CN104725245A - 用于制备取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的方法 - Google Patents

用于制备取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于制备取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的方法。

Description

用于制备取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的方法
本申请是申请号为201180029409.0、申请日为2011年6月14日、发明名称“用于制备取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的方法”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于制备取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的方法。
背景技术
具有优异的止痛有效性和非常良好的耐受性的一类活性成分为取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物，例如尤其由EP 0 693 475 B1和WO 2008/012047 A1得知的(3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊基)二甲基胺。
这些化合物经由多步合成常规制备，包括Mannich反应作为关键步骤之一，以下示例性说明(3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊基)二甲基胺的合成：
发明内容
本发明的一个目的是提供一种能制备取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的备选方法。本发明的其它目的为提供比起制备取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的常规方法具有优点的这样的方法，特别是关于较高的转化率和收率、灵活性、降低反应步骤的数量(即，缩短整个路线)、环境可接受的条件，以靶向方式对立体选择性(例如非对映立体选择性)的影响和至少部分抑制形成不期望的副产物和/或不期望的立体异构体，特别是不期望的非对映异构体。
通过专利权利要求的主题即，通过以下方法已实现该目的：
用于制备式(I)的化合物的方法，所述化合物任选为其纯的立体异构体中的一种的形式，特别是对映异构体或非对映异构体、外消旋物或其立体异构体的混合物形式，特别是以任何混合比的对映异构体和/或非对映异构体，或其生理学上可接受的酸加成盐，
其中
R1、R2和R3彼此独立地选自H和C1-4-脂族残基，
根据备选A，包括以下步骤：
(a-I)使式(A-I-a)或(A-I-b)的化合物(其中R1、R2和R3在每一种情况下具有以上限定的含义)
氢化为式(A-II)的化合物，其中R1、R2和R3具有以上限定的含义，
(a-II)将式(A-II)的化合物还原为式(I)的化合物，
(a-III)任选将式(I)的化合物转化为其生理学上可接受的酸加成盐，
或者根据备选B，包括以下步骤：
(b-I)将式(B-I)的化合物(其中R3具有以上限定的含义)
转化为式(I)的化合物，其中R1、R2和R3具有以上限定的含义，
(b-II)任选将式(I)的化合物转化为其生理学上可接受的酸加成盐，
或者根据备选C，包括以下步骤：
(c-I)将式(C-I)的化合物(其中R3具有以上限定的含义)
氢化为式(C-II)的化合物，其中R3具有以上限定的含义，
(c-II)任选将这样得到的式(C-II)的化合物转化为其生理学上可接受的酸加成盐
或者
(c-III)任选将这样得到的式(C-II)的化合物转化为式(I)的化合物，和任选将这样得到的式(I)的化合物转化为其生理学上可接受的酸加成盐。
通过本发明的方法意外地发现，经由短的反应路线可实现高转化率和收率，并且可通过选择反应条件和底物，以靶向方式影响立体选择性(特别是非对映立体选择性)。特别是，通过本发明的方法意外地发现，经由底物控制可建立立体中心，几乎唯一地形成期望的非对映异构体，因此节省复杂的纯化或拆分步骤来分离立体异构体和昂贵的手性试剂、催化剂或配体。本发明的方法不需要进行Mannich反应。在备选A的情况下，具体的优点为在中间体产物例如(A-I-a)和(A-II)中存在羰基，这使得可通过在与羰基连接的碳原子处夺取酸性氢原子，进行异构化和/或差向异构反应，并因此可以靶向的方式合成特定的立体异构体，特别是非对映异构体。
具体实施方式
就本说明书的目的而言，术语“C1-4-脂族残基”是指具有1-4个(即，1、2、3或4个)碳原子的饱和或不饱和的、线性或支化的无环和未取代的烃，并且包括C1-4-烷基、C2-4-烯基以及C2-4-炔基。C2-4-烯基具有至少一个C-C-双键，并且C2-4-炔基具有至少一个C-C-叁键。优选的C1-4-脂族残基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基、丁二烯基、乙炔基和炔丙基。优选的“C1-4-脂族残基”为C1-4-烷基，更优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基的C1-4-烷基，还更优选选自甲基和乙基。特别优选的C1-4-脂族残基为甲基。
就本说明书的目的而言，术语“生理学上可接受的酸加成盐”是指化合物例如式(I)的化合物与至少一种无机或有机酸的酸加成盐，特别是当给予人和/或哺乳动物时，是生理学上可接受的。原则上，可使用能形成这种加成盐的任何合适的生理学上可接受的酸。
合适的生理学上可接受的酸加成盐包括无机酸(例如盐酸、氢溴酸和硫酸)的酸加成盐和有机酸(例如甲磺酸、富马酸、马来酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、乙酰基水杨酸、烟酸、氨基苯甲酸、a-硫辛酸、马尿酸和天冬氨酸)的盐。最优选的酸加成盐为盐酸。
就本说明书的目的而言，在整个本申请中在化学式中(例如在式(C-I)中)使用的符号
是指在与第二碳原子形成双键的第一碳原子和取代基之间的单键，表明相对于与第二碳原子键合的取代基，与第一碳原子键合的取代基可为反式-或顺式-位置(或者，分别为(E)-或(Z)-位置)。
优选地，通过本发明的方法制备的式(I)化合物的基团R1和R2彼此独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，更优选彼此独立地选自H和甲基，和
通过本发明的方法制备的式(I)化合物的基团R3优选选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，更优选选自H和甲基，还更优选表示H。
在本发明的一个优选的实施方案中，式(I)的化合物为以下描述的式(Ib)的化合物，任选为生理学上可接受的酸加成盐形式，其中R1和R2彼此独立地选自H和C1-4-脂族残基。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的立体异构体，例如对映异构体或非对映异构体的方法。
在本发明的另一个优选的实施方案中，通过本发明的方法制备的式(I)的化合物为式(I-1)、(I-2)、(I-3)和/或(I-4)的化合物和它们的以任何混合比的任何混合物，任选为生理学上可接受的酸加成盐形式，其中R1、R2和R3具有以上限定的含义之一。优选地，在式(I-1)、(I-2)、(I-3)和(I-4)的每一个中，R3表示H。
通过本发明的方法制备的优选的化合物为式(I-1)和/或(I-2)的化合物和它们的以任何混合比的任何混合物，任选为生理学上可接受的酸加成盐形式，更优选式(I-1)的化合物，任选为生理学上可接受的酸加成盐形式。
特别是，通过本发明的方法制备的式(I)或(Ib)的化合物为式(I-1a)、(I-2a)、(I-3a)和/或(I-4a)的化合物和它们的以任何混合比的任何混合物，任选为生理学上可接受的酸加成盐形式。
即
(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(I-1a)，
(1S,2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(I-2a)，
(1R,2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(I-3a)，
(1S,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(I-4a)，
和它们的任何混合物，任选为生理学上可接受的酸加成盐形式。
