CN101663256A - 生产旋光羟腈衍生物的方法 - Google Patents

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CN101663256A CN200780052408A CN200780052408A CN101663256A CN 101663256 A CN101663256 A CN 101663256A CN 200780052408 A CN200780052408 A CN 200780052408A CN 200780052408 A CN200780052408 A CN 200780052408A CN 101663256 A CN101663256 A CN 101663256A
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Abstract

本发明涉及一种生产旋光羟腈衍生物的方法，其包括使醛或不对称酮与氰化剂在路易斯碱以及由钛四醇盐和式(II)表示的旋光配体或式(I)表示的钛氧代醇盐化合物和式(II)表示的旋光配体的部分水解产物产生的钛化合物的存在下反应，其中R1是任选取代的烷基或任选取代的芳基；x是不小于2的整数；y是不小于1的整数；并且y/x满足0.1＜y/x≤1.5，其中R2、R3和R4独立地是氢原子、烷基、链烯基、芳基、芳族杂环基、酰基、烷氧羰基或芳氧羰基，每个基团可以任选是取代基，R2、R3和R4中两个或更多个可以连接在一起形成环，该环可以有取代基；并且A表示具有三个或更多个具有不对称碳原子或轴向不对称性的碳原子的含烃基团。[TixOy](OR1)4x－2y (I)。

Description

生产旋光羟腈衍生物的方法
发明领域
本发明涉及一种生产旋光羟腈衍生物的方法。
背景技术
旋光羟腈是有机合成中的通用合成前体，它们可以转化为多种具有商业和合成价值的化合物和中间体。因此需要工业上可行的不对称氰化催化剂用于合成这些化合物。在可用的各种催化体系中，羟腈的金属催化不对称合成在过去二十年中在合成效用、对映选择性和一般适用性方面已经有显著进步。然而大多数此类金属催化氰化体系在非常低的温度(例如-78℃和-40℃)下操作，并且使用相对昂贵的、挥发性且高毒性的氰化三甲基硅烷(TMSCN)作为氰化物源。许多催化体系还要求在可能不适合以公斤或吨的范围大规模生产的反应方法中使用高催化剂添加量，并且为某些底物如脂族醛提供相当低的对映体过量(ee)。
近来已经描述了大量使用各种催化剂体系的不对称合成羟腈的方法。例如参见国际专利申请WO2006/041000；Lundgren等人J.Am.Chem.Soc.2005，127，11592；Wingstrand等人PureAppl.Chem 2006，78，409；Belokon等人Chem.Commun.2006，1775；Belokon等人Org.Lett.2003，5，4505；Belokon等人Tetrahedron 2004，60，10433；Casas等人Tetrahedron：Asymmetry 2003，14，197；Baeza等人Eur.J.Org.Chem.2006，1949；Tian等人Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，3636；Yamagiwa等人J.Am.Chem.Soc.2005，127，3413或Gou等人J.Org.Chem.2006，71，5732。
因此仍然期望使用在使用商业上更加可行且更低毒性的氰化剂条件下能在环境温度下操作的催化体系。因此仍然需要提供一种能应用于大范围底物，并且同时在室温下，理想地甚至在短时间内实现高产率和高对映选择性的不对称氰化方法。
发明概述
本发明第一方面提供了一种生产旋光羟腈衍生物的方法，其包括使醛或不对称酮与氰化剂在路易斯碱和钛化合物存在下反应。
本发明另一方面提供了一种生产旋光羟腈衍生物的方法，其包括使醛或不对称酮与氰化剂在路易斯碱以及由钛四醇盐和通式(II)表示的旋光配体或通式(I)表示的钛氧代醇盐化合物和通式(II)表示的旋光配体的部分水解产物产生的钛化合物的存在下反应，
[TixOy](OR1)4x-2y    (I)
