PROCEDIMIENTO PAPA LA PREPARACION DE (IR, 2R) -3- (3- DIMETILAMINO-l-ETIL-2-METILPROPIL) -FENOL
DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol . Una clase de ingredientes activos que tienen una excelente eficacia analgésica y muy buena tolerabilidad son los compuestos de dimetil- ( 3-arilbutil ) -amina sustituidos, los cuales se conocen, por ejemplo, del documento EP 0 693 475. En particular, el ( IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil ) -fenol ha demostrado ser un candidato muy promisorio para el desarrollo de un analgésico en ensayos clínicos . Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento que permita la preparación de (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol por medio de una vía corta con un buen rendimiento general bajo condiciones ambientalmente aceptables . En particular, en el procedimiento de la presente invención todos los centros estereoisoméricos se pueden establecer vía control de sustrato con formación casi exclusiva de solo un diastereoisómero único y por lo tanto
eliminando etapas de purificación elaboradas para separar estereoisómeros y reactivos quirales, catalizadores o ligandos costosos. Dado .que no hay productos secundarios no deseados formados en el procedimiento de la presente invención, cada lote puede funcionar a su capacidad óptima. El objetivo de la presente invención se satisface al suministrar un procedimiento para preparar ( IR, 2R) -3- ( 3- dimetilamino-l-etil-2-metilpropil ) -fenol o una sal de adición de ácido del mismo que comprende la etapa de (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I),
(I) , en donde R representa -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilenfenilo de 1 a 3 átomos de carbono, -alquilen-naftilo de 1 a 3 átomos de carbono, tetrahidropiranilo o -C (=0) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con haluro de etilmagnesio en un medio de reacción inerte bajo condiciones de Grignard. Preferiblemente, R representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terbutilo, n-
- - pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo, fenetilo, tetra idropiranilo, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -C (=0) -CH (CH3) 2 o C (=0) -C (CH3) 3 en los compuestos de fórmula general (I). De manera particularmente preferible, R representa metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo, fenetilo, tetrahidropiranilo o C(=0)-CH3 en los compuestos de fórmula general (I). De manera particularmente más preferible, R representa metilo, bencilo o tetrahidropiranilo en los compuestos de fórmula general ( I ) . De manera aún más preferible, R en la fórmula general (I) representa metilo. Asi, de manera muy preferible, (S) -3- (dimetilamino) -1- ( 3-metoxifenil ) -2-metilpropan-l-ona se hace reaccionar con haluro de etilmagnesio en un medio de reacción inerte bajo condiciones de Grignard. Preferiblemente el bromuro de etilmagnesio o el cloruro de etilmagnesio se utilizan como haluro de etilmagnesio en la etapa a) . La reacción de acuerdo con la etapa (a) preferiblemente se lleva a cabo en un medio de reacción inerte, que preferiblemente es un éter orgánico, por ejemplo, que se selecciona del grupo que consiste de dietiléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano,
terbutilmetiléter o cualquier mezcla de los mismos. La reacción es particularmente llevada a cabo de manera preferible en tetrahidrofurano con cloruro de etilmagnesio a una concentración de 0.5 a 2 M del cloruro de etilmagnesio. De manera particularmente preferible, la reacción se lleva a cabo en una concentración de 1 M o 2 M del cloruro de etilmagnesio. Otro objetivo de la presente invención es un procedimiento para preparar ( IR, 2R) -3- ( 3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) -fenol, o una sal de adición de ácido del mismo, que comprende la etapa de (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I)
(I) en donde R representa -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilenfenilo de 1 a 3 átomos de carbono, -alquilen-naftilo de 1 a 3 átomos de carbono, tetrahidropiranilo o -C (=0) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con haluro de etilmagnesio en un medio de reacción inerte bajo condiciones de Grignard,
(b) transferir el compuesto obtenido de esta manera de la fórmula general (II),
(II) , en donde R tiene el significado definido anterior, con un compuesto de fórmula general (III),
(III) , en donde R tiene el significado definido en lo anterior, opcionalmente en forma de una sal de adición de ácido, (c) desproteger el compuesto obtenido de esta manera de fórmula general (III) para obtener el (lR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de fórmula (IV)
(IV)
(d) opcionalmente, convertir el ( IR, 2R) -3- ( 3- dimetilamino-l-etil-2-metilpropil ) -fenol obtenido de esta manera en una sal de adición de ácido. Preferiblemente, R representa metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terbutilo, n- pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo, fenetilo, tetrahidropiranilo, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -C (=0) -CH (CH3) 2 o C (=0) -C (CH3) 3 en los compuestos de fórmulas generales (I),
(II) y (III). De manera particularmente preferible, R representa metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo, fenetilo, tetrahidropiranilo o -C(=0)-CH3 en los compuestos de las fórmulas generales (I), (II) y (III). De manera particularmente más preferible, R representa metilo, bencilo o tetrahidropiranilo en los compuestos de fórmulas generales (I), (II) y (III). Incluso de manera particularmente más preferible, R representa metilo en las fórmulas generales (I), (II) y
(III) . Por lo tanto, la (S) -3- (dimetilamino) -1- (3-metoxifenil) -2-metilpropan-l-ona (la) se transforma a
( IR, 2R) -3- ( 3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil ) -fenol por la siguiente secuencia de etapas (esquema 1) Esquema 1
- -
(Illa) (IV)
