NO341939B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol Download PDF

Info

Publication number
NO341939B1
NO341939B1 NO20090376A NO20090376A NO341939B1 NO 341939 B1 NO341939 B1 NO 341939B1 NO 20090376 A NO20090376 A NO 20090376A NO 20090376 A NO20090376 A NO 20090376A NO 341939 B1 NO341939 B1 NO 341939B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
carbon
dimethylamino
ethyl
Prior art date
Application number
NO20090376A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20090376L (no
Inventor
Oswald Zimmer
Wolfgang Hell
Stefan Gladow
Helmut Heinrich Buschmann
Jorg Holenz
Original Assignee
Gruenenthal Chemie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37198995&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO341939(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gruenenthal Chemie filed Critical Gruenenthal Chemie
Publication of NO20090376L publication Critical patent/NO20090376L/no
Publication of NO341939B1 publication Critical patent/NO341939B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J25/00—Catalysts of the Raney type
    • B01J25/02—Raney nickel
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/72—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/08—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C07C225/10—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings with doubly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms not being part of rings

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling, av (1 R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol.
En klasse av aktive bestanddeler som har utmerket analgesisk effektivitet og meget god tålbarhet er de substituerte dimetyl-(3-aryl-butyl)-aminforbindelsene, som blant annet er kjente fra EP 0693 475. Spesielt har (1R, 2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol vist seg å være en meget lovende kandidat for utviklingen av et analgetikum i kliniske forsøk. DD124521 A beskriver fremstillingen av forbindelser omfattet av den generelle formelen (II) og etyl magnesiumhalid i løsninger slik som dietyleter eller THF. Kametani et al., Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 1972, vol.92, nr.4, s.421–430, ISSN 0031-6903, XP009074552 beskriver dehydrering av forbindelser omfattet av den generelle formelen (II) til korresponderende forbindelser med den generelle formelen (VII) som er hydrogenert ved tilstedeværelse av en støttende edel metallkatalysator til forbindelser omfattet av den generelle formelen (III).
Et formål med foreliggende oppfinnelse var derfor å tilveiebringe en fremgangsmåte som åpner mulighet for fremstillingen av (1R, 2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol via en kort reaksjonsvei med godt totalt utbytte under miljømessig akseptable betingelser.
Spesielt, i foreliggende fremgangsmåte kan alle stereosentre etableres via substratkontroll med nesten eksklusiv dannelse av kun en enkel diastereomer og derved spare kompliserte rensingstrinn for separering av stereoisomerer og kostbare kirale reagenser, katalysatorer eller ligander. Siden det ikke dannes noen uønskede biprodukter i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan hver ladning virke ved sin optimale kapasitet.
Foreliggende oppfinnelse omfatter fremgangsmåte for fremstilling av
(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol,
kjennetegnet ved at den har formel (IV)
eller et syreaddisjonssalt derav, der fremgangsmåten omfatter følgende trinn:
trinn (a): fremstille en forbindelse ved formel II
eventuelt i form av et syreaddisjonssalt, ved å la reagere en forbindelse med generell formel (I)
(I),
med etylmagnesiumbromid ellet etylmagnesiumklorid i en organisk eter valgt fra gruppen bestående av dietyl eter, tetrahydrofuran, 2-metyltetrahydrofuran, tertbutylmetyleter eller en hvilken som helst blanding derav under Grignard betingelser; trinn b): fremstille en forbindelse med den generelle formelen (III)
eventuelt i form av et syreaddisjonssalt, hvor trinn b) utføres ved
(b ́) utsette forbindelsen med den generelle formelen (II) for dehydrering og (b ́ ́) hydrogenering av den ervervede forbindelsen med den generelle formelen (VII)
ved å anvende en katalysator i et inert reaksjonsmedium ved tilstedeværelse av hydrogen;
trinn c) deprotektere forbindelsen med formel (III) for å erverve (1R,2R)-3-(3 dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol av formel (IV) og
eventuelt et
trinn d) konvertere forbindelsene med formel (IV) til et syreaddisjonssalt,
der i de ovenfor nevnte forbindelsene i henhold til de generelle formlene (I), (II) og (III), står R for metyl, benzyl eller tetrahydropyranyl.
Enda mer foretrukket representerer R i den generelle formel (I) metyl. Således blir som en meget foretrukket utførelse (S)-3-(dimetylamino)-1-(3-metoksyfenyl)-2-metylpropan-1-on omsatt med etylmagnesiumhalogenid i et inert reaksjonsmedium under Grignard-betingelser.
Etylmagnesiumbromid eller etylmagnesiumklorid blir fortrinnsvis benyttet som etyl magnesiumhalogenid i trinn a).
Reaksjonen ifølge trinn (a) utføres i et inert reaksjonsmedium, i en organisk eter, valgt fra gruppen bestående av dietyleter, tetrahydrofuran, 2-metyltetrahydrofuran, tertbutylmetyleter eller hvilken som helst blanding derav. Reaksjonen utføres særlig foretrukket i tetrahydrofuran med etylmagnesiumklorid ved en konsentrasjon fra 0,5 M til 2 M av etylmagnesiumkloridet. Særlig foretrukket utføres reaksjonen ved en konsentrasjon på 1 M eller 2 M av etylmagnesiumkloridet.
Enda mer spesielt foretrukket representerer R metyl i de generelle formlene (I), (II) og (III). Således blir (S)-3-(dimetylamino)-1-(3-metoksyfenyl)-2-metylpropan-1-on (Ia) omdannet til (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol ved følgende rekkefølge av trinn (reaksjonsskjema 1).
(IIIa) (IV) Reaksjonsskjema 1.
I det tilfellet R representerer metyl i den generelle formel (III) blir forbindelse (IIIa) fortrinnsvis omsatt med hydrobromsyre eller metansulfonsyre og metionin eller diisobutylaluminiumhydrid i et reaksjonsmedium, fortrinnsvis i et reaksjonsmedium valgt fra gruppen bestående av dietyleter, tetrahydrofuran, toluen, 2-metyltetrahydrofuran, dioksan, tert-butyl-metyleter og blandinger derav til oppnåelse av (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol av formel (IV).
I det tilfellet R representerer tetrahydropyranyl i den generelle formel (III) blir den respektive forbindelsen av generell formel (III) fortrinnsvis omsatt med minst én uorganisk syre, fortrinnsvis med minst én uorganisk syre valgt fra gruppen bestående av saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, eventuelt i nærvær av minst ett salt, fortrinnsvis minst ett salt valgt fra gruppen bestående av ammoniumklorid og kaliumhydrogensulfat, i et reaksjonsmedium, fortrinnsvis i et reaksjonsmedium valgt fra gruppen bestående av dietyleter, tetrahydrofuran, toluen, 2-metyltetrahydrofuran, dioksan, tert-butyl-metyleter, vann og blandinger derav til oppnåelse av (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol av formel (IV).
I det tilfellet R representerer -C1-3-alkylen-fenyl eller -C1-3-alkylen-naftyl blir en forbindelse av generell formel (III) omsatt med hydrobromsyre eller diisobutylaluminiumhydrid i et reaksjonsmedium, fortrinnsvis i et reaksjonsmedium valgt fra gruppen bestående av dietyleter, tetrahydrofuran, toluen, 2-metyltetrahydrofuran, dioksan, tert-butyl-metyleter og blandinger derav eller i nærvær av hydrogen og minst én katalysator, fortrinnsvis i nærvær av minst én katalysator basert på palladium eller platina, mer foretrukket i nærvær av palladium på trekull, i et reaksjonsmedium, fortrinnsvis i et reaksjonsmedium valgt fra gruppen bestående av dietyleter, tetrahydrofuran, toluen, 2-metyltetrahydrofuran, dioksan, tert-butyl-metyleter og blandinger derav til oppnåelse av (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol av formel (IV).
