CN101412679B

CN101412679B - 高对映体纯邻氨基醇的合成方法

Info

Publication number: CN101412679B
Application number: CN 200810072232
Authority: CN
Inventors: 黄培强; 黄桃
Original assignee: Xiamen University
Current assignee: Xiamen University
Priority date: 2008-11-26
Filing date: 2008-11-26
Publication date: 2013-08-07
Anticipated expiration: 2028-11-26
Also published as: CN101412679A

Abstract

高对映体纯邻氨基醇的合成方法，涉及一种四个邻氨基醇类天然化合物。提供一种以廉价天然氨基酸——L-丙氨酸、L-丝氨酸为原料的高对映体纯邻氨基醇的合成方法。氨基酸5与K₂CO₃混合溶于水与醇混合溶剂，加入苄基卤代物，加热反应，经分离、纯化得到苄基保护的化合物6；化合物6以THF或MeOH溶剂稀释，与一种还原剂反应，经柱层析后得到化合物7；化合物7以CH₂Cl₂为反应溶剂，用Swern氧化剂氧化为醛8，控制反应混合物温度为—20～0℃，加入C11～C15的格氏试剂发生加成反应，得到化合物9；化合物9以MeOH为溶剂，用Pd/C催化氢解，分离，纯化得到高对映体纯邻氨基醇。

Description

高对映体纯邻氨基醇的合成方法

技术领域

本发明涉及一种四个邻氨基醇类天然化合物，尤其是涉及一种以天然氨基酸为原料，简洁、高立体选择性的合成手性邻氨基醇化合物的方法。

背景技术

(2S，3R)-2-氨基十二碳-3-醇(1)是2004年由美国和巴西学者联合，从在巴西采集到的海鞘类生物Clavelina oblonga中分离得到的(J.Nat.Prod.2004，67，1879)。(2S，3R)-2-氨基十二碳-3-醇(1)具有非常优良的抗真菌活性，尤其是对抗假丝酵母(Candida albicans)ATCC 10231表现出比临床使用的抗真菌药更显著的活性。(2S，3R)-2-氨基十四碳-3-醇(Xestoaminol C，2)是1990年Jiménez和Crews从斐济海绵体Xestospongia的代谢物中提取的(J.Nat.Prod.1990，53，978)，是一种逆转录酶抑制剂，同时具有抗寄生虫和广谱抗菌活性。(2S，3R)-2-氨基十六碳-3-醇(Spisulosine，3)是从蛤Spisula polynyma分离的，2000年Acila等(Cancer Lett.2000，152，23)报道它能够抑制细胞分裂，具有针对多种人癌症细胞系的抗增殖活性和小鼠实验中抑制肿瘤生长。而二氢鞘氨醇(DHS)4是构成鞘脂类(包括鞘磷脂和糖鞘脂)的主链部分的鞘氨醇在体内的生物合成的重要一环(有机化学，1997，17，411)。

正是由于这几个邻氨基醇化合物具有独特的生物活性和重要的药用价值，引起了人们对它们强烈的兴趣，但是这类化合物在自然界的含量有限，所以建立一个通用的简洁的合成方法显得十分重要。

手性邻氨基醇类化合物的合成主要在于两个手性中心的构筑，有以不对称合成方法实现，有用手性元途径来构筑，例如将天然氨基酸的氨基直接转变为氨基醇的胺基，也有从糖出发改造合成手性纯的氨基醇。可大致归纳为以下几类：

1.通过手性氨基酸衍生物来合成

光学活性的α-氨基酸在手性天然产物合成中起着重要的作用。α-氨基酸是α-氨基醛的前体，α-氨基酸被还原为醛后，醛基可与不同亲核试剂进行加成反应。

利用有机金属试剂对α-氨基醛的加成(Chem.Rev.1999，99，1121]，立体选择性与N上保护基密切相关。当N上保护基Boc-，Cbz-，Poc-，金属有机试剂(格氏试剂，烯丙基锂，硫叶立德等)对其加成，由于螯合作用不明显，其非对映选择性只有1:1-1:3(Chem.Rev.1989，89，149)；但烷基金属试剂，当金属为铜和锰时，螯合作用显著，d.e.值可达到80-95％(TetrahedronLett.1994，35，1969)。

