TWI496762B - 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法 - Google Patents

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Description

製備(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚之方法
本發明係關於一種製備(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚之方法。
一類具良好止痛效果及極佳耐受性之有效成分係經過取代之二甲基-(3-芳香基-丁基)-胺類化合物，其尤係從歐洲專利案EP 0 693 475中知悉。尤其係(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚已被證明為一極具希望可於在臨床試驗中發展為止痛藥之候選藥物。
因此，本發明之目的係提供一種方法，其可經由一條簡短路徑於環境方面可被接受之條件下製備出良好總產率之(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚。
尤其於本發明方法中，所有立構中心(stereocenter)(即在1R與2R之立構中心)可經由控制受質之方法建立，該方法幾乎完全製造出僅僅一種單一非對映異構體(diastereomer)，以節省分離立體異構物繁複之純化步驟及昂貴之不對稱試劑(chiral reagent)、催化劑或配體(ligand)。由於在本發明方法中不會生成任何不良副產物，所以每一批生產皆可以其最佳產能進行。
本發明之目的係由提供一種製備(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚或一種其酸加成鹽類之方法而達成，該方法包含步驟(a)將一通式(I)之化合物， 其中R代表-C1-6-烷基、-C3-8-環烷基、-C1-3-亞烷基-苯基、-C1-3-亞烷基-萘基、四氫吡喃基或羰基-C1-6-烷基[-C(=O)-C1-6-alkyl]，在Grignard條件下與鹵化乙基鎂(ethyl magnesium halide)於惰性反應溶媒中相互反應。
於通式(I)之化合物中，較偏好R代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級-丁基、正戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯甲基、苯乙基、四氫吡喃基、甲基羰基[-C(=O)-CH3]、乙基羰基[-C(=O)-C2H5]、異丙基羰基[-C(=O)-CH(CH3)2]或異丁基羰基[-C(=O)-C(CH3)3]。於通式(I)之化合物中，尤其偏好R代表甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯甲基、苯乙基、四氫吡喃基或甲基羰基[-C(=O)-CH3]。於通式(I)之化合物中，更特別偏好R代表甲基、苯甲基或四氫吡喃基。
然而更加偏好R於通式(I)中代表甲基。因此，非常受偏好之(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮，在Grignard條件下與鹵化乙基鎂於惰性反應溶媒中相互反應。
較偏好於步驟a)中溴化乙基鎂或氯化乙基鎂被作為鹵化乙基鎂使用。
根據步驟(a)之反應較偏好於一惰性反應溶媒中進行，較偏好於一有機醚類中，例如選自由二乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級-丁基甲基醚或其等任意之混合物所構成之組群。該反應尤其偏好於含氯化乙基鎂之四氫呋喃溶液中進行，其中氯化乙基鎂之濃度為0.5M至2M。尤其偏好該反應於氯化乙基鎂之濃度為1M或2M下進行。
本發明之另一目的係一種用於製備(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚或一種其酸加成鹽類之方法，包含步驟(a)將一通式(I)之化合物， 其中R代表-C1-6-烷基、-C3-8-環烷基、-C1-3-亞烷基-苯基、-C1-3-亞烷基-萘基、四氫吡喃基或羰基-C1-6-烷基[-C(=O)-C1-6-alkyl]，在Grignard條件下與鹵化乙基鎂(ethyl magnesium halide)於惰性反應溶媒中相互反應，(b)將由該方法所製得之通式(II)化合物 (II),其中R具前文所定義之代表性，轉變為一通式(III)之化合物， 其中R具前文所定義之代表性，必要時轉變為一種酸加成鹽之形式，(c)將由該方法所製得之通式(III)化合物去除保護後而得之通式(IV)之(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚， (d)必要時將由該方法所製得之(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚轉變為一酸加成鹽。
於通式(I)、(II)及(III)之化合物中，較偏好R代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級-丁基、正戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯甲基、苯乙基、四氫吡喃基、甲基羰基[-C(=O)-CH3]、乙基羰基[-C(=O)-C2H5]、異丙基羰基[-C(=O)-CH(CH3)2]或異丁基羰基[-C(=O)-C(CH3)3]。於通式(I)、(II)及 (III)之化合物中，尤其偏好R代表甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯甲基、苯乙基、四氫吡喃基或甲基羰基[-C(=O)-CH3]。於通式(I)、(II)及(III)之化合物中，更特別偏好R代表甲基、苯甲基或四氫吡喃基。
然而更加特別偏好於通式(I)、(II)及(III)中R代表甲基。因此，(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(Ia)依照下列步驟順序(流程圖一)被轉變為(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚。
當通式(III)中R代表甲基時，化合物(IIIa)較偏好與溴酸或甲基磺酸及甲硫丁氨酸(methionine)或二異丁基氫化鋁 (diisobutylaluminium hydride)於反應溶媒中，較偏好於一種由二乙醚、四氫呋喃、甲苯、2-甲基四氫呋喃、二噁烷(dioxane)、三級-丁基甲基醚及其等之混合物構成之組群所選出之反應溶媒中相互反應以產生通式(IV)之(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚。
當通式(III)中R代表除甲基以外之C1-6-烷基時，個別之通式(III)化合物較偏好與氫溴酸或二異丁基氫化鋁於反應溶媒中，較偏好於一種由二乙醚、四氫呋喃、甲苯、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、三級-丁基甲基醚及其等之混合物構成之組群所選出之反應溶媒中相互反應以產生通式(IV)之(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚。
當通式(III)中R代表四氫吡喃基時，個別之通式(III)化合物較偏好與至少一種無機酸，較偏好與至少一種由氫氯酸、氫溴酸、硫酸及磷酸構成之組群所選出之無機酸，必要時在至少一種鹽類存在下，較偏好至少一種由氯化銨及硫酸氫鉀構成之組群所選出之鹽類於反應溶媒中，較偏好於一種由二乙醚、四氫呋喃、甲苯、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、三級-丁基甲基醚及其等之混合物構成之組群所選出之反應溶媒中相互反應以產生通式(IV)之(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚。
當通式(III)中R代表C3-8-環烷基時，個別之通式(III)化合物較偏好與氫溴酸或二異丁基氫化鋁於反應溶媒中，較偏好於一種由二乙醚、四氫呋喃、甲苯、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、三級-丁基甲基醚及其等之混合物構成之組群所選出之反應溶媒中相互反應以產生通式(IV)之(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚。