其中R1是任选取代的烷基或任选取代的芳基；x是不小于2的整数；y是不小于1的整数；并且y/x满足0.1＜y/x≤1.5，
Figure G2007800524081D00021
其中R2、R3和R4独立地是氢原子、烷基、链烯基、芳基、芳族杂环基、酰基、烷氧羰基或芳氧羰基，每个基团可以任选是取代基，R2、R3和R4中两个或更多个可以连接在一起形成环，该环可以有取代基；A代表具有3个或更多个具有至少1个不对称碳原子或轴向不对称性的碳原子的含烃基团。
附图简述
图1示意性说明了部分水解的钛化合物当用作催化剂时相对于未水解的钛化合物在本发明方法的例证性实例中的有利效果。
发明详述
下面的说明书将解释本发明方法的非限定性实施方案。
本发明已经令人惊讶地发现，与过去使用不对称催化产生的旋光羟腈相比，使用独立权利要求1及其附属权利要求中限定的方法，可以使用非常少量催化剂且在更短时间内便利地并且有效地产生具有高光学纯度的旋光羟腈。此类旋光羟腈通常在生理活性化合物如医用品、农用化学品及其类似物、功能性材料或精细化学品中的合成原料及其类似物的合成中用作中间体。
本发明上下文中的术语“包含(comprising)”或者“包含(comprises)”指含有但不限于跟随词语“包含”的一切事物。因此，使用术语“包含(comprising)”表明所列出的元素是要求或者必须的，但其它元素是任选的并且可以有或者可以没有。
除非另有说明，下述术语指本发明中提及的任意基团。
术语“烷基”指具有1-20个碳原子的线性、支链或环烷基。在本发明一个实施方案中，烷基可以有1-15个碳原子例如1-10个碳原子。线性烷基的实例可以包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及类似基团。支链烷基的实例可以包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、戊基(amyl)及类似基团。环烷基的实例可以是但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基及类似基团。
术语“链烯基”指具有2-20个碳原子例如1-10个碳原子的线性、支链或环链烯基，其中存在至少一个碳碳双键。链烯基的实例可以包括但不限于乙烯基、烯丙基、巴豆基、环己烯基、异丙烯基及类似基团。
术语“炔基”指具有2-20个碳原子例如2-10个碳原子的炔基，其中存在至少1个碳碳三键。实例可以包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基及类似基团。
术语“烷氧基”指具有1-20个碳原子例如1-10个碳原子的线性、支链或环烷氧基，其中烷基结合到带负电的氧原子上。实例可以包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环戊氧基、环己氧基、
Figure G2007800524081D00031
氧基及类似基团。
术语“芳基”指来自具有6-20个碳原子的简单芳环的任何官能团或取代基的芳基。在本发明一个实施方案中，芳基可以有6-10个碳原子。实例可以包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基及类似基团。
术语“芳氧基”指具有6-20个碳原子例如6-10个碳原子的芳氧基，其中芳基结合到带负电的氧原子上。实例可以包括但不限于苯氧基、萘氧基及类似基团。
术语“芳族杂环基”指具有3-20个碳原子例如1-10个碳原子的芳族杂环基，其中用杂原子如氮、氧或硫替换芳族基团的至少1个碳原子。实例可以包括但不限于咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基及类似基团。
术语“非芳族杂环基”指具有4-20个碳原子例如4-10个碳原子的非芳族杂环基，其中用杂原子如氮、氧或硫替换非芳族基团的至少1个碳原子。实例可以包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基及类似基团。
术语“酰基”指具有2-20个碳原子例如1-10个碳原子的烷基羰基，和具有6-20个碳原子例如1-10个碳原子的芳基羰基。
术语“烷基羰基”指但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基及类似基团。