I en annen utførelse av foreliggende oppfinnelse velges avbeskyttelsesmidlet ifølge trinn c) i foreliggende fremgangsmåte fra gruppen bestående av jodtrimetylsilan, natriumetyl sulfid, litiumjodid og hydrobromsyre, fortrinnsvis hydrobromsyre.
Forbindelsen (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol kan være tilstede i form av et syreaddisjonssalt, hvorved hvilken som helst egnet syre som er i stand til å danne et slikt addisjonssalt kan benyttes.
Omdannelsen av forbindelsen (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol til et tilsvarende addisjonssalt via reaksjon med en egnet syre kan bevirkes på en måte som er velkjent for fagfolk innen teknikken. Slike syrer inkluderer, men er ikke begrenset til, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maursyre, eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, vinsyre, mandelsyre, fumarsyre, melkesyre, sitronsyre, glutaminsyre og asparaginsyre. I en foretrukket utførelse er syreaddisjonssaltet hydrokloridsaltet.
Saltdannelsen kan fortrinnsvis bevirkes i et egnet oppløsningsmiddel som inkluderer dietyleter, diisopropyleter, alkylacetater, aceton, 2-butanon eller hvilken som helst blanding derav. Det er også foretrukket å benytte reaksjon med trimetylklorsilan i et egnet oppløsningsmiddel for fremstilling av hydrokloridaddisjonssaltet.
En forbindelse av generell formel (I) kan fortrinnsvis oppnås ved (a’) omsetning av en forbindelse av generell formel (V),
hvor R representerer metyl, benzyl eller tetrahydropyranyl , med dimetylaminhydroklorid og paraformaldehyd i et inert reaksjonsmedium under Mannich-betingelser og
etterfølgende spalting av den således oppnådde forbindelsen av generell formel (VI),
(VI),
hvor R har den ovenfor definerte betydning.
Enda mer særlig foretrukket representerer R metyl i de generelle formlene (V) og (VI). Således blir 1-(3-metoksyfenyl)propan-1-on omdannet til 3-(dimetylamino)-1-(3-metoksyfenyl)-2-metylpropan-1-on (VIa) med dimetylaminhydroklorid og paraformaldehyd i et inert reaksjonsmedium under Mannich-betingelser.
Spaltingen i trinn (a’’) utføres fortrinnsvis ved omsetning av en forbindelse av generell formel (VI) med en kiral syre valgt fra gruppen bestående av L-(-)-dibenzoylvinsyre, L-(-)-dibenzoylvinsyre · H2O og D-(-)-vinsyre, etterfølgende separering av det således oppnådde saltet og frigjøring av den tilsvarende forbindelsen av generell formel (I) i form av den frie basen.
Det er foretrukket at spaltingen utføres i et alkoholisk reaksjonsmedium valgt fra gruppen bestående av metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol og hvilken som helst blanding derav eller i en blanding av et alkoholisk reaksjonsmedium valgt fra gruppen bestående av metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol og aceton.
Overføringen ifølge trinn (b) utføres fortrinnsvis ved (b’) utsettelse av forbindelsen av generell formel (II) for dehydratisering og (b’’) hydrogenering av den således oppnådde forbindelsen av generell l formel (VII),
(VII),
hvor R representerer metyl, benzyl eller tetrahydropyranyl, ved anvendelse av en egnet katalysator i et inert reaksjonsmedium i nærvær av hydrogen.
Enda mer særlig foretrukket representerer R metyl i forbindelsen av generell formel (II). Således blir (2S,3R)-1-(dimetylamino)-3-(3-metoksyfenyl)-2-metylpentan-3-ol overført til (2R,3R)-3-(3-metoksyfenyl)-N,N,2-trimetylpentan-1-amin ved dehydratisering (trinn (b’)) og etterfølgende hydrogenering (trinn (b’’)).
Hydrogeneringen i trinn (b’’) blir fortrinnsvis bevirket via homogen katalyse i nærvær av hydrogen etter dehydratiseringstrinnet (b’). Hydrogenet er fortrinnsvis i gassform selv om det også er mulig at i det minste en del av dette er oppløst i en flytende fase.
Den homogene katalysatoren som benyttes for hydrogenering i trinn (b‘‘) ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis et overgangsmetallkompleks av rodium, iridium eller rutenium, spesielt foretrukket er et overgangsmetallkompleks av rodium eller iridium, mer spesielt et overgangsmetallkompleks av rodium med difosfinligander.
Difosfinligander som fortrinnsvis kan benyttes er for eksempel kjent fra følgende litteraturreferanser: a) H. Brunner, W. Zettlmeier, “Handbook of Enantioselective Catalysis”. VCH Weinheim, 1993, vol.2; b) R. Noyori et al. i “Catalytic Asymmetric Synthesis”, andre utgave (I. Ojima, Ed.), Wiley-VCH, Weinheim, 2000; c) E. N.
Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (red.), “Comprehensive Asymmetric Catalysis”, Vol I-III, Springer Berlin , 1999.
Spesielt foretrukket er katalysatoren valgt fra gruppen bestående av rodium (-)-DIPAMP [(R,R)-(-)-1,2-bis[(2-metoksyfenyl)(fenyl)fosfino]etan], rodium (+)-DIPAMP [(S,S)-(+)-1,2-bis[(2-metoksyfenyl)(fenyl)fosfino]etan], rodium R-Solphos [R-(+)-N,N’-dimetyl-7,7’-bis(difenylfosfino)-3,3’,4,4’-tetrahydro-8,8’-bi-2H-1,4-benzoksazin] og rodium S-Solphos [S-(-)-N,N’-dimetyl-7,7’-bis(difenylfosfino)-3,3’,4,4’-tetrahydro-8,8’-bi-2H-1,4-benzoksazin]. Reaksjonsparametrene for den homogene hydrogeneringen i trinn (b‘‘), slik som for eksempel trykk, temperatur eller reaksjonstid, kan variere over et bredt område.
Temperaturen under den homogene hydrogeneringen i trinn (b‘‘) kan i hvert tilfelle være fra 0 til 250 ºC, spesielt foretrukket fra 10 til 40 ºC og meget spesielt foretrukket fra 15 til 25 ºC.
Den homogene hydrogeneringen i trinn (b‘‘) kan fortrinnsvis utføres ved redusert trykk, ved normalt trykk eller ved forhøyet trykk, fortrinnsvis i området fra 0,01 til 300 bar.
Det er særlig foretrukket å utføre reaksjonene under trykk i et område fra 3 til 20 bar, spesielt fra 8 til 12 bar.
Reaksjonstiden kan variere avhengig av forskjellige parametere, slik som for eksempel temperatur, trykk, type av forbindelse som skal reageres eller egenskapene til katalysatoren, og kan bestemmes for den angitte fremgangsmåten av en fagperson innen teknikken ved bruk av preliminære tester.