当金属有机试剂为烯丙基或烯醇锌试剂，同时在体系中加入Lewis酸如：TiCl₄，SnCl₄，MgCl₂，这类二齿配体参与下螯合作用产生的中间体为主，产物主要为反式(Tetrahedron Lett.1994，35，1969)。而Lewis酸为BF₃则导向非螯合作用产生的中间体，产物主要以顺式为主(J.Org.Chem.1994，59，3762)。

另一类由丝氨酸衍生得到的Garner醛，格氏试剂、炔锂、烯醇锂对其加成时，主要生成非螯合作用控制的产物，产物的立体构型主要由空间位阻决定，即以反式产物为主(Tetrahedron1996，52，11673)。Garner醛已被用于鞘氨醇的合成(Helv.Chim.Acta.1988，71，354)。

与(R，R)-烯丙基硼化物反应，主要得到以顺式为主的产物，而与(S，S)-烯丙基硼化物反应时，产物以反式构型为主(J.Org.Chem.1995，60，798)。

而当N上保护基为双苄基时，有机金属试剂加成生成非螯合作用控制的产物。

当N被保护成二苯甲亚胺的氨基酸甲酯，经DIBAL-H还原到醛、格氏试剂加成、水解得到α-取代的邻氨基醇，非对应选择性可达到(8～18)∶1(Tetrahedron Lett.1990，31，4985)。

光学活性的α-氨基酸衍生的α-氨基酮被不对称还原试剂或在不对称催化剂存在下被还原为氨基醇(Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，1441)。大部分还原剂由于α-螯合过渡态都得到以反式为主的还原产物，Zn(BH₄)₂/THF体系非对映选择性最好，可能是由于的Zn的螯合作用最大；Me₄NBH(OAc)₃/CH₃CN-AcOH则得到顺式还原产物为主，是由于β-羟基导向的还原(参见表1)。

表1

	还原剂	产率(％)	反式/顺式
				1	NaBH₄/EtOH	86	0.9/1
2	DIBAL-H/THF	68	2.6/1
				3	DIBAL-H/ZnCl₂/THF	79	8/1
4	L-Selectride/THF	75	4.3/1
				5	Zn(BH₄)₂/THF	84	>49/1
6	Me₄NBH(OAc)₃/CH₃CN-AcOH	77	1/7

Weinreb酰胺与金属有机试剂反应得到α-氨基酮，再用NaBH₄还原，N上大位阻的保护基也可使还原有很高的立体选择性(d.s.>9:1)(Tetrahedron：Asymmetry 1990，1，375)。

2.其他方法

(1)非α-氨基醛酮的羰基化合物为原料

氨基酸酯(N，N-二(三甲基硅烷)甘氨酸三甲基硅酯)可被LDA等强碱去质子化成烯醇式，进而与醛反应得到邻氨基醇(J.Org.Chem.1979，44，3967)。

酮被转化为烯胺后也可被还原为邻氨基醇。1995年，Singaram等(J.Org.Chem.1995，60，2026)报道了用典型的单烷基或二烷基取代的硼烷如二环己基硼烷对脂肪族或芳香醛酮的烯胺的硼氢化反应，紧接一个氧化步骤，可以很好的产率得到相应的β-氨基醇，^dIpc₂BH被证明是一种高效的不对称硼氢化试剂，e.e.值为50％～86％。

(2)以环氧化合物为原料

手性环氧化合物的开环和环氧化合物不对称开环是制备手性邻氨基醇一大类方法(Tetrahedron 1996，52，7063)。

对于不对称环氧化合物，以胺类化合物作为亲核试剂，倾向于进攻位阻最小的碳原子(J.Org.Chem.1994，59，7746)。

其他含氮化合物如叠氮类、腈类也可作为亲核试剂。若采用三甲基氰基硅烷作为亲核试剂开环，可得到反式氰基硅醚化合物，再经水解得到反式邻氨基醇衍生物(J.Am.Chem.S℃.1982，104，5849)。

(3)以氮杂环丙烷为原料

氮杂环丙烷与环氧化合物类似，相对的开环的亲核试剂选用含氧的亲核试剂，如水、醇、羧酸等(J.Org.Chem.1995，60，2514)。

羟基氮杂环丙烷化合物在强碱作用下经过氮杂Payne重排，再和金属有机试剂反应得到N-保护的邻氨基醇类化合物(Tetrahedron 1996，52，11739)。