En el caso en que R represente metilo en la fórmula general (III), el compuesto (Illa) preferiblemente se hace reaccionar con ácido bromhidrico o ácido metansulfónico y metionina o hidruro de diisobutilaluminio en un medio de reacción, preferiblemente en un medio de reacción que se selecciona del grupo que consiste de dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, 2- metiltetrahidrofurano, dioxano, terbutilmetiléter y mezclas de los mismos para proporcionar ( IR, 2R) -3- ( 3-dimetilamino- l-etil-2-metilpropil) -fenol de fórmula (IV). En el caso .en el que R representa alquilo de 1 a
- -
6 átomos de carbono excepto metilo en la fórmula general (III), el compuesto respectivo de fórmula general (III) preferiblemente se hace reaccionar con ácido bromhidrico o hidruro de diisobutilaluminio en un medio de reacción, preferiblemente en un medio de reacción que se selecciona del grupo que consiste de dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, terbutilmetiléter y mezclas de los mismos para proporcionar (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de fórmula ( IV) . En el caso en el que R representa tetrahidropiranilo en la fórmula general (III), el compuesto respectivo de la fórmula general (III) preferiblemente se hace reaccionar con por lo menos un ácido inorgánico, preferiblemente con por lo menos un ácido inorgánico que se selecciona del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, opcionalmente en presencia de por lo menos una sal, preferiblemente por lo menos una sal que se selecciona del grupo que consiste de cloruro de amonio y sulfato ácido de potasio, en un medio de reacción, preferiblemente en un medio de reacción que se selecciona del grupo que consiste de dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, terbutilmetiléter, agua y mezclas de los mismos para
proporcionar ( IR, 2R) -3- ( 3-dimetilamino-l-etil-2- metilpropil) -fenol de fórmula (IV). En caso de que R represente -cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono en la fórmula general (III), el compuesto respectivo de la fórmula general (III) preferiblemente se hace reaccionar con ácido bromhidrico o hidruro de diisobutilaluminio en un medio de reacción, preferiblemente en un medio de reacción que se selecciona del grupo que consiste de dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, terbutilmetiléter y mezclas de los mismos para proporcionar ( IR, 2R) -3- ( 3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil ) -fenol de fórmula (IV) . En caso de que R represente -alquilenfenilo de 1 a 3 átomos de carbono o -alquilen-naftilo de 1 a 3 átomos de carbono, un compuesto de fórmula general (III) se hace reaccionar con ácido bromhidrico o hidruro de diisobutilaluminio en un medio de reacción, preferiblemente en un medio de reacción que se selecciona del grupo que consiste de dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, terbutilmetiléter y mezclas de los mismos o en presencia de hidrógeno y por lo menos un catalizador, preferiblemente en presencia de por lo menos un catalizador basado en paladio o platino, de manera más preferible en presencia de paladio en carbón vegetal, en un
- 1 - medio de reacción, preferiblemente en un medio de reacción que se selecciona del grupo que consiste de dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, terbutilmetiléter y mezclas de los mismos para proporcionar (IR, 2R) -3- ( 3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil ) -fenol de" fórmula (IV). En el caso en el que R representa -C (=0) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en la fórmula (III) el compuesto respectivo de la fórmula general (III) preferiblemente se hace reaccionar con por lo menos un ácido inorgánico, preferiblemente con por lo menos un ácido inorgánico que se selecciona del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico o con por lo menos una base inorgánica, preferiblemente con por lo menos una base inorgánica que se selecciona del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio y carbonato de potasio en un medio de reacción, preferiblemente en un medio de reacción que se selecciona del grupo que consiste de dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, terbutilmetiléter, agua y mezclas de los mismos para proporcionar el (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de fórmula (IV). En otra modalidad de la presente invención, el agente para desprotección de acuerdo con la etapa c) del
procedimiento de la invención se selecciona del grupo que consiste de yodotrimetilsilano, etilsulfuro de sodio, yoduro de litio y ácido bromhidrico, preferiblemente ácido bromhidrico . El compuesto ( IR, 2R) -3- ( 3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil ) -fenol puede estar presente en forma de una sal de adición de ácido por lo que se puede utilizar cualquier ácido adecuado capaz de formar dicha sal de adición. La conversión del compuesto ( IR, 2R) -3- ( 3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil ) -fenol en la sal de adición correspondiente por medio de una reacción con un ácido adecuado se puede llevar a cabo de una manera bien conocida por los expertos en la técnica. Los ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y ácido aspártico. En una modalidad preferida, la sal de adición de ácido es la sal clorhidrato. La formación de sal preferiblemente se puede llevar a cabo en un solvente adecuado que incluye dietiléter, diisopropiléter, acetatos de alquilo, acetona, 2-butanona o cualquier mezcla de los mismos. También de manera preferible, la. reacción con trimetilclorosilano en
un solvente adecuado se puede utilizar para la preparación de la sal de adición de clorhidrato. Preferiblemente, un compuesto de la fórmula general (I) se puede obtener mediante (a') reacción de un compuesto de fórmula general (V)
en donde R representa -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilenfenilo de 1 a 3 átomos de carbono, -alquilen-naftilo de 1 a 3 átomos de carbono, tetrahidropiranilo o -C (=0) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con clorhidrato de dimetilamina y paraformaldehido en un medio de reacción inerte bajo condiciones de Mannich y (a") resolución subsecuente del compuesto obtenido de esta manera de fórmula general (VI)
en donde R tiene el significado definido en lo anterior. Preferiblemente, R representa met etilo, n-
propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terbutilo, n-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo, fenetilo, tetrahidropiranilo, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -C (=0) -CH (CH3) 2 o C (=0) -C (CH3) 3 en los compuestos de fórmulas generales (V) o (VI). De manera particularmente preferible, R representa metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo, fenetilo, tetrahidropiranilo o -C(=0)-CH3 en los compuestos de las fórmulas generales (V) o (VI) . De manera particularmente más preferible, R representa metilo, ' bencilo o tetrahidropiranilo en los compuestos de fórmulas generales (V) o (VI). Incluso de manera particularmente más preferible, R representa metilo en las fórmulas generales (V) y (VI) . De esta manera, la 1- (3-metoxifenil) propan-l-ona se convierte a 3- (dimetilamino) -1- (3-metoxifenil) -2-metilpropan-l-ona (Vía) con clorhidrato de dimetilamina y paraformaldehido en un medio de reacción inerte bajo condiciones de Mannich. Preferiblemente, la resolución en la etapa (a") se realiza al hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (VI) con un ácido quiral que se selecciona del grupo que consiste de ácido L- (-) -dibenzoiltartárico, ácido L- (-) -dibenzoiltartárico ·?20 y ácido D- (-) -tartárico, separación subsecuente de la sal obtenida de esta manera y
liberación del compuesto correspondiente de la fórmula general (I) en forma de la base libre. Se prefiere que la resolución se realice en un medio de reacción alcohólico que se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol y cualquier mezcla de los mismos o en una mezcla de un medio de reacción alcohólico que se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol y acetona . Preferiblemente, la transferencia de acuerdo con la etapa (b) se realiza por (b' ) someter el compuesto de fórmula general (II) a deshidratación y (b") hidrogenación del compuesto obtenido de esta manera de fórmula general (VII)
(VII) en donde R representa -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilenfenilo de 1 a 3 átomos de carbono, -alquilen-naftilo de 1 a 3 átomos de carbono, tetrahidropiranilo o -C (=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, utilizando un catalizador adecuado en un medio de reacción inerte en
presencia de hidrógeno. Preferiblemente, R representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terbutilo, n-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo, fenetilo, tetrahidropiranilo, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -C (=0) -CH (CH3) 2 o C (=0) -C (CH3) 3 en el compuesto de la fórmula general (II). De manera particularmente preferible, R representa metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo, fenetilo, tetrahidropiranilo o -C(=0)-CH3 en el compuesto de la fórmula general (II). De manera más particular, preferiblemente R representa metilo, bencilo o tetrahidropiranilo en el compuesto de fórmula general (II) . Incluso de manera más preferible, R representa metilo en el compuesto de fórmula general (II). Por lo tanto, el (2S, 3R) -1- (dimetilamino) -3- ( 3-metoxifenil ) -2-metilpentan-3-ol se transfiere a (2R, 3R) -3- ( 3-metoxifenil ) -N, , 2-trimetilpentan-l-amina por deshidratación (etapa (b' ) ) e hidrogenación subsecuente (etapa (b") ) . Preferiblemente, la hidrogenación en la etapa (b") se lleva a cabo vía catálisis homogénea en presencia de hidrógeno después de la etapa de deshidratación (b' ) . El hidrógeno preferiblemente está en forma gaseosa aunque también es posible que .por lo menos parte del mismos esté
disuelto en una fase liquida. Preferiblemente, el catalizador homogéneo utilizado en la etapa de hidrogenación (b") de acuerdo con la presente invención es un complejo de metal de transición de rodio, iridio o rutenio, de manera particularmente preferible un complejo de metal de transición de rodio o iridio, de manera más particular un complejo de metal de transición de rodio con ligandos difosfina. Los ligandos difosfina los cuales preferiblemente se pueden utilizar son, por ejemplo, conocidos a partir de las siguientes referencias de literatura: a) H. Brunner, W. Zettlmeier, Handbook of Enantioselective Catalysis. VCH Weinheim, 1993, vol. 2; b) R. Noyori et al. in Catalytic Asymmetric Synthesis Second Edition (I. Ojima, ed) , Wiley-VCH, Weinheim, 2000; c) E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysis Vol I-III, Springer Berlín, 1999 y las referencias mencionadas en estos documentos . De manera particularmente preferible, el catalizador se selecciona del grupo que consiste de (-)-DIPAMP [ (R, R) - (-) -1, 2-bis [ (2-metoxifenil ) (fenil) fosfino] -etano] de rodio, (+)-DIPAMP [ (S, S) - (+) -1, 2-bis [ (2-metoxifenil) (fenil) fosfino] etano] de rodio, R-Solphos [R-(+) -?,?' -dimetil-7, 7' -bis (difenilfosfino) -3, 3' , 4, 4' -tetrahidro-8, 8' -bi-2H-l, -benzoxazina] de rodio y S-Solphos
[S- (-) -?,?' -dimetil-7, 7' -bis (difenilfosfino) -3, 3' , 4, 4' - tetrahidro-8 , 8' -bi-2H-l, 4-benzoxazina] de rodio. Los parámetros de reacción para la hidrogenación homogénea en la etapa (b") tal como, por ejemplo, presión, temperatura o tiempo de reacción, pueden variar sobre un intervalo amplio . Preferiblemente, la temperatura durante la hidrogenación homogénea en la etapa (b") en cada caso puede ser de 0 a 250°C, de manera particularmente preferible de 10 a 40°C y de manera particularmente preferible de 15 a 25°C. La hidrogenación homogénea en la etapa (b") preferiblemente se puede llevar a cabo a presión reducida, a presión normal o a presión elevada, preferiblemente en el intervalo de 0.01 a 300 bar. Se prefiere particularmente llevar a cabo las reacciones bajo presión en un intervalo de 3 a 20 bar, en particular de 8 a 12 bar. El tiempo de reacción puede variar dependiendo de diversos parámetros tales como, por ejemplo, temperatura, presión, naturaleza del compuesto que se va a hacer reaccionar o las propiedades del catalizador y se puede determinar por el procedimiento en cuestión por una persona experta en la técnica utilizando pruebas preliminares. La etapa de deshidratación (b' ) preferiblemente es catalizada por ácido. Preferiblemente, el ácido se
