CN101495445B - (1r,2r)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚的制备方法 - Google Patents

(1r,2r)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚的制备方法。

Description

(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚的制备方法
本发明涉及(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚的制备方法。
一类有优异镇痛效果和非常良好忍受性的有效成分是有取代的二甲基(3-芳基丁基)胺化合物，后者是从EP 0 693 475等文献得知的。具体地说，(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚已经证明是临床试验中镇痛药发展非常有前途的候选者。
因此，本发明的一个目的是提供一种能在环境可接受条件下经由短路线以良好总产率制备(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚的方法。
具体地说，在本发明方法中所有立体中心都可以经由基质控制来建立，而且几乎排它地形成唯一的一种非对映异构体，因而只需少数精心设计的精制步骤来分离立体异构体和价格昂贵的手性试剂、催化剂或配体。由于本发明方法中不生成任何所不希望的副产物，因而每一批作业都可以达到其最佳能力。
本发明的目的是通过提供(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚或其酸加成盐的制备方法达到的，该方法包含下列步骤：
(a)在一种惰性反应介质中，在格利雅条件下，使通式(I)的化合物与乙基卤化镁反应：
Figure G2007800278848D00011
式中R代表-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C1-3亚烷基苯基、-C1-3亚烷基萘基、四氢吡喃基或-C(＝O)C1-6烷基。
较好，在通式(I)的化合物中R代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苄基、苯乙基、四氢吡喃基、-C(＝O)-CH3，-C(＝O)-C2H5，-C(＝O)-CH(CH3)2或-C(＝O)-C(CH3)3。特别好，在通式(I)的化合物中，R代表甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、苯乙基、四氢吡喃基或-C(＝O)-CH3。更特别好，在通式(I)的化合物中R代表甲基、苄基或四氢吡喃基。
还更好地，通式(I)中的R代表甲基。因此，非常好地是，在一种惰性介质中，在格利雅条件下，使(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮与乙基卤化镁反应。
较好使用乙基溴化镁或乙基氯化镁作为步骤a)中的乙基卤化镁。
按照步骤a)的反应较好在一种惰性反应介质、较好在一种诸如选自下列组成的一组的有机醚中进行：二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基·甲基醚或其任何混合物。该反应特别好地是在四氢呋喃中与浓度为0.5M～2M乙基氯化镁的乙基氯化镁进行的。特别好地，该反应是以1M或2M乙基氯化镁的浓度进行的。
本发明的另一个目的是(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚或其酸加成盐的制备方法，包含下列步骤：
(a)在一种惰性反应介质中，在格利雅条件下，使通式(I)的化合物与乙基卤化镁反应：
Figure G2007800278848D00021
式中R代表-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C1-3亚烷基苯基、-C1-3亚烷基萘基、四氢吡喃基或-C(＝O)C1-6烷基，
(b)使这样得到的通式(II)化合物
Figure G2007800278848D00031
式中R有以上定义的含义，转化成通式(III)化合物
Figure G2007800278848D00032
式中R有以上定义的含义，任选地呈酸加成盐形式，
(c)使这样得到的通式(III)化合物脱保护以得到式(IV)的(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚
Figure G2007800278848D00033
(d)任选地使这样得到的(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚转化成一种酸加成盐。
较好，通式(I)、(II)和(III)的化合物中R代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苄基、苯乙基、四氢吡喃基、-C(＝O)-CH3，-C(＝O)-C2H5，-C(＝O)-CH(CH3)2或-C(＝O)-C(CH3)3。特别好，通式(I)、(II)和(III)的化合物中，R代表甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、苯乙基、四氢吡喃基或-C(＝O)-CH3。更特别好，通式(I)、(II)和(III)的化合物中，R代表甲基、苄基或四氢吡喃基。