通过本发明的方法制备的特别优选的化合物为式(I-1a)和/或(I-2a)的化合物和它们的以任何混合比的任何混合物，任选为生理学上可接受的酸加成盐形式。通过本发明的方法制备的最优选的化合物为式(I-1a)的化合物，任选为生理学上可接受的酸加成盐形式。式(I-1a)的化合物也称为他喷他多(Tapentadol)(CAS编号175591-23-8)。
根据备选A的方法
根据备选A的本发明的方法包括至少步骤(a-I)和(a-II)，即，使式(A-I-a)或(A-I-b)的化合物氢化为式(A-II)的化合物(步骤a-I)，其中R1、R2和R3在每一种情况下具有以上限定的含义之一，和将式(A-II)的化合物还原为式(I)的化合物(步骤a-II)，其中R1、R2和R3在每一种情况下具有以上限定的含义之一，如以下流程A1所描述：
流程A1
在本发明的一个特别优选的实施方案中，在本发明方法的备选A的步骤(a-I)中仅采用式(A-I-b)的化合物。
在本发明的另一个特别优选的实施方案中，在本发明方法的备选A的步骤(a-I)中仅采用式(A-I-a)的化合物。
步骤(a-I)
优选地，根据备选A的本发明方法的氢化步骤(a-I)经由多相或均相催化实现，在每一种情况下，在氢存在下。采用的氢优选为气态形式或至少部分溶解于液相。特别是，根据备选A的本发明方法的氢化步骤(a-I)经由多相催化实现。
在本发明的上下文中术语催化剂包括催化活性材料本身和配备催化活性材料的惰性材料二者。因此，催化活性材料可例如施用于惰性载体或者可存在于与惰性材料的混合物中。例如考虑碳和本领域技术人员已知的其它材料作为惰性载体或惰性材料。
如果在根据本发明方法的备选A的氢化步骤(a-I)中采用均相催化剂，所述均相催化剂优选为铑、铱或钌的过渡金属络合物，特别优选铑或铱的过渡金属络合物，更特别优选铑与二膦配体的过渡金属络合物。
可优选采用的二膦配体例如由以下参考文献得知：a)H.Brunner，W.Zettlmeier，Handbook of Enantioselective Catalysis.VCH Weinheim，1993，第2卷；b)R.Noyori等人，Catalytic Asymmetric Synthesis，第二版(I.Ojima编辑)，Wiley-VCH，Weinheim，2000；c)E.N.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(编辑)，Comprehensive Asymmetric Catalysis，第I-III卷，Springer Berlin，1999，以及其中引用的参考文献。
特别优选催化剂选自铑(-)-DIPAMP[(R,R)-(-)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)(苯基)膦基]乙烷]、铑(+)-DIPAMP[(S,S)-(+)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)(苯基)膦基]乙烷]、铑R-Solphos[R-(+)-N,N’-二甲基-7,7’-双(二苯基膦基)-3,3’,4,4’-四氢-8,8’-二-2H-1,4-苯并噁嗪]和铑S-Solphos[S-(-)-N,N’-二甲基-7,7’-双(二苯基膦基)-3,3’,4,4’-四氢-8,8’-二-2H-1,4-苯并噁嗪]。
在步骤(a-I)中，均相氢化的反应参数(例如，压力/温度或反应时间)可在宽范围内变化。优选地，在每一种情况下，在步骤(a-I)中，在均相氢化期间，温度可为0-250℃，特别优选5-100℃，非常特别优选10-60℃，最优选15-25℃。在步骤(a-I)中，均相氢化可优选在减压下、在常压下或在高压下进行，优选在0.01-300巴范围。特别优选在1-200巴范围，特别是10-100巴的压力下进行反应。
反应时间可根据各种参数而变，例如，温度、压力、待反应化合物的性质或催化剂的性质，并且可由本领域技术人员利用初步测试来确定，以用于所讨论的方法。
如果在根据本发明方法的备选A的氢化步骤(a-I)中采用多相催化剂，所述多相催化剂优选包含一种或多种过渡金属，其可优选选自Cu、Ag、Au、Zn、Cd、Hg、V、Nb、Ta、Cr、Mo、W、Fe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pd和Pt，更优选选自Ru、Rh、Pd、Pt和Ni，特别是选自Pd、Pt和Ni。
在本发明的上下文中多相催化是指在多相催化中采用的催化剂在每一种情况下以聚集的固态存在。
优选地，本发明的多相催化剂可包含一种或多种呈相同或不同氧化态的以上提及的过渡金属。还可优选的是，相应的催化剂含有一种或多种呈两种或更多种不同氧化态的以上提及的过渡金属。
可通过本领域技术人员已知的常规方法进行掺杂过渡金属的多相催化剂的制备。
特别是，在本发明方法的在备选A中，多相催化剂用于氢化反应步骤(a-I)。用于该步骤的优选的多相催化剂彼此独立地选自阮内镍、钯、披钯碳(1-10重量％，优选5重量％)、铂、披铂碳(1-10重量％，优选5重量％)、披钌碳(1-10重量％，优选5重量％)和披铑碳(1-10重量％，优选5重量％)。在步骤(a-I)中，最优选披钯碳(1-10重量％，优选5重量％)作为氢化催化剂。
根据本发明方法的式(A-I-a)或(A-I-b)的化合物优选在液相中，因此优选与在具体的反应条件下为液体的反应介质混合或溶解其中。用于氢化反应的合适的反应介质的实例为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、正丙醇、甲苯、正庚烷、正己烷、正戊烷、乙酸、乙酸乙酯、甲酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和它们的任何混合物。在步骤(a-I)中，更优选乙醇用作反应介质。当然，在本发明的方法中，还可使用包含两种或更多种以上提及的液体的混合物或多相系统。在超临界CO2作为反应介质的反应也是可能的。
在步骤(a-I)中，氢化反应的反应参数(例如，压力、温度或反应时间)可彼此独立地在宽范围内变化。优选地，在每一种情况下，在步骤(a-I)中，在多相氢化期间，温度可为0-250℃，特别优选15-180℃，非常特别优选15-30℃。在步骤(a-I)中，多相氢化可优选在减压下、在常压下或在高压下进行，优选在0.5-300巴范围。特别优选在0.5-10巴范围，特别是0.75-10巴的压力下进行反应。反应时间可根据各种参数而变，例如，温度、压力、待反应化合物的性质或催化剂的性质，并且可由本领域技术人员利用初步测试来确定，以用于所讨论的方法。
也可连续除去样品以监测反应，例如借助气相色谱法(GC)，任选与相应工艺参数的调节联合。
所用的多相催化剂的总量取决于各种因素，例如，催化活性组分与存在的任何惰性材料的比率或催化剂表面的性质。对于具体的反应，催化剂的最佳量可由本领域技术人员利用初步测试来确定。
在步骤(a-I)中得到的式(A-II)的具体化合物可通过本领域技术人员已知的常规方法分离和/或纯化。
步骤(a-II)
优选地，根据备选A的本发明方法的还原步骤(a-II)在至少一种合适的还原剂存在下进行。
可采用适用于将酰胺基团还原为胺基团的任何还原剂。优选地，合适的还原剂为至少一种金属氢化物，更优选至少一种选自以下的金属氢化物：氢化铝锂(LAH)、硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL)、selectrides例如L-selectride、N-selectride和K-selectride，或者合适的还原剂为至少一种硼烷例如硼烷-THF，或者合适的还原剂为氢与催化剂的组合，优选与多相催化剂的组合。最优选氢化铝锂。
优选地，在步骤(a-II)中，除了还原剂以外，至少一种路易斯酸与还原剂组合使用。特别优选的路易斯酸为三氯化铝(AlCl3)。
优选地，在步骤(a-II)中，还原剂，任选与路易斯酸组合，溶解或悬浮于合适的反应介质中，随后将优选溶解于合适溶剂中的式(A-II)的化合物加入到包含还原剂和任选的路易斯酸的溶液或悬浮液中。
用于式(A-II)化合物的合适溶剂优选选自甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃(THF)和它们的任何比率的任何混合物。特别优选的溶剂为THF。
用于溶解或悬浮还原剂和任选路易斯酸的合适反应介质优选选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃(THF)和它们的任何比率的任何混合物。特别优选的反应介质为THF。
在步骤(a-II)中，还原的反应参数(例如，压力、温度或反应时间)可彼此独立地在宽范围内变化。优选地，在每一种情况下，在步骤(a-II)中，温度为0-250℃，特别优选15-180℃，非常特别优选15-80℃。在步骤(a-II)中，还原可优选在减压下、在常压下或在高压下进行，如果采用氢与催化剂组合作为还原剂，优选在0.5-300巴范围。如果采用氢与催化剂组合作为还原剂，特别优选在0.5-10巴范围，特别是0.75-10巴的压力下进行反应。反应时间可根据各种参数而变，例如，温度、压力、待反应化合物的性质或催化剂的性质，并且可由本领域技术人员利用初步测试来确定，以用于所讨论的方法。