selecciona del grupo que consiste de ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido metansulfónico o cualquier mezcla de los mismos. Es preferible si el ácido se utiliza en una concentración elevada. De manera particularmente preferible, la concentración de ácido clorhídrico es > 20%, de manera preferible > 30%, de manera particularmente preferible > 35% en peso. De manera alternativa, el ácido también se puede utilizar en forma gaseosa. Los compuestos de la fórmula general II y VII utilizados en la etapa (b' ) de acuerdo con la presente invención preferiblemente están en fase líquida y para este fin preferiblemente se mezclan o se disuelven en un medio de reacción que es líquido bajo las condiciones de reacción particulares . Los ejemplos de medios de reacción adecuados son agua, ácido acético, ácido fórmico, tolueno, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido metansulfónico o cualquier mezcla de los mismos. Por supuesto, también es posible utilizar mezclas o sistemas de fase múltiple que comprende dos o más de los líquidos mencionados antes en los procedimientos de acuerdo con la presente invención. Una reacción en C02 supercrítico como solvente también es posible. Los parámetros de reacción para la deshidratación
en el etapa (b' ) tales como, por ejemplo, presión, temperatura o tiempo de reacción pueden variar en un intervalo amplio. Es preferible si la temperatura de reacción en la etapa (b' ) está entre 35 y 100°C, de manera particularmente preferible 45 y 80°C, de manera más particularmente preferible entre 50 y 60°C. La etapa de deshidratación (b' ) preferiblemente se puede llevar a cabo a presión reducida, a presión normal o a presión elevada, preferiblemente en el intervalo de 0.01 a 300 bar. Se prefiere particularmente llevar a cabo las reacciones bajo presión en un intervalo de 0.5 a 5 bar, en particular de 0.5 a 1.5 bar. El tiempo de reacción puede variar dependiendo de diversos parámetros tales como, por ejemplo, temperatura, presión, naturaleza del compuesto que se va a hacer reaccionar o las propiedades del catalizador y se puede determinar para el procedimiento en cuestión por una persona experta en la técnica utilizando pruebas preliminares. Es preferible si el tiempo de reacción de la etapa (b' ) está entre 2 y 10 h, de manera particularmente preferible entre 3 y 8 h, de manera más particularmente preferible entre 4 y 6 h. La separación continua de las muestras con el fin de monitorear la reacción, por ejemplo por medio de métodos
de cromatografía de gases, también es posible, opcionalmente en combinación con regulación de los parámetros de procedimiento correspondientes. La concentración del ácido en el medio de reacción preferiblemente es de 20 a 26 M en caso de ácido fórmico, 5 a 18 M en caso de ácido acético, 8 a 14 M en caso de ácido clorhídrico y 4 a 36 M, de manera más preferible 4 a 18 M en caso de ácido sulfúrico. El compuesto particular de la fórmula general (VII) obtenido se puede aislar y/o purificar por métodos convencionales conocidos por una persona experta en la técnica . De manera alternativa, la etapa de deshidratación (b' ) también se puede llevar a cabo en presencia de por lo menos un catalizador ácido el cual preferiblemente se puede seleccionar del grupo que consiste de resinas de intercambio iónico, zeolitas, heteropoliácidos, fosfatos, sulfatos y óxidos de metal opcionalmente mezclados. El término catalizador, dentro del contexto de la presente invención, incluye tanto materiales catalíticamente activos en sí mismos como materiales inertes que se proporcionan con un material catalíticamente activo. En consecuencia, el material catalíticamente activo se puede aplicar, por ejemplo, a un portador inerte o se puede presentar en una mezcla con un material inerte, se
debe tomar en consideración como un portador inerte o material inerte, por ejemplo, al carbono y otros materiales conocidos por las personas expertas en la técnica. Los catalizadores adecuados y su preparación se conocen por si mismos por las personas expertas en la técnica, por ejemplo de Venuto, P.B., icroporous Mater.; 1994, 2, 297; Holderich, W.F., van Bekkum, H . , Stud. Surf. Sci. Catal., 1991, 58, 631, Holderich, .F., Proceedings of the 10th International Congress on Catalysis, 1992, Budapest, Guczi, L. et al. (editors), "New Frontiers in Catalysis", 1993, Elsevier Science Publishers, Kozhenikov, I.V., Catal. Rev. Sci. Eng., 1995, 37, 311, Song, X., Sayari, A., Catal. Rev. Sci. Eng., 1996, 38, 329. Las descripciones de literatura correspondientes se incorporan en la presente como referencia y forman parte de la descripción. Son adecuadas para ser utilizadas en la deshidratación, en particular, de aquellas resinas de intercambio iónico que presentan grupos de ácido sulfónico. Se da preferencia a resinas de intercambio iónico basadas en copolímeros de tetrafluoroetileno/perfluoroviniléter, opcionalmente en forma de sus nanocompuestos de sílice, como se describe, por ejemplo, en las publicaciones de literatura de Olah et al. Synthesis, 1996, 513-531 y Harmer et al., Green
Chemistry, 2000, 7-14, las descripciones correspondientes de las cuales se incorporan en la presente como referencia y forman parte de la descripción. Los productos correspondientes están disponibles comercialmente, por ejemplo, bajo el nombre NafionMR y también se pueden utilizar en aquella forma en los procedimientos de acuerdo con la presente invención. Se da preferencia adicional a resinas de intercambio iónico basadas en copolimeros de estireno/divinilbenceno las cuales se pueden preparar por procedimientos convencionales conocidos por las personas expertas en la técnica. Se debe tomar en consideración para la deshidratación de manera particularmente preferible a las resinas de intercambio iónico que presentan un grupo de ácido sulfónico basadas en copolimeros de estirenos/divinilbenceno, tal como las que se comercializan, por ejemplo, bajo el nombre AmberlystMR por Rohm & Haas y las cuales también se pueden utilizar como tales en los procedimientos de acuerdo con la presente invención. Estas resina de intercambio iónico se distinguen en particular por su estabilidad hacia agua y alcoholes, incluso a temperaturas elevadas, por ejemplo de 130 a 160°C. El grado de reticulación y la estructura de estas