甚至更特别好地，通式(I)、(II)和(III)中R代表甲基。因此，(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(Ia)是通过以下步骤序列(流程1)转化成(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚的。
Figure G2007800278848D00041
流程1
在通式(III)中R代表甲基的情况下，化合物(IIIa)较好与氢溴酸或甲磺酸与甲硫氨酸或二异丁基氢化铝在一种反应介质、较好在一种选自下列组成的一组的反应介质中反应而得到式(IV)的(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚：二乙醚、四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、叔丁基·甲基醚、及其混合物。
在通式(III)中R代表除甲基外的C1-6烷基的情况下，通式(III)的各化合物较好与氢溴酸或二异丁基氢化铝在一种反应介质、较好在一种选自下列组成的一组的反应介质中反应而得到式(IV)的(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚：二乙醚、四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、叔丁基·甲基醚、及其混合物。
在通式(III)中R代表四氢吡喃基的情况下，通式(III)的各化合物较好与至少一种无机酸、较好与选自盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸组成的一组的至少一种无机酸、任选地在至少一种盐、较好选自氯化铵和硫酸氢钾组成的一组的至少一种盐、在一种反应介质、较好在一种选自二乙醚、四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、叔丁基·甲基醚、水及其混合物组成的一组的反应介质中反应，得到式(IV)的(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚。
在通式(III)中R代表-C3-8环烷基的情况下，通式(III)的各化合物较好与氢溴酸或二异丁基氢化铝、在一种反应介质、较好在一种选自二乙醚、四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、叔丁基·甲基醚、及其混合物组成的一组的反应介质中反应，得到式(IV)的(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚。
在R代表-C1-3亚烷基苯基或-C1-3亚烷基萘基的情况下，通式(III)化合物与氢溴酸或二异丁基氢化铝在一种反应介质、较好在一种选自二乙醚、四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、叔丁基·甲基醚、及其混合物组成的一组的反应介质中或在氢和至少一种催化剂的存在下、较好在至少一种基于钯或铂的催化剂的存在下、更好在炭载钯的存在下、在一种反应介质、较好在一种选自二乙醚、四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、叔丁基·甲基醚、及其混合物组成的一组的反应介质中反应，得到式(IV)的(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚。
在通式(III)中R代表-C(＝O)C1-6烷基的情况下，式(III)的各化合物较好与至少一种无机酸、较好与至少一种选自盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸组成的一组的无机酸、或与至少一种无机碱、较好与至少一种选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾组成的一组的无机碱、在一种反应介质、较好在一种选自二乙醚、四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、叔丁基·甲基醚、水及其混合物组成的一组的反应介质中反应，得到式(IV)的(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚。
在本发明的另一种实施方案中，用于按照本发明方法的步骤c)的脱保护的剂选自碘三甲基甲硅烷、乙硫醇钠、碘化锂和氢溴酸组成的一组、较好氢溴酸。
化合物(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚可以以酸加成盐的形式存在，因而可以使用能生成这样一种加成盐的任何一种适用酸。
化合物(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚经由与一种适用酸的反应向相应加成盐的转化可以以一种业内技术人员众所周知的方式进行。适用酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和天冬氨酸。在一种较好的实施方案中，该酸加成盐是盐酸盐。