术语“芳基羰基”指但不限于苯甲酰基、萘甲酰基、蒽基羰基及类似基团。
术语“烷氧羰基”指具有2-20个碳原子例如2-10个碳原子的线性、支链或环烷氧羰基。实例可以包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、正辛氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基、环辛氧基羰基、L-
Figure G2007800524081D00041
氧基羰基、D-
Figure G2007800524081D00042
氧基羰基及类似基团。
术语“芳氧羰基”指具有7-20个碳原子例如7-15个碳原子的芳氧羰基。实例可以包括但不限于苯氧羰基、σ-萘氧羰基及类似基团。
术语“氨羰基”指具有氢原子、烷基、芳基的氨羰基，除羰基之外要结合到氮原子上的两个取代基可以连接在一起形成环。实例可以包括但不限于异丙基氨羰基、环己基氨羰基、叔丁基氨羰基、叔戊基氨羰基、二甲基氨羰基、二乙基氨羰基、二异丙基氨羰基、二异丁基氨羰基、二环己基氨羰基、叔丁基异丙基氨羰基、苯基氨羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、吲哚羰基及类似基团。
术语“氨基”指有机化合物和包含氮作为钥原子的一类官能团。该术语指具有氢原子、线性、支链或环烷基的氨基，或具有芳基的氨基。结合到氮原子上的两个取代基可以连接在一起形成环。具有烷基或芳基的氨基的实例可以包括但不限于异丙基氨基、环己基氨基、叔丁基氨基、叔戊基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、二异丁基氨基、二环己基氨基、叔丁基异丙基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吲哚基及类似基团。
术语“甲硅烷基”指具有2-20个碳原子的甲硅烷基，其中甲硅烷基可以看作烷基的硅类似物。实例可以包括但不限于三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基及类似基团。
术语“甲硅烷氧基”指具有2-20个碳原子的甲硅烷氧基。实例可以包括但不限于三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、叔丁基二苯基甲硅烷氧基及类似基团。
所有上述基团可以被任选取代。本发明上下文中的“任选取代”指上述化合物的至少1个氢原子可以用F、Cl、Br、OH、CN、NO2、NH2、SO2、烷基、芳基、芳族杂环基、非芳族杂环基、含氧基团、含氮基团、含硅基团或类似基团替换。
含氧基团的实例可以包括但不限于具有1-20个碳原子的那些基团如烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、酰氧基及类似基团。含氮基团的实例可以包括但不限于具有1-20个碳原子的氨基，具有1-20个碳原子的酰胺基、硝基、氰基及类似基团。含硅基团的实例可以包括但不限于具有1-20个碳原子的那些基团如甲硅烷基、甲硅氧基及类似基团。
取代的烷基的实例可以包括但不限于氯甲基、2-氯乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、全氟己基、取代的或未取代的芳烷基如苄基、4-甲氧基苄基、2-苯乙基、枯基、α-萘基甲基、2-吡啶基甲基、2-糠基、3-糠基、2-噻吩基甲基、2-四氢化糠基、3-四氢化糠基、甲氧基乙基、苯氧基乙基、甲氧基甲基、异丙氧基甲基、叔丁氧基甲基、环己氧基甲基、L-
Figure G2007800524081D00051
氧基甲基、D-
Figure G2007800524081D00052
氧基甲基、苯氧基甲基、苄氧基甲基、苯氧基乙基、乙酰氧基甲基、2，4，6-三甲基苯甲酰氧基甲基、2-(二甲氨基)乙基、3-(二苯氨基)丙基、2-(三甲基甲硅烷氧基)乙基及类似基团。
取代的链烯基的实例可以包括但不限于2-氯乙烯基、2，2-二氯乙烯基、3-氯异丙烯基或类似基团。