resinas de intercambio iónico puede variar. Por ejemplo, se puede hacer mención de resinas de intercambio iónico macroporosas que tienen una distribución de diámetro de poro heterogénea, resinas de intercambio iónico isoporosas que tienen una distribución de diámetro de poro virtualmente uniforme o resinas de intercambio iónico similares a gel que no tienen o que virtualmente no tienen poros. Las resinas macroporosas, en particular, se pueden utilizar con ventaja particular para catalizadores heterogéneos en la fase liquida. Las resinas macroporosas particularmente adecuadas que tienen un diámetro de poro medio de 20 a 30 nm y una concentración mínima de grupos activos de 4.70 a 5.45 equivalentes por kg de resina están disponibles comercialmente bajo los nombres AmberlystMR 15, AmberlystMR 35 y AmberlystMR 36 y en consecuencia también se pueden utilizar en los procedimientos de acuerdo con la presente invención . De igual manera, se prefiere llevar a cabo la deshidratación en presencia de un catalizador ácido basado en óxidos de metal tales como, por ejemplo, Sio2, A1203, Ti02, Nb205, B203 o basados en óxidos de metal mixtos tales como, por ejemplo Al203/Si02 o A1203/B203. Preferiblemente, la temperatura para deshidratación (b' ) cuando se utiliza un catalizador ácido,
como se describe en lo anterior, en cada caso es de 20 a 250°C, de manera particularmente preferible de 50 a 180°C y de manera muy particularmente preferible de 100 a 160°C. La proporción de catalizador ácido y compuesto de fórmula general (II) preferiblemente está en el intervalo de 1:200 a 1:1, en particular de 1:4 a 1:2. Después de la deshidratación, el catalizador se puede separar de la mezcla de reacción de una manera sencilla, preferiblemente por filtración. El compuesto particular de fórmula general (VII) obtenido se aisla y/o purifica por métodos convencionales conocidos por una persona experta en la técnica. De manera alternativa, la etapa de deshidratación (b' ) también se puede llevar a cabo al someter un compuesto de fórmula general (II) a un exceso de cloruro de tionilo, opcionalmente en un medio de reacción, preferiblemente en un medio de reacción que se selecciona del grupo que consiste de dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, terbutilmetiléter y mezclas de los mismos y calentamiento subsecuente de la mezcla de reacción obtenida de esta manera desde 40°C a 120°C, preferiblemente de 80°C a 120°C. La hidrogenación de la etapa (b") también se puede llevar a cabo vía catálisis heterogénea con hidrógeno. El hidrógeno preferiblemente está en forma
gaseosa, aunque también es posible que por lo menos parte del mismo se disuelva en una fase liquida. La catálisis heterogénea dentro del contexto de la presente invención significa que los catalizadores utilizados en la etapa (b") en cada caso están presentes en el estado sólido de agregación. Preferiblemente, el catalizador heterogéneo utilizado para hidrogenación en la etapa (b") de acuerdo con la presente invención contiene uno o más metales de transición, estos metales preferiblemente se pueden seleccionar del grupo que consiste de Cu, Ag, Au, Zn, Cd, Hg, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, de manera particularmente preferible del grupo que consiste de Ru, Rh, Pd, Pt y Ni. Los catalizadores correspondientes preferiblemente pueden contener uno o más metales de transición mencionados en lo anterior en estados de oxidación iguales o diferentes. También puede ser preferible que el catalizador correspondiente contenga uno o más de los metales de transición mencionados antes en dos o más estados de oxidación diferentes. La preparación de catalizadores adulterados con metales de transición se puede llevar a cabo por procedimientos convencionales conocidos por las personas expertas en la técnica.
Preferiblemente, el catalizador utilizado para hidrogenación en la etapa (b") se selecciona del grupo que consiste de níquel Raney, paladio, paladio en carbono (1 ~ 10% en peso, preferiblemente 5% en peso) , platino, platino en carbono (1 - 10% en peso, preferiblemente 5% en peso) rutenio en carbono (1 - 10% en peso, preferiblemente 5% en peso) y rodio en carbono (1 - 10% en peso, preferiblemente 5% en peso) , de manera más preferible paladio en carbono (1 - 10% en peso, preferiblemente 5% en peso) que se utiliza como el catalizador para hidrogenación en la etapa (b") . Los compuestos de fórmula general VII o III utilizados en la etapa (b") de acuerdo con la presente invención preferiblemente están en fase líquida y para este fin preferiblemente se mezclan o se disuelven en un medio de reacción que sea líquido bajo las condiciones de reacción particular. Los ejemplos de medios de reacción adecuados son metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, n-propanol, tolueno, heptano, hexano, pentano, ácido acético, acetato de etilo, ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y mezclas de los mismos. De manera más preferible se utiliza etanol como el medio de reacción en la etapa (b") . Por supuesto, también es posible utilizar mezclas o sistemas multifásicos que estén
constituidos de dos o más de los líquidos mencionados antes en los procedimientos de acuerdo con la presente invención. También es posible una reacción en C02 supercrítico como solvente . Los parámetros de reacción para la hidrogenación heterogénea en la etapa (b") tales como, por ejemplo, presión, temperatura o tiempo de reacción, pueden variar sobre un intervalo amplio. Preferiblemente, la temperatura durante la hidrogenación heterogénea en la etapa (b") en cada caso es de 0 a 250°C, de manera particularmente preferible de 15 a 180°C y de manera muy particularmente preferible de 15 a 30°C. La hidrogenación heterogénea en la etapa (b") preferiblemente se puede llevar a cabo a presión reducida, a presión normal o a temperatura elevada, preferiblemente en el intervalo de 1 a 300 bar. Se prefiere particularmente llevar a cabo las reacciones bajo presión en un intervalo de 2 a 10 bar, en particular de 4 a 10 bar. El tiempo de reacción puede variar en base en parámetros diversos tales como, por ejemplo, temperatura, presión, naturaleza del compuesto que se va a hacer reaccionar o las propiedades del catalizador y se puede determinar por el procedimiento en cuestión por una persona experta en la técnica utilizando pruebas preliminares.
