-28
SI3210965T1 (sl) 2022-01-31
WO2008012047A1 (en) 2008-01-31
NZ573911A (en) 2011-06-30
NO20090376L (no) 2009-04-21
NO20171811A1 (no) 2009-04-21
KR101423996B1 (ko) 2014-08-06
CY1124873T1 (el) 2022-11-25
US20190263747A1 (en) 2019-08-29
US20160221928A1 (en) 2016-08-04
AU2007278464B2 (en) 2013-06-13
TW200821278A (en) 2008-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2466124C2 (ru) Способ получения (1r,2r)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола
KR20200035431A (ko) 화합물을 제조하기 위한 공정
WO2011157390A2 (en) Process for the preparation of substituted 3-(1-amino-2-methylpentane-3-yl)phenyl compounds