(4)以烯烃为原料

不对称羟氨化是以奎宁或奎宁定的衍生物作为手性配体，以OsO₄作为氧化剂，选择不同的氧化-供氮试剂，仅一步反应就可将烯烃转化为手性邻氨基醇类化合物的方法。氧化-供氮试剂一般为分子中同时含有氨基和羰基，可选用磺酰胺类、N-氯代氨基甲酸酯、N-溴代乙酰胺(有机化学，1999，19，565)。

2004年，Lee等(Synlett.2004，10，1673)报道了亲电试剂促进的烯基与羟基氧上带亲核性N烯丙醇的分子内环化。

2008年，Meyer等(Tetrahedron Lett.2008，49，2902)报道了(E)-3-氮杂烯丙醇衍生物的[2，3]-Wittig重排来制备，醇上带有吸电子基团时重排产物为顺式，若带给电子基团则以反式产物为主。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以廉价天然氨基酸——L-丙氨酸、L-丝氨酸为原料的高对映体纯邻氨基醇的合成方法。

本发明的具体合成路线如下：

本发明包括以下步骤：

1)氨基酸5与K₂CO₃混合溶于水与醇混合溶剂，加入苄基卤代物，加热反应，经分离、纯化得到苄基保护的化合物6；

2)化合物6以THF或MeOH溶剂稀释，与一种还原剂反应，经柱层析后得到化合物7；

3)化合物7以CH₂Cl₂为反应溶剂，用Swern氧化剂氧化为醛8，控制反应混合物温度为—20～0℃，加入C11～C15的格氏试剂发生加成反应，得到化合物9；

4)化合物9以MeOH为溶剂，用Pd/C催化氢解，分离，纯化得到高对映体纯邻氨基醇。

在步骤1)中，按体积比，水与醇混合溶剂中的水∶醇最好为1∶2，加热反应的温度最好为80～100℃，加热反应的时间最好为15h，苄基卤代物最好为苄溴或苄氯等。

在步骤2)中，化合物6以THF或MeOH溶剂稀释，摩尔浓度为0.5mol/L，与一种还原剂反应的温度最好为0℃，反应的时间最好为4h，还原剂最好为LAH或NaBH₄等。

在步骤3)中，化合物7在—78℃下以CH₂Cl₂为反应溶剂，摩尔浓度0.35mol/L，所述的格氏试剂是一种由C11～C15的溴代烃与金属镁在THF中于30～35℃下反应制备，格氏试剂最好为C₉H₁₉MgBr，C₁₁H₂₃MgBr或C₁₅H₃₁MgBr等；按摩尔比，化合物7与格氏试剂的比例为1∶(6～10)。

在步骤4)中，化合物9以MeOH为溶剂，摩尔浓度最好为0.07mol/L；用Pd/C催化氢解最好用相当于化合物9质量分数20％的Pd/C催化氢解24h，Pd/C最好含Pd 10％。

9d在催化氢解时需加入HCl同时脱除TBS-。

本发明是一种以廉价的天然氨基酸L-丙氨酸、L-丝氨酸为原料，高立体选择性地合成了四个具有重要生理活性的手性邻氨基醇化合物。在氧化加成一步采用一瓶两步方法，减少C-2外消旋化，而且加成的立体选择性很高。所用试剂均为常用试剂，具有一定的应用价值。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1(2S，3R)-2-氨基十二碳-3-醇(1)的合成

步骤1.L-丙氨酸(1.50g，16.8mmol)、K₂CO₃(8.10g，58.8mmol)溶解于水(13mL)和乙醇(6.5mL)的混合溶剂中，BnCl(6.8mL，58.8mmol)加入混合物中，加热到95～100℃反应15h。反应结束后将反应混合物降温后分液，上层有机层浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:100)得到化合物6a，产率87％。[α]_D ²⁰-90.8(c1.0，CHCl₃).IR(film)υ_max：3062，3038，2926，2855，1739，1495，1457，1358，1138，1063cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.34(d，J＝7.1Hz，3H，CH₃)，3.55(q，J＝7.1Hz，1H，NCH)，3.62(d，J＝14.0Hz，2H，PhCH₂)，3.82(d，J＝14.0Hz，2H，PhCH₂)，5.14(d，J＝12.3Hz，2H，PhCH₂)，5.21(d，J＝12.3Hz，2H，PhCH₂)，7.23-7.41(m，15H，ArH)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：14.9，54.3，56.1，66.0，126.9，128.2，128.2，128.4，128.5，128.6，136.1，139.8，173.5；MS(ESI)m/z 360(M+H⁺，100)。