取代的炔基的实例可以包括但不限于3-氯-1-丙炔基、2-苯基乙炔基、3-苯基-2-丙炔基、2-(2-吡啶基乙炔基)基、2-四氢呋喃基乙炔基、2-甲氧基乙炔基、2-苯氧基乙炔基、2-(二甲氨基)乙炔基、3-(二苯氨基)丙炔基、2-(三甲基甲硅烷氧基)乙炔基及类似基团。
取代的烷氧基的实例可以包括但不限于2，2，2-三氟乙氧基、苄氧基、4-甲氧基苄氧基、2-苯基乙氧基、2-吡啶基甲氧基、糠氧基、2-噻吩基甲氧基、四氢化糠氧基及类似基团。
取代的芳基的实例可以包括但不限于4-氟苯基、五氟苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-异丙基苯基、3，5-二异丙基苯基、2，6-二异丙基苯基、4-叔丁基苯基、2，6-二-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二异丙氧基苯基、2，4，6-三异丙氧基苯基、2，6-二苯氧基苯基、4-(二甲氨基)苯基、4-硝基苯基、3，5-二(三甲基甲硅烷基)苯基、3，5-二(三甲基甲硅烷氧基)苯基及类似基团。
取代的芳氧基的实例可以包括但不限于五氟苯氧基、2，6-二甲基苯氧基、2，4，6-三甲基苯氧基、2，6-二甲氧基苯氧基、2，6-二异丙氧基苯氧基、4-(二甲氨基)苯氧基、4-氰基苯氧基、2，6-二(三甲基甲硅烷基)苯氧基、2，6-二(三甲基甲硅烷氧基)苯氧基及类似基团。
取代的芳族杂环基的实例可以包括但不限于N-甲基咪唑基、4，5-二甲基-2-呋喃基、5-丁氧基羰基-2-呋喃基、5-丁基氨基羰基-2-呋喃基及类似基团。
取代的非芳族杂环基的实例可以包括但不限于3-甲基-2-四氢呋喃基、N-苯基-4-哌啶基、3-甲氧基-2-吡咯烷基及类似基团。
取代的烷基羰基的实例可以包括但不限于三氟乙酰基及类似基团。
取代的芳基羰基的实例可以包括但不限于3，5-二甲基苯甲酰基、2，4，6-三甲基苯甲酰基、2，6-二甲氧基苯甲酰基、2，6-二异丙氧基苯甲酰基、4-(二甲氨基)苯甲酰基、4-氰基苯甲酰基、2，6-二(三甲基甲硅烷基)苯甲酰基、2，6-二(三甲基甲硅烷氧基)苯甲酰基及类似基团。
具有卤素原子的烷氧羰基的实例包括2，2，2-三氟乙氧基羰基、苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、枯氧基羰基、α-萘基甲氧基羰基、2-吡啶基甲氧基羰基、糠氧基羰基、2-噻吩基甲氧基羰基、四氢化糠氧基羰基、苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、枯氧基羰基、α-萘基甲氧基羰基、2-吡啶基甲氧基羰基、糠氧基羰基、2-噻吩基甲氧基羰基、四氢化糠氧基羰基及类似基团。
取代的芳氧羰基的实例可以包括但不限于五氟苯氧基羰基、2，6-二甲基苯氧基羰基、2，4，6-三甲基苯氧基羰基、2，6-二甲氧基苯氧基羰基、2，6-二异丙氧基苯氧基羰基、4-(二甲氨基)苯氧基羰基、4-氰基苯氧基羰基、2，6-二(三甲基甲硅烷基)苯氧基羰基、2，6-二(三甲基甲硅烷氧基)苯氧基羰基及类似基团。
取代的氨羰基的实例可以包括但不限于2-氯乙基氨羰基、全氟乙基氨羰基、4-氯苯基氨羰基、五氟苯基氨羰基、苄氨羰基、2-苯乙基氨羰基、α-萘基甲基氨羰基和2，4，6-三甲基苯基氨羰基及类似基团。
取代的氨基的实例可以包括但不限于2，2，2-三氯乙基氨基、全氟乙基氨基、五氟苯基氨基、苄氨基、2-苯乙基氨基、α-萘基甲基氨基、2，4，6-三甲基苯基氨基及类似基团。
本发明更详细地提供了一种生产旋光羟腈衍生物的方法，其包括使醛或不对称酮与氰化剂在路易斯碱以及由钛四醇盐和通式(II)表示的旋光配体或者由通式(I)表示的钛氧代醇盐化合物和通式(II)表示的旋光配体的部分水解产物产生的的钛化合物的存在下反应，
[TixOy](OR1)4x-2y    (I)
其中R1是任选取代的烷基或任选取代的芳基；x是不低于2的整数；y是不低于1的整数；并且y/x满足0.1＜y/x≤1.5，
其中R2、R3和R4独立地是氢原子、烷基、链烯基、芳基、芳族杂环基、酰基、烷氧羰基或芳氧羰基，每个基团可以任选是取代基，R2、R3和R4中的两个或更多个可以连接在一起形成环，该环可以有一个取代基；A代表具有三个或更多个具有不对称碳原子或轴向不对称性的碳原子的含烃基团。
对本发明钛四醇盐化合物没有特别限制。在本发明一个实施方案中，钛四醇盐化合物用通式(IV)表示