在步骤(a-II)中得到的式(I)的具体化合物可通过本领域技术人员已知的常规方法分离和/或纯化。
优选地，当在本发明方法的备选A的步骤(a-I)中采用式(A-I-a)的化合物时，得到以下描述的式(PI-3)和/或(PI-4)的化合物或它们的以任何混合比的任何混合物(作为式(A-II)化合物的优选实施方案)，其中R1、R2和R3具有以上限定的含义之一。因此，式(PI-3)和/或(PI-4)的化合物和它们的以任何混合比的任何混合物经历还原步骤(a-II)，优选得到式(I-3)和/或(I-4)的化合物或它们的以任何混合比的任何混合物，其中R1、R2和R3具有以上限定的含义之一。
优选地，当在本发明方法的备选A的步骤(a-I)中采用式(A-I-b)的化合物时，得到以下描述的式(PI-1)和/或(PI-2)的化合物或它们的以任何混合比的任何混合物(作为式(A-II)化合物的优选实施方案)，其中R1、R2和R3具有以上限定的含义之一。因此，式(PI-1)和/或(PI-2)的化合物或它们的以任何混合比的任何混合物经历还原步骤(a-II)，优选得到式(I-1)和/或(I-2)的化合物或它们的以任何混合比的任何混合物，其中R1、R2和R3具有以上限定的含义之一。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，在本发明方法的备选A的步骤(a-I)中仅采用式(A-I-b)的化合物，得到式(PI-1)和/或(PI-2)的化合物或它们的以任何混合比的任何混合物，其中R1、R2和R3具有以上限定的含义之一。优选地，在随后的还原步骤(a-II)中仅使用式(PI-1)和/或(PI-2)的化合物或它们的以任何混合比的任何混合物，得到式(I-1)和/或(I-2)的化合物或它们的以任何混合比的任何混合物，其中R1、R2和R3具有以上限定的含义之一。
步骤(a-III)
任选地，式(I)的化合物可转化为其生理学上可接受的酸加成盐。
经由与合适的酸或合适的酸加成盐形成剂反应，采用本领域技术人员众所周知的方式可实现式(I)的化合物转化为相应的酸加成盐，例如如下进行：将式(I)的化合物溶解于至少一种合适的溶剂，优选至少一种选自以下的溶剂：丙酮、苯、正丁醇、2-丁酮、叔丁基甲基醚、氯仿、环己烷、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、二异丙基醚、烷基乙酸酯例如乙酸乙酯、乙醇、正己烷、正庚烷、异丙醇、甲醇、二氯甲烷(二氯甲烷)、正戊烷、石油醚、正丙醇、四氢呋喃、甲苯，和它们的以任何混合比的任何混合物，随后加入至少一种合适的酸或至少一种酸加成盐形成剂。优选地，用于溶解式(I)化合物的溶剂为其中所得到的式(I)化合物的酸加成盐不溶解的溶剂。
酸加成盐的沉淀和/或结晶可优选通过冷却相应的反应混合物和任选在减压下部分蒸发溶剂来引发和/或改进。沉淀物可随后滤除，任选使用合适的溶剂洗涤，如果需要，通过重结晶进一步纯化。
可优选在合适的溶剂中实现盐形成，所述溶剂包括乙醚、二异丙基醚、二氯甲烷、烷基乙酸酯例如乙酸乙酯、丙酮、2-丁酮或它们的任何混合物。优选在合适的溶剂中与作为酸加成盐形成剂的三甲基氯硅烷(三甲基甲硅烷基氯化物)的反应可用于制备相应的盐酸盐加成盐。
步骤(a-IV)
在本发明方法的一个优选的实施方案中，备选A还包括步骤(a-IV)，其中式(A-0)的化合物(其中R1、R2和R3具有以上限定的含义之一)经历脱水反应，以得到式(A-I-a)的化合物，
在流程A2中，步骤(a-IV)如下描述。
流程A2
脱水步骤(a-IV)优选为酸-催化的或酸-促进的，即，在催化有效或至少化学计量的量的酸存在下进行。优选所述酸选自甲酸、盐酸、乙酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸或它们的任何混合物。优选酸以高浓度使用。特别优选地，采用盐酸和/或氢溴酸。优选地，盐酸或氢溴酸的浓度大于20％，更优选大于30％，特别优选大于35％重量。或者，还可使用气态形式的酸。
用于本发明的步骤(a-IV)的通式(A-0)的化合物优选在液相中，因此优选与在具体的反应条件下为液体的反应介质混合或溶解其中。
合适的反应介质的实例为水、乙酸、甲酸、甲苯、盐酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸或它们的任何混合物。当然，在本发明的方法中，可使用包含两种或更多种以上提及的液体的混合物或多相系统。
步骤(a-IV)的反应参数(例如，压力、温度或反应时间)可在宽范围内变化。优选在步骤(a-IV)中的反应温度在15-100℃之间，特别优选在18-80℃之间，更特别优选在20-60℃之间。脱水步骤(a-IV)可优选在减压下、在常压下或在高压下，优选在0.01-300巴范围内进行。特别优选在0.5-5巴范围，特别是0.5-1.5巴范围的压力下进行反应。
反应时间可根据各种参数(例如，温度、压力、待反应化合物的性质或催化剂的性质)而变，并且可由本领域技术人员利用初步测试来确定，以用于所讨论的方法。优选步骤(a-IV)的反应时间在2-25小时之间，特别优选在3-22小时之间，更特别优选在4-20小时之间。
还可连续除去样品以监测反应，例如借助气相色谱(GC)方法，任选与相应工艺参数的调节联合。
得到的通式(A-I-a)的具体化合物可通过本领域技术人员已知的常规方法分离和/或纯化。
或者，脱水步骤(a-IV)也可在至少一种酸性催化剂存在下进行，所述催化剂可优选选自离子交换树脂、沸石、杂多酸、磷酸盐、硫酸盐和任选混合金属氧化物。
优选地，当在每一种情况下，如上所述使用酸性催化剂时，步骤(a-IV)的温度为20-250℃，特别优选50-180℃，非常特别优选100-160℃。酸性催化剂和式(A-0)的化合物的比率优选在1:200至1:1范围，特别是1:4至1:2。脱水后，可采用简单的方式将催化剂与反应混合物分离，优选通过过滤。得到的通式(A-I-a)的具体化合物通过本领域技术人员已知的常规方法分离和/或纯化。
或者，脱水步骤(a-IV)也可通过使通式(A-0)的化合物经历过量的亚硫酰氯进行，任选在反应介质中，优选在选自以下的反应介质中：乙醚、四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二氧杂环己烷、叔丁基-甲基醚和它们的任何混合物，随后将这样得到的反应混合物加热至40℃-120℃，优选加热至80℃-120℃。
步骤(a-V)
在本发明方法的一个优选的实施方案中，备选A还包括步骤(a-V)，其中式(A-I-a)的化合物经历异构化反应，优选在碱存在下，以得到式(A-I-b)的化合物。
在流程A3中，步骤(a-V)如下描述。
流程A3
待采用的合适的碱为能夺取与式(A-I-a)化合物的羰基碳原子键合的碳原子的酸性质子的任何碱。
优选地，可用于步骤(a-V)的合适的碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、氢化钠(NaH)、氢化钾、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、胺(优选叔胺，更优选N(C1-4-烷基)3，还更优选三乙基胺)、甲醇钠、叔丁醇钾(KOtBu)和以任何混合比的任何前述碱中的两种的混合物。最优选的碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾和氢化钠。特别是，采用叔丁醇钾作为碱。
将式(A-I-a)化合物转化为式(A-I-b)化合物的合适反应介质优选选自丙酮、苯、正丁醇、2-丁酮、叔丁基甲基醚、氯仿、环己烷、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、二异丙基醚、烷基乙酸酯例如乙酸乙酯、乙醇、正己烷、正庚烷、异丙醇、甲醇、二氯甲烷(二氯甲烷)、正戊烷、石油醚、正丙醇、四氢呋喃、甲苯和它们的以任何混合比的任何混合物。优选地，THF用作反应介质。
步骤(a-V)的反应参数(例如，压力、温度或反应时间)可在宽范围内变化。优选在步骤(a-V)中的反应温度在15-100℃之间，特别优选在18-80℃之间。优选地，步骤(a-V)在减压下、在常压下或在高压下进行，优选在0.01-300巴范围。特别优选在0.5-5巴范围，特别是0.5-1.5巴范围的压力下进行反应。
反应时间可根据各种参数(例如，温度、压力、待反应化合物的性质)而变，并且可由本领域技术人员利用初步测试来确定，以用于所讨论的方法。优选步骤(a-V)的反应时间在2-25小时之间，特别优选在3-22小时之间，更特别优选在4-20小时之间。
得到的通式(A-I-b)的具体化合物可通过本领域技术人员已知的常规方法分离和/或纯化。
步骤(a-VI)
在本发明方法的一个特别优选的实施方案中，备选A还包括脱保护步骤(a-VI)，其中使式(A-0)、(A-I-a)、(A-I-b)、(A-II)或(I)的化合物(其中R1和R2在每一种情况下具有以上限定的含义之一，并且R3在每一种情况不为H)之一脱保护，以得到式(Ib)的化合物。