步骤2.0℃下将6a(4123mg，11.5mmol)的THF(5mL)溶液滴加到LAH(859mg，25.3mmol)的THF(30mL)悬浊液中，反应混合物反应4h后，Et₂O(15mL)稀释，依次小心滴加H₂O(0.85mL)，10％NaOH(0.85mL)，H₂O(1.7mL)。无机沉淀多次用MeOH萃提，抽滤得到有机层，浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)得到化合物7a(2589mg，9.77mmol)，产率85％。M.p.40-41℃(EtOAc/PE).[α]_D ²⁰+93.4(c1.0，CHCl₃).IR(film)υ_max：3427，3021，2971，2921，2847，2797，1739，1702，1602，1490，1457，1366，1250，1042cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.97(d，J＝6.7Hz，3H，CH₃)，2.94-3.03(m，1H，CHN)，3.13(s，1H，OH)，3.31-3.36(m，3H，PhCH₂，CH₂OH)，3.45(t，J＝10.5Hz，1H，CH₂OH)，3.81(d，J＝13.3Hz，2H，PhCH₂)，7.21-7.35(m，10H，ArH)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：8.6，52.8，54.1，62.6，127.1，128.4，128.9，139.2；MS(ESI)m/z 256(M+H⁺，100)，278(M+Na⁺，30)。

步骤3.-78℃下，DMSO(0.72mL，10.2mmol)滴加到(COCl)₂(0.44mL，5.1mmol)的CH₂Cl₂(3mL)溶液中，10min后，7a(518mg，2.0mmol)的CH₂Cl₂滴加到反应混合物中。反应30min后，i-Pr₂NH(1.4mL，10.2mmol)滴加到混合物中，然后自然升至室温并保持1h。反应混合物再次降温至-20℃，滴加C₉H₁₉MgBr(16mmolin THF 32mL)。反应在0℃以下保持2h后加入饱和NH₄Cl淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)得到化合物9a(433mg，1.1mmol)，产率56％。[α]_D ²⁰+47.1(c0.2，CHCl₃).IR(film)υ_max：3369，2922，2847，1607，1449，1374，1117cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.88(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，1.14-1.42(m，15H，CH₂)，1.62-1.74(m，1H，CH₂)，1.79(s，1H，OH)，2.71(qd，J_q＝6.5Hz，J_d＝6.8Hz，CHN)，3.47(d，J＝13.8Hz，2H，PhCH₂)，3.56-3.62(m，1H，CHOH)，3.76(d，J＝13.8Hz，1H，PhCH₂)，7.19-7.35(m，10H，ArH)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：8.6，14.1，22.8，25.9，29.3，29.5，29.6，29.7，31.8，34.3，54.8，57.2，73.6，126.8，128.2，128.7，140.1；MS(ESI)m/z 382(M+H⁺，100)，404(M+Na⁺，10).Anal.calcd for C₂₆H₃₉NO：C，81.84；H，10.30；N，3.67.Found：C，81.81；H，10.18；N，3.66.

步骤4.9a(55mg，0.14mmol)与10％Pd/C(20mg)混合于MeOH(2mL)中，持续通入H₂，剧烈搅拌反应24h以上。过滤，滤饼用MeOH多次洗，合并甲醇溶液，浓缩后快速柱层析(MeOH：CH₂Cl₂：NH₃·H₂O＝1：10：1)得到化合物1(22mg，0.11mmol)，产率80％。[α]_D ²⁰+5.2(c0.4，MeOH){lit.^[1][α]_D ²⁹+4.5(c 0.22，MeOH)}.IR(film)υ_max：3394，3311，2922，2847，1583，1470，1381，1061cm^-1；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.90(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H，CH₃)，1.30-1.54(m，16H，CH₂)，2.77(qd，J_q＝6.6Hz，J_d＝4.0Hz，CHN)，3.59(ddd，J＝8.6，4.0，4.0Hz，1H，CHOH)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)δ：14.5，17.3，23.8，27.3，30.5，30.81，30.87，30.9，33.1，34.0，52.1，76.5；MS(ESI)m/z202(M+H⁺，100％)；HRMS Calcd for[C₁₂H₂₇NO+H]⁺：202.2165.Found 202.2170.