Dehydratiseringstrinnet (b’) er fortrinnsvis syrekatalysert. Fortrinnsvis velges syren fra gruppen bestående av maursyre, saltsyre, eddiksyre, svovelsyre, hydrobromsyre, metansulfonsyre eller hvilken som helst blanding derav. Det er foretrukket at syren benyttes i en høy konsentrasjon. Spesielt foretrukket er konsentrasjonen av saltsyren > 20%, fortrinnsvis > 30%, spesielt foretrukket > 35 vekt-%. Syren kan alternativt også benyttes i gassform.
Forbindelsene av generell formel II og VII benyttet i trinn (b‘) ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis i flytende fase og blir til dette formål fortrinnsvis blandet med eller oppløst i et reaksjonsmedium som er flytende under de spesielle reaksjonsbetingelsene.
Eksempler på egnede reaksjonsmedia er vann, eddiksyre, maursyre, toluen, saltsyre, svovelsyre, hydrobromsyre, metansulfonsyre eller hvilken som helst blanding derav. Det er naturligvis også mulig å benytte blandinger eller flerfasesystemer som innbefatter to eller flere av de ovennevnte væskene i fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse. En reaksjon i superkritisk CO2som oppløsningsmiddel er også mulig.
Reaksjonsparametrene for dehydratiseringen i trinn (b‘), slik som for eksempel trykk, temperatur eller reaksjonstid, kan variere over et bredt område.
Det er foretrukket at reaksjonstemperaturen i trinn (b‘) er mellom 35 og 100ºC, spesielt foretrukket 45 og 80ºC, mer spesielt foretrukket mellom 50 og 60ºC.
Dehydratiseringstrinnet (b‘) kan fortrinnsvis utføres ved redusert trykk, ved normalt trykk eller ved forhøyet trykk, fortrinnsvis i området fra 0,01 til 300 bar. Det er spesielt foretrukket å utføre reaksjonene under trykk i et område fra 0,5 til 5 bar, spesielt fra 0,5 til 1,5 bar.
Reaksjonstiden kan variere avhengig av forskjellige parametere, slik som for eksempel temperatur, trykk, type av forbindelse som skal reageres eller katalysatorens egenskaper, og kan bestemmes for den angjeldende fremgangsmåten av en fagperson innen teknikken ved bruk av preliminære tester. Det er foretrukket at reaksjonstiden i trinn (b‘) er mellom 2 og 10 timer, spesielt foretrukket mellom 3 og 8 timer, mer spesielt foretrukket mellom 4 og 6 timer.
Den kontinuerlige fjerningen av prøver for å overvåke reaksjonen, for eksempel ved hjelp av gasskromatografiske metoder, er også mulig, eventuelt i kombinasjon med regulering av de tilsvarende prosessparametrene.
Konsentrasjonen av syren i reaksjonsmediet er fortrinnsvis 20 til 26 M i tilfelle for maursyre, 5 til 18 M i tilfelle for eddiksyre, 8 til 14 M i tilfelle for saltsyre og 4 til 36 M, mer foretrukket 4 til 18 M, i tilfelle for svovelsyre.
Den spesielle forbindelsen av generell formel (VII) som oppnås kan isoleres og/eller renses ved konvensjonelle metoder som er kjente for fagfolk innen teknikken.
Alternativt kan dehydratiseringstrinnet (b‘) også utføres i nærvær av minst én sur katalysator, som fortrinnsvis kan velges fra gruppen bestående av ionevekslerharpikser, zeolitter, heteropolysyrer, fosfater, sulfater og eventuelt blandede metalloksider.
Betegnelsen katalysator i foreliggende sammenheng inkluderer både katalytisk aktive materialer i seg selv og inerte materialer som tilveiebringes med et katalytisk aktivt materiale. Det katalytisk aktive materialet kan følgelig for eksempel være påført på en inert bærer eller kan være tilstede i en blanding med et inert materiale. Som inert bærer eller inert materiale er for eksempel karbon og andre materialer som er kjent for fagfolk innen teknikken, aktuelle.
Egnede katalysatorer og deres fremstilling er i og for seg kjente for fagfolk innen teknikken, for eksempel fra Venuto, P.B., Microporous Mater., 1994, 2, 297; Hölderich, W.F., van Bekkum, H., Stud. Surf. Sci. Catal., 1991, 58, 631, Hölderich, W.F., “Proceedings of the 10th International Congress on Catalysis”, 1992, Budapest, Guczi, L. et al. (utgivere), "New Frontiers i Catalysis", 1993, Elsevier Science Publishers, Kozhenikov, I.V., Catal. Rev. Sci. Eng., 1995, 37, 311, Song, X., Sayari, A., Catal. Rev. Sci. Eng., 1996, 38, 329.
De er egnet for dehydratiseringen og spesielt anvendes de ionevekslerharpikser som bærer sulfonsyregrupper.
Det foretrekkes ionevekslerharpikser som er basert på tetrafluoretylen/perfluorvinyleter kopolymerer, eventuelt i form av deres silika-nanokompositter, som beskrevet for eksempel i litteraturpublikasjonene til Olah et al. Synthesis, 1996, 513-531 og Harmer et al. Green Chemistry, 2000, 7-14. Tilsvarende produkter er kommersielt tilgjengelige, for eksempel under betegnelsen Nafion<®>, og kan også benyttes i den formen i fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Videre foretrekkes ionevekslerharpikser som er basert på styren/divinylbenzenkopolymerer, og disse kan fremstilles ved konvensjonelle prosesser som er kjent for fagfolk innen teknikken.
For dehydratiseringen foretrekkes spesielt sulfonsyregruppebærende ionevekslerharpikser basert på styren/divinylbenzenkopolymerer, som markedsføres, for eksempel under navnet Amberlyst<®>av Rohm & Haas og som også kan benyttes som sådanne i fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse ionevekslerharpiksene utmerker seg spesielt ved deres stabilitet overfor vann og alkoholer, selv ved forhøyede temperaturer, for eksempel fra 130 til 160 ºC.
Disse ionevekslerharpiksenes tverrbindingsgrad og struktur kan variere. Nevnes kan for eksempel makroporøse ionevekslerharpikser som har heterogen porediameterfordeling, isoporede ionevekslerharpikser som har praktisk talt ensartet porediameterfordeling, eller gellignende ionevekslerharpikser som ikke har eller praktisk talt ikke har noen porer. De makroporøse harpiksene kan spesielt benyttes med særlig fordel for heterogen katalyse i væskefasen.
Spesielt egnede makroporøse harpikser som har en gjennomsnittlig porediameter på fra 20 til 30 nm og en minimum konsentrasjon av aktive grupper fra 4,70 til 5,45 ekvivalenter per kg harpiks er kommersielt tilgjengelige under navnene Amberlyst<®>15, Amberlyst<®>35 og Amberlyst<®>36 og kan følgelig også benyttes i fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det er likeledes foretrukket å utføre dehydratiseringen i nærvær av en sur katalysator basert på metalloksider slik som for eksempel SiO2, Al2O3, TiO2, Nb2O5, B2O3eller basert på blandede metalloksider slik som for eksempel Al2O3/SiO2eller Al2O3/B2O3.
Temperaturen for dehydratisering (b‘) ved anvendelse av en sur katalysator som beskrevet ovenfor er i hvert tilfelle fra 20 til 250 ºC, spesielt fortrinnsvis fra 50 til 180 ºC og meget spesielt foretrukket fra 100 til 160 ºC.
Forholdet mellom sur katalysator og forbindelse av generell formel (II) er fortrinnsvis i området fra 1:200 til 1:1, spesielt fra 1:4 til 1:2.