當R代表C1-3-亞烷基-苯基或C1-3-亞烷基-萘基時，通式(III)之一化合物與氫溴酸或二異丁基氫化鋁於一反應溶媒中，較偏好於一種由二乙醚、四氫呋喃、甲苯、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、三級-丁基甲基醚及其等之混合物構成之組群所選出之反應溶媒中或於氫及至少一催化劑之存在下，較偏好於至少一種以鈀或鉑為基礎之催化劑之存在下，更偏好於鈀炭之存在下，於一反應溶媒中，較偏好於一種由二乙醚、四氫呋喃、甲苯、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、三級-丁基甲基醚及其等之混合物構成之組群所選出之反應溶媒中相互反應以產生通式(IV)之(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚。
當通式(III)中R代表羰基-C1-6-烷基時，個別之通式(III)化合物較偏好與至少一無機酸，較偏好與至少一由氫氯酸、氫溴酸、硫酸及磷酸構成之組群所選出之無機酸，或與至少一無機鹼，較偏好與至少一種由氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉及碳酸鉀構成之組群所選出之無機鹼，於一反應溶媒中，較偏好於一由二乙醚、四氫呋喃、甲苯、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、三級-丁基甲基醚、水及其等之混合物構成之組群所選出之反應溶媒中相互反應以產生通式(IV)之(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚。
於本發明之另一實施例中，作為根據本發明方法之步驟c)去除保護之試劑係選自由三甲基碘矽烷(iodotrimethylsilane)、乙基硫化鈉(sodium ethyl suphide)、碘化鋰及氫溴酸所構成之組群，其中較偏好氫溴酸。
化合物(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚 亦可於一種酸加成鹽類之形式存在，其中任何能形成該種酸加成鹽之適當酸類皆可被使用。
藉由與一適當酸類相互反應而將化合物(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚轉變為一相對應之酸加成鹽可依照此技術領域中具通常知識者所習知之方法完成。適用之酸類含有但卻不侷限於氫氯酸、氫溴酸、硫酸、甲基磺酸、甲酸、醋酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸(mandelic acid)、富馬酸、乳酸、檸檬酸、麩氨酸(glutamic acid)及天門冬氨酸(aspartic acid)。於一較受偏好之實施例中，酸加成鹽係氫氯酸鹽。
鹽類之生成可較偏好被完成於一適當之溶劑中，其含有二乙醚、二異丙醚、烷基乙酸酯(alkyl acetates)、丙酮、2-丁酮或其等任意之混合物。同樣較偏好，與三甲基氯矽烷(trimethylchlorosilane)於一適當之溶劑中反應可被用來製備氫氯酸加成鹽類。
較偏好一通式(I)之化合物可由(a’)之方法製得，其係將一通式(V)之化合物， 其中R代表-C1-6-烷基、-C3-8-環烷基、-C1-3-亞烷基-苯基、-C1-3-亞烷基-萘基、四氫吡喃基或羰基-C1-6-烷基[-C(=O)-C1-6-alkyl]，在Mannich條件下與二甲胺鹽酸鹽及三聚甲醛(paraformaldehyde)於惰性反應溶媒中相 互反應，且(a”)接著進行由該方法所製得之通式(VI)化合物之外消旋體拆分， 其中R具上文所定義之代表性。
於通式(V)或(VI)之化合物中，較偏好R代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級-丁基、正戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯甲基、苯乙基、四氫吡喃基、甲基羰基[-C(=O)-CH3]、乙基羰基[-C(=O)-C2H5]、異丙基羰基[-C(=O)-CH(CH3)2]或異丁基羰基[-C(=O)-C(CH3)3]。於通式(V)或(VI)之化合物中，尤其偏好R代表甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯甲基、苯乙基、四氫吡喃基或甲基羰基[-C(=O)-CH3]。於通式(V)或(VI)之化合物中，更特別偏好R代表甲基、苯甲基或四氫吡喃基。
甚至更加特別偏好於通式(V)及(VI)中R代表甲基。因此，1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮在Mannich條件下與二甲胺氫氯酸及三聚甲醛(paraformaldehyde)於惰性反應溶媒中相互反應而被轉變為3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(VIa)。
較偏好步驟(a”)之外消旋體拆分利用將一通式(VI)化合物與一種由L-(-)-二苯甲酒石酸、L-(-)-二苯甲酒石酸一水合物及D-(-)- 酒石酸構成之組群中所選出之不對稱酸相互反應，接著將由該方法所製得之鹽類加以分離，並釋放出以自由鹼為形式之通式(I)之相對應化合物。
較偏好該外消旋體拆分於醇類之反應溶媒中進行，其選自由甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及其等任意之混合物所構成之組群或進行於由甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及丙酮構成之組群中所選出之醇類反應溶媒之混合液中。
較偏好根據步驟(b)之轉換反應以(b’)之方法將通式(II)之化合物進行去水反應，並將以該方法製得之通式(VII)化合物進行氫化反應(b”)， 其中R代表-C1-6-烷基、-C3-8-環烷基、-C1-3-亞烷基-苯基、-C1-3-亞烷基-萘基、四氫吡喃基或羰基-C1-6-烷基[-C(=O)-C1-6-alkyl]，在氫氣存在下於一惰性反應溶媒中利用一適當之催化劑。
於通式(II)之化合物中，較偏好R代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級-丁基、正戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯甲基、苯乙基、四氫吡喃基、甲基羰基[-C(=O)-CH3]、乙基羰基[-C(=O)-C2H5]、異丙基羰基[-C(=O)-CH(CH3)2] 或異丁基羰基[-C(=O)-C(CH3)3]。於通式(II)之化合物中，尤其偏好R代表甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯甲基、苯乙基、四氫吡喃基或甲基羰基[-C(=O)-CH3]。
於通式(II)之化合物中，更特別偏好R代表甲基、苯甲基或四氫吡喃基。
甚至更加特別偏好於通式(II)之化合物中R代表甲基。因此，(2S,3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇係利用去水反應(步驟(b’))及接續之氫化反應(步驟(b”))而被轉變為(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺。
較偏好步驟(b”)之氫化反應於步驟(b’)之去水反應完成後在氫之存在下利用同質催化作用完成。所使用之氫較偏好之形式為氣體，雖然也有可能至少其中一部份之氫氣被溶解於液相中。
較偏好使用於根據本發明之步驟(b”)中氫化反應之同質催化劑係一含銠(rhodium)、銥(iridium)或釕(ruthenium)與二膦二磷烷配體(diphosphine ligand)之過渡金屬錯合物，尤其偏好一含銠或銥與二膦二磷烷配體之過渡金屬錯合物，更特別偏好一含銠與二膦二磷烷配體之過渡金屬錯合物。
較偏好可使用二膦二磷烷配體係例如習知於以下之文獻：a)H.Brunner,W.Zettlmeier,Handbook of Enantioselective Catalysis.VCH Weinheim,1993,vol.2；b)R.Noyori et al.in Catalytic Asymmetric Synthesis Second Edition(I.Ojima,Ed),Wiley-VCH,Weinheim,2000；c)E.N.Jacobsen,A.Pfaltz,H.Yamamoto(Eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysis Vol I-III,Springer Berlin,1999，及本文所引用之文獻。