La separación continua de muestras con el fin de monitorear la reacción, por ejemplo por medio de métodos de cromatografía de gas, también es posible, opcionalmente en combinación con regulación de los parámetros de procedimiento correspondientes. La cantidad total de uno o varios de los catalizadores utilizados depende de diversos factores tales como, por ejemplo, la proporción del componente catalíticamente activo respecto a cualquier material inerte presente, o la naturaleza de la superficie de uno o varios de los catalizadores. La cantidad óptima de uno o varios de los catalizadores para una reacción particular se puede determinar por una persona experta en la técnica utilizando pruebas preliminares. El compuesto particular de fórmula general (III) obtenido se puede aislar y/o purificar por métodos convencionales conocidos por una persona experta en la técnica . En otra modalidad de la invención, la etapa b (esquema 1) es una reacción de sustitución directa del grupo OH por H, que preferiblemente se lleva a cabo en una reacción de un recipiente. De manera más preferible, un OH" es sustituido por H". Las etapas de acuerdo con la presente invención se pueden llevar a cabo cada una de manera discontinua
(por lotes) o continuamente, dándosele preferencia al procedimiento discontinuo. Se toma en consideración como el reactor para el procedimiento discontinuo, por ejemplo, un reactor de suspensión y para el procedimiento continuo un reactor de lecho fijo o un reactor de ciclo. En lo siguiente se describe un procedimiento para la preparación de clorhidrato de ( IR, 2R) -3- ( 3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil ) -fenol .
E emplo Preparación de clorhidrato de (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol
(VI la) (Illa) (IV)
Etapa (a'): Preparación de 3- (dimetilamino) -1- (3-metoxifenil) -2-metilpropan-l-ona (Vía) Se disuelven 1- (3-metoxifenil) propan-l-ona (16.42 kg, 100 moles), clorhidrato de dimetilamina (8.97 kg, 110 moles), para formaldehidos (3.30 kg, 110 moles) y ácido clorhídrico acuoso (32% en peso, 1.14 kg) en etanol bajo una atmósfera de nitrógeno en un recipiente de chaqueta doble de 100 1 (1 = litro) equipado con un agitador de impulsor eléctrico, una línea de transición de gas, equipo de medición de temperatura PtlOO y un sistema de enfriamiento/calentamiento basado en aceite. La mezcla de reacción después se somete a reflujo durante 16 horas, se enfría a 25°C en las siguientes 3.5 horas y se agita durante 1 hora a esa temperatura. La suspensión se separa por medio de una centrífuga y se lava tres veces con 7 1 de acetona cada uno. Se disuelve clorhidrato de 3- (dimetilamino) -1- ( 3-metoxifenil ) -2-metilpropan-l-ona en 12.5 1 de agua y 8.5 1 de terbutilmetiléter, agitado a temperatura ambiente. Se agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio (32% en peso) hasta que se alcanza un valor de pH entre 10.0 y 10.5 y se permite que las fases se separen. La fase orgánica se separa por destilación bajo presión reducida hasta que se alcanza una temperatura de 40 °C y una presión de 5 mbar. Se obtiene la 3- (dimetilamino) -1- (3-
metoxifenil) -2-metilpropan-l-ona como un aceite amarillo claro (20.75 kg, 94%) que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa (a") : Preparación de (S) -3- (dimetilamino) -1- (3- metoxifenil) -2-metilpropan-l-ona (la) 1.a. Preparación de tartrato de (2R, 3R) -0,0' -dibenzoilo de (S) -3- (dimetilamino) -1- (3-metoxifenil) -2-metilpropan-l-ona en acetona Se disuelve ácido (2R, 3R) -0, 0' -dibenzoil tartárico monohidratado (189.1 g, 0.5 moles) en 550 mi de acetona en una planta de reacción de 2 1 equipada con un agitador mecánico, equipo de medición de temperatura y un baño de aceite y se agrega 3- (dimetilamino) -1- (3-metoxifenil ) -2-metilpropan-l-ona (110.6 g, 0.5 moles). La mezcla de reacción se calienta de 35°C a 40°C durante 27 horas y se permite que se enfrie a 25°C. La suspensión se extrae por efecto de sifón y se obtiene el tartrato de (2R, 3R) -0,0' -dibenzoilo de (S) -3- (dimetilamino) -1- ( 3-metoxifenil) -2-metilpropan-l-ona como un sólido incoloro (233.2 g, 80.5%, ee 96.9%, ee = exceso enantiomérico) . l.b. Preparación de tartrato de (2R, 3R) -O,O' -dibenzoilo de (S) -3- (dimetilamino) -1- (3-metoxifenil) -2-metilpropan-l-ona en acetona/metanol Se disuelve ácido (2R, 3R) -0, 0' -dibenzoiltartárico monohidratado (2.1 kg, 5.5 moles) en una mezcla de 555 mi