实施例2

与实施例1类似，区别在于由L-丙氨酸制备化合物6a，加热温度为80～85℃。

实施例3

与实施例1类似，区别在于由L-丙氨酸制备化合物6a，用苄溴代替苄氯。

实施例4(2S，3R)-2-氨基十四碳-3-醇(2)的合成

与实施例1类似，区别在于步骤3中，由化合物7a制备化合物9b，用C₁₁H₂₃MgBr代替C₉H₁₉MgBr。[α]_D ²⁰+20.4(c0.5，CHCl₃).IR(film)υ_max：3361，2922，2847，1602，1453，1366，1084cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.88(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，1.18-1.35(m，19H，CH₂)，1.64-1.74(m，1H，CH₂)，1.78(s，1H，OH)，2.71(qd，J_q＝6.7Hz，J_d＝6.7Hz，CHN)，3.47(d，J＝13.8Hz，2H，PhCH₂)，3.59(ddd，J＝8.8，6.1，3.1Hz，1H，CHOH)，3.76(d，J＝13.8Hz，1H，PhCH₂)，7.18-7.38(m，10H，ArH)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：8.6，14.1，22.7，25.9，29.3，29.6，29.7，31.9，34.2，54.8，57.2，73.6，126.8，128.2，128.7，140.1；MS(ESI)m/z 410(M+H⁺，100).Anal.calcd.for C₂₈H₄₃NO：C，82.09；H，10.58；N，3.42.Found：C，82.45；H，10.33；N，3.64。

步骤4.9b(65mg，0.16mmol)与10％Pd/C(20mg)混合于MeOH(2mL)中，持续通入H₂，剧烈搅拌反应24h以上。过滤，滤饼用MeOH多次洗，合并甲醇溶液，浓缩后快速柱层析(MeOH:CH₂Cl₂:NH₃·H₂O＝1:10:1)得到化合物2(30mg，0.11mmol)，产率80％。[α]_D ²⁰+12.0(c 0.5，MeOH){lit.^[3][α]_D+7.0(c 0.14，MeOH)}.IR(film)υ_max：3432，3336，2913，2843，1582，1462，1379，1042cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.88(t，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，1.01(d，J＝6.5Hz，3H，CH₃)，1.25-1.51(m，20H，CH₂)，1.83(s，3H，NH₂，OH)，2.77(qd，J_q＝6.5Hz，J_d＝3.8Hz，CHN)，3.44(ddd，J＝7.9，4.0，3.8Hz，1H，CHOH)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：14.5，17.3，23.8，27.3，30.5，30.81，30.87，30.9，33.1，34.0，52.1，76.5；MS(ESI)m/z230(M+H⁺，100％)；HRMS Calcd for[C₁₄H₃₁NO+H]⁺：230.2478.Foud 230.2480。

实施例5(2S，3R)-2-氨基十八碳-3-醇(3)的合成

与实施例1类似，区别在于步骤3中，由化合物7a制备化合物9c，用C₁₅H₃₁MgBr代替C₉H₁₉MgBr。[α]_D ²⁰+17.4(c 0.3，CHCl₃).IR(film)υ_max：3386，2925，2847，1598，1449，1366，1109cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.88(t，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，1.13-1.34(m，27H，CH₂)，1.64-1.74(m，1H，CH₂)，1.81(s，1H，OH)，2.71(qd，J_q＝6.7Hz，J_d＝6.4Hz，CHN)，3.46(d，J＝13.8Hz，2H，PhCH₂)，3.59(ddd，J＝8.8，6.4，3.1Hz，1H，CHOH)，3.76(d，J＝13.8Hz，2H，PhCH₂)，7.17-7.37(m，10H，ArH)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：8.6，14.1，22.7，25.9，29.3，29.6，29.7，31.9，34.2，54.8，57.2，73.6，126.8，128.2，128.7，140.1；MS(ESI)m/z466(M+H⁺，100).Anal.calcd.for C₃₂H₅₁NO：C，82.52；H，11.04；N，3.01.Found：C，82.45；H，10.33；N，3.64。