尤其偏好催化劑係選自於由銠(-)-DIPAMP[(R,R)-(-)-1,2-二[(2-甲氧基苯基)(苯基)膦]乙烷]、銠(+)-DIPAMP[(S,S)-(+)-1,2-二[(2-甲氧基苯基)(苯基)膦]乙烷]、銠R-Solphos[R-(+)-N,N’-二甲基-7,7’-二(二苯基膦)-3,3’,4,4’-四氫-8,8’-二-二氫-1,4-苯並嗯嗪]及銠S-Solphos[S-(-)-N,N’-二甲基-7,7’-二(二苯基膦)-3,3’,4,4’-四氫-8,8’-二-二氫-1,4-苯並嗯嗪]構成之組群。步驟(b”)中同質氫化反應之反應參數例如壓力、溫度或反應時間可於大範圍內變化。
較偏好於步驟(b”)同質氫化反應過程中之溫度於每種情況可從0℃至250℃，尤其偏好從10℃至40℃，且非常特別偏好從15℃至25℃。
步驟(b”)中同質氫化反應較偏好可於減壓下、常壓下、或升壓下進行，較偏好從0.01巴至300巴之範圍內。該反應特別偏好從3巴至20巴，尤其係從8巴至12巴範圍內之壓力下進行。
反應時間可依據不同之參數例如溫度、壓力、待反應化合物之性質或催化劑之特性做改變，且熟習該項技術者利用初步測試可決定作為考慮該方法之反應時間。
步驟(b’)之去水反應較偏好為酸所催化。較偏好該酸係從由甲酸、氫氯酸、醋酸、硫酸、氫溴酸、甲基磺酸或其等任意之混合物所構成之組群中選出。較偏好該酸於高濃度下使用。尤其偏好氫 氯酸之濃度大於20%(重量)，較偏好大於30%(重量)，尤其偏好大於35%(重量)。另一方式係該酸亦可以氣體之形式被使用。
根據本發明步驟(b’)中所使用之通式II及通式VII之化合物較偏好於液相中，且於此一目的下較偏好與一反應溶媒混合或溶解於該種溶媒中，其在特殊反應條件下為液態。
適當反應溶媒之範例係水、醋酸、甲酸、甲苯、氫氯酸、硫酸、氫溴酸、甲基磺酸或其等任意之混合物。當然，根據本發明方法中使用含兩種或兩種以上之上述液體混合物或多相系統亦有可能。於以CO2為溶劑之超臨界反應亦有可能。
作為步驟(b’)中去水反應之反應參數例如壓力、溫度或反應時間可於大範圍內變化。
較偏好步驟(b’)中之反應溫度介於35℃至100℃之間，尤其偏好介於45℃至80℃之間，更特別偏好介於50℃至60℃之間。
步驟(b’)之去水反應較偏好可於減壓下、常壓下、或升壓下進行，較偏好從0.01巴至300巴之範圍內。該反應特別偏好從0.5巴至5巴，尤其係從0.5巴至1.5巴範圍內之壓力下進行。
反應時間可隨著不同參數例如溫度、壓力、待反應化合物之性質或催化劑之特性而改變，並且熟習該項技術者利用初步測試可決定作為考慮該方法之反應時間。較偏好步驟(b’)之反應時間介於2小時至10小時之間，尤其偏好介於3小時至8小時之間，更特別偏好介於4小時至6小時之間。
例如利用氣體層析方法連續採樣以監控反應亦是可 行，必要時可配合相對應製程參數之調整。
反應溶媒中之酸濃度，若為甲酸時，較偏好為20M至26M；若為醋酸時，較偏好為5M至18M；若為氫氯酸時，較偏好為8M至14M；若為硫酸時，較偏好為4M至36M，更偏好為4M至18M。
所製得通式(VII)之特殊化合物可用熟習該項技術者所習知之傳統方法加以分離及/或純化。
另一方式係，步驟(b’)之去水反應也可於含至少一酸催化劑之存在下進行，其可較偏好從由離子交換樹脂、沸石、雜多酸、磷酸鹽、硫酸鹽及必要時混合之金屬氧化物構成之組群中選出。
本發明內容範圍內之催化劑係包含具催化能力之活性物質本身及備有一種具催化能力之活性物質之惰性物質。所以，具催化能力之活性物質例如可被應用於惰性載體，或可存在於含惰性物質之混合物中。可考慮作為惰性載體或惰性物質，例如碳及其他為熟習該項技術者所習知之物質。
適用之催化劑及其之製備就其本身而言為熟習該項技術者所習知，其係出自於例如Venuto,P.B.,Microporous Mater.,1994,2,297；Hölderich,W.F.,van Bekkum,H.,Stud.Surf.Sci.Catal.,1991,58,631,Hölderich,W.F.,Proceedings of the 10th international Congress on Catalysis,1992,Budapest,Guczi,L.et al.(editors),“New Frontiers in Catalysis”,1993,Elsevier Science Publishers,Kozhenikov,I.V.,Catal.Rev.Sci.Eng.,1995,37,311,Song,X.,Sayari,A.,Catal.Rev.Sci.Eng.,1996,38,329。相對應之文獻論述被納入本文中，並成為本揭露案之 部分。
具磺酸基之離子交換樹脂尤其適合作為去水反應使用。
較受偏好使用之離子交換樹脂係以四氟乙烯(tetrafluoroethylene)/過氟乙烯醚(perfluorovinyl ether)共聚物為基礎，必要時以其等之矽奈米複合物為形式，如同例如於Olah et al.Synthesis,1996,513-531及Harmer et al.Green Chemistry,2000,7-14之文獻發表中所述，其相對應之論述被納入本文中，並成為本揭露案之部分。對應之商品於市場上購得，例如以Nafion®為商品名，且亦可依該形式使用於根據本發明之方法中。
接著較受偏好使用之離子交換樹脂係以苯乙烯/二乙烯基苯(divinylbenzene)共聚物為基礎，其可利用熟習該項技術者所習知之傳統方法製備。
考慮作為去水反應使用者尤其較偏好具磺酸基之離子交換樹脂，其係以苯乙烯/二乙烯基苯(divinylbenzene)共聚物為基礎，在市場上銷售者例如Rohm& Haas公司所生產商品名為Amberlyst®，且其亦可使用於根據本發明之方法中。該離子交換樹脂係因其等對於水及醇類之安定性，甚至在溫度升高下，例如從130℃至160℃之安定性而與眾不同。
交聯(crosslinking)之程度及該離子交換樹脂之構造係可變化。例如可提及大孔離子交換樹脂，其具不同孔徑之分佈；均孔離子交換樹脂，其具實際上均一孔徑之分佈；或膠狀離子交換樹脂，其不具或實際上不具孔洞。尤其大孔離子交換樹脂可特別有利於使用於 液相中異質性之催化作用。
特別適合作為大孔離子交換樹脂使用者之平均孔徑係介於20nm至30nm之間，且具活性基團之最低濃度為每公斤樹脂含4.70當量至5.45當量，該樹脂皆可於市場上以商品名Amberlyst® 15、Amberlyst® 35及Amberlyst® 36購得，且亦可使用於根據本發明之方法中。
同樣受偏好去水反應係於一以金屬氧化物，例如二氧化矽(SiO2)、三氧化二鋁(Al2O3)、二氧化鈦(TiO2)、五氧化二鈮(Nb2O5)、氧化硼(B2O3)為基礎或以金屬氧化物混合物，例如三氧化二鋁/二氧化矽或三氧化二鋁/氧化硼為基礎之酸性催化劑之存在下進行。
較偏好步驟(b’)之去水反應於使用如上文所述之酸性催化劑時，其溫度於每種情況中可介於20℃至250℃，尤其偏好介於50℃至180℃，且非常特別偏好介於100℃至160℃。
酸性催化劑與通式(II)化合物之比例較偏好之範圍係介於1：200至1：1，尤其介於1：4至1：2。
去水反應後，催化劑可利用簡單之方式，較偏好使用過濾法與反應混合物加以分離。所得之通式(II)特殊化合物可利用熟習該項技術者所習知之傳統方法加以分離及/或純化。
另一方式係，步驟(b’)之去水反應亦可透過將一通式(II)化合物置於過量亞硫醯氯(thionyl chloride)下進行，必要時於一反應溶媒中，較偏好於一反應溶媒中，其由二乙醚、四氫呋喃、甲苯、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、三級-丁基甲基醚及其等之混合物構成之組群所 選出，接著將由該方法所製得之反應混合物加熱至40℃至120℃，較偏好加熱至80℃至120℃。
步驟(b”)之氫化反應亦可藉由氫之異質性催化作用而完成。氫較偏好氣態形式，雖然至少一部份之氫氣也可能被溶解於液相中。
本發明內容範圍內之異質性催化作用係指於步驟(b”)所使用之催化劑於每種情況中皆存在聚集之固體狀態。
較偏好作為根據本發明步驟(b”)氫化反應使用之異質性催化劑含一種或一種以上之過渡金屬，該等金屬較偏好可從由銅(Cu)、銀(Ag)、金(Au)、鋅(Zn)、鎘(Cd)、汞(Hg)、釩(V)、鈮(Nb)、鉭(Ta)、鉻(Cr)、鉬(Mo)、鎢(W)、鐵(Fe)、釕(Ru)、鋨(Os)、鈷(Co)、銠(Rh)、銥(Ir)、鎳(Ni)、鈀(Pd)、鉑(Pt)構成之組群中選出，尤其偏好從由釕、銠、鈀、鉑及鎳構成之組群中選出。
相對應之催化劑可較偏好含一種或一種以上之上述過渡金屬，其具相同氧化態或不同氧化態。較偏好該相對應之催化劑亦含一種或一種以上之上述過渡金屬，其具兩種或兩種以上不同之氧化態。
製備含過渡金屬催化劑可利用熟習該項技術者所習知之傳統方法來進行。
較偏好作為步驟(b”)氫化反應使用之催化劑係選自該組群，其含雷尼鎳(Raney Nickle)、鈀(palladium)、鈀碳(1%至10%(重量)，較偏好5%(重量))、鉑(platinum)、鉑碳(1%至10%(重量)，較偏 好5%(重量))、釕碳(1%至10%(重量)，較偏好5%(重量))及銠碳(1%至10%(重量)，較偏好5%(重量))等，更偏好鈀碳(1%至10%(重量)，較偏好5%(重量))被使用作為步驟(b”)氫化反應之催化劑。