Etter dehydratiseringen kan katalysatoren separeres fra reaksjonsblandingen på en enkel måte, fortrinnsvis ved filtrering. Den oppnådde spesielle forbindelsen av generell formel (VII) kan isoleres og/eller renses ved konvensjonelle metoder som er kjent for fagfolk innen teknikken.
Alternativt kan dehydratiseringstrinnet (b’) også utføres ved å utsette en forbindelse av generell formel (II) for et overskudd av tionylklorid, eventuelt i et reaksjonsmedium, fortrinnsvis i et reaksjonsmedium valgt fra gruppen bestående av dietyleter, tetrahydro furan, toluen, 2-metyltetrahydrofuran, dioksan, tert-butyl-metyleter og blandinger derav, og etterfølgende oppvarming av den således oppnådde reaksjonsblandingen til 40°C til 120°C, fortrinnsvis til 80°C til 120°C.
Hydrogeneringen i trinn (b’’) kan også bevirkes via heterogen katalyse med hydrogen. Hydrogenet er fortrinnsvis i gassform, skjønt det også er mulig at i det minste en del av denne er oppløst i en væskefase.
Heterogen katalyse i foreliggende sammenheng betyr at katalysatorene som benyttes i trinn (b‘‘) i hvert tilfelle er tilstede i fast aggregattilstand.
Den heterogene katalysatoren for hydrogenering i trinn (b‘‘) ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder fortrinnsvis ett eller flere overgangsmetaller, og disse metallene kan fortrinnsvis velges fra gruppen bestående av Cu, Ag, Au, Zn, Cd, Hg, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, spesielt fortrinnsvis fra gruppen bestående av Ru, Rh, Pd, Pt og Ni.
De tilsvarende katalysatorene kan fortrinnsvis inneholde ett eller flere av de ovennevnte overgangsmetallene i samme eller forskjellige oksidasjonstilstander. Det kan også være foretrukket at de tilsvarende katalysatorene inneholder ett eller flere av de ovennevnte overgangsmetallene i to eller flere forskjellige oksidasjonstilstander.
Fremstillingen av katalysatorer dopet med overgangsmetaller kan utføres ved konvensjonelle fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken.
Katalysatoren som benyttes for hydrogenering i trinn (b’’) velges fortrinnsvis fra gruppen bestående av Raney-nikkel, palladium, palladium på karbon (1 - 10 vekt-%, fortrinnsvis 5 vekt-%), platina, platina på karbon (1 – 10 vekt-%, fortrinnsvis 5 vekt-%), rutenium på karbon (1 - 10 vekt-%, fortrinnsvis 5 vekt-%) og rodium på karbon (1 - 10 vekt-%, fortrinnsvis 5 vekt-%), mer foretrukket blir palladium på karbon (1 – 10 vekt-%, fortrinnsvis 5 vekt-%) benyttet som katalysatoren for hydrogenering i trinn (b’’).
Forbindelsene av generell formel VII eller III som benyttes i trinn (b‘‘) ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis i flytende fase og blir til dette formål fortrinnsvis blandet med eller oppløst i et reaksjonsmedium som er flytende under de spesielle reaksjonsbetingelsene.
Eksempler på egnede reaksjonsmedia er metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, npropanol, toluen, heptan, heksan, pentan, eddiksyre, etylacetat, maursyre, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og blandinger derav. Mer foretrukket blir etanol benyttet som reaksjonsmedium i trinn (b’’). Det er naturligvis også mulig å anvende blandinger av flerfasesystemer som innbefatter to eller flere av de ovennevnte væskene i fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse. En reaksjon i overkritisk CO2som oppløsningsmiddel er også mulig.
Reaksjonsparametrene for den heterogene hydrogeneringen i trinn (b‘‘), slik som for eksempel trykk, temperatur eller reaksjonstid, kan variere over et bredt område.
Temperaturen under den heterogene hydrogeneringen i trinn (b‘‘) er i hvert tilfelle fortrinnsvis fra 0 til 250 ºC, spesielt fortrinnsvis fra 15 til 180 ºC og meget spesielt foretrukket fra 15 til 30 ºC.
Den heterogene hydrogeneringen i trinn (b‘‘) kan fortrinnsvis utføres ved redusert trykk, ved normalt trykk eller ved forhøyet trykk, fortrinnsvis i området fra 1 til 300 bar. Det er spesielt foretrukket å utføre reaksjonene under trykk i et område fra 2 til 10 bar, spesielt fra 4 til 10 bar.
Reaksjonstiden kan variere avhengig av forskjellige parametere, slik som for eksempel temperatur, trykk, type av forbindelse som skal omsettes eller katalysatorens egenskaper, og kan bestemmes for den angjeldende fremgangsmåten av fagfolk innen teknikken ved bruk av preliminære tester.
Den kontinuerlige fjerningen av prøver for å overvåke reaksjonen, for eksempel ved hjelp av gasskromatografimetoder, er også mulig, eventuelt i kombinasjon med regulering av de tilsvarende prosessparametrene.
Den totale mengden av katalysatoren(e) som benyttes avhenger av forskjellige faktorer, slik som for eksempel forholdet for den katalytisk aktive komponenten til eventuelt inert materiale som er tilstede, eller overflatetypen til katalysatoren(e). Den optimale mengden katalysatoren(er) for en spesiell reaksjon kan bestemmes av fagfolk innen teknikken ved bruk av preliminære tester.
Den spesielle forbindelsen av generell formel (III) som oppnås kan isoleres og/eller renses ved konvensjonelle metoder som er kjent for fagfolk innen teknikken.
I en annen utførelse av oppfinnelsen er trinn b) (reaksjonsskjema 1) en direkte erstatningsreaksjon av OH-gruppen med H, fortrinnsvis utført i en ett-trinnsreaksjon. Mer foretrukket blir en OH<->erstattet med H-.
Trinnene ifølge foreliggende oppfinnelse kan hvert utføres diskontinuerlig («batchwise») eller kontinuerlig, idet den diskontinuerlige prosedyren foretrekkes.
Som reaktor for den diskontinuerlige prosedyren er for eksempel en oppslemmingsreaktor aktuell, og for den kontinuerlige prosedyren en fastsjiktreaktor eller sløyfereaktor.
I det følgende er det beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenolhydroklorid.
Eksempel
Fremstilling av (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenolhydroklorid
(VIIa) (IIIa) (IV)
Trinn (a’): Fremstilling av 3-(dimetylamino)-1-(3-metoksyfenyl)-2-metylpropan-1-on (VIa)
1-(3-metoksyfenyl)propan-1-on (16,42 kg, 100 mol), dimetylaminhydroklorid (8,97 kg, 110 mol), paraformaldehyd (3,30 kg, 110 mol) og vandig saltsyre (32 vekt-%, 1,14 kg) ble oppløst i etanol under en nitrogenatmosfære i en 100 L (L = liter) beholder med dobbelt kappe utstyrt med en elektrisk skovlrører, en gassoverføringsledning, Pt100 temperaturmåleutstyr og et oljebasert avkjølings/oppvarmingssystem. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 16 timer, avkjølt til 25°C i løpet av 3,5 timer og omrørt i 1 time ved denne temperaturen. Suspensjonen ble separert via en sentrifuge og vasket tre ganger med 7 L aceton hver gang. 3-(dimetylamino)-1-(3-metoksyfenyl)-2-metylpropan-1-on hydroklorid ble oppløst i vann (12,5 L) og tert-butylmetyleter (8,5 L) og omrørt ved romtemperatur.