[Ti(ORa)4]    (IV)
其中Ra是上面定义的任选取代的烷基或任选取代的芳基。在本发明一个实施方案中，Ra可以是如上定义的线性烷基。
在本发明另一个实施方案中，钛四醇盐化合物可以是Ti(OMe)4、Ti(OEt)4、Ti(OPrn)4或Ti(OBun)4。
通式(I)表示的钛氧代醇盐化合物也可以用于本发明的钛化合物。
[TixOy](OR1)4x-2y    (I)
通式(I)中的R1表示如上已经定义的任选取代的烷基或任选取代的芳基，x是不低于2的整数，y是不低于1的整数，并且y/x满足0.1＜y/x≤1.5。也可以使用钛氧代醇盐化合物的混合物即x和y在一定范围内的种类的混合物。
已知通过使以上通式(IV)表示的钛四醇盐化合物与水反应，钛四醇盐部分地水解得到以上通式(I)表示的钛氧代醇盐化合物(例如参考V.W.Day等人Inorg.Chim.Acta，第229卷，第391页(1995))。根据醇盐类别和用于水解的水的量，改变以上通式(I)中x和y的数值，但不一定仅仅片面地来确定。因此认为得到了多种钛氧代醇盐混合物。而且，已经报导在某些情况下可以将各种钛氧代醇盐混合物稳定地分离为各种物质(例如V.W.Day等人J.Am.Chem.Soc.第113卷，第8190页(1991))。
作为本发明方法中使用的钛化合物的原料，可以就这样使用钛四醇盐化合物与水的反应混合物。作为替换，钛四醇盐化合物可以在其已经从反应混合物中分离之后使用。在该钛氧代醇盐化合物中，x可以是2-20例如2-10。其实例可以包括但不限于钛醇盐二聚物如[Ti2O](OEt)6、[Ti2O](O-n-Pr)6、[Ti2O](O-n-Bu)6及其类似物；钛醇盐七聚物如[Ti7O4](OEt)20、[Ti7O4](O-n-Pr)20、[Ti7O4](O-n-Bu)20及其类似物；钛醇盐八聚物如[Ti8O6](OCH2Ph)20及其类似物；钛醇盐十聚物如[Ti10O8](OEt)24及其类似物；钛醇盐十一聚物如[Ti11O13](O-i-Pr)18及其类似物；钛醇盐十二聚物如[Ti12O16](O-i-Pr)16及其类似物；钛醇盐十六聚物如[Ti16O16](OEt)32及其类似物；和钛醇盐十七聚物如[Ti17O24](O-i-Pr)20及其类似物。
本发明方法中使用的钛化合物用钛四醇盐和通式(II)表示的旋光配体或者用以上通式(I)表示的钛氧代醇盐化合物和通式(II)表示的旋光配体的部分水解产物的反应混合物制备。
Figure G2007800524081D00091
在以上通式(II)中，R2、R3和R4独立地是氢原子、烷基、链烯基、芳基、芳族杂环基、非芳族杂环基、酰基、烷氧羰基或芳氧羰基，每个基团可以被任选地取代，其中烷基和芳基如上定义；R2、R3和R4中的两个或者更多个可以连接在一起形成环，该环可以有一个取代基；A代表具有三个或更多个具有不对称碳原子或轴向不对称性的碳原子的含烃基团。
在本发明一个实施方案中，R2、R3和R4可以是如上定义任选取代的具有1-20个碳原子例如1-10个碳原子的线性、支链或环烷基。在本发明一个实施方案中，R2、R3和R4中的芳基可以有6-20个碳原子如6-10个碳原子。在一个实施方案中，R2是氢。
R2、R3和R4中的两个或更多个还可以连接在一起形成环。该环可以是脂族或芳族烃环。形成的环可能是稠环。在本发明一个实施方案中，脂族烃环可以是10或更低元环如3至7元环例如5或6元环。脂族烃环可以有不饱和键。芳族烃环可以是例如6元环即苯环。例如如果R3和R4连接在一起形成-(CH2)4-或-CH＝CH-CH＝CH-，则分别形成环己烯环(包括在脂族烃环中)或苯环(包括在芳族烃环中)。在本发明一个实施方案中，R3和R4形成苯环。
形成的环可以如上所述被任选取代。在本发明一个实施方案中，该环可以有1个、2个或3个取代基。
在以上通式(II)中，A表示具有三个或更多个具有不对称碳原子或轴向不对称性的碳原子的旋光含烃基团。在一个实施方案中，旋光含烃基团可以有3-20个碳原子例如3-10个碳原子，它们可以被任选取代。
下面的通式(A-1)到(A-3)表示的旋光含烃基团适合作为如上定义的旋光含烃基团A。式中表示为(N)和(OH)的部分不属于A，并且代表与A结合到其上的上面通式(II)中的那些部分相应的氮原子和羟基。