根據本發明步驟(b”)中所使用之通式VII或通式III之化合物較偏好於液相中，且在此一目的下較偏好與一反應溶媒混合或溶解於該溶媒中，其在特殊反應條件下呈液態。
適當反應溶媒之範例係甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、正丙醇、甲苯、庚烷、己烷、戊烷、醋酸、乙酸乙酯、甲酸、氫氯酸、氫溴酸、硫酸及其等之混合物。更偏好使用乙醇作為步驟(b”)之反應溶媒。當然，根據本發明方法中使用含兩種或兩種以上上述液體之混合物或多相系統亦是可能。於以CO2為溶劑之超臨界中之反應亦是可能。
作為步驟(b”)中異質性氫化反應之反應參數例如壓力、溫度或反應時間可於大範圍內變化。
較偏好於步驟(b”)異質性氫化反應過程中之溫度於每種情況中介於0℃至250℃之間，尤其偏好介於15℃至180℃之間，且非常特別偏好介於15℃至30℃之間。
步驟(b”)之異質性氫化反應較偏好可於減壓下、常壓下、或升壓下進行，較偏好從1巴至300巴之範圍內。該反應特別偏好從2巴至10巴，尤其係從4巴至10巴範圍內之壓力下進行。
反應時間可隨著不同之參數例如溫度、壓力、待反應化合物之性質或催化劑之特性而改變，且熟習該項技術者利用初步測試 可決定作為考慮該方法之反應時間。
例如利用氣體層析方法連續採樣以監控反應亦可行，必要時可配合相對應製程參數之調整。
所使用催化劑之總量視各種因素而定，例如具催化能力之活性成分與任何存在之惰性物質之比例或催化劑表面之特性。某一特殊反應所用之催化劑之最適用量可由熟習該項技術者利用初步測試決定。
所製得之通式(III)特殊化合物可利用熟習該項技術者所習知之傳統方法加以分離及/或純化。
本發明之另一實施例中，步驟b)(流程圖一)係OH基被H直接取代之反應，其較偏好以一鍋反應之方法來進行。更偏好OH-被H-取代。
根據本發明之步驟可依不連續(分批方式)或連續之方式進行，較偏好以不連續之方法進行。
可考慮作為不連續方法之反應器，例如漿態反應器(slurry reactor)，而作為連續方法之反應器係固定床反應器或環流反應器(loop reactor)。
下文將描述製備(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚鹽酸鹽之方法。
範例
(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚鹽酸鹽之製備
步驟(a’)：3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(VIa)之製備
於一100公升之雙層壁容器中，其裝配一電動葉輪式攪拌器、一氣體傳輸管線、Pt100溫度測量設備及一以油為基礎之冷卻/加熱系統，將1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮(16.42公斤，100莫耳)、二甲基胺鹽酸鹽(8.97公斤，110莫耳)、多聚甲醛(3.30公斤，110莫耳)及鹽酸水溶液(32%(重量)，1.14公斤)於一氮氣氣壓下溶解於乙醇中。該反應混合物首先回流16小時，然後在3.5小時內冷卻至25℃，並於該溫度下攪拌1小時。將該懸浮液用離心機加以分離，且用丙酮洗滌3次，每次7公升。將3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮鹽酸鹽溶解於水(12.5公升)及三級-丁基甲基醚(8.5公升)中，且於室溫下攪拌。
將氫氧化鈉水溶液(32%(重量))加至其中，直到其pH值達到介於10.0與10.5之間為止，不同之相便可彼此分離。有機相於減壓下被蒸 發，直到達到溫度為40℃且壓力為5毫巴為止。所製得之3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮係淡黃色之油類(20.75公斤，94%)，其不需進一步純化而直接被使用於下個步驟中。
步驟(a”)：(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(Ia)之製備
1. a. 於丙酮中製備(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(2R,3R)-O,O’-二苯甲醯酒石酸鹽
於一2公升之反應槽中，其裝配一機械攪拌器、溫度測量設備及一油浴，將(2R,3R)-O,O’-二苯甲醯酒石酸一水合物(189.1公克，0.5莫耳)溶解於丙酮(550毫升)中，並將3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(110.6公克，0.5莫耳)加至其中。該反應混合物被加熱至35℃至40℃達27小時，並令其冷卻至25℃。該懸浮液用虹吸管抽離，所製得之(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(2R,3R)-O,O’-二苯甲醯酒石酸鹽係一無色固體(233.2公克，80.5%，ee 96.9%，ee=鏡像超越值)。
1. b. 於丙酮/甲醇中製備(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(2R,3R)-O,O’-二苯甲醯酒石酸鹽
於一10公升之雙層壁容器中，其裝配一電動葉輪式攪拌器、一氣體傳輸管線、Pt100溫度測量設備及一以油為基礎之冷卻/加熱系統，將(2R,3R)-O,O’-二苯甲醯酒石酸一水合物(2.1公斤，5.5莫耳)溶解於甲醇(555毫升)及丙酮(3340毫升)之混合液中，並將3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(1.23公斤，5.56莫耳)加至其中。該反應混合物 被加熱至35℃至40℃達24小時，並令其冷卻至25℃。該懸浮液用虹吸管抽離，所製得之(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(2R,3R)-O,O’-二苯甲醯酒石酸鹽係一無色固體(2.38公斤，74%，ee 98.4%)。
2. (S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(Ia)之製備
於一10公升之雙層壁容器中，其裝配一電動葉輪式攪拌器、一氣體傳輸管線、Pt100溫度測量設備及一以油為基礎之冷卻/加熱系統，將(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(2R,3R)-O,O’-二苯甲醯酒石酸鹽(986公克，1.67毫莫耳，ee 98%)懸浮於三級-丁基甲基醚(6公升)中，並將二乙胺(384公克，5.25莫耳)加至其中。該反應混合物在20℃下被攪拌至25℃達90分鐘，且一固體被虹吸管抽離。該濾液在真空及40℃之溫度下被濃縮，直到壓力達到4毫巴為止。所製得之(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮係一無色油類(356.7公克，96.5%，ee 98%)。
步驟(a)：(2S,3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(IIa)之製備
1. 於一10公升之雙層壁容器中，其裝配一電動葉輪式攪拌器、一氣體傳輸管線、Pt100溫度測量設備及一以油為基礎之冷卻/加熱系統，將鎂屑(93.57公克，3.85莫耳)懸浮於無水乙醚(2公升)中，並將溴乙烷(25公克，0.23莫耳)加至其中。於反應開始後，於溫度低於35℃之下，再將溴乙烷(438.6公克，4.02莫耳)於90分鐘內繼續加至其中，該反應混合物繼續攪拌1小時。將反應混合物冷卻至10℃至15℃，將溶解於乙醚 (0.8公升)之(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(774.6公克，3.5莫耳，ee 98%)加至其中，並繼續攪拌該反應混合物2小時。將該反應混合物冷卻至5℃，並加入硫酸氫銨水溶液(10%(重量)，2公升)。不同之相便可彼此分離。有機相於40℃之真空下被濃縮，直到壓力達到5毫巴為止。所製得之(2S,3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(862.3公克，98%)係一無色油類(ee 98%)。