de metanol y 3340 mi de acetona en un recipiente de chaqueta doble de 10 1 equipado con un agitador de impulsor eléctrico, una linea de transición de gas, equipo de medición de temperatura PtlOO y un sistema de enfriamiento/calentamiento basado en aceite y se agrega 3- (dimetilamino) -1- ( 3-metoxifenil ) -2-metilpropan-l-ona (1.23 kg, 5.56 moles). La mezcla de reacción se calienta de 35°C a 40°C durante 24 horas y se permite que se enfrie a 25°C. La suspensión se separa por efecto de sifón y se obtiene tartrato de ( 2R, 3R) -O, O' -dibenzoilo de (S)-3- (dimetilamino) -1- (3-metoxifenil ) -2-metilpropan-l-ona como un sólido incoloro (2.38 kg, 74%, ee 98.4%). 2. Preparación de (S) -3- (dimetilamino) -1- (3-metoxifenil) -2-metilpropan-l-ona (la) Se suspende tartrato de ( 2R, 3R) -O, O' -dibenzoilo de (S) -3- (dimetilamino) -1- (3-metoxifenil) -2-metilpropan-l-ona (968 g, 1.67 mmoles, ee 98%) en 6 1 de terbutilmetiléter en un recipiente de chaqueta doble de 10 1 equipado con un agitador de impulsor eléctrico, una linea de transición de gas, equipo de medición de temperatura PtlOO y un sistema de enfriamiento/calentamiento basado en aceite y se agrega dietilamina (384 g, 5.25 moles). La mezcla de reacción se agita entre 20°C y 25°C durante 90 minutos y el sólido se separa por efecto de sifón. El filtrado se concentra a una temperatura de 40 °C al vacio
hasta que se alcanza una presión de 4 mbar. Se obtiene la (S) -3- (dimetilamino) -1- (3-metoxifenil) -2-metilpropan-l-ona como un aceite incoloro (356.7 g, 96.5%, ee 98%). Etapa (a): Preparación de (2S , 3R) -1- (dimetilamino) -3- (3-metoxifenil) -2-metilpentan-3-ol (lia) 1. Se suspenden virutas de magnesio (93.57 g, 3.85 moles) en 2 1 de etiléter seco en un recipiente de chaqueta doble de 10 1 equipado con un agitador de impulsor eléctrico, una linea de transición de gas, un equipo de medición de temperatura PtlOO y un sistema de enfriamiento/calentamiento basado en aceite y se agrega bromuro de etilo (25 g, 0.23 moles). Después de que se ha iniciado la reacción se agrega bromuro de etilo adicional (438.6 g, 4.02 moles) en los siguientes 90 minutos por debajo de una temperatura de 35°C y la mezcla de reacción se agita durante otra hora. La mezcla de reacción se enfria entre 10°C y 15°C, se agrega (S) -3- (dimetilamino) -1- (3-metoxifenil) -2-metilpropan-l-ona (774.6 g, 3.5 moles, ee 98%) disuelto en 0.8 1 de dietiléter y la mezcla de reacción se agita durante otras dos horas. La mezcla de reacción se enfria a 5°C y se agrega una solución de sulfato ácido de amonio acuoso (10% en peso, 2 1) . Las fases se separan y la fase orgánica se concentra al vacio a 40°C hasta que se alcance una presión de 5 mbar. Se obtiene (2S, 3R) -1- (dimetilamino) -3- (3-metoxifenil) -2-metilpentan-3-
ol (862.3 g, 98%) como un aceite incoloro (ee 98%). 2. Se disuelve (S) -3- (dimetilamino) -1- (3- metoxifenil) -2-metilpropan-l-ona (774.6 g, 3.5 moles, ee 95%) en 800 mi de tetrahidrofurano seco en un recipiente de chaqueta doble de 10 1 equipado con un agitador con impulsor eléctrico, una linea de transición de gas, equipo de medición de temperatura PtlOO y un sistema de enfriamiento/calentamiento basado en aceite y se agrega bromuro de etilmagnesio (2 1, 2 M en THF) a una temperatura de 15°C en las siguientes 2 horas. La mezcla de reacción se agita durante dos horas a esa temperatura, se enfria a 5°C y se agrega una solución acuosa de sulfato ácido de amonio (10% en peso, 2 1) . Las fases se separan y la fase orgánica se concentra al vacio a 40°C hasta que se alcance una presión de 5 mbar. Se obtiene (2S, 3R) -1- (dimetilamino) -3- ( 3-metoxifenil ) -2-metilpentan-3-ol (871.1 g, 99%) como un aceite incoloro (ee, 95%). Etapa (b' ) : Preparación de (R) -3- (3-metoxifenil) -N,N-2-trimetilpent-3-en-l-amina (Vlla) 1. Se disuelve (2S, 3R) -1- (dimetilamino) -3- (3-metoxifenil ) -2-metilpentan-3-ol (754.1 g, 3 moles, ee 95%) en 5 1 de acetona en un recipiente de chaqueta doble de 10 1 equipado con un agitador de impulsor eléctrico, una linea de transición de gas, equipo de medición de temperatura PtlOO y un sistema de enfriamiento/calentamiento basado en
aceite. Se transfiere cloruro de hidrógeno (110 g, 3.0 moles) en los siguientes 15 minutos a una temperatura de 15°C a través de la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se enfria entre 0°C y 5°C y después de 24 horas a esta temperatura se separa por efecto de sifón. El producto se almacena a 40°C y 10 mbar durante 14 horas en un horno de secado. Se obtiene clorhidrato de (2S,3R)-1- (dimetilamino) -3- ( 3-metoxifenil ) -2-metilpentan-3-ol como un sólido incoloro (722.3 g, 83.7%, ee 100%). 2. El clorhidrato de (2S, 3R) -1- (dimetilamino) -3- ( 3-metoxifenil ) -2-metilpentan-3-ol obtenido como se describe en lo anterior se coloca en un matraz de tres cuellos de 250 mi equipado con un termómetro, un agitador de aire comprimido mecánico, un condensador de reflujo y un baño de aceite y se agrega una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (150 mi, 36% en peso). La mezcla de reacción se calienta a 55°C durante 5 horas y se permite que enfrie a 20 °C. La solución acuosa de hidróxido de sodio (33% en peso) se agrega mientras se enfria hasta que se alcanza un pH con un valor de 11. Se agregan 150 mi de acetato de etilo, la mezcla de reacción se agita durante 10 minutos, se separan las fases y se extrae el acetato de etilo al vacio a 60 °C hasta que se alcanza una presión de 10 mbar. Se obtiene (R) -3- ( 3-metoxifenil ) -N, , 2-trimetilpent-3-en-l-amina (21 g, 90%) como un residuo oleoso (proporción Z/E,