Vandig natriumhydroksidoppløsning (32 vekt-%) ble tilsatt inntil en pH-verdi mellom 10,0 og 10,5 ble oppnådd og fasene ble gitt anledning til å skille seg. Den organiske
fasen ble avdestillert under redusert trykk inntil en temperatur på 40°C ved et trykk på 5 mbar var oppnådd.3-(dimetylamino)-1-(3-metoksyfenyl)-2-metylpropan-1-on ble oppnådd som en blekgul olje (20,75 kg, 94%) som ble benyttet i det neste trinnet uten ytterligere rensing.
Trinn (a’’): Fremstilling av (S)-3-(dimetylamino)-1-(3-metoksyfenyl)-2-metylpropan-1-on (Ia)
1. a. Fremstilling av (S)-3-(dimetylamino)-1-(3-metoksyfenyl)-2-metylpropan-1-on (2R,3R)-O,O’-dibenzoyltartrat i aceton
(2R,3R)-O,O‘-dibenzoylvinsyremonohydrat (189,1 g, 0,5 mol) ble oppløst i aceton (550 mL) i en 2 L reaksjonsbeholder utstyrt med et mekanisk røreverk, temperaturmåleutstyr og et oljebad og 3-(dimetylamino)-1-(3-metoksyfenyl)-2-metylpropan-1-on (110,6 g, 0,5 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 35°C til 40°C i 27 timer og fikk avkjøles til 25°C. Suspensjonen ble fjernet ved bruk av hevert og (S)-3-(dimetylamino)-1-(3-metoksyfenyl)-2-metylpropan-1-on (2R,3R)-O,O’-dibenzoyltartrat ble oppnådd som et fargeløst faststoff (233,2 g, 80,5 %, ee 96,9 %, ee = enantiomerisk overskudd).
1. b. Fremstilling av (S)-3-(dimetylamino)-1-(3-metoksyfenyl)-2-metylpropan-1-on (2R,3R)-O,O’-dibenzoyltartrat i aceton/metanol
(2R,3R)-O,O‘-dibenzoylvinsyremonohydrat (2,1 kg, 5,5 mol) ble oppløst i en blanding av metanol (555 mL) og aceton (3340 mL) i en 10 L beholder med dobbelt kappe utstyrt med en elektrisk skovlrører, en gassoverføringsledning, Pt100 temperaturmåleutstyr og et oljebasert avkjølings/oppvarmingssystem og 3-(dimetylamino)-1-(3-metoksyfenyl)-2-metylpropan-1-on (1,23 kg, 5,56 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 35°C til 40°C i 24 timer og tillatt å avkjøle til 25°C. Suspensjonen ble fjernet ved bruk av hevert og (S)-3-(dimetylamino)-1-(3-metoksyfenyl)-2-metylpropan-1-on (2R,3R)-O,O’-dibenzoyltartrat ble oppnådd som et fargeløst faststoff (2,38 kg, 74%, ee 98,4 %).
2. Fremstilling av (S)-3-(dimetylamino)-1-(3-metoksyfenyl)-2-metylpropan-1-on (Ia)
(S)-3-(dimetylamino)-1-(3-metoksyfenyl)-2-metylpropan-1-on (2R,3R)-O,O’-dibenzoyltartrat (968 g, 1,67 mmol, ee 98%) ble suspendert i tert-butylmetyleter (6 L) i en 10 L dobbeltkappebeholder utstyrt med en elektrisk skovlrører, en gassoverføringsledning, Pt100 temperaturmåleutstyr og et oljebasert avkjølings/oppvarmingssystem, og dietylamin (384 g, 5,25 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C til 25°C i 90 minutter og et faststoff ble fjernet ved bruk av hever. Filtratet ble konsentrert ved en temperatur på 40°C i vakuum inntil et trykk på 4 mbar var oppnådd. (S)-3-(dimetylamino)-1-(3-metoksyfenyl)-2-metylpropan-1-on ble oppnådd som en fargeløs olje (356,7 g, 96,5 %, ee 98 %).
Trinn (a): Fremstilling av (2S,3R)-1-(dimetylamino)-3-(3-metoksyfenyl)-2-metylpentan-3-ol (IIa)
1. Magnesiumspon (93,57 g, 3,85 mol) ble suspendert i tørr etyleter (2 L) i en 10 L dobbeltkappebeholder utstyrt med en elektrisk skovlrører, en gassoverføringsledning, Pt100 temperaturmåleutstyr og et oljebasert avkjølings/oppvarmingssystem og etylbromid (25 g, 0,23 mol) ble tilsatt. Etter at reaksjonen hadde startet ble ytterligere etyl bromid (438,6 g, 4,02 mol) tilsatt i løpet av 90 minuttes under en temperatur på 35°C og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10°C til 15°C, (S)-3-(dimetylamino)-1-(3-metoksyfenyl)-2-metylpropan-1-on (774,6 g, 3,5 mol, ee 98 %) oppløst i dietyleter (0,8 L) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere to timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 5°C og vandig ammoniumhydrogensulfatoppløsning (10 vekt-%, 2 L) ble tilsatt. Fasene ble separert og den organiske fasen ble konsentrert i vakuum ved 40°C inntil et trykk på 5 mbar var oppnådd. (2S,3R)-1-(dimetylamino)-3-(3-metoksyfenyl)-2-metylpentan-3-ol (862,3 g, 98%) ble oppnådd som en fargeløs olje (ee 98 %).
2. (S)-3-(dimetylamino)-1-(3-metoksyfenyl)-2-metylpropan-1-on (774,6 g, 3,5 mol, ee 95%) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (800 mL) i en 10 L dobbeltkappebeholder utstyrt med en elektrisk skovlrører, en gassoverføringsledning, Pt100 temperaturmåleutstyr og et oljebasert avkjølings/oppvarmingssystem, og etylmagnesiumbromid (2 L, 2 M i THF) ble tilsatt ved en temperatur på 15°C i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt i to timer ved nevnte temperaturen, avkjølt til 5°C og vandig ammoniumhydrogensulfat oppløsning (10 vekt-%, 2L) ble tilsatt. Fasene ble separert og den organiske fasen ble konsentrert i vakuum ved 40°C inntil et trykk på 5 mbar var oppnådd. (2S,3R)-1-(dimetylamino)-3-(3-metoksyfenyl)-2-metylpentan-3-ol (871,1 g, 99%) ble oppnådd som en fargeløs olje (ee 95 %).
Trinn (b’): Fremstilling av (R)-3-(3-metoksyfenyl)-N,N,2-trimetylpent-3-en-1-amin (VIIa)
1. (2S,3R)-1-(dimetylamino)-3-(3-metoksyfenyl)-2-metylpentan-3-ol (754,1 g, 3 mol, ee 95%) ble oppløst i aceton (5 L) i en 10 L dobbeltkappebeholder utstyrt med en elektrisk skovlrører, en gassoverføringsledning, Pt100 temperaturmåleutstyr og et oljebasert avkjølings/oppvarmingssystem. Hydrogenklorid (110 g, 3,0 mol) ble ført i 15 minutter ved en temperatur på 15°C gjennom reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C til 5°C og ble etter 24 timer ved denne temperaturen fjernet ved bruk av hevert. Produktet ble lagret ved 40°C og 10 mbar i 14 timer i en tørkeovn. (2S,3R)-1-(dimetylamino)-3-(3-metoksyfenyl)-2-metylpentan-3-ol hydroklorid ble oppnådd som et fargeløst faststoff (722,3 g, 83,7 %, ee 100 %).