2. 於一10公升之雙層壁容器中，其裝配一電動葉輪式攪拌器、一氣體傳輸管線、Pt100溫度測量設備及一以油為基礎之冷卻/加熱系統，將(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(774.6公克，3.5莫耳，ee 95%)溶解於無水四氫呋喃(800毫升)中，並於15℃之溫度下將溴化乙基鎂(2公升，2M之THF溶液)於2小時內加至其中。於該溫度下，繼續攪拌該反應混合物2小時，並將其冷卻至5℃，然後加入硫酸氫銨水溶液(10%(重量)，2公升)。不同之相便可彼此分離且有機相於40℃之真空下被濃縮，直到壓力達到5毫巴為止。所製得之(2S,3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(871.1公克，99%)係一無色油類(ee 95%)。
步驟(b’)：(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-3-烯-1-胺
(VIIa)之製備
1. 於一10公升之雙層壁容器中，其裝配一電動葉輪式攪拌器、一氣體傳輸管線、Pt100溫度測量設備及一以油為基礎之冷卻/加熱系統，將(2S,3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(754.1公 克，3莫耳，ee 95%)溶解於丙酮(5公升)中。於15℃之下將氯化氫(110公克，3.0莫耳)於15分鐘內加至該反應混合物中。將該反應混合物冷卻至0℃至5℃，並於24小時後在該溫度下用虹吸管抽離。將產物於40℃及10毫巴下存放於乾燥箱中14小時。所製得之(2S,3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽係一無色固體(722.3公克，83.7%，ee 100%)。
2. 於一250毫升之三頸燒瓶中，其裝配一溫度計、一機械壓縮空氣攪拌器、回流冷凝器及油浴，加入如上文所述製得之(2S,3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽，並將鹽酸水溶液(150毫升，36%(重量))加至其中。該反應混合物被加熱至55℃達5小時，接著令其冷卻至20℃。在冷卻同時，將氫氧化鈉水溶液(33%(重量))加至其中，直到pH值達到11為止。加入乙酸乙酯(150毫升)，將反應混合物攪拌10分鐘，不同之相便可彼此分離且乙酸乙酯於60℃之真空下被除去，直到壓力達到10毫巴為止。所製得之(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-3-烯-1-胺(21公克，90%)係一油狀殘留物(Z/E比例4.5：1)。
步驟(b”)：(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺鹽酸鹽(IIIa)之製備
1. 於一雙層壁之氫化反應器中，其裝配一具供應氫氣及氮氣設備之固定蓋子、電動供氣攪拌器、Pt100溫度測量設備、監測玻璃及氣體控制器”Büchi bpc”，將(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-3-烯-1-胺(5公斤，21.43毫莫耳)於25℃之溫度及旋轉攪動頻率為每分鐘850±150下溶解於無水酒精(13公升)中。將氮氣充滿該氫化反應器。 將鈀碳(375公克，5%(重量))懸浮於鹽酸水溶液(675公克，32%(重量))中，並加至該反應混合物中。再將氮氣充滿該氫化反應器，該反應進行於氫氣之初壓為5巴及內部氫氣壓力為1巴，直到反應完成為止。將氮氣充滿該氫化反應器，催化劑則於一塗有一層過濾用白土之濾紙上被過濾掉。濾液在真空下被濃縮。將殘留物溶解於乙酸乙酯中，並將氫氧化鈉水溶液(10%(重量)，3.7公升)於20℃下加至其中，直到pH值達到10至12為止。有機相於45℃至50℃之真空下被濃縮，直到壓力達到5毫巴為止。所製得之油狀殘留物係(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺及(2R,3S)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺之混合物(4.5公斤，95%，比例5.5(R,R)：1(R,S))。
2. 於一100公升之雙層壁容器中，其裝配一電動葉輪式攪拌器、一氣體傳輸管線、Pt100溫度測量設備及一以油為基礎之冷卻/加熱系統，將(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺及(2R,3S)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺之混合物(10公斤，42.56莫耳，比例5.5：1)溶解於丙酮(50公升)中。於5℃至25℃之下將氯化氫(1.55公斤，42.51莫耳)於15分鐘之內加至該反應混合物中。將該反應混合物冷卻至0℃至5℃，並於攪拌2小時後加以離心。將濕潤之固體放入攪拌容器中，並加入丙酮(30公升)，接著將該反應混合物回流加熱15分鐘。於冷卻至15℃至20℃後，將產物離心，並於40℃至50℃及150毫巴之下存放於乾燥箱中14小時。所製得之(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺鹽酸鹽(7.17公斤，63%)係無色固體，其非對映異構體之超越值為100%。
步驟(c)：(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚鹽酸鹽(IV)之製備
1. 於一100公升之雙層壁容器中，其裝配一電動葉輪式攪拌器、一氣體傳輸管線、Pt100溫度測量設備及一以油為基礎之冷卻/加熱系統，將(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺鹽酸鹽(5公斤，18.4莫耳)溶解於甲烷磺酸(19.5公升)中，並將甲硫氨酸(3.35公斤，22.5莫耳)加至其中。將反應混合物於75℃至80℃之溫度下攪拌16小時，然後冷卻至15℃至25℃，接著將水(12.5公升)於該溫度下緩緩加入其中。將氫氧化鈉水溶液(大約28公升，32%(重量))加至其中，直到pH值達到10至12為止，於此期間溫度被維持於50℃以下。加入乙酸乙酯(15公升)，並將該反應混合物以每分鐘150次之旋轉攪動頻率攪拌15分鐘。不同之相便可彼此分離，有機相用水(15公升)洗滌。於有機相中加入活性碳(0.05公斤)，並於攪拌30分鐘後過濾除去。溶劑於40℃至50℃之真空下被去除，直到壓力達到50毫巴為止。殘留物不需進一步純化而被使用於下個步驟中。
2. 依上文所述而製得之殘留物於攪拌下被溶解於丙酮(25公升)中，並於20℃至25℃之溫度下將氯化氫(0.78公斤，21.4莫耳)加至反應混合物中。該懸浮液於0℃至5℃之溫度下攪拌3小時，並加以離心。將異丙醇(35公升)加至反應容器中之濕潤固體，並將該反應混合物加熱至回流達15分鐘。反應混合物被冷卻至0℃至5℃，並於該溫度下繼續攪拌3小時。離心後，該產物於30℃至40℃及150毫巴之下存放於乾燥箱中16小時。所製得之(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚鹽酸鹽(4.18公斤，88%)係無色固體，其純度為100%。

Claims (25)

  1. 一種用於製備(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚或其酸加成鹽之方法，包含之步驟為a)將一通式(I)之化合物， 其中R代表-C1-6-烷基、-C3-8-環烷基、-C1-3-亞烷基-苯基、-C1-3-亞烷基-萘基、四氫吡喃基或羰基-C1-6-烷基，在Grignard條件下與鹵化乙基鎂於惰性反應溶媒中相互反應，b)將由該方法製得之通式(II)化合物， 其中R如前所述，轉變為一通式(III)之化合物， 其中R如前所述，c)將由該方法製得之通式(III)化合物去除保護後而得之通式(IV)之(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚，
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其特徵為，R代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級-丁基、正戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯甲基、苯乙基、四氫吡喃基、甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基或異丁基羰基。
  3. 根據申請專利範圍第1項或第2項所述之方法，其特徵為，R代表甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯甲基、苯乙基、四氫吡喃基或甲基羰基。
  4. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其特徵為，R代表甲基、苯甲基或四氫吡喃基。