优选地，通过使式(I)或(A-II)的化合物，更优选式(A-II)的化合物，经历所述脱保护，来进行脱保护步骤(a-VI)。
优选地，在步骤(a-VI)中，至少一种酸，优选至少一种选自氢溴酸、盐酸和甲磺酸的酸用作脱保护剂。在甲磺酸用作酸的情况下，甲磺酸和甲硫氨酸的组合优选用作脱保护剂。在步骤(a-VI)中，甲磺酸和甲硫氨酸的组合为最优选的脱保护剂。脱保护步骤(a-VI)优选在选自乙醚、四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二氧杂环己烷、叔丁基甲基醚和它们的任何混合物的反应介质中进行。
步骤(a-VI)的反应参数(例如，压力、温度或反应时间)可在宽范围内变化。优选在步骤(a-VI)中的反应温度在15-100℃之间，特别优选在18-80℃之间。优选地，步骤(a-VI)在常压下进行。
反应时间可根据各种参数(例如，温度、压力、待反应化合物的性质)而变，并且可由本领域技术人员利用初步测试来确定，以用于所讨论的方法。优选步骤(a-VI)的反应时间在2-25小时之间，特别优选在3-22小时之间，更特别优选在4-20小时之间。
式(Ib)的经脱保护的化合物可通过本领域技术人员已知的常规方法分离和/或纯化。
任选地，根据先前对步骤(a-III)描述的程序，式(Ib)的化合物可转化为其生理学上可接受的酸加成盐。
步骤(a-VII)
在本发明方法的一个优选的实施方案中，备选A还包括步骤(a-VII-1)或(a-VII-2)用于制备式(A-0)的化合物，如以下流程A4所描述：
流程A4
在步骤(a-VII-1)中，卤化镁，即，格氏试剂由式(A-01)的化合物(其中Hal为卤素原子，优选选自Cl、Br和I，特别是Br)和镁在惰性反应介质中形成。所述格氏试剂随后与式(A-02)的化合物在格氏条件下在惰性反应介质中反应，优选在有机醚(例如选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚或它们的任何混合物)中反应，以得到式(A0)的化合物。
或者，在步骤(a-VII-2)中，式(A-03)的化合物与乙基卤化镁，优选乙基溴化镁或乙基氯化镁在格氏条件下在惰性反应介质中反应，优选在有机醚中反应，所述有机醚例如，选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚或它们的任何混合物，任选在至少一种路易斯酸存在下，优选至少一种选自AlCl3和氯化铈(III)(CeCl3)，更优选CeCl3的路易斯酸存在下，以得到式(A0)的化合物。该反应特别优选在四氢呋喃中与乙基氯化镁以0.5M-2M的乙基氯化镁的浓度进行。特别优选反应在1M或2M的乙基氯化镁的浓度下进行。
得到的通式(A-0)的具体化合物可通过本领域技术人员已知的常规方法分离和/或纯化。
根据备选B的方法
根据备选B的本发明的方法包括至少步骤(b-I)，即，将式(B-I)的化合物，其中R3具有以上限定的含义之一，转化为式(I)的化合物，其中R1、R2和R3在每一种情况下具有以上限定的含义之一，如以下流程B1所描述：
流程B1
步骤(b-I)
优选地，步骤(b-I)为将式(B-I)的化合物还原性胺化为式(I)的化合物，并且在H-NR1R2和/或其盐作为胺组分和至少一种还原剂存在下进行，其中R1和R2具有以上限定的含义之一，优选均表示甲基。
可采用适用于将具有羰基(例如醛基)的化合物还原胺化为具有胺基的化合物的任何还原剂。
优选地，合适的还原剂为至少一种金属氢化物，更优选至少一种选自以下的金属氢化物：四氢硼酸钠(NaBH4)和三氢氰基硼酸钠(NaBH3(CN))，特别是三氢氰基硼酸钠。然而，还可采用金属(例如铁、锌或锡)与至少一种酸(优选至少一种选自乙酸、盐酸和氢溴酸的酸)作为还原剂的组合。此外，氢与催化剂组合，优选与多相催化剂组合可用作合适的还原剂。此外，甲酸和甲醛的组合可用作合适的还原剂。
最优选地，合适的还原剂为甲酸和甲醛的组合。甲酸和甲醛的这样的组合具有这样的优点，如果式(B-I)中的R3表示H，则在式(B-I)的芳族部分处所得到的OH-基将不会被脱质子化。此外，通过采用甲酸和甲醛的组合作为合适的还原剂，得到式(I)的化合物，其中R1和R2均表示甲基。
优选地，在步骤(b-I)中，还原剂与胺组分和/或其盐一起溶解或悬浮于合适的反应介质中，随后将优选溶解于合适溶剂中的式(B-I)的化合物加入到包含还原剂和胺组分和/或其盐的溶液或悬浮液中。
用于式(B-I)化合物的合适溶剂优选选自甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃(THF)和它们的任何比率的任何混合物。特别优选的溶剂为甲醇。
用于溶解或悬浮还原剂和胺组分和/或其盐的合适的反应介质优选选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃(THF)和它们的任何比率的任何混合物。特别优选的反应介质为甲醇。
在步骤(b-I)中的还原反应参数(例如，压力、温度或反应时间)可彼此独立地在宽范围内变化。优选地，在每一种情况下，在步骤(b-I)中，温度为0-250℃，特别优选15-180℃，非常特别优选15-80℃。在步骤(b-I)中，还原可优选在减压下、在常压下或在高压下进行，优选在0.5-300巴范围。特别优选在0.5-10巴范围，特别是0.75-5巴的压力下进行反应。反应时间可根据各种参数(例如，温度、压力、待反应化合物的性质或催化剂的性质)而变，并且可由本领域技术人员利用初步测试来确定，以用于所讨论的方法。
在步骤(b-I)中得到的式(I)的具体化合物可通过本领域技术人员已知的常规方法分离和/或纯化。
步骤(b-II)
任选地，在步骤(b-II)中，式(I)的化合物可转化为其生理学上可接受的酸加成盐。
如先前在根据本发明方法的备选A的步骤(a-III)中描述的，可进行式(I)的化合物向相应的酸加成盐的转化。
步骤(b-III)
在本发明方法的一个特别优选的实施方案中，备选B还包括脱保护步骤(b-III)，其中将式(I)的化合物脱保护，其中R1和R2在每一种情况下具有以上限定的含义之一，并且R3在每一种情况不为H，以得到式(Ib)的化合物。
优选地，如先前在根据本发明方法的备选A的步骤(a-VI)中描述的，进行脱保护步骤(b-III)。
步骤(b-IV)
在本发明方法的一个优选的实施方案中，备选B还包括步骤(b-IV)，用于制备式(B-I)的化合物，如以下流程B2所描述：
流程B2
优选地，步骤(b-IV)为α,β-不饱和的羰基化合物(B-0-II)和式(B-0-I)化合物的1,4-加成反应。
在步骤(b-IV)的一个优选的实施方案中，金属卤化物，优选卤化镁，首先由式(B-0-I)的化合物(其中Hal为卤素原子，优选选自Cl、Br和I，特别是Br)和金属(优选镁)在惰性反应介质中形成，以形成格氏试剂。用于产生所述金属卤化物的合适的反应介质优选选自乙醚、二异丙基醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃(THF)和它们的任何比率的任何混合物。特别优选的反应介质为THF。通过与合适的铜前体化合物反应，这样得到的金属卤化物随后转化为有机铜化合物，所述铜前体化合物优选亚铜(I)-化合物，更优选选自卤化亚铜(I)，特别是碘化亚铜(I)、溴化亚铜(I)或氯化亚铜(I)，以及氰化亚铜(I)。这样得到的有机铜化合物随后与化合物(B-0-II)反应，以得到式(B-I)的化合物，所述化合物(B-0-II)优选溶解或悬浮于合适的反应介质中，所述反应介质优选选自乙醚、二异丙基醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃(THF)和它们的任何比率的任何混合物。
在步骤(b-IV)的另一个优选的实施方案中，有机金属化合物，优选有机锂化合物，首先由式(B-01)的化合物(其中Hal为卤素原子，优选选自Cl、Br和I，特别是Br)和合适的有机金属前体化合物(优选C1-4-烷基锂化合物，更优选正丁基锂)在惰性反应介质中形成。用于产生所述有机金属化合物的合适的反应介质优选选自乙醚、二异丙基醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃(THF)和它们的任何比率的任何混合物。特别优选的反应介质为THF。通过与合适的铜前体化合物反应，这样得到的有机金属化合物随后转化为有机铜化合物，所述铜前体化合物优选亚铜(I)-化合物，更优选选自卤化亚铜(I)，特别是碘化亚铜(I)、溴化亚铜(I)或氯化亚铜(I)，以及氰化亚铜(I)。这样得到的有机铜化合物随后与化合物(B-0-II)反应，以得到式(B-I)的化合物，所述化合物(B-0-II)优选溶解或悬浮于合适的反应介质中，所述反应介质优选选自乙醚、二异丙基醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃(THF)和它们的任何比率的任何混合物。
在步骤(b-IV)中得到的式(B-I)的具体化合物可通过本领域技术人员已知的常规方法分离和/或纯化。
根据备选C的方法