盐生成较好可以在一种适用溶剂包括二乙醚、二异丙醚、乙酸烷酯、丙酮、2-丁酮或其任何混合物中进行。也较好的是，在一种适用溶剂中与三甲基氯甲硅烷的反应可以用于制备该盐酸加成盐。
较好，通式(I)的化合物可以通过如下方法得到：
(a’)使通式(V)的化合物
Figure G2007800278848D00061
式中R代表-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C1-3亚烷基苯基、-C1-3亚烷基萘基、四氢吡喃基、或-C(＝O)-C1-6烷基，与二甲胺盐酸盐和低聚甲醛在一种惰性反应介质中在曼尼希条件下反应，和
(a”)随后使这样得到的通式(VI)化合物拆分
Figure G2007800278848D00071
式中R有以上定义的含义。
较好，通式(V)或(VI)化合物中R代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苄基、苯乙基、四氢吡喃基、-C(＝O)-CH3，-C(＝O)-C2H5，-C(＝O)-CH(CH3)2或-C(＝O)-C(CH3)3。特别好，通式(V)或(VI)化合物中R代表甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、苯乙基、四氢吡喃基或-C(＝O)-CH3。更特别好，通式(V)或(VI)化合物中R代表甲基、苄基或四氢吡喃基。
甚至更特别好，通式(V)和(VI)中R代表甲基。因此，1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮是在一种惰性反应介质中在曼尼希条件下用二甲胺盐酸盐和低聚甲醛转化成3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(VIa)的。
较好，步骤(a”)中的拆分是通过使通式(VI)化合物与一种选自L-(-)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸·H2O和D-(-)-酒石酸组成的一组的手性酸反应、随后分离这样得到的盐和释放呈游离碱形式的通式(I)相应化合物进行的。
较好的是，该拆分是在一种选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及其任何混合物组成的一组的醇类反应介质中或在一种选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇组成的一组的醇类反应介质与丙酮的混合物中进行的。
较好，按照步骤(b)的转化进行如下：(b’)使通式(II)化合物发生脱水和(b”)使这样得到的通式(VII)化合物在一种惰性反应介质中在氢的存在下使用一种适用催化剂加氢
Figure G2007800278848D00081
式中R代表-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C1-3亚烷基苯基、-C1-3亚烷基萘基、四氢吡喃基或-C(＝O)-C1-6烷基。
较好，通式(II)化合物中R代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苄基、苯乙基、四氢吡喃基、-C(＝O)-CH3，-C(＝O)-C2H5，-C(＝O)-CH(CH3)2或-C(＝O)-C(CH3)3。特别好，通式(II)化合物中R代表甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、苯乙基、四氢吡喃基或-C(＝O)-CH3。更特别好，通式(II)化合物中R代表甲基、苄基或四氢吡喃基。
甚至更特别好地，通式(II)化合物中R代表甲基。因此，(2S，3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇是通过脱水(步骤(b’))和随后加氢(步骤(b’))转化成(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-1-胺的。
较好，步骤(b”)中的加氢是在脱水步骤(b’)之后在氢的存在下经由均相催化进行的。该氢较好呈气态形式，尽管其至少一部也可以溶解于液相中。
较好，用于按照本发明的步骤(b”)中的加氢的均相催化剂是铑、铱或钌的过渡金属络合物，特别好是铑或铱的过渡金属络合物，更特别地是有二膦配体的铑的过渡金属络合物。
可以较好地使用的二膦配体是诸如得知于下列参考文献的：
a)H.Brunner，W.Zettlmeier，Handbook ofEnantioselective Catalysis.VCH Weinheim，1993，vol.2；b)R.Noyori et al.inCatalytic Asymmetric Synthesis Second Edition(I.Ojima，Ed.)，Wiley-VCH，Weinheim，2000；c)E.N.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(Eds.)，ComprehensiveAsymmetric Catalysis Vol I-III，Springer Berlin，1999，及其中引用的参考文献。