  5. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其特徵為，使用於步驟(a)之鹵化乙基鎂係氯化物或溴化物。
  6. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其特徵為，該惰性反應溶媒係從由二乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級-丁基甲基醚、二異丙醚或其等任意之混合物所構成之組群中選出。
  7. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其特徵為，一通式(I)之化合物藉由步驟(a’)之方法製得，其係將一通式(V)之化合物， 其中R代表-C1-6-烷基、-C3-8-環烷基、-C1-3-亞烷基-苯基、-C1-3-亞烷基-萘基、四氫吡喃基或羰基-C1-6-烷基，在Mannich條件下與二甲胺鹽酸鹽及三聚甲醛於惰性反應溶媒中相互反應，且(a”)接著進行由該方法所製得之通式(VI)化合物之外消旋體拆分， 其中R具上文所定義之代表性。
  8. 根據申請專利範圍第7項所述之方法，其特徵為，R代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級-丁基、正戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯甲基、苯乙基、四氫吡喃基、甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基或異丁基羰基。
  9. 根據申請專利範圍第7項所述之方法，其特徵為，R代表甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯甲基、苯乙基、四氫吡喃基或甲基 羰基。
  10. 根據申請專利範圍第7項所述之方法，其特徵為，R代表甲基、苯甲基或四氫吡喃基。
  11. 根據申請專利範圍第7項所述之方法，其特徵為，步驟(a”)中之外消旋體拆分係利用將一通式(VI)化合物與一從由L-(-)-二苯甲酒石酸、L-(-)-二苯甲酒石酸一水合物以及D-(-)-酒石酸等所構成之組群中選出之不對稱酸相互反應，接著將由該方法製得之鹽類加以分離，並釋放出以自由鹼為形式之通式(I)之相對應化合物。
  12. 根據申請專利範圍第11項所述之方法，其特徵為，外消旋體拆分係於醇類之反應溶媒中進行，其選自由甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及其等任意之混合物所構成之組群。
  13. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其特徵為，根據步驟(b)之轉換反應利用(b’)之方法將通式(II)之化合物進行去水反應及(b”)將由該方法製得之通式(VII)化合物進行氫化反應， 其中R代表-C1-6-烷基、-C3-8-環烷基、-C1-3-亞烷基-苯基、-C1-3-亞烷基-萘基、四氫吡喃基或羰基-C1-6-烷基，其在氫氣存在下於一惰性反應溶媒中利用一適當催化劑。
  14. 根據申請專利範圍第13項所述之方法，其特徵為，R代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級-丁基、正戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯甲基、苯乙基、四氫吡喃基、甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基或異丁基羰基。
  15. 根據申請專利範圍第13項所述之方法，其特徵為，R代表甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯甲基、苯乙基、四氫吡喃基或甲基羰基。
  16. 根據申請專利範圍第13項所述之方法，其特徵為，R代表甲基、苯甲基或四氫吡喃基。
  17. 根據申請專利範圍第13項所述之方法，其特徵為，步驟(b”)中之氫化反應係於步驟(b’)之去水反應完成後利用同質性催化作用而完成。
  18. 根據申請專利範圍第13項所述之方法，其特徵為，步驟(b’)之去水反應係為酸所催化。
  19. 根據申請專利範圍第18項所述之方法，其特徵為，該酸係從由甲酸、氫氯酸、硫酸、甲基磺酸、氫溴酸或其等任意之混合物所構成之組群中選出。
  20. 根據申請專利範圍第13項所述之方法，其特徵為，步驟(b”)之氫化反應係利用異質性催化作用而完成。
  21. 根據申請專利範圍第20項所述之方法，其特徵為，作為氫化反應使用之催化劑係從由雷尼鎳、鈀、鈀碳、鉑、鉑碳、釕碳及銠碳所構成之組群中選出。
  22. 根據申請專利範圍第13項所述之方法，其特徵為，該反應溶媒係從由二 乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級-丁基甲基醚、二異丙醚或其等任意之混合物所構成之組群中選出。
  23. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其特徵為，步驟b)係OH基被H直接取代之反應，較偏好以一鍋反應之方法進行。
  24. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中一分離步驟d)將由該方法所製得之(1R,2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚轉變為一酸加成鹽。
  25. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中通式(III)之製備化合物會製得或轉變為一酸加成鹽之形式。
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI496762B (zh) 2006-07-24 2015-08-21 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
US20100272815A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous form of tapentadol hydrochloride
CN102002065B (zh) * 2009-09-02 2014-09-10 上海特化医药科技有限公司 他喷他多的制备方法及其中间体
US8288592B2 (en) 2009-09-22 2012-10-16 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of tapentadol salts
IT1397189B1 (it) 2009-12-01 2013-01-04 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
WO2011080756A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-07 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of 1-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives
WO2011080736A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Mapi Pharma Hk Limited Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related compounds
US20130096346A1 (en) 2010-03-05 2013-04-18 Actavis Group Ptc Ehf Resolution methods for isolating desired enantiomers of tapentadol intermediates and use thereof for the preparation of tapentadol
EP2556048A2 (en) 2010-04-05 2013-02-13 Actavis Group PTC EHF Novel process for preparing highly pure tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
EP2383255A1 (en) 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