Figure G2007800524081D00101
在上面通式(A-1)中，Ra、Rb、Rc和Rd均独立地是氢原子、烷基、芳基、烷氧羰基、芳氧羰基或氨羰基，每个基团可以被任选取代，Ra、Rb、Rc和Rd中的两个或更多个可以连接在一起形成环，该环可以被任选取代；Ra、Rb、Rc和Rd中至少1个不是氢；两个或至少一个表示为＊的碳原子成为不对称中心。
Ra、Rb、Rc和Rd中的烷基、芳基、烷氧羰基和芳氧羰基与上面R2-R4中的烷基、芳基、烷氧羰基和芳氧羰基相同。在本发明一个实施方案中，Ra或Rb之一以及Rc或Rd之一是氢。
在一个实施方案中，Ra、Rb、Rc和Rd中的两个或更多个可以连接在一起形成环。该环可以是脂族烃，并且形成的环可以进一步稠合形成环。在一个实施方案中，该环可以是3至7元环或5或6元环。例如当Ra和Rc连接在一起形成-(CH2)3-时，就形成了5元环。如此形成的环可以被任选取代。
在本发明一个实施方案中，上面通式(A-1)表示的旋光含烃基团可以包括下式(A-1a)至(A-1x)表示的那些、它们的对映体及其类似物。
Figure G2007800524081D00111
Figure G2007800524081D00121
在上面通式(A-2)中，Re和Rf均独立地是氢原子、烷基或芳基，每个基团可以被任选取代。而且Re和Rf是不同的取代基，＊表示不对称的碳原子。Re和Rf中的烷基和芳基与上面Ra-Rd中的烷基和芳基相同。
上面通式(A-2)表示的旋光含烃基团的实例可以包括下式(A-2a)至(A-2p)表示的那些、它们的对映体及其类似物。
Figure G2007800524081D00122
在上面通式(A-3)中，Rg、Rh、Ri和Rj可以独立地是氢原子、卤素原子、烷基、芳基或烷氧基，每个基团可以被任选取代。而且相同苯环上的Ri和Rj可以连接在一起或者稠合形成环，＊’表示轴向不对称性。
Rg、Rh、Ri和Rj中的烷基和芳基与上面R2-R4中的烷基和芳基相同。而且，如果相同苯环上的Ri和Rj连接在一起形成环，则该环可以是脂族或芳族烃环，或者含氧原子的非芳族杂环。形成的环可以是稠环。在一个实施方案中，脂族烃环可以是5或6元环例如6元环即苯环。在另一个实施方案中，苯环可以稠合在一起形成稠合多核环如萘环及其类似环。例如如果Ri和Rj连接在一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)4-或-OCH2O-，则分别形成萘环、四氢萘环或苯并二氧戊环。如此形成的环如萘环、四氢萘环、苯并二氧戊环或类似环可以如上被任选取代，例如可以有一个或两个或更多个取代基。
上面通式(A-3)表示的旋光含烃基团的实例可以包括但不限于下式(A-3a)至(A-3c)表示的那些、它们的对映体及其类似物。
Figure G2007800524081D00131
在本发明一个实施方案中，通式(II)表示的旋光配体包括上面通式(III)表示的旋光配体。
Figure G2007800524081D00132
R5、R6、R7和R8独立地是氢原子、卤素原子、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳族杂环基、非芳族杂环基、烷氧羰基、芳氧羰基或氨羰基，每个基团可以是任选取代氰基、硝基、OH、烷氧基、氨基、甲硅烷基或甲硅烷氧基，其中R7和R8中至少1个不是氢，其中R7和R8可一起形成光学取代的具有4-8个碳原子的环。用＊表示的两个或至少一个碳原子成为不对称中心。例如R7和R8之一是氢，而另一个是烷基。
R7和R8还可以连接在一起形成环。在一个实施方案中，该环可以是脂族或芳族烃环。所形成的环可以是稠环。脂族烃环可以是10或更低元环例如3至7元环如5或6元环。脂族烃环可以有不饱和键。芳族烃环可以是6元环即苯环。例如如果R7和R8连接在一起形成-(CH2)4-或-CH＝CH-CH＝CH-，则分别形成环己烯环(包括在脂族烃环中)或苯环(包括在芳族烃环中)。如此形成的环可以被任选取代例如用1个或2个或更多个选自卤素原子、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、硝基、氰基、甲硅烷基和甲硅氧基的基团取代。
在本发明一个实施方案中，旋光配体可以是