特别好地是，该催化剂选自下列组成的一组：(-)-DIPAMP[(R，R)-(-)-1，2-二[(2-甲氧基苯基)(苯基)膦酰]乙烷]铑、(+)-DIPAMP[S，S]-(+)-1，2-二[(2-甲氧基苯基)(苯基)膦酰]乙烷]铑、R-Solphos[R-(+)-N，N’-二甲基-7，7’-二(二苯膦酰)-3，3’，4，4’-四氢-8，8’-二-2H-1，4-苯并噁嗪]铑和S-Solphos[S-(-)-N，N’-二甲基-7，7’-二二苯膦酰)-3，3’，4，4’-四氢-8，8’-二-2H-1，4-苯并噁嗪]铑。步骤(b”)中均相加氢的反应参数，例如压力、温度或反应时间可以在广阔范围内变化。
较好，步骤(b”)中均相加氢期间的温度在每种情况下都是0～250℃、特别好10～40℃、非常特别好15～25℃。
步骤(b”)中均相加氢较好可以在减压、常压或加压、较好在0.01～300bar进行。特别好的是在3～20bar、尤其8～12bar范围内的压力下进行反应。
反应时间可以因各种参数例如温度、压力、要反应的化合物的性质或该催化剂的性能而异，而且可以由业内技术人员使用初步试验为所涉及的方法予以确定。
脱水步骤(b’)较好是酸催化的。较好，该酸选自下列组成的一组：甲酸、盐酸、乙酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸或其任何混合物。较好的是，该酸是以高浓度采用的。特别好的是，该盐酸的浓度＞20wt％、较好＞30wt％、特别好＞35wt％。替而代之，该酸也可以以气态形式使用。
按照本发明步骤(b’)中使用的通式II和VII的化合物较好在液相中，而且为此较好与在特定条件下是液体的反应介质混合或溶解于其中。
适用反应介质的实例是水、乙酸、甲酸、甲苯、盐酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸或其任何混合物。当然，也可以将包含上述2种或多种液体的混合物或多相系统用于按照本发明的方法中。在作为溶剂的超临界CO2中的反应也是可以的。
步骤(b’)中脱水的反应参数，例如压力、温度或反应时间可以在广阔范围内变化。
较好的是，步骤(b’)中的反应温度是35～100℃、特别好45～80℃、更特别好50～60℃。
脱水步骤(b’)较好可以在减压、常压或加压下、较好在0.01～300bar范围内进行。特别好的是在0.5～5bar、尤其0.5～1.5bar范围内的压力下进行反应。
反应时间可以因各种参数例如温度、压力、要反应的化合物的性质、或该催化剂的性能而异，而且可以由业内技术人员使用初步试验为所涉及的方法予以确定。较好的是，步骤(b’)的反应时间是2～10h、特别好3～8h、更特别好4～6h。
为了诸如借助于气相色谱法监测该反应、任选地与相应工艺参数的调整组合而连续取出样品也是可以的。
反应介质中酸的浓度，在甲酸的情况下较好是20～26M、在乙酸的情况下较好是5～18M、在盐酸的情况下较好是8～14M、在硫酸的情况下较好是4～36M、更好是4～18M。
所得到的通式(VII)的特定化合物可以用业内技术人员已知的惯常方法分离和/或精制。
替而代之，脱水步骤(b’)也可以在至少一种酸性催化剂的存在下进行，该催化剂较好可以选自下列组成的一组：离子交换树脂，沸石、杂多酸、磷酸盐、硫酸盐、和任选地混合的金属氧化物。
在本发明范畴内催化剂这一术语包括催化活性材料本身和配备了催化活性材料的惰性材料两者。因此，该催化活性材料可以诸如施用到惰性载体上，也可以存在于与惰性材料的混合物中。作为惰性载体或惰性材料，已经考虑了诸如炭及业内技术人员已知的其它材料。
适用的催化剂及其制备本身是业内技术人员已知的，例如
Venuto，P.B.，Microporous Mater.，1994，2，297；
Figure G2007800278848D00101
W.F.，van Bekkum，H.，Stud.Surf.Sci.Catal.，1991，58，631，
Figure G2007800278848D00102
W.F.，Proceedings of the 10th International Congress on Catalysis，1992，Budapest，Guczi，L.et al.(editors)，“New Frontiers in Catalysis”，1993，Elsevier Science Publishers，Kozhenikov，I.V.，Catal.Rev.Sci.Eng.，1995，37，311，Song，X.，Sayari，A.，Catal.Rev.Sci.Eng.，1996，38，329.
相应的文献描述列为本文参考文献并构成本公开文书的一部分。
它们适用于脱水，尤其使用那些带有磺酸基的离子交换树脂。
给以优先的是基于四氟乙烯/全氟乙烯基醚共聚物的离子交换树脂、任选地呈其硅石纳米复合材料的形式，例如，如Olah et al.Synthesis，1996，513-531 and Harmer et al.Green Chemistry，2000，7-14的文献出版物中所述，其相应描述列为本文参考文献并构成本公开文书的一部分。相应的产品是诸如以这一名称市售的，而且可以以该形式用于按照本发明的方法中。
进一步给以优先的是可以用业内技术人员已知的惯常方法制备的、基于苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的离子交换树脂。
为了脱水，已经特别好地考虑的是基于苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的带磺酸基离子交换树脂，它们已经诸如由Rohm & Haas公司以
Figure G2007800278848D00112