根据备选C的本发明的方法包括至少步骤(c-I)，即，将式(C-I)的化合物氢化为式(C-II)的化合物(步骤c-I)，其中R3在每一种情况下具有以上限定的含义之一，和任选将这样得到的式(C-II)的化合物转化为其生理学上可接受的酸加成盐(步骤c-II)或任选将这样得到的式(C-II)的化合物转化为式(I)的化合物，和任选将这样得到的式(I)的化合物转化为其生理学上可接受的酸加成盐。步骤(c-I)和(c-III)在以下流程C1中描述：
流程C1
步骤(c-I)
优选地，根据备选C的本发明方法的氢化步骤(c-I)经由多相或均相催化实现，在每一种情况下，在氢存在下。采用的氢优选为气态形式或至少部分溶解于液相。特别是，根据备选A的本发明方法的氢化步骤(c-I)经由多相催化实现。
如果在根据本发明方法的备选C的氢化步骤(c-I)中采用均相催化剂，则可施用也可用于本发明方法的备选A的步骤(a-I)的氢化反应的相同的均相催化剂以及相同的反应参数。
如果在根据本发明方法的备选C的氢化步骤(c-I)中采用多相催化剂，则可施用也可用于本发明方法的备选A的步骤(a-I)的氢化反应的相同的多相催化剂以及相同的反应参数。
特别是，在本发明方法的备选C的氢化反应步骤(c-I)中采用多相催化剂。用于该步骤的优选的多相催化剂彼此独立地选自阮内镍、钯、披钯碳(1-10重量％，优选5重量％)、铂、披铂碳(1-10重量％，优选5重量％)、披钌碳(1-10重量％，优选5重量％)和披铑碳(1-10重量％，优选5重量％)。最优选阮内镍作为步骤(c-I)中的氢化催化剂。
本发明方法的式(C-I)的化合物优选在液相中，因此优选与在具体的反应条件下为液体的反应介质混合或溶解其中。用于氢化反应的合适反应介质的实例为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、正丙醇、甲苯、正庚烷、正己烷、正戊烷、乙酸、乙酸乙酯、甲酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和它们的混合物。在步骤(c-I)中，更优选甲醇用作反应介质。当然，在本发明的方法中，可使用包含两种或更多种以上提及的液体的混合物或多相系统。
在步骤(c-I)中，经由多相催化的氢化反应的反应参数(例如，压力、温度或反应时间)可彼此独立地在宽范围内变化。优选地，在每一种情况下，在步骤(c-I)中，在多相氢化期间，温度为0-250℃，特别优选15-180℃，非常特别优选15-30℃。在步骤(c-I)中，多相氢化可优选在减压下、在常压下或在高压下，优选在0.5-300巴范围内进行。特别优选在0.5-10巴范围，特别是0.75-10巴的压力下进行反应。反应时间可根据各种参数(例如，温度、压力、待反应化合物的性质或催化剂的性质)而变，并且可由本领域技术人员利用初步测试来确定，以用于所讨论的方法。
还可连续除去样品以监测反应，例如借助气相色谱法(GC)方法，任选与相应工艺参数的调节组合。
所用的多相催化剂的总量取决于各种因素，例如，催化活性组分与存在的任何惰性材料的比率，或催化剂表面的性质。对于具体的反应，催化剂的最佳量可使用初步测试由本领域技术人员确定。
在步骤(c-I)中得到的式(C-II)的具体化合物可通过本领域技术人员已知的常规方法分离和/或纯化。
步骤(c-II)
在步骤(c-I)中得到的式(C-II)的化合物相应于式(I)的化合物，其中R1和R2均表示H。
任选地，在步骤(c-II)中，式(C-II)的化合物可转化为其生理学上可接受的酸加成盐。
如先前在根据本发明方法的备选A的步骤(a-III)中将式(I)的化合物转化为其生理学上可接受的酸加成盐所描述的，可进行式(C-II)的化合物向相应的酸加成盐的转化。
步骤(c-III)
任选地，在步骤(c-III)中，式(C-II)的化合物可转化为式(I)的化合物，即，式(I)的化合物，其中R1和R2中的至少一个表示C1-4-脂族残基。
在步骤(c-III)中，可进行适于取代具有C1-4-脂族残基的伯胺基的至少一个氢原子的任何方法。
在一个优选的实施方案中，式(C-II)的化合物可经历与化合物卤素取代的C1-4-脂族化合物反应，优选卤素取代的C1-4-烷基化合物(C1-4-烷基-Hal)，其中Hal在每一种情况下优选选自Cl、Br和I，以得到式(I)的化合物，其中R1和R2中的至少一个表示C1-4-脂族残基。
在另一个优选的实施方案中，在步骤(c-III)中，式(C-II)的化合物可经历Eschweiler-Clarke反应。优选地，式(C-II)的化合物与甲醛或甲醛来源(例如多聚甲醛)反应，从而产生相应的亚胺化合物，其随后与酸(优选有机酸，更优选甲酸)进一步反应，从而产生式(I)的化合物，其中R1和R2均中的至少一个表示C1-4-脂族残基，优选R1和R2均表示C1-4-脂族残基，还更优选R1和R2均表示甲基。或者，式(C-II)的化合物与甲醛或甲醛来源(例如多聚甲醛)反应，从而产生相应的亚胺化合物，其随后与氢与催化剂的组合进一步反应，从而产生式(I)的化合物，其中R1和R2中的至少一个表示C1-4-脂族残基，优选R1和R2均表示C1-4-脂族残基，还更优选R1和R2均表示甲基。
任选地，这样得到的式(I)的化合物可随后转化为其生理学上可接受的酸加成盐，如先前在根据本发明方法的备选A的步骤(a-III)中描述的。
步骤(c-IV)和(c-V)
在本发明方法的一个优选的实施方案中，备选C还包括步骤(c-IV)，其中式(C-0-I)的化合物经历脱甲硅烷基化反应，其中R3选自H和C1-4-脂族残基，并且其中Ra、Rb和Rc独立地选自C1-8-脂族残基和芳基，优选彼此独立地表示C1-8-脂族残基，还更优选各自表示甲基，
得到式(C-0-II)的化合物，其中R3具有以上限定的含义，
和步骤(c-V)，其中式(C-0-II)的化合物经历脱水反应，得到式(C-I)的化合物。
步骤(c-IV)和(c-V)在以下流程C2中描述：
流程C2
在本发明的一个优选的实施方案中，式(C-0-II)的化合物不分离，即，式(C-0-I)的化合物可在一步中直接转变为式(C-I)的化合物，即，步骤(c-IV)和(c-V)可在一步(c-IV-V)中进行。
脱甲硅烷基化步骤(c-IV)优选为酸-催化的或酸-促进的或在氟化物来源(例如氟化钾或氟化铯或三丁基氟化铵)存在下进行。或者，在Ra、Rb和Rc各自表示甲基的情况下，(c-IV)也可在碱优选无机碱，例如碳酸钾存在下进行。然而，在最优选的实施方案中，脱甲硅烷基化步骤(c-IV)在催化有效或至少化学计量的量的酸存在下进行。优选所述酸选自甲酸、盐酸、乙酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸、磷酸或它们的任何混合物。优选所述酸以高浓度使用。特别优选地，采用盐酸。
用于(c-IV)的合适反应介质的实例为低级醇(例如甲醇或乙醇)以及THF、1,4-二氧杂环己烷或它们的任何混合物。当然，在本发明的方法中，可使用包含两种或更多种以上提及的液体的混合物或多相系统。
得到的通式(C-0-II)的具体化合物可通过本领域技术人员已知的常规方法分离和/或纯化。
脱水步骤(c-V)优选为酸-催化的或酸-促进的，即，在催化有效或至少化学计量的量的酸存在下进行。优选所述酸选自甲酸、盐酸、乙酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、五氧化磷、亚硫酰氯、磷酰氯或它们的任何混合物。优选所述酸以高浓度使用。特别优选地，采用磷酰氯。
用于本发明的步骤(c-V)的通式(C-0-II)的化合物优选在液相中，因此优选与在具体的反应条件下为液体的反应介质混合或溶解其中。
合适的反应介质的实例为乙酸、甲酸、甲苯、吡啶、盐酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、五氧化磷、亚硫酰氯、磷酰氯或它们的任何混合物。当然，在本发明的方法中，可使用包含两种或更多种以上提及的液体的混合物或多相系统。
优选地，步骤(c-V)在作为反应介质的吡啶中在磷酰氯存在下进行。
步骤(c-V)的反应参数(例如，压力、温度或反应时间)可在宽范围内变化。优选在步骤(c-V)中，反应温度在15-100℃之间，特别优选在18-90℃之间。脱水步骤(c-V)可优选在减压下、在常压下或在高压下，优选在0.01-300巴范围内进行。特别优选在0.5-5巴范围，特别是0.5-1.5巴范围的压力下进行反应。
反应时间可根据各种参数(例如，温度、压力、待反应化合物的性质或催化剂的性质)而变，并且可由本领域技术人员利用初步测试来确定，以用于所讨论的方法。优选步骤(c-V)的反应时间在2-25小时之间，特别优选在3-22小时之间，更特别优选在4-20小时之间。
还可连续除去样品以监测反应，例如借助气相色谱(GC)方法，任选与相应工艺参数的调节组合。
得到的通式(C-I)的具体化合物可通过本领域技术人员已知的常规方法分离和/或纯化。
步骤(c-VI)
在本发明方法的一个特别优选的实施方案中，备选C还包括脱保护步骤(c-VI)，其中将式(C-I)、(C-II)、(C-0-I)、(C-0-II)或(I)的化合物(其中R1和R2在每一种情况下具有以上限定的含义之一)之一脱保护，并且R3在每一种情况不为H，以得到式(Ib)的化合物。