Etapa (b") : Preparación de clorhidrato de (2R, 3R) -3- (3-metoxifenil) -N,N, 2-trimetilpentan-l-amina (Illa) 1. Se disuelve (R) -3- (3-metoxifenil) -N, N, 2-trimetilpent-3-en-l-amina (5 kg, 21.43 mmoles) en 13 1 de etanol seco a una temperatura de 25 °C y una frecuencia de agitación rotacional de 850 ± 150 por minuto en un aparato de hidrogenación de chaqueta doble equipado con una tapa montada estacionaria que tiene suministro de hidrógeno y nitrógeno, un agitador de gasificación eléctrico, equipo de medición de temperatura PtlOO, un controlador e inspección de vidrio y gas "Büchi bpc" . El aparato de hidrogenación se purga con nitrógeno. Se suspende paladio en carbón vegetal (375 g, 5% en peso) en cloruro de hidrógeno acuoso (675 g, 32% en peso) y se agrega a la mezcla de reacción. El aparato de hidrogenación se purga nuevamente con nitrógeno y la reacción se lleva a cabo a una presión primaria de hidrógeno de 5 bar y una presión de hidrógeno interna de 1 bar hasta que finaliza la reacción. El aparato de hidrogenación se purga con nitrógeno y el catalizador se separa por filtración sobre un filtro estratificado con tierra de filtración. El filtrado se concentra al vacio. El residuo se capta en acetato de etilo y se agrega hidróxido de sodio acuosos (10% en peso, 3.7 1) a 20°C hasta que se alcanza un valor de pH de 10 a 12. La fase orgánica se
concentra al vacio entre 45°C y 50°C hasta que se alcanza una presión de 5 mbar. El residuo oleoso es una mezcla de (2R, 3R) -3- (3-metoxifenil) -N, N, 2-trimetilpentan-l-amina y (2R, 3S) -3- (3-metoxifenil) -N, N, 2-trimetilpentan-l-amina (4.5 kg, 95%, proporción 5.5 (R,R):1 (R,S)). 2. Una mezcla de ( 2R, 3R) -3- ( 3-metoxifenil ) -N , N, 2-trimetilpentan-l-amina y ( 2R, 3S ) -3- ( 3-metoxifenil ) -N , N, 2-trimetilpentan-l-amina (10 kg, 42.56 mol, proporción de 5.5:1) se disuelve en 50 1 de acetona en un recipiente de chaqueta doble de 100 1 equipado con un agitador de impulsor eléctrico, una línea de transición de gas, un equipo de medición de temperatura PtlOO y un sistema de enfriamiento/calentamiento basado en aceite. Se transfiere cloruro de hidrógeno (1.55 kg, 42.51 moles) en los siguientes 15 minutos a una temperatura entre 5°C y 25°C a través de la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se enfría entre 0°C y 5°C y se centrifuga después de 2 horas de agitación. El sólido húmedo se coloca en un recipiente de agitación, se agregan 30 1 de acetona y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 15 minutos. Después de enfriar entre 15°C y 20°C el producto se centrifuga y almacena entre 40°C y 50°C y 150 mbar durante 14 horas en un horno de secado. Se obtiene clorhidrato de (2R, 3R) -3- (3-metoxifenil) -N, , 2-trimetilpentan-l-amina (7.17 kg, 63%) como un sólido incoloro con un exceso diastereoisomérico de
100%. Etapa (c) : Preparación de clorhidrato de (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol (IV) 1. Se disuelve clorhidrato de (2R, 3R) -3- ( 3-metoxifenil) -N, , 2-trimetilpentan-l-amina (5 kg, 18.4 moles) en 19.5 1 de ácido metansulfónico en un recipiente de chaqueta doble de 100 1 equipado con un agitador de impulsor eléctrico, una linea de transición de gas, equipo de medición de temperatura PtlOO y un sistema de enfriamiento/calentamiento basado en aceite y se agrega metionina (3.35 kg, 22.5 moles). La mezcla de reacción se agita a temperatura entre 75°C y 80°C durante 16 horas, se enfria entre 15°C y 25°C y se agrega lentamente 12.5 1 de agua a esa temperatura. Se agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio (aproximadamente 28 1, 32% en peso) hasta que se alcanza un valor de pH de 10 a 12 mientras la temperatura se mantiene por debajo de 50 °C. Se agregan 15 1 de acetato de etilo y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a una frecuencia de agitación rotacional de 150 por minuto. Se separan las fases y la fase orgánica se lava con 15 1 de agua. Se agregan 0.05 kg de carbón vegetal activado a la fase orgánica y se separa por filtración después de 30 minutos de agitación. El solvente se separa al vacío a una temperatura entre 40°C y 50°C hasta. que se alcanza una presión de 50 mbar. Se utiliza el
residuo en la siguiente etapa sin purificación adicional. 2. El residuo que se obtiene como se describe en lo anterior se disuelve en 25 1 de acetona mientras se agita y se transfiere cloruro de hidrógeno (0.78 kg, 21.4 moles) a través de la mezcla de reacción a una temperatura entre 20°C y 25°C. La suspensión se agita durante 3 horas a una temperatura entre 0°C y 5°C y se centrifuga. Se agregan 35 1 de isopropanol al sólido húmedo en el recipiente de reacción y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfria entre 0°C y 5°C y se agita durante 3 horas a esa temperatura. Después de centrifugación, el producto se almacena entre 30 °C y 40 °C y 150 mbar durante 16 horas en un horno de secado. Se obtiene clorhidrato de ( IR, 2R) -3- ( 3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol (4.18 kg, 88%) como un sólido incoloro con una pureza de 100%.