这一名称投放市场，而且也可以原样用于按照本发明的方法中。这些离子交换树脂的独特之处尤其在于其对水和醇类的稳定性，甚至在高温、例如在130～160℃的温度也如此。
这些离子交换树脂的交联度和结构可以各异。例如，可以提到有不均匀孔直径分布的大孔离子交换树脂、有实际上均匀孔直径分布的等孔离子交换树脂、或者无孔或实际上无孔的凝胶状离子交换树脂。大孔树脂尤其可以特别有利地用于液相中的非均相催化。
平均孔直径为20～30nm、活性基团最低浓度为4.70～5.45当量/kg树脂的特别适用大孔树脂是以
Figure G2007800278848D00113
15，
Figure G2007800278848D00114
35和
Figure G2007800278848D00115
36的商品名市售的，因此，也可以用于按照本发明的方法中。
可能较好的是在基于金属氧化物例如SiO2，Al2O3，TiO2，Nb2O5，B2O3或基于混合金属氧物例如Al2O3/SiO2或Al2O3/B2O3的酸性催化剂的存在下进行脱水。
较好，当使用如上所述酸性催化剂时脱水(b’)的温度在每种情况下都是20～250℃、特别好50～180℃、非常特别好100～160℃。
酸性催化剂与通式(II)化合物之比较好在1∶200～11、尤其1∶4～1∶2范围内。
脱水后，该催化剂可以以简单方式、较好用过滤法从该反应混合物中分离出来。所得到的通式(VII)的特定化合物是用业内技术人员已知的惯常方法分离和/或精制的。
替而代之，脱水步骤(b’)也可以进行如下：任选地在一种反应介质中、较好在一种选自二乙醚、四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、叔丁基·甲基醚、及其混合物组成的一组的反应介质中，使通式(II)化合物接触过量亚硫酰二氯，随后将这样得到的反应混合物加热到40℃～120℃、较好80℃～120℃。
步骤(b”)的加氢也可以经由非均相催化用氢进行。氢较好呈气态形式，尽管也可以使其至少一部溶解于液相中。
在本发明范畴内，非均相催化系指步骤(b”)中使用的催化剂在每种情况下都以固体聚集态存在。
较好，按照本发明的步骤(b”)中用于加氢的非均相催化剂含有一种或多种过渡金属，这些金属较好可以选自Cu，Ag，Au，Zn，Cd，Hg，V，Nb，Ta，Cr，Mo，W，Fe，Ru，Os，Co，Rh，lr，Ni，Pd，Pt组成的一组、尤其好选自Ru，Rh，Pd，Pt和Ni组成的一组。
相应的催化剂较好可以含有处于相同或不同氧化态的上述一种或多种过渡金属。也可能较好的是相应的催化剂含有处于2种或多种不同氧化态的上述一种或多种过渡金属。
掺杂过渡金属的催化剂的制备可以用业内技术人员已知的惯常方法进行。
较好，步骤(b”)中加氢所使用的催化剂选自下列组成的一组：阮内镍、钯、炭载钯(1～10wt％、较好5wt％)、铂、炭载铂(1～10wt％、较好5wt％)、炭载钌(1～10wt％、较好5wt％)和炭载铑(1～10wt％、较好5wt％)，更好使用炭载钯(1～10wt％、较好5wt％)作为步骤(b”)中加氢的催化剂。
按照本发明的步骤(b”)中使用的通式VII或III的化合物较好在液相中，为此，较好与在特定反应条件是液体的反应介质混合或溶解于其中。
适用反应介质的实例是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、正丙醇、甲苯、庚烷、己烷、戊烷、乙酸、乙酸乙酯、甲酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、及其混合物。更好，使用乙醇作为步骤(b”)中的反应介质。当然，也可以将包含2种或多种上述液体的混合物或多相系统用于按照本发明的方法中。在作为溶剂的超临界CO2中的反应也是可以的。
步骤(b”)中非均相加氢的反应参数例如压力、温度或反应时间均可在广阔范围内变化。
较好，步骤(b”)中非均相加氢期间的温度在每一种情况下都是0～250℃、特别好15～180℃、非常特别好15～30℃。
步骤(b”)中非均相加氢较好可以在减压、常压或加压、较好在1～300bar范围内进行。特别好的是在2～10bar、尤其4～10bar范围内的压力下进行该反应。
反应时间可以因各种参数例如温度、压力、要反应的化合物的性质、或催化剂的性能等而异，而且可以由业内技术人员使用初步试验为所涉及的方法予以确定。
为了诸如借助于气相色谱法监测反应，任选地与调整相应工艺参数组合，连续取样也是可以的。
所使用的催化剂的总量取决于各种因素，例如催化有效成分与所存在的任何惰性材料的比例，或该催化剂的表面性质。某一特定反应的催化剂最佳数量可以由业内技术人员用初步试验确定。
所得到的通式(III)的特定化合物可以用业内技术人员已知的惯常方法分离和/或精制。
在本发明的另一种实施方案中，步骤b)(流程1)是H对OH的直接置换反应，较好用一罐式反应进行。更好，由H-置换OH-。
按照本发明的步骤每一个都可以不连续地(间歇地)或连续地进行，给予优先的是不连续程序。
作为不连续程序的反应器已经考虑到淤浆反应器，而作为连续程序的反应器已经考虑到固定床反应器或环状反应器。
以下描述(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的一种制备方法。
实施例
(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的制备