2. (2S,3R)-1-(dimetylamino)-3-(3-metoksyfenyl)-2-metylpentan-3-ol hydroklorid oppnådd som beskrevet ovenfor ble anbrakt i en 250 mL tre-halset kolbe forsynt med et termometer, et mekanisk trykkluftrøreverk, tilbakeløpskjøler og oljebad og vandig hydrogenkloridoppløsning (150 mL, 36 vekt-%) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 55°C i 5 timer og fikk avkjøles til 20°C. Vandig natriumhydroksidoppløsning (33 vekt-%) ble tilsatt under avkjøling inntil en pH-verdi på 11 var oppnådd. Etylacetat (150 mL) ble tilsatt, reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter, fasene ble separert og etylacetat ble fjernet i vakuum ved 60°C inntil et trykk på 10 mbar var oppnådd. (R)-3-(3-metoksyfenyl)-N,N,2-trimetylpent-3-en-1-amin (21 g, 90%) ble oppnådd som en oljeaktig rest (Z/E ratio 4,5:1).
Trinn (b’’): Fremstilling av (2R,3R)-3-(3-metoksyfenyl)-N,N,2-trimetylpentan-1-aminhydroklorid (IIIa)
1. (R)-3-(3-metoksyfenyl)-N,N,2-trimetylpent-3-en-1-amin (5 kg, 21,43 mmol) ble oppløst i tørr etanol (13 L) ved en temperatur på 25°C ved bruk av en roterende omrøringsfrekvens på 850� 150 per minutt i et dobbeltkappe-hydrogeneringsapparat utstyrt med et stasjonært montert lokk forsynt med en hydrogen- og nitrogentilførsel, elektrisk gassforsyningsrøreverk, Pt100 temperaturmåleutstyr, inspeksjonsvindu og gassregulator “Büchi bpc”. Hydrogeneringsapparatet ble overfylt med nitrogen.
Palladium på trekull (375 g, 5 vekt-%) ble suspendert i vandig hydrogenklorid (675 g, 32 vekt-%) og tilsatt til reaksjonsblandingen. Hydrogeneringsapparatet ble overfylt igjen med nitrogen og reaksjonen ble utført ved et primært hydrogentrykk på 5 bar og et indre hydrogentrykk på1 bar inntil reaksjonen var fullstendig. Hydrogeneringsapparatet ble overfylt med nitrogen og katalysatoren ble frafiltrert på et énlagsfilter med filtreringsjord. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble opptatt i etylacetat og vandig natriumhydroksid (10 vekt-%, 3,7 L) ble tilsatt ved 20°C inntil en pH-verdi på 10 til 12 ble oppnådd. Den organiske fasen ble konsentrert i vakuum ved 45°C til 50°C inntil et trykk på 5 mbar var oppnådd. Den oljeaktige resten var en blanding av (2R,3R)-3-(3-metoksyfenyl)-N,N,2-trimetylpentan-1-amin og (2R,3S)-3-(3-metoksyfenyl)-N,N,2-trimetylpentan-1-amin (4,5 kg, 95%, forhold 5,5 (R,R):1 (R,S)).
2. En blanding av (2R,3R)-3-(3-metoksyfenyl)-N,N,2-trimetylpentan-1-amin og (2R,3S)-3-(3-metoksyfenyl)-N,N,2-trimetylpentan-1-amin (10 kg, 42,56 mol, forhold 5,5:1) ble oppløst i aceton (50 L) i en 100 L dobbeltkappebeholder utstyrt med en elektrisk skovlrører, en gassoverføringsledning, Pt100 temperaturmåleutstyr og et oljebasert avkjølings/oppvarmingssystem. Hydrogenklorid (1,55 kg, 42,51 mol) ble ført i løpet av 15 minutter ved en temperatur på 5°C til 25°C gjennom reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C til 5°C og sentrifugert etter 2 timer med omrøring. Det fuktige faste stoffet ble anbrakt i en omrøringsbeholder, aceton (30 L) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet opp til tilbakeløp i 15 minutter. Etter avkjøling til 15°C til 20°C ble produktet sentrifugert og lagret ved 40°C til 50°C og 150 mbar i 14 timer i en tørkeovn. (2R,3R)-3-(3-metoksyfenyl)-N,N,2-trimetylpentan-1-amin hydroklorid (7,17 kg, 63%) ble oppnådd som et fargeløst faststoff med et diastereomerisk overskudd på 100%.
Trinn (c): Fremstilling av (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol hydroklorid (IV)
1. (2R,3R)-3-(3-metoksyfenyl)-N,N,2-trimetylpentan-1-aminhydroklorid (5 kg, 18,4 mol) ble oppløst i metansulfonsyre (19,5 L) i en 100 L dobbeltkappebeholder utstyrt med en elektrisk skovlrører, en gassoverføringsledning, Pt100 temperaturmåleutstyr og et oljebasert avkjølings/oppvarmingssystem, og metionin (3,35 kg, 22,5 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved en temperatur på 75°C til 80°C i 16 timer, avkjølt til 15°C til 25°C og vann (12,5 L) ble sakte tilsatt ved denne temperaturen. Vandig natriumhydroksidoppløsning (ca. 28 L, 32 vekt-%) ble tilsatt inntil en pH-verdi på 10 til 12 ble oppnådd mens temperaturen ble holdt under 50°C. Etylacetat (15 L) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved en roterende omrøringsfrekvens på 150 per minutt. Fasene ble separert og den organiske fasene ble vasket med vann (15 L). Aktivert trekull (0,05 kg) ble tilsatt til den organiske fasen og frafiltrert etter 30 minutters omrøring. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum ved en temperatur på 40°C til 50°C inntil et trykk på 50 mbar var oppnådd. Resten ble benyttet i det neste trinnet uten ytterligere rensing.
2. Resten oppnådd som beskrevet ovenfor ble oppløst i aceton (25 L) under omrøring og hydrogenklorid (0,78 kg, 21,4 mol) ble ført gjennom reaksjonsblandingen ved en temperatur på 20°C til 25°C. Suspensjonen ble omrørt i 3 timer ved en temperatur på 0°C til 5°C og sentrifugert. Isopropanol (35 L) ble tilsatt til det fuktige faste stoffet i en reaksjonsbeholder og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C til 5°C og omrørt i 3 timer ved denne temperaturen. Etter sentrifugeringen ble produktet lagret ved 30°C til 40°C og 150 mbar i 16 timer i en tørkeovn. (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol hydroklorid (4,18 kg, 88%) ble oppnådd som et fargeløst faststoff med en renhet på 100%.