Figure G2007800524081D00141
在本发明一个实施方案中，旋光配体可以是
又在另一个实施方案中，旋光配体是
Figure G2007800524081D00152
在本发明另一个实施方案中，根据式(III)的旋光配体可以是还原的席夫碱配体。
这些配体的实例可以包含但不限于：
可以根据已知方法产生前述钛四醇盐化合物。例如其可以在存在或不存在碱的情况下通过将相应的醇以预定量加入到四氯化钛中，搅拌得到的混合物，然后通过蒸馏纯化来生产。也可以使用四氯化钛和醇制备的溶液，就这样不经纯化用于生产旋光钛化合物。
可以根据已知方法生产上面通式(I)表示的钛氧代醇盐化合物。例如已经已知有包括在醇中水解钛四醇盐的方法(Day，V.W.等人；J.Am.Chem.Soc.，第113卷，第8190页(1991))，包括使钛四醇盐与羧酸反应的方法(Steunou，N.等人；J.Chem.Soc.Dalton Trans.，第3653页(1999))及其类似方法。可以将得到的钛氧代醇盐化合物不经纯化就这样用于生产旋光钛化合物，或者可以根据已知的纯化方法如再结晶或类似方法在使用之前纯化。
可以例如用旋光氨基醇和邻羟基苯甲醛衍生物或者用氨基醇和邻羟基苯基酮衍生物在一个步骤中通过脱水反应合成上面通式(II)表示的旋光配体。例如可以通过还原天然或非天然α-氨基酸的羧基及其不同种类得到旋光氨基醇。
可以通过使通式(IV)表示的上述钛四醇盐化合物与水在有机溶剂中反应，然后与上面通式(II)表示的旋光配体混合生产钛化合物。钛四醇盐化合物、水和上面通式(II)表示的旋光配体的摩尔比可以为1∶0.1∶0.1-1∶2.0∶3.0。上述数字范围内的任意摩尔比均适合本发明。
首先，钛四醇盐化合物与水源在有机溶剂中反应。水源(这里称为“水”)可以是但不限于H2O、包含结晶水的无机盐例如水合物如Na2B4O7·10H2O、Na2SO4·10H2O、Na3PO4·12H2O、MgSO4·7H2O、CuSO4·5H2O、FeSO4·7H2O、AlNa(SO4)2·12H2O或AlK(SO4)2·12H2O及其类似物。如果使用经吸湿的分子筛，则可以使用暴露于室外空气下的商业产品如分子筛3A、4A及其类似物，可以使用粉状分子筛和粒状分子筛中任意一个。此外，未脱水的硅胶或沸石也可以用作水源。而且，如果使用含结晶水的无机盐或分子筛，则可以在其与配体反应之前通过过滤容易地将其除去。同时包含水的量为大约0.1-大约2.0摩尔或者大约0.5-大约1.25摩尔，或者甚至大约1摩尔，基于1摩尔钛四醇盐化合物。在一个实施方案中，少于2摩尔的水用于1摩尔钛化合物。以该数量加入水并且搅拌。同时，钛四醇盐化合物可以预先溶解在溶剂中，并且水在加入之前稀释在溶剂中。也可以通过包括以喷雾形式加水的方法、通过包括使用配备有高效率搅拌器的反应容器的方法或者类似方法直接加入水。所用有机溶剂的实例可以包括但不限于卤化烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、氟苯、三氟甲苯及其类似物；芳族烃溶剂如甲苯、二甲苯及其类似物；酯溶剂如乙酸乙酯及其类似物；和醚溶剂如四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二甲氧基乙烷及其类似物。在一个实施方案中，可以使用卤化溶剂或芳族烃溶剂。如果加入水，则所用溶剂的总量可以为大约1-大约500ml或者大约10-大约50ml，基于1毫摩尔钛四醇盐化合物。应该注意到使用部分水解的钛前体导致在进一步反应方法中总体增加的转化率和对映选择性，这可以从图1中看出。
钛四醇盐化合物与水反应时的温度优选不会使溶剂冻结。反应通常可以在大约室温例如大约15-大约30℃的温度下进行。然而反应也可以通过加热进行，这取决于所用溶剂的沸点。反应需要的时间根据一般条件如待加入水的量、反应温度等等不同。例如在一个实施方案中，如果反应在大约25℃下使用含结晶水的十水合四硼酸钠进行，并且水基于1摩尔钛四醇盐化合物的量为1摩尔，则搅拌所需时间优选为大约48小时，因为在不对称氰化反应中表现出了更高的对映选择性。如果水的量在25℃基于大约1摩尔钛四醇盐化合物为大约1.25摩尔，则反应可以通过搅拌进行大约20小时。接着加入旋光配体。也可以通过将上面通式(I)表示的钛氧代醇盐化合物与上面通式(II)表示的旋光配体混合生产钛化合物。