优选地，通过使式(I)、(C-I)或(C-II)的化合物，更优选式(C-I)的化合物，经历所述脱保护，来进行脱保护步骤(c-VI)。
优选地，在步骤(c-VI)中，至少一种酸，优选至少一种选自氢溴酸、盐酸和甲磺酸的酸用作脱保护剂。在甲磺酸用作酸的情况下，甲磺酸和甲硫氨酸的组合优选用作脱保护剂。在步骤(c-VI)中，甲磺酸和甲硫氨酸的组合为最优选的脱保护剂。脱保护步骤(c-VI)优选在选自以下的反应介质中进行：乙醚、四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二氧杂环己烷、叔丁基甲基醚和它们的任何混合物。
步骤(c-VI)的反应参数(例如，压力、温度或反应时间)可在宽范围内变化。优选在步骤(c-VI)中的反应温度在15-100℃之间，特别优选在18-80℃之间。优选地，步骤(c-VI)在常压下进行。
反应时间可根据各种参数(例如，温度、压力、待反应化合物的性质)而变，并且可由本领域技术人员利用初步测试来确定，以用于所讨论的方法。优选步骤(c-VI)的反应时间在2-25小时之间，特别优选在3-22小时之间，更特别优选在4-20小时之间。
具体的经脱保护的化合物可通过本领域技术人员已知的常规方法分离和/或纯化。
步骤(c-VII)
在本发明方法的一个优选的实施方案中，备选C还包括步骤(c-VII)，用于制备式(C-0-I)的化合物，如以下流程C4所描述：
流程C4
在步骤(c-VII)中，式(C-0-III)的化合物(其中R3具有以上限定的含义之一)与具有式SiRaRbRc(CN)的化合物反应，其中Ra、Rb和Rc彼此独立地选自C1-8-脂族残基和芳基，优选彼此独立地表示C1-8-脂族残基。优选化合物SiRaRbRc(CN)选自三甲基甲硅烷基氰化物、三乙基甲硅烷基氰化物、三-正丙基甲硅烷基氰化物和三异丙基甲硅烷基氰化物。最优选三甲基甲硅烷基氰化物。
用于步骤(c-VII)的合适的反应介质优选为至少一种选自以下的反应介质：丙酮、苯、正丁醇、2-丁酮、叔丁基甲基醚、氯仿、环己烷、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、二异丙基醚、烷基乙酸酯例如乙酸乙酯、乙醇、正己烷、正庚烷、异丙醇、甲醇、二氯甲烷(二氯甲烷)、正戊烷、石油醚、正丙醇、四氢呋喃、甲苯和它们的以任何混合比的任何混合物。最优选的反应介质为正己烷和正庚烷。
优选地，根据备选C的本发明方法的步骤(c-VII)在至少金属卤化物，优选至少一种过渡金属卤化物存在下进行，其中所述卤化物优选选自氯化物、溴化物和碘化物。最优选卤化锌，特别是碘化锌(ZnI2)。
这样得到的式(C-0-I)的化合物可通过本领域技术人员已知的常规方法分离和/或纯化。
经由本发明方法的备选A、B或C得到的任何化合物的任何立体异构体，例如式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-1a)、(I-2a)、(I-3a)、(I-4a)、(PI-1)、(PI-2)、(PI-3)和(PI-4)中的任一种的化合物可在每一个反应顺序的任何时间彼此分离和/或通过本领域技术人员已知的常规方法纯化。优选地，LC(液相色谱法)技术，更优选HPLC(高效液相色谱法)技术，还更优选半制备或制备型HPLC技术可用于分离这些立体异构体。或者，可进行这些立体异构体的任何混合物的分级结晶，以分离任何不需要的立体异构体。
根据本发明的三种备选的每一个的步骤可不连续(分批)或连续进行，优选不连续程序。
对于不连续程序，考虑例如浆料反应器作为反应器，对于连续程序，考虑固定床反应器或环管反应器。
对于本发明方法的备选A-C中的每一个，以下通过多个实施例来说明本发明。说明仅为示例性的并且本发明不局限于各实施例。
实施例
缩写
AlBN        偶氮二异丁腈
AlCl3       氯化铝
Eq.         当量
CC          硅胶柱色谱法
DCC         N，N’-二环己基碳二亚胺
THF         四氢呋喃
TEA         三乙胺
h           小时
HPLC        高效液相色谱法
HBr         氢溴酸
HCl         盐酸
MgSO4       硫酸镁
NH4HSO4     硫酸氢铵
NaOH        氢氧化钠
NaCl        氯化钠
NaHCO3      碳酸氢钠
Na2CO3      碳酸钠
KOtBu       叔丁醇钾
LAH         氢化铝锂
HOBT(1-HBT) I-羟基苯并三唑
RT          室温
TMSCN       三甲基甲硅烷基氰化物
TBAB        四-正丁基溴化铵
GC-MS       气相色谱法/质谱法分析
″M″和″N″为浓度，以mol/l计。如果不另外说明，否则″％″为重量％。
在本发明方法的任何步骤中得到的任何化合物的收率未经优化。
任何温度未经校正。
所有未明确说明的化合物为市售可得的(例如得自Acros、Avocado、Aldrich、Bachem、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI、Oakwood等)(这些化合物的合成可例如在MDL公司，San Ramon，US的″Available Chemicals Database"中找到)，或者这些化合物的合成已由技术文献来源描述(实验程序可例如通过公司Elsevier，Amsterdam，NL的""数据库找到)，或者这些化合物可根据本领域技术人员已知的常规程序合成。
硅胶60(0.010-0.063mm；公司：德国Merck，Darmstadt)用作CC(柱色谱法)的固定相。
任何溶剂或洗脱液混合物的混合比用体积/体积说明。
借助1H-NMR光谱法和质谱法分析进行所有化合物的分析表征。
在流程A中，以下说明和描述用于制备3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的不同的立体异构体的根据备选A的方法。
流程A
步骤a1a：化合物A2(N,N-2-三甲基-3-氧代戊酰胺)
将32.1ml(0.35mol)磷酰氯(POCl3)溶解于100mL甲苯中。在惰性气体气氛下，搅拌下，将32.6ml(0.3mol)N,N-二甲基丙酰胺(A1)(溶解于50mL甲苯中)加入到所得到的溶液。将反应混合物加热至80℃保持6小时，冷却至室温，在室温下再搅拌12小时。减压下蒸发甲苯后，将所得到的混合物搅拌2小时。随后加入100mL甲苯，将所得到的混合物冷却至低于0℃，加入冰水(100mL)。随后，将24g溶解于水中的固体NaOH加入到混合物中。搅拌1小时后，加入47.7g固体状的Na2CO3，将所得到的混合物在室温下搅拌16小时。将有机层分离，经MgSO4干燥，蒸馏(0.8巴，78-82℃)。得到10.8g(46％)无色固体形式的A2。
步骤a2a：化合物A3a和A3b((2RS,3SR)-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺)
向699mg(29mmol)镁中加入20mL干燥的THF。逐滴缓慢加入3.64mL 3-溴苯甲醚在10mL干燥的THF中的溶液。加入后，将剩余的悬浮液回流2小时，随后冷却至0℃。将7.1g(29mmol)无水氯化铈(III)溶解于65mL干燥的THF中，加入到反应混合物中，随后于0℃下搅拌90分钟。逐滴缓慢加入3g(19mmol)A2(溶解于10mL干燥的THF中)。1小时后，于10-15℃下，反应混合物通过饱和NaHCO3水溶液水解。将有机层分离，水层用乙醚萃取三次。合并的有机层经MgSO4干燥。减压蒸发有机溶剂，剩余的残余物真空干燥。CC(洗脱液：正己烷/乙醚(1:4))，得到3.29g(65％)黄色油形式的A3a和A3b。
步骤a1b：化合物A5(3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基-3-氧代丙酰胺)
于-30℃下，向在50ml干燥THF中的2,2,6,6-四甲基哌啶(17.5g，125mmol)逐滴加入72ml(115mmol)正丁基锂在正己烷中的溶液(1.6M)。搅拌30分钟后，加入5.0g(50mmol)N,N-二甲基丙酰胺(A1)(溶解于50mL干燥的THF中)，将混合物冷却至-70℃，于该温度下搅拌1小时。逐滴缓慢加入22.5g(125mmol)3-甲氧基苯甲酸乙酯(溶解于30mL干燥的THF中)，于-70℃下将所得到的混合物再搅拌2小时。让混合物温热至室温后，通过采用稀HCl水溶液(36mL)使其水解。混合物随后用乙醚洗涤若干次。合并的有机层经MgSO4干燥。减压蒸发有机溶剂，剩余的残余物真空干燥。CC(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯(1:4))，得到6.5g(55％)无色油形式的A5。