NO20090376A 2006-07-24 2009-01-26 Fremgangsmåte for fremstilling av (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol NO341939B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06015338 2006-07-24
PCT/EP2007/006515 WO2008012047A1 (en) 2006-07-24 2007-07-23 Process for the preparation of (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20090376L NO20090376L (no) 2009-04-21
NO341939B1 true NO341939B1 (no) 2018-02-26

Family

ID=37198995

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20090376A NO341939B1 (no) 2006-07-24 2009-01-26 Fremgangsmåte for fremstilling av (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol
NO20171811A NO343951B1 (no) 2006-07-24 2017-11-15 Fremgangsmåte for fremstilling av (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20171811A NO343951B1 (no) 2006-07-24 2017-11-15 Fremgangsmåte for fremstilling av (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol

Country Status (27)

Country Link
US (7) US8877974B2 (no)
EP (4) EP3868739B1 (no)
JP (1) JP5612308B2 (no)
KR (1) KR101423996B1 (no)
CN (1) CN101495445B (no)
AU (1) AU2007278464C1 (no)
BR (1) BRPI0714558B8 (no)
CA (1) CA2657104C (no)
CO (1) CO6160221A2 (no)
CY (3) CY1115651T1 (no)
DK (3) DK2368871T3 (no)
ES (4) ES2961956T3 (no)
HK (2) HK1130246A1 (no)
HR (3) HRP20211902T1 (no)
HU (2) HUE034253T2 (no)
IL (3) IL196049A (no)
LT (2) LT2368871T (no)
MX (1) MX2009000667A (no)
NO (2) NO341939B1 (no)
NZ (1) NZ573911A (no)
PL (3) PL3210965T3 (no)
PT (3) PT3210965T (no)
RU (1) RU2466124C2 (no)
SI (3) SI3210965T1 (no)
TW (2) TWI496762B (no)
WO (1) WO2008012047A1 (no)
ZA (1) ZA200900136B (no)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI496762B (zh) 2006-07-24 2015-08-21 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
US20100272815A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous form of tapentadol hydrochloride
CN102002065B (zh) * 2009-09-02 2014-09-10 上海特化医药科技有限公司 他喷他多的制备方法及其中间体
US8288592B2 (en) 2009-09-22 2012-10-16 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of tapentadol salts
IT1397189B1 (it) 2009-12-01 2013-01-04 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
CN102711461A (zh) * 2009-12-29 2012-10-03 Mapi医药公司 用于制备他喷他多及相关化合物的中间体化合物和方法
WO2011080756A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-07 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of 1-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives
CA2790519A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Actavis Group Ptc Ehf Improved resolution methods for isolating desired enantiomers of tapentadol intermediates and use thereof for the preparation of tapentadol
WO2011128784A2 (en) 2010-04-05 2011-10-20 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing highly pure tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
EP2383255A1 (en) 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
ITMI20100924A1 (it) * 2010-05-21 2011-11-22 Fidia Farmaceutici Nuovo metodo di sintesi delle due forme enantiomeriche del tapentadol
EP2582659B1 (en) 2010-06-15 2015-03-11 Grünenthal GmbH Process for the preparation of substituted 3-(1-amino-2-methylpentane-3-yl)phenyl compounds
IT1401109B1 (it) 2010-07-02 2013-07-12 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
EP3597628A1 (en) 2010-07-23 2020-01-22 Grünenthal GmbH Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
US8853456B2 (en) 2010-08-16 2014-10-07 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
CN101948397A (zh) * 2010-09-07 2011-01-19 天津泰普药品科技发展有限公司 镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法
CZ302992B6 (cs) * 2010-12-30 2012-02-08 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu)
CZ303115B6 (cs) * 2010-12-30 2012-04-11 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu
US20130296608A1 (en) 2011-01-27 2013-11-07 Symed Labs Limited Novel stereospecific synthesis of (-) (2s, 3s)-1-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl pentan-3-ol
CN102617501A (zh) * 2011-01-31 2012-08-01 中国科学院上海药物研究所 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途
CN102206164A (zh) * 2011-04-11 2011-10-05 中国药科大学 一种他喷他多中间体的制备方法
WO2012146978A2 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Actavis Group Ptc Ehf A novel process for the preparation of tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
WO2013105109A1 (en) 2011-11-09 2013-07-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
WO2013090161A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of tapentadol and its salts
CN102557851B (zh) * 2011-12-13 2014-03-26 安徽省新星药物开发有限责任公司 一种盐酸他喷他多及其类似物的合成方法
WO2013120466A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A new solid form of tapentadol and a method of its preparation
EP2674414A1 (en) 2012-06-15 2013-12-18 Siegfried AG Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds
CN103159633B (zh) * 2012-07-06 2015-08-12 江苏恩华药业股份有限公司 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物
CN102924303B (zh) * 2012-10-31 2013-11-20 合肥市新星医药化工有限公司 盐酸他喷他多晶型c及其制备方法和应用
CN103553940A (zh) * 2013-11-07 2014-02-05 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种新晶型盐酸他喷他多的制备方法
IN2013MU03670A (no) 2013-11-21 2015-07-31 Unimark Remedies Ltd
WO2015091068A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Farma Grs, D.O.O. Crystalline forms of tapentadol intermediate
CN104803861B (zh) * 2014-01-27 2017-05-24 上海博邦医药科技有限公司 一种合成盐酸他喷他多的方法
CZ307492B6 (cs) 2014-02-04 2018-10-17 Zentiva, K.S. Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy
CN106278915A (zh) * 2015-05-19 2017-01-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种制备他喷他多中间体的方法
ES2860907T3 (es) 2015-11-17 2021-10-05 Msn Laboratories Private Ltd Formas cristalinas de sales de tapentadol y procedimiento para la preparación de las mismas
CN106674029B (zh) * 2016-12-23 2018-08-21 四川久凌制药科技有限公司 一种他喷他多中间体的制备方法
SK812017A3 (sk) 2017-08-18 2019-03-01 Saneca Pharmaceuticals A. S. Spôsob prípravy tapentadolu a jeho medziproduktov
CN112262121A (zh) * 2018-06-15 2021-01-22 法尔玛赞公司 用于制备他喷他多的新方法
EP4116288A1 (en) 2021-07-08 2023-01-11 KRKA, d.d., Novo mesto Racemization of (s) and/or (r)-3-(dimethylamino)-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylpropan-1- one and its mixtures
EP4269384A1 (en) 2022-04-26 2023-11-01 KRKA, d.d., Novo mesto Method for crystallizing tapentadol intermediate, tapentadol intermediate of high purity, method of making tapentadol and tapentadol of high purity

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD124521A1 (no) * 1976-03-16 1977-03-02
EP0693475A1 (de) * 1994-07-23 1996-01-24 Grünenthal GmbH 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE107260C (no)