Figure G2007800278848D00141
步骤(a’)3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(VIa) 的制备
在一个配备电动叶轮搅拌器、气体输送管线、Pt 100测温设备和油基冷却/加热系统的100L(L＝升)双夹套容器中，在氮气氛围下，使1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮(16.42kg，100mol)、二甲胺盐酸盐(8.97kg，110mol)、低聚甲醛(3.30kg，110mol)和盐酸水溶液(32wt％，1.14kg)溶解于乙醇中。反应混合物回流16h、在3.5h内冷却到25℃并在该温度搅拌1h。该悬浮液用离心机分离、各用7L丙酮洗涤3次。将3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮盐酸盐溶解于水(12.5L)和叔丁基·甲基醚(8.5L)中，在室温搅拌。
添加氢氧化钠水溶液(32wt％)直至达到10.0～10.5的pH值，使两相分离。让有机相在减压下蒸出，直至至40℃的温度达到5mbar的压力。得到浅黄色油状3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(20.75kg，94％)，不进一步精制就用于下一步骤。
步骤(a”)(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙 -1-酮(Ia)的制备
1.a.(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(2R，3R) -O，O’-二苯甲酰酒石酸盐在丙酮中的制备
在一个配备机械搅拌器、测温设备和油浴的2L反应装置中，使(2R，3R)-O，O’-二苯甲酰酒石酸一水合物(189.1g，0.5mol)溶解于丙酮(550mL)中，并添加3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(110.6g，0.5mol)。该反应混合物在35℃～40℃加热27h，使之冷却到25℃。将该悬浮液虹吸出来，得到一种无色固体状(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(2R，3R)-O，O’-二苯甲酰酒石酸盐(233.2g，80.5％，ee 96.9％，ee＝对映体过量)。
1.b.(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(2R，3R) -O，O’-二苯甲酰酒石酸盐在丙酮/甲醇中的制备
在一个配备电动叶轮搅拌器、气体输送管线、Pt 100测温设备和油基冷却/加热系统的10L双夹套容器中，将(2R，3R)-O，O’-二苯甲酰酒石酸-水合物(2.1kg，5.5mol)溶解于甲醇(555mL)和丙酮(3340mL)的混合物中，并添加3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(1.23kg，5.56mol)。反应混合物在35℃～40℃加热24h，使之冷却到25℃。将悬浮液虹吸出来，得到一种无色固体状(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(2R，3R)-O，O’-二苯甲酰酒石酸盐(2.38kg，74％，ee 98.4％)。
2.(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(Ia) 的制备
在一个配备电动叶轮搅拌器、气体输送管线、Pt 100测温设备和油基冷却/加热系统的10L双夹套容器中，将(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(2R，3R)-O，O’-二苯甲酰酒石酸盐(968g，1.67mmol，ee 98％)悬浮于叔丁基·甲基醚(6L)中，添加二乙胺(384g，5.25mol)。反应混合物在20℃～25℃搅拌90min、将固体虹吸出来。滤液在40℃的温度真空浓缩，直至达到4mbar压力。得到无色油状(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(356.7g，96.5％，ee 98％)。
步骤(a)(2S，3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基 戊-3-醇(IIa)的制备
1.在一个配备电动叶轮搅拌器、气体输送管线、Pt 100测温设备和油基冷却/加热系统的10L双夹套容器中，将镁镟坯(93.57g，3.85mol)悬浮在二乙醚(2L)，添加乙基溴(25g，0.23mol)。反应开始后，在90min内，在低于35℃的温度，进一步添加乙基溴(438.6g，4.02mol)，反应混合物再搅拌1h。将反应混合物冷却到10℃～15℃，添加溶解于二乙醚(0.8L)中的(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(774.6g，3.5mol，ee 98％)，反应混合物再搅拌2h。将反应混合物冷却到5℃、添加硫酸氢铵水溶液(10wt％，2L)。进行相分离、有机相在40℃真空浓缩直至达到5mbar压力。得到无色油状(2S，3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(862.3g，98％，ee98％)。