步骤a2b：化合物A3c和A3d((2RS,3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺)
将2.4g(6.4mmol)无水氯化铈(III)溶解于22mL干燥的THF中。于0℃下，将2.13mL(6.4mmol)乙基溴化镁在乙醚中的溶液(3M)加入到所得溶液中，将混合物在该温度下搅拌90分钟。逐滴缓慢加入1g(4.3mmol)A2(溶解于5mL干燥的THF中)。搅拌1小时后，于10-15℃下，通过采用饱和NaHCO3水溶液，使反应混合物水解。将有机层分离，水层用乙醚萃取三次。合并的有机层经MgSO4干燥。减压蒸发有机溶剂，剩余的残余物真空干燥。CC(洗脱液：正己烷/乙醚(1:1))，得到740mg(66％)黄色油形式的A3c和A3d。
步骤a3a：化合物A6(Z,E-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺
将3.25g(12mmol)A3a和A3b溶解于35mL HBr水溶液(47％)中，搅拌20小时。随后将反应混合物冷却至0℃。加入50mL乙酸乙酯和50mL水，将所得到的混合物用固体NaHCO3碱化。将有机层分离，水层用乙酸乙酯萃取若干次。合并的有机层经MgSO4干燥。减压蒸发有机溶剂，剩余的残余物真空干燥。CC(洗脱液：正己烷/乙醚(1:1))，得到1.61g(54％)无色油形式的A6。
步骤a3b：化合物A6(Z,E-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺
将3.25g(12mmol)A3c和A3d溶解于35mL HBr水溶液(47％)中，搅拌20小时。随后将反应混合物冷却至0℃。加入50mL乙酸乙酯和50mL水，将所得到的混合物用固体NaHCO3碱化。将有机层分离，水层用乙酸乙酯萃取若干次。合并的有机层经MgSO4干燥。蒸发有机溶剂，剩余的残余物真空干燥。CC(洗脱液：正己烷/乙醚(1:1))，得到2.68g(90％)无色油形式的A6。
步骤a4：化合物A7(Z,E-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-2-烯酰胺(enamide))
将700mg(2.8mmol)A6溶解于20mL干燥的THF中。将318mg(2.8mmol)KOtBu加入到所得到的溶液。将所得到的混合物回流3小时。冷却至室温后，加入50mL乙酸乙酯和50mL水。将所得到的溶液的各层分离，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥。减压蒸发有机溶剂，剩余的残余物真空干燥。CC(洗脱液：正己烷/乙醚(1:1))，得到430mg(61％)无色油形式的A7。
步骤a5：化合物A8a和A8b((2RS,3RS)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺)
将400mg(1.6mmol)A7放置在氢化设备中，并溶解于10mL甲醇中。在惰性气体气氛下加入1滴浓HCl和覆盖刮勺尖端的少量的mg Pd/C(10％Pd)作为催化剂。在室温下，在1巴的H2压力下将所得到的混合物氢化6小时(使用91mL H2)。将固体滤除，用甲醇洗涤。将甲醇部分和滤液合并。蒸发有机溶剂后，将残余物悬浮于水和乙醚的混合物(各30mL)中。将稀NaOH水溶液加入到混合物中，直至碱化。将所得到的溶液的各层分离，水层用乙醚洗涤三次。合并的有机层经MgSO4干燥。减压蒸发有机溶剂，剩余的残余物真空干燥。CC(洗脱液：正己烷/乙醚(1:1))，得到160mg(45％)无色油形式的A8a和A8b。作为副产物，以25％的收率(80mg)得到无色油形式的A8c和A8d。
步骤e0：化合物A8a和A8b((2RS,3RS)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺)
将200mg(0.8mmol)A8c和A8d的混合物溶解于4mL干燥的THF中。将90mg(0.8mmol)KOtBu加入到所得到的溶液中。将所得到的混合物回流3小时。冷却至室温后，加入50mL乙酸乙酯和50mL水。将所得到的溶液的各层分离，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥。减压蒸发有机溶剂，剩余的残余物真空干燥，得到黄色油形式的A8a/A8b和原料A8c/A8d(GC-MS：1:4)的混合物。
步骤a6：化合物A9a和A9b((2RS,3RS)3-(3-羟基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺)
向202mg D,L-甲硫氨酸(1.4mmol)和2mL甲磺酸中加入170mg(0.68mmol)A8a和A8b。将反应混合物搅拌6小时。加入水和乙酸乙酯(各20mL)。用固体NaHCO3中和后，将各层彼此分离。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥。减压蒸发有机溶剂，剩余的残余物真空干燥。得到160mg(99％)无色油形式的A9a和A9b。
步骤a7：化合物1a和1b((2R,S,3RS)-3-(1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚)
向1.6mL(0.35mmol)LAH-THF溶液(2.3M)中加入120mg(0.90mmol)AlCl3。将所得到的混合物在室温下搅拌45分钟。在室温下，将170mg(0.72mmol)A9a和A9b(溶解于5mL干燥的THF中)加入到混合物中。随后将所得到的混合物回流1小时。随后通过加入20mL的NaHCO3水溶液(10％)使反应混合物水解。加入20mL乙醚，将各层彼此分离，水层用乙醚萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥。减压蒸发有机溶剂，剩余的残余物真空干燥。得到无色油形式的1a和1b。通过向含1a和1b的丙酮溶液中加入三甲基甲硅烷基氯化物(76μl)，得到无色固体形式的1a和1b的盐酸盐(收率：100mg(54％)。
步骤a8：化合物A8c和A8d((2RS,3SR)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺)
将1g(4mmol)A6放置在氢化设备中，并溶解于10mL甲醇中。在惰性气体气氛下加入1滴浓HCl和250mg Pd/C(10％Pd)作为催化剂。将所得到的混合物在室温下在1巴的H2压力下氢化6小时(使用118mL H2)。将固体滤除，用甲醇洗涤。将甲醇部分和滤液合并。蒸发有机溶剂后，将残余物悬浮于水和乙醚的混合物(各30mL)中。将稀NaOH水溶液加入到混合物中，直至碱化。将所得到的溶液的各层分离，水层用乙醚洗涤三次。合并的有机层经MgSO4干燥。蒸发有机溶剂，剩余的残余物真空干燥。CC(洗脱液：正己烷/乙醚(1:1))，得到1g(99％)黄色油形式的A8c和A8d。
步骤a10：化合物A9c和A9d((2RS,3SR)-3-(3-羟基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺)
向170mg D,L-甲硫氨酸(1.4mmol)和2mL甲磺酸中加入200mg(0.80mmol)A8c和A8d。将反应混合物搅拌6小时。加入水和乙酸乙酯(各20mL)。用固体NaHCO3中和后，将各层彼此分离。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥。减压蒸发有机溶剂，剩余的残余物真空干燥。得到170mg(90％)无色油形式的A9c和A9d。
步骤a11：化合物1c和1d((2RS,3SR)-3-(1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚)
向1.56mL(0.32mmol)LAH-THF溶液(2.3M)中加入113mg(0.85mmol)AlCl3。将所得到的混合物在室温下搅拌45分钟。在室温下，将160mg(0.68mmol)A9c和A9d(溶解于5mL干燥的THF中)加入到混合物中。随后将所得到的混合物回流1小时。随后通过加入20mL的NaHCO3水溶液(10％)使反应混合物水解。加入20mL乙醚，将各层彼此分离，水层用乙醚萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥。减压蒸发有机溶剂，剩余的残余物真空干燥。得到无色油形式的1c和1d。通过向1c和1d在乙醚中的溶液中加入三甲基甲硅烷基氯化物(76μl)，得到无色固体形式的1c和1d的盐酸盐(收率：100mg(54％)。
在流程B中，以下说明和描述用于制备3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊基-二甲基胺的根据备选B的方法。
流程B
步骤b1：化合物B2(3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊醛)