DE124521C (no)
AT322534B (de) 1972-03-16 1975-05-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven 1-(4'-amino-3'-halogenphenyl)-2-aminoäthanolen und deren säureadditionssalzen
US4012456A (en) * 1974-11-19 1977-03-15 Chaplits Donat N Method for separation of isobutylene from C4 hydrocarbon fractions
US4276195A (en) * 1979-12-20 1981-06-30 Iowa State University Research Foundation, Inc. Converting homogeneous to heterogeneous catalysts
US6022637A (en) * 1984-10-23 2000-02-08 Wilson; John T. R. High temperature battery
JPH0690934B2 (ja) * 1987-08-07 1994-11-14 日本電信電話株式会社 二次電池およびその製造方法
US5568594A (en) 1991-04-08 1996-10-22 Kabushiki Kaisha Toshiba Image forming apparatus with improved ability to emulate other image forming apparatuses
US6313240B1 (en) 1993-02-22 2001-11-06 Tosoh Corporation Process for producing ethylene/α-olefin copolymer
SG42938A1 (en) 1993-02-26 1997-10-17 Ciba Geigy Ag Ferrocenc diphosphines as ligands for homogeneous catalysts
DE59408655D1 (de) 1993-10-01 1999-09-30 Novartis Ag Mit Fluoralkyl substituierte Ferrocenyldiphosphine als Liganden für homogene Katalysatoren
JPH07326372A (ja) 1994-05-30 1995-12-12 Yuasa Corp 固体電解質電池
IL117114A (en) 1995-02-21 2000-02-17 Montell North America Inc Components and catalysts for the polymerization ofolefins
ATE195525T1 (de) * 1995-02-24 2000-09-15 Novartis Ag Silylierte ferrocenyldiphosphine, an anorganische oder polymere organische träger gebundene silylierte ferrocenyldiphosphine sowie metallkomplexe davon, ihre herstellung und verwendung
EP0728768B1 (de) 1995-02-24 2002-08-28 Syngenta Participations AG An Seitenketten von Polymeren gebundene Diphosphine und deren Metall-Komplexe
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US6337156B1 (en) * 1997-12-23 2002-01-08 Sri International Ion battery using high aspect ratio electrodes
JPH11345629A (ja) 1998-03-31 1999-12-14 Canon Inc 二次電池及びその製造方法
JPH11345623A (ja) 1998-06-01 1999-12-14 Aisin Seiki Co Ltd 燃料電池装置
DE10000311A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate
GB0010437D0 (en) * 2000-04-28 2000-06-14 Darwin Discovery Ltd Process
DE10049481A1 (de) 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
JP4951809B2 (ja) 2000-11-21 2012-06-13 日油株式会社 二次電池用電解質および二次電池
JP4777593B2 (ja) * 2002-11-29 2011-09-21 株式会社オハラ リチウムイオン二次電池の製造方法
JP4366101B2 (ja) * 2003-03-31 2009-11-18 キヤノン株式会社 リチウム二次電池
WO2004089920A2 (de) 2003-04-07 2004-10-21 Solvias Ag Amin-substituierte diphenyldiphosphine und deren verwendung in metallkomplexen für asymmetrische synthesen
DE10326097A1 (de) * 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
DE10328316A1 (de) * 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US7258757B2 (en) 2004-10-28 2007-08-21 Film Technologies International, Inc. Method of manufacturing an impact resistant and insulated glass unit composite with solar control and low-E coatings
CA2600592A1 (en) 2005-03-02 2006-09-08 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology Biosensor unified with needle
CN101296708B (zh) * 2005-10-26 2011-12-07 伊莱利利公司 选择性vpac2受体肽激动剂
TWI496762B (zh) 2006-07-24 2015-08-21 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD124521A1 (no) * 1976-03-16 1977-03-02
EP0693475A1 (de) * 1994-07-23 1996-01-24 Grünenthal GmbH 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KAMETANI, T. ET AL "Syntheses of Analgesics. XXVIII. Syntheses of 4-amino-3-methyl-1,2-diphenyl-2-propionyloxybutane derivatives", JOURNAL OF THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN (YAKUGAKU ZASSHI), 1972, vol. 92, nr. 4, s. 421–430, ISSN 0031-6903, XP009074552, Dated: 01.01.0001 *
TRAMONTINI M ET AL. "Advances in the Chemistry of Mannich Bases", SYNTHESIS, GEORG THIEME VERLAG, STUTTGART, DE, 1973, Nr. 12, s. 703-775, doi:10.1055/s-1973-22294, ISSN 0039-7881, XP002406126 , Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
CO6160221A2 (es) 2010-05-20
CN101495445A (zh) 2009-07-29
US20140378706A1 (en) 2014-12-25
DK2046724T3 (da) 2014-09-08
HK1243056A1 (zh) 2018-07-06
RU2009105817A (ru) 2010-08-27
CA2657104A1 (en) 2008-01-31
JP5612308B2 (ja) 2014-10-22
SI3210965T1 (sl) 2022-01-31
PT3210965T (pt) 2021-12-28
CY1124873T1 (el) 2022-11-25
BRPI0714558B8 (pt) 2021-05-25
HRP20211902T1 (hr) 2022-03-04
PT2368871T (pt) 2017-07-04
AU2007278464B2 (en) 2013-06-13
KR20090035005A (ko) 2009-04-08
LT3210965T (lt) 2021-12-27
EP2368871B8 (en) 2017-10-11
US20170217875A1 (en) 2017-08-03
EP3868739B1 (en) 2023-10-04
US20160221928A1 (en) 2016-08-04
ES2901953T3 (es) 2022-03-24
AU2007278464A1 (en) 2008-01-31
DK2368871T3 (en) 2017-06-12
BRPI0714558B1 (pt) 2020-05-26
PL2368871T3 (pl) 2017-08-31
CA2657104C (en) 2015-07-07
CN101495445B (zh) 2013-10-30
PL2046724T3 (pl) 2014-12-31
HRP20140891T1 (hr) 2014-11-07
HUE056642T2 (hu) 2022-02-28
RU2466124C2 (ru) 2012-11-10
WO2008012047A1 (en) 2008-01-31
EP2368871B1 (en) 2017-03-22
TWI496762B (zh) 2015-08-21
MX2009000667A (es) 2009-01-30
EP3210965B1 (en) 2021-11-17
US20210130282A1 (en) 2021-05-06
IL249748A0 (en) 2017-02-28
HUE034253T2 (en) 2018-02-28
EP3868739C0 (en) 2023-10-04
ES2629342T3 (es) 2017-08-08
BRPI0714558A2 (pt) 2013-06-18
NO20090376L (no) 2009-04-21
TW200821278A (en) 2008-05-16
EP2368871A1 (en) 2011-09-28
IL249748B (en) 2019-06-30
HK1130246A1 (en) 2009-12-24
SI2046724T1 (sl) 2014-12-31
BRPI0714558A8 (pt) 2018-10-30
EP3210965A1 (en) 2017-08-30
IL255201A0 (en) 2017-12-31
DK3210965T3 (da) 2022-01-24
CY1115651T1 (el) 2017-01-25
CY1119126T1 (el) 2018-02-14
SI2368871T1 (sl) 2017-06-30
NO20171811A1 (no) 2009-04-21
KR101423996B1 (ko) 2014-08-06
IL255201B (en) 2019-06-30
PT2046724E (pt) 2014-10-24
IL196049A0 (en) 2009-09-01
LT2368871T (lt) 2017-05-10
ES2961956T3 (es) 2024-03-14
ES2524252T3 (es) 2014-12-04
AU2007278464C1 (en) 2020-08-20
HRP20170614T1 (hr) 2017-06-30
IL196049A (en) 2017-05-29
PL3210965T3 (pl) 2022-02-07
JP2010508240A (ja) 2010-03-18
NO343951B1 (no) 2019-07-22
US11739049B2 (en) 2023-08-29
US20100099916A1 (en) 2010-04-22
EP2046724A1 (en) 2009-04-15
EP2046724B1 (en) 2014-08-20
ZA200900136B (en) 2009-12-30
EP3868739A1 (en) 2021-08-25
TWI448447B (zh) 2014-08-11
US20200299225A1 (en) 2020-09-24
NZ573911A (en) 2011-06-30
US8877974B2 (en) 2014-11-04
US20190263747A1 (en) 2019-08-29
TW201422569A (zh) 2014-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO343951B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol
EP2582659A2 (en) Process for the preparation of substituted 3-(1-amino-2-methylpentane-3-yl)phenyl compounds
KR100914849B1 (ko) 2-설포닐옥시-1-(4-하이드록시페닐)에탄올 유도체의 제조방법