2.在一个配备电动叶轮搅拌器、气体输送管线、Pt 100测温设备和油基冷却/加热系统的10L双夹套容器中，将(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(774.6g，3.5mol，ee 95％)溶解于无水四氢呋喃(800mL)中，并在2h内，在15℃温度，添加乙基溴化镁(2L，THF中2M)。反应混合物在该温度搅拌2h、冷却到5℃、添加硫酸氢铵水溶液(10wt％，2L)。进行相分离，有机相在40℃真空浓缩直至达到5mbar压力。得到无色油状(2S，3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(871.1g，99％，ee 95％)。
步骤(b’)(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺 (VIIa)的制备
1.在一个配备电动叶轮搅拌器、气体输送管线、Pt 100测温设备和油基冷却/加热系统的10L双夹套容器中，将(2S，3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(754.1g，3mol，ee 95％)溶解于丙酮(5L)中。让氯化氢(110g，3.0mol)在15min内在15℃温度经由该反应混合物转移。将反应混合物冷却到0℃～5℃、在该温度24h后虹吸出来。产物在一台干燥烘箱中在40℃和10mbar贮存14h。得到一种无色固体状(2S，3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐(722.3g，83.7％，ee 100％)。
2.将如上所述得到的(2S，3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐放入一个配备温度计、机械压缩空气搅拌器、回流冷凝器和油浴的250mL三口烧瓶中，添加盐酸水溶液(150mL，36wt％)。反应混合物在55℃加热5h，使之冷却到20℃。边添加氢氧化钠水溶液(33wt％)边冷却直至达到11的pH值。添加乙酸乙酯(150mL)，反应混合物搅拌10min，进行相分离，乙酸乙酯在60℃真空脱除，直至达到10mbar压力。得到油残渣状(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺(21g，90％，Z/E比＝4.5∶1)。
步骤(b”)(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-1-胺 盐酸盐(IIIa)的制备
1.在一个配备有氢气供应和氮气供应的静态安装盖、电动充气搅拌器、Pt 100测温设备、窥镜和气体控制器“Büchi bpc”的双夹套加氢装置中，在25℃的温度和频率为850±150/min的旋转搅拌下，使(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺(5kg，21.43mmol)溶解于无水乙醇(13L)中。该加氢装置通入氮气。将炭载钯(375g，5wt％)悬浮于盐酸水溶液(675g，32wt％)中并添加到该反应混合物中。该加氢装置再次通入氮气、反应在5bar的主氢压和1bar的内氢压下进行直至反应完成。该加氢装置通入氮气、在一种有过滤用白土的多层过滤器上将催化剂滤出。滤液真空浓缩。让残渣溶解于乙酸乙酯中，在20℃添加氢氧化钠水溶液(10wt％，3.7L)，直至达到10～12的pH值。有机相在45℃～50℃真空浓缩，直至达到5mbar压力。油状残渣是(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-1-胺与(2R，3S)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-1-胺的混合物(4.5kg，95％，比例为5.5(R，R)∶1(R，S))。
2.在一个配备电动叶轮搅拌器、气体输送管线、Pt 100测温设备和油基冷却/加热系统的100L双夹套容器中，将(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-1-胺与(2R，3S)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-1-胺的混合物(10kg，42.56mol，比例为5.5∶1)溶解于丙酮(50L)中。在15min内，在5℃～25℃的温度，让氯化氢(1.55kg，42.51mol)经由该反应混合物转换。将该反应混合物冷却到0℃～5℃、搅拌2h后离心分离。将湿固体放入一个搅拌容器中、添加丙酮(30L)、将反应混合物加热回流15min。冷却到15℃～20℃之后，将产物离心分离、并在一个干燥烘箱中在40℃～50℃和150mbar贮存14h。得到无色固体状(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-1-胺盐酸盐(7.17kg，63％)，非对映异构体过量100％。
步骤(c)(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐 酸盐(IV)的制备