ITMI20100924A1 (it) * 2010-05-21 2011-11-22 Fidia Farmaceutici Nuovo metodo di sintesi delle due forme enantiomeriche del tapentadol
EP2792668B1 (en) 2010-06-15 2017-05-31 Grünenthal GmbH Process for the preparation of substituted 3-(1-amino-2-methyl-pentane-3-yl)phenyl compounds
IT1401109B1 (it) * 2010-07-02 2013-07-12 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
LT3650439T (lt) 2010-07-23 2021-03-25 Grünenthal GmbH 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenolio druskos arba bendri kristalai
EP2606030B1 (en) 2010-08-16 2016-05-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
CN101948397A (zh) * 2010-09-07 2011-01-19 天津泰普药品科技发展有限公司 镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法
CZ2010997A3 (cs) * 2010-12-30 2012-02-08 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu)
CZ303115B6 (cs) * 2010-12-30 2012-04-11 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu
EP2545028A4 (en) 2011-01-27 2013-07-03 Symed Labs Ltd STEREOSPECIFIC SYNTHESIS OF (-) (2S, 3S) -1-DIMETHYLAMINO-3- (3-METHOXYPHENYL) -2-METHYLPENTAN-3-OLE
CN102617501A (zh) * 2011-01-31 2012-08-01 中国科学院上海药物研究所 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途
CN102206164A (zh) * 2011-04-11 2011-10-05 中国药科大学 一种他喷他多中间体的制备方法
WO2012146978A2 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Actavis Group Ptc Ehf A novel process for the preparation of tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
WO2013105109A1 (en) 2011-11-09 2013-07-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
US20130150622A1 (en) 2011-12-12 2013-06-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of tapentadol and its salts
CN102557851B (zh) * 2011-12-13 2014-03-26 安徽省新星药物开发有限责任公司 一种盐酸他喷他多及其类似物的合成方法
WO2013120466A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A new solid form of tapentadol and a method of its preparation
EP2674414A1 (en) 2012-06-15 2013-12-18 Siegfried AG Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds
CN103159633B (zh) * 2012-07-06 2015-08-12 江苏恩华药业股份有限公司 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物
CN102924303B (zh) * 2012-10-31 2013-11-20 合肥市新星医药化工有限公司 盐酸他喷他多晶型c及其制备方法和应用
CN103553940A (zh) * 2013-11-07 2014-02-05 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种新晶型盐酸他喷他多的制备方法
IN2013MU03670A (zh) 2013-11-21 2015-07-31 Unimark Remedies Ltd
WO2015091068A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Farma Grs, D.O.O. Crystalline forms of tapentadol intermediate
CN104803861B (zh) * 2014-01-27 2017-05-24 上海博邦医药科技有限公司 一种合成盐酸他喷他多的方法
CZ307492B6 (cs) 2014-02-04 2018-10-17 Zentiva, K.S. Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy
CN106278915A (zh) * 2015-05-19 2017-01-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种制备他喷他多中间体的方法
ES2860907T3 (es) 2015-11-17 2021-10-05 Msn Laboratories Private Ltd Formas cristalinas de sales de tapentadol y procedimiento para la preparación de las mismas
CN106674029B (zh) * 2016-12-23 2018-08-21 四川久凌制药科技有限公司 一种他喷他多中间体的制备方法
SK812017A3 (sk) 2017-08-18 2019-03-01 Saneca Pharmaceuticals A. S. Spôsob prípravy tapentadolu a jeho medziproduktov
US20210253513A1 (en) * 2018-06-15 2021-08-19 Pharmathen S.A. A novel process for the preparation of tapentadol
EP4116288A1 (en) 2021-07-08 2023-01-11 KRKA, d.d., Novo mesto Racemization of (s) and/or (r)-3-(dimethylamino)-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylpropan-1- one and its mixtures
EP4269384A1 (en) 2022-04-26 2023-11-01 KRKA, d.d., Novo mesto Method for crystallizing tapentadol intermediate, tapentadol intermediate of high purity, method of making tapentadol and tapentadol of high purity

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0693475A1 (de) * 1994-07-23 1996-01-24 Grünenthal GmbH 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
WO2004108658A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-16 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung substituierter 3-aryl-butyl-aminverbindungen