步骤4.9c(112mg，0.24mmol)与10％Pd/C(30mg)混合于MeOH(3mL)中，持续通入H2，剧烈搅拌反应24h以上。过滤，滤饼用MeOH多次洗，合并甲醇溶液，浓缩后快速柱层析(MeOH:CH₂Cl₂:NH₃·H₂O＝1:10:1)得到化合物3(56mg，0.19mmol)，产率82％。[α]_D ²⁰+10.2(c0.4，CH₃OH).IR(film)υ_max：3394，3311，2922，2847，1583，1470，1381，1061cm^-1；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)0.90(t，J＝6.8.Hz，3H，CH₃)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，1.25-1.55(m，28H，CH₂)，3.17(qd，J_q＝6.8Hz，J_d＝3.2Hz，1H，CHN)，3.61-3.66(m，1H，CHOH)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)δ：13.1，14.5，23.8，27.1，30.5，30.7，30.8，30.8，33.1，34.0，52.6，76.7；MS(ESI)m/z 286(M+H⁺，100％)；HRMS Calcd for[C₁₈H₃₉NO+H]⁺：286.3104.Found 286.3110。

实施例5 二氢鞘氨醇(4)的合成

步骤1.与实施例1步骤1类似，区别在于用L-丝氨酸代替L-并氨酸，以50％产率得到6b。[α]_D ²⁰-132.5(c1.0，CHCl₃){lit.^[46][α]_D ²⁰-120.1(c1.0，CHCl₃)}.IR(film)υ_max：3431，3029，2921，2847，1735，1714，1490，1453，1366，1258，1221，1167，1026cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.56(s，1H，OH)，3.56-3.66(m，3H，CHN and PhCH₂)，3.72-3.79(m，2H，CH₂OH)，3.87(d，J＝13.4Hz，2H，PhCH₂)，5.18(d，J＝12.2Hz，1H，PhCH₂)，5.26(d，J＝12.2Hz，1H，PhCH₂)，7.18-7.44(m，15H，ArH)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：54.6，59.2，61.8，66.2，127.3，128.3，128.4，128.5，128.8，135.5，138.5，171.0；MS(ESI)m/z376(M+H⁺，100)。

6b(2411mg，6.4mmol)与咪唑(525mg，7.7mmol)溶解在CH₂Cl₂(10mL)中，冷却到0℃后滴加TBSCl(1165mg，7.7mmol)的CH₂Cl₂(3mL)溶液。加完后升至室温反应过夜。过滤出去无机盐后，有机层浓缩、快速柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:50)得到化合物6c(3049mg，6.2mmol)，产率97％。[α]_D ²⁰-57.8(c0.9，CHCl₃).IR(film)υ_max：3406，3029，2955，2926，2851，1731，1457，1262，1000cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.00(s，6H，(CH₃)₂Si)，0.86(s，9H，t-BuSi)，3.62(t，J＝5.6Hz，3H，CHN)，3.69(d，J＝14.0Hz，2H，PhCH₂)，3.89-3.94(m，1H，CH₂O)，3.96(d，J＝14.0Hz，2H，PhCH₂)，4.01-4.08(m，1H，CH₂O)，5.19(d，J＝12.3Hz，1H，PhCH₂)，5.30(d，J＝12.3Hz，1H，PhCH₂)，7.21-7.47(m，15H，ArH)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：-5.7，-5.6，18.1，25.8，55.4，62.6，62.9，66.0，126.9，128.2，128.2，128.3，128.5，128.7，136.0，139.7，171.4；MS(ESI)m/z490(M+H⁺，100)。