备选a)
向1.46g(0.06mol)镁中加入50mL干燥的THF。将5滴3-溴苯甲醚加入到该混合物，将所得到的悬浮液回流，直至反应开始。随后，逐滴缓慢加入7.63mL 3-溴苯甲醚(0.06mol)在15mL干燥的THF中的溶液，从而保持反应混合物恒定回流。加入后，使反应混合物回流另一个小时，将混合物冷却至-70℃。在该温度下，加入11.4g(0.06mol)碘化亚铜(I)(CuI)和30mL干燥的THF。随后让混合物温热至约-65至-60℃。在该温度下，将溶解于15mL干燥的THF中的市售可得的2-甲基-2-戊醛缓慢加入到反应混合物中。于-65至-60℃下搅拌1小时后，将反应混合物温热至0℃。通过加入50mL饱和NH4HSO4水溶液，使反应混合物水解。混合物随后用100mL乙醚萃取三次。合并的有机层经MgSO4干燥。蒸发有机溶剂，剩余的残余物真空干燥。CC(洗脱液：二异丙基醚/正己烷(1:30))，得到2.3g(29％)无色油状的B2。
备选b)
将10.2ml3-溴苯甲醚(82mmol)溶解于30mL干燥的乙醚/甲苯(1:1)的混合物中，并冷却至-70℃。随后将正丁基锂在正己烷中的溶液(55mL，1.6M)加入到混合物中，将反应混合物在该温度下搅拌4小时。随后加入3.6g(80mmol)氰化亚铜(I)(CuCN)，于-70℃下，将混合物再搅拌30分钟。在该温度下，逐滴缓慢加入4.6mL(40mmol)预先冷却的2-甲基-2-戊醛和5.9mL BF3-乙醚-溶液(47mmol)在30mL干燥的乙醚/甲苯(1:1)的混合物中。让反应混合物温热至室温，搅拌16小时。随后加入25mL饱和NH4OH水溶液，混合物用乙醚萃取三次。合并的有机层经MgSO4干燥。蒸发有机溶剂，剩余的残余物真空干燥。得到8g(99％)无色油，根据GC-MS分析，含有24％的B2。
步骤b2：化合物2(3-(3-乙氧基苯基)-2-甲基-戊基-二甲基胺)
向4.8mL二甲基胺的甲醇溶液(9.6mmol，2M)中加入5ml甲醇、0.40g(4.8mmol)二甲基胺盐酸盐和0.18g Na(CN)BH3(4.8mmol)。随后，逐滴加入溶解于15ml甲醇中的1g(4.8mmol)B2，将所得到的混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物倒入15mL冷的HCl水溶液(16％)中，用二氯甲烷萃取。将各层彼此分离，水层用固体KOH碱化，用NaCl饱和，随后用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层分离，经MgSO4干燥。减压蒸发有机溶剂，剩余的残余物真空干燥。得到0.21g(19％)无色油形式的2。
在流程C中，以下说明和描述用于制备3-(2-(氨基甲基)环己基)苯酚的根据备选C的方法
流程C：
步骤c0：化合物C1(3-(3-甲氧基苯基)戊-2-酮)
向2mL(13mmol)市售可得的1-(3-甲氧基苯基)丙-2-酮(例如得自Lancaster)中加入6.5mL的NaOH水溶液(50％)、覆盖刮勺尖端的少量的TBAB和1.1mL(14.1mmol)乙基碘。将所得到的混合物搅拌12小时。加入30mL蒸馏水和30mL甲苯后，将混合物再搅拌一小时。将各层分离，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤。将各层分离，有机层经MgSO4干燥。减压蒸发有机溶剂，剩余的残余物真空干燥。得到2.2g(86％)黄色油形式的C1。
步骤c1：化合物C2(3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基氧基)戊腈)
向少量覆盖刮勺尖端的ZnI2中加入4.4g(23mmol)C1和3.4mL(25mmol)TMSCN。将所得到的混合物搅拌60分钟。加入40mL干燥的正己烷后，将混合物回流15分钟。加入少量的覆盖刮勺尖端的炭后，将所得到的混合物回流另一个15分钟。随后将反应混合物过滤。随后减压蒸发滤液的溶剂。得到6.5g(97％)灰色油形式的C1。
步骤c2：化合物C3(2-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊腈)
向120mg(0.41mmol)C2中加入1.5mL干燥的甲醇，将所得到的混合物冷却至0℃。在该温度下加入300μl的HCl水溶液(5M)，将混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸发有机溶剂，将水和乙醚的混合物加入到剩余的残余物中。加入NaHCO3，直至水层被碱化。将各层分离，水层用乙醚萃取若干次。合并的有机层经MgSO4干燥。减压蒸发有机溶剂，剩余的残余物真空干燥。得到89mg(99％)无色油形式的C3。
步骤c3：化合物C4(Z,E-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-2-烯腈)
向3.72g(17mmol)C3中加入80mL甲苯、40mL吡啶和81mL溶解于16mL吡啶中的磷酰氯(POCl3)。将所得到的混合物回流1小时。冷却后，将反应混合物倒入冰水中。随后加入乙酸乙酯，将各层彼此分离。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用蒸馏水、稀NaOH水溶液洗涤，随后经MgSO4干燥。减压蒸发有机溶剂，剩余的残余物真空干燥。CC(洗脱液：正己烷/乙醚(10:1))，得到1.71g(50％)Z-区域异构体(Z-regioisomer)C4以及850mg(25％)E-区域异构体C4，各自为黄色油状。
步骤c4：化合物C5(Z,E-3-(3-羟基苯基)-2-甲基戊-2-烯腈)
向0.13g D,L-甲硫氨酸和1.6mL甲磺酸中加入120mg(0.6mmol)的C4。将反应混合物搅拌16小时。加入水和乙酸乙酯。用固体NaHCO3中和后，将各层彼此分离。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥。减压蒸发有机溶剂，剩余的残余物真空干燥。CC(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷(1:5))，得到90g(80％)黄色油形式的C5(Z,E-区域异构体的混合物)。
步骤c5：化合物3(3-(1-氨基-2-甲基戊-3-基)苯酚)
将70mg(3.5mmol)C5溶解于5mL干燥的甲醇中，并放置在氢化设备中。将覆盖刮勺尖端的少量的市售可得的阮内镍(Ra-Ni)悬浮液(在水中)加入到混合物中。在2巴的H2压力下，将所得到的混合物在室温下氢化12小时(使用H2：128ml)。将固体滤除，减压蒸发滤液的溶剂，将剩余的残余物真空干燥。得到70mg(98％)褐色油形式的化合物3。

Claims (9)

1.用于制备式(I)的化合物的方法，所述化合物任选为其纯的立体异构体中的一种的形式、外消旋物或其立体异构体的混合物形式，或其生理学上可接受的酸加成盐，
(I)，
其中
R1、R2和R3彼此独立地选自H和C1-4-脂族残基，该C1-4-脂族残基是具有1、2、3或4个碳原子的饱和或不饱和的、线性或支化的无环和未取代的烃，并且包括C1-4-烷基、C2-4-烯基以及C2-4-炔基，
其中该方法包括以下步骤：
(b-I) 将式(B-I)的化合物，其中R3具有以上限定的含义
(B-I)，
转化为式(I)的化合物，其中R1、R2和R3具有以上限定的含义
(b-II) 任选将式(I)的化合物转化为其生理学上可接受的酸加成盐。
2.权利要求1的方法，其特征在于
步骤(b-I)为将式(B-I)的化合物还原性胺化为式(I)的化合物，并且在H-NR1R2作为胺组分和/或其盐存在下进行，其中R1和R2彼此独立地选自H和C1-4-脂族残基和至少一种还原剂。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于
式(I)的R1和R2彼此独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，和
式(I)的R3选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基。
4.权利要求1或2的方法，其中R3是CH3、R1和R2彼此独立地选自H和C1-4-脂族残基。
5.权利要求4的方法，用于制备具有式(Ib)的化合物，其特征在于所述方法包括使式(B-I)或(I)中的任一项的化合物脱保护的脱保护步骤，
和任选将式(Ib)的化合物转化为其生理学上可接受的酸加成盐
(Ib)。
6.根据权利要求1的方法，其中该立体异构体为对映异构体或非对映异构体。
7.权利要求3的方法，其中式(I)的R1和R2彼此独立地选自H和甲基。
8.权利要求3的方法，其中式(I)的R3彼此独立地选自H和甲基。
9.权利要求3的方法，其中式(I)的R3是H。
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