1.在一个配备电动叶轮搅拌器、气体输送管线、Pt 100测温设备和油基冷却/加热系统的100L双夹套容器中，将(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-1-胺盐酸盐(5kg，18.4mol)溶解于甲磺酸(19.5L)中，添加甲硫氨酸(3.35kg，22.5mol)。反应混合物在75～80℃的温度搅拌16h、冷却到15～25℃、在该温度徐徐加水(12.5L)。添加氢氧化钠水溶液(约28L，32wt％)直至达到10～12的pH值同时使温度保持在50℃以下。添加乙酸乙酯(15L)，反应混合物以150/min的旋转搅拌频率搅拌15min。进行相分离，有机相用水(15L)洗涤。将活性炭(0.05kg)添加到该有机相中、搅拌30min后滤出。在40～50℃的温度真空脱除溶剂，直至达到50mbar的压力。残渣用于下一步骤而不进一步精制。
2.将如上所述得到的残渣溶解于丙酮(25L)中同时搅拌，在20～25℃的温度经由该反应混合物转移氯化氢(0.78kg，21.4mol)。该悬浮液在0～5℃的温度搅拌3h、离心分离。将异丙醇(35L)添加到反应容器内的湿固体中，反应混合物加热回流15min。将反应混合物冷却到0～5℃、在该温度搅拌3h。离心分离后，产物在一台干燥烘箱中于30～40℃和150mbar贮存16h。得到无色固体状(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐(4.18kg，88％)，纯度为100％。

Claims (15)

1.(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚或其酸加成盐的制备方法，包含下列步骤：
(a)在惰性反应介质中，在格利雅条件下，使通式(I)的化合物与乙基卤化镁反应：
式中R代表-C1-6烷基，
(b)使这样得到的通式(II)的化合物
Figure FSB00001066754900012
式中R有以上定义的含义，转化成通式(III)的化合物
Figure FSB00001066754900013
式中R有以上定义的含义，任选地呈酸加成盐形式，
其中按照步骤(b)的转化进行如下：(b’)使通式(II)的化合物发生脱水和(b”)使这样得到的通式(VII)的化合物在惰性反应介质中在氢的存在下使用均相或非均相催化剂加氢
Figure FSB00001066754900021
式中R代表-C1-6烷基，
(c)使这样得到的通式(III)的化合物脱保护以得到式(IV)的(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚
(d)任选地使这样得到的(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚转化成酸加成盐。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于R代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。
3.按照权利要求1或2的方法，其特征在于R代表甲基或乙基。
4.按照权利要求1或2的方法，其特征在于R代表甲基。
5.按照权利要求1或2的方法，其特征在于步骤(a)中使用的乙基卤化镁是氯化物或溴化物。
6.按照权利要求1或2的方法，其特征在于所述惰性反应介质选自下列组成的一组：二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基·甲基醚、二异丙基醚或其任何混合物。
7.按照权利要求1或2的方法，其特征在于通式(I)的化合物通过如下方法得到：
(a’)使通式(V)的化合物
Figure FSB00001066754900031
式中R代表-C1-6烷基，与二甲胺盐酸盐和低聚甲醛在惰性反应介质中在曼尼希条件下反应，和
(a”)随后拆分这样得到的通式(VI)的化合物
Figure FSB00001066754900032
式中R代表-C1-6烷基。
8.按照权利要求7的方法，其特征在于R代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。
9.按照权利要求7的方法，其特征在于R代表甲基或乙基。
10.按照权利要求7的方法，其特征在于R代表甲基。
11.按照权利要求7的方法，其特征在于步骤(a”)中的拆分是通过使通式(VI)的化合物与选自L-(-)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸·H2O和D-(-)-酒石酸组成的一组中的手性酸反应、随后分离这样得到的盐和释放呈游离碱形式的通式(I)的相应化合物进行的。
12.按照权利要求11的方法，其特征在于所述拆分是在选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及其任何混合物组成的一组中的醇类反应介质中进行的。
13.按照权利要求1或2的方法，其特征在于步骤(b’)的脱水是酸催化的。
14.按照权利要求13的方法，其特征在于所述酸选自甲酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、氢溴酸或其任何混合物组成的一组。
15.按照权利要求1或2的方法，其特征在于加氢所使用的催化剂选自阮内镍、钯、炭载钯、铂、炭载铂、炭载钌或炭载铑组成的一组。
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