步骤2.向CaCl₂(2716mg，24.5mmol)的THF(15mL)溶液中倒入NaBH₄(1618mg，5.32mmol)，混合物降温到0℃后，加入6c(2603mg，5.32mmol)的EtOH(7.5mL)溶液。反应混合物升至室温反应过夜。饱和NaHCO₃淬灭，100mL水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20)得到化合物7b(1864mg，4.84mmol)，产率91％。[α]_D ²⁰+58.1(c1.0，CHCl₃).IR(film)υ_max：3406，3029，2955，2926，2851，1731，1457，1262，1000cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.07(s，3H，CH₃Si)，0.08(s，3H，CH₃Si)，0.9(s，9H，t-BuSi)，2.92(s，1H，OH)，3.00(tt，J＝5.8，9.1Hz，1H，CHN)，3.50-3.59(m，2H，CH₂OH)，3.65(d，J＝13.4Hz，2H，PhCH₂)，3.72(dd，J＝10.6，5.8Hz，1H，CH₂OTBS)，3.85(dd，J＝10.6，5.8Hz，1H CH₂O)，3.89(d，J＝13.4Hz，2H，PhCH₂)，7.21-7.33(m，10H，ArH)；¹³C NMR(100MHz，CDCl3)δ：-5.6，-5.5，18.1，25.8，54.0，59.5，59.9，60.8，127.1，128.4，128.9，139.6；MS(ESI)m/z 386(M+H⁺，100)。

步骤3.-78℃下，DMSO(0.28mL，3.90mmol)滴加到(COCl)₂(0.17mL，1.95mmol)的CH₂Cl₂(2mL)溶液中，10min后，7b(300mg，0.78mmol)的CH₂Cl₂滴加到反应混合物中。反应30min后，i-Pr₂NH(0.55mL，3.90mmol)滴加到混合物中，然后自然升至室温并保持1h。反应混合物再次降温至-20℃，滴加C₁₅H₃₁MgBr(16mmol in THF 32mL)。反应在0℃以下保持2h后加入饱和NH₄Cl淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:30)得到化合物9d(232mg，0.39mmol)，产率50％。[α]_D ²⁰+26.5(c 0.4，CHCl₃).IR(film)υ_max：3453，2926，2856，1633，1462，1252，1073cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.09(s，3H，CH₃Si)，0.11(s，3H，CH₃Si)，0.91(s，9H，t-BuSi)，1.13-1.41(m，30H，CH₂)，1.68-1.79(m，1H，CH₂)，2.63-2.70(m，1H，CHNH)，2.99(s，1H，OH)，3.62(d，J＝13.8Hz，2H，PhCH₂)，3.83～3.91(m，3H，PhCH₂andCH₂OTBS)，3.96-4.05(m，2H，CHOH and CH₂OTBS)，7.19～7.35(m，10H，ArH)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：-5.6，-5.5，14.1，18.0，22.7，25.5，25.8，29.4，29.7，29.7，31.9，35.0，55.3，61.2，61.3，72.2，126.9，128.2，128.8，140.0；MS(ESI)m/z 596(M+H⁺，100).Anal.calcd for C₃₂H₅₁NO：C，76.58；H，10.99；N，2.35.Found：C，76.25；H，11.31；N，2.55。

步骤4.9d(90mg，0.15mmol)与10％Pd/C(20mg)混合于MeOH(2mL)中，滴加几滴HCl(6N)，持续通入H₂，剧烈搅拌反应24h以上。过滤，滤饼用MeOH多次洗，合并甲醇溶液，浓缩后快速柱层析(MeOH:CH₂Cl₂:NH₃·H₂O＝1:10:1)得到化合物4(36mg，0.12mmol)，产率80％。M.p.78～80℃(MeOH/CH₂Cl₂).[α]_D ²⁰+10.5(c 0.8，MeOH).IR(film)υ_max：3394，3312，2922，2847，1587，1472，1381，1060cm^-1；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.90(t，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，1.26-1.39(m，26H，CH₂)，1.48-1.58(m，2H，CH₂)，2.73(ddd，J＝4.2，5.3，7.6Hz，1H，CHN)，3.43-3.55(m，2H，CH₂OH and CHOH)，3.73(dd，J＝4.2，10.9Hz，1H，CH₂OH)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)δ：14.5，23.8，27.1，30.5，30.9，33.1，34.4，58.2，64.1，73.8；MS(ESI)m/z302(M+H⁺，100)；HRMS Calcd for[C₁₈H₃₉NO₂+H]⁺：302.3054.Found 302.3054。