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE107260C (zh)
DE124521C (zh)
AT322534B (de) 1972-03-16 1975-05-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven 1-(4'-amino-3'-halogenphenyl)-2-aminoäthanolen und deren säureadditionssalzen
US4012456A (en) * 1974-11-19 1977-03-15 Chaplits Donat N Method for separation of isobutylene from C4 hydrocarbon fractions
DD124521A1 (zh) * 1976-03-16 1977-03-02
US4276195A (en) * 1979-12-20 1981-06-30 Iowa State University Research Foundation, Inc. Converting homogeneous to heterogeneous catalysts
US6022637A (en) * 1984-10-23 2000-02-08 Wilson; John T. R. High temperature battery
JPH0690934B2 (ja) 1987-08-07 1994-11-14 日本電信電話株式会社 二次電池およびその製造方法
US5568594A (en) 1991-04-08 1996-10-22 Kabushiki Kaisha Toshiba Image forming apparatus with improved ability to emulate other image forming apparatuses
US6313240B1 (en) 1993-02-22 2001-11-06 Tosoh Corporation Process for producing ethylene/α-olefin copolymer
DE59410267D1 (de) * 1993-02-26 2003-05-15 Syngenta Participations Ag Ferrocenyldiphosphine als Liganden für homogene Katalysatoren
DE59408655D1 (de) * 1993-10-01 1999-09-30 Novartis Ag Mit Fluoralkyl substituierte Ferrocenyldiphosphine als Liganden für homogene Katalysatoren
JPH07326372A (ja) 1994-05-30 1995-12-12 Yuasa Corp 固体電解質電池
IL117114A (en) 1995-02-21 2000-02-17 Montell North America Inc Components and catalysts for the polymerization ofolefins
ATE195525T1 (de) * 1995-02-24 2000-09-15 Novartis Ag Silylierte ferrocenyldiphosphine, an anorganische oder polymere organische träger gebundene silylierte ferrocenyldiphosphine sowie metallkomplexe davon, ihre herstellung und verwendung
ATE222932T1 (de) 1995-02-24 2002-09-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh An seitenketten von polymeren gebundene diphosphine und deren metall-komplexe
DE19609847A1 (de) 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US6337156B1 (en) * 1997-12-23 2002-01-08 Sri International Ion battery using high aspect ratio electrodes
JPH11345629A (ja) * 1998-03-31 1999-12-14 Canon Inc 二次電池及びその製造方法
JPH11345623A (ja) 1998-06-01 1999-12-14 Aisin Seiki Co Ltd 燃料電池装置
DE10000311A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate
GB0010437D0 (en) 2000-04-28 2000-06-14 Darwin Discovery Ltd Process
DE10049481A1 (de) 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
JP4951809B2 (ja) 2000-11-21 2012-06-13 日油株式会社 二次電池用電解質および二次電池
JP4777593B2 (ja) * 2002-11-29 2011-09-21 株式会社オハラ リチウムイオン二次電池の製造方法
JP4366101B2 (ja) * 2003-03-31 2009-11-18 キヤノン株式会社 リチウム二次電池
CA2521635A1 (en) 2003-04-07 2004-10-21 Solvias Ag Amine-substituted diphenyldiphosphines and the use thereof in metal complexes for asymmetric syntheses
DE10328316A1 (de) * 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US7258757B2 (en) 2004-10-28 2007-08-21 Film Technologies International, Inc. Method of manufacturing an impact resistant and insulated glass unit composite with solar control and low-E coatings
WO2006093206A1 (ja) 2005-03-02 2006-09-08 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology 針一体型バイオセンサー
WO2007050651A1 (en) * 2005-10-26 2007-05-03 Eli Lilly And Company Selective vpac2 receptor peptide agonists
TWI496762B (zh) 2006-07-24 2015-08-21 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0693475A1 (de) * 1994-07-23 1996-01-24 Grünenthal GmbH 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
WO2004108658A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-16 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung substituierter 3-aryl-butyl-aminverbindungen

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Publication number Publication date
PL2368871T3 (pl) 2017-08-31
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WO2008012047A1 (en) 2008-01-31

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