旋光配体可以以使得钛相对旋光配体的摩尔分数为大约0.5≤Ti/配体≤4的量添加到钛四醇盐化合物以及水或钛氧代醇盐中。在本发明一个实施方案中，钛相对旋光配体的摩尔分数可以是大约1≤Ti/配体≤大约3如Ti/配体＝2。因此钛与配体的比率可能移向钛，即在本发明方法中，如果催化剂组合物包含的钛比手性配体更多，则仍然可以得到良好的产率。而且，旋光配体可以溶解在溶剂中，或者可以就这样添加而不进行溶解。如果使用溶剂，则溶剂可以是与上面添加水的步骤中使用的溶剂相同或者不同的溶剂。如果新添加了溶剂，则其量可以为大约1-大约5.000ml，优选大约1-大约500ml，基于1毫摩尔钛原子。此时，反应温度不受特别限制，但通常可以通过在大约室温例如15-30℃下搅拌大约5分钟至大约1小时或大约30分钟至大约1小时产生化合物。本发明钛化合物的生产优选在干燥的惰性气氛下进行。惰性气体的实例包括氮气、氩气、氦气及类似气体。在搅拌反应混合物之后得到本发明钛化合物。此时为了反应平稳地进行，可以使用溶剂。所用溶剂溶解钛氧代醇盐化合物或旋光配体中任意一种，或者两者都溶解，以使反应平稳地进行。该溶剂的实例包括卤化烃溶剂如二氯甲烷、氯仿及类似物；卤化芳族烃溶剂如氟苯、三氟甲苯及类似物；芳族烃溶剂如甲苯、二甲苯及类似物；酯溶剂如乙酸乙酯及类似物；酯溶剂如乙酸乙酯及类似物；醚溶剂如四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二甲氧基乙烷及类似物。在一个实施方案中可以使用卤化烃溶剂或芳族烃溶剂。在另一个实施方案中也可以使用乙腈。又在另一个实施方案中也可以使用上述溶剂的混合物。
所用溶剂的总量可以为大约1-大约5.000ml或大约10-大约500ml，基于钛氧代醇盐化合物中的1毫摩尔钛原子。此时的温度不受特别限制，但反应通常可以在大约室温例如15-30下进行。制备催化剂需要的时间可以是大约5分钟-大约1小时或大约30分钟-大约1小时。
在另一个实施方案中，如果通过将钛氧代醇盐化合物与旋光配体在溶剂中混合来制备催化剂，也可以加入醇。所加醇的实例包括但不限于脂族醇和芳族醇，其均可以被任选取代，并且可以在使用之前混合一种或两种或更多种。可以使用具有1-10个碳原子的线性、支链或环烷基醇作为脂族醇。实例包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、环戊醇、环己醇及类似物。
上述线性、支链或环烷基醇可以如上任选取代。取代的醇的实例可以包括但不限于氯甲醇、2-氯乙醇、三氟甲醇、2，2，2-三氟乙醇、全氟乙醇、全氟己醇及类似物。可以使用具有6-20个碳原子的芳基醇作为芳族醇，其实例可以包括但不限于苯酚、萘酚及类似物。芳基醇可以被任选取代。其实例可以包括但不限于五氟苯酚、二甲基苯酚、三甲基苯酚、异丙基苯酚、二异丙基苯酚、叔丁基苯酚、二叔丁基苯酚及类似物。
如果通过加入这些醇制备催化剂，则其量为大约0.5-大约20摩尔或者大约1-大约10摩尔，基于上述钛化合物的1摩尔钛原子。而且，可以在生产上述钛化合物的同时加入这些醇。由于这个原因，在不对称氰化反应中，可以得到具有良好再现性的高反应性和高光学产率。如上生产的钛化合物可以就这样用于不对称催化反应，而不进行特别的纯化操作。尤其是，该化合物适合本发明醛或不对称酮的不对称氰化反应。
在本发明方法中，对于待用作原料的醛或酮没有特别限制，只要它们是每分子具有羰基的前手性化合物，并且可以对应于期望的旋光羟腈适当地进行选择。
如果用通式(V)表示的羰基化合物作为原料生产相应的旋光羟腈，则本发明方法尤其适合。
Figure G2007800524081D00191
在上面通式(V)中，R9和R10是不同的基团，每个基团表示氢原子、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳族杂环基或非芳族杂环基，每个基团可以被任选取代。而且，R9和R10可以任选连接在一起形成环。
本发明方法中使用的醛可以是例如脂族醛、α，β-不饱和醛或芳族醛。可以在本发明方法中用作原料的醛的实例包括但不限于丙醛、丁醛、戊醛、异戊醛、己醛、庚醛、辛醛、壬醛、癸醛、异丁醛、2-甲基丁醛、2-乙基丁醛、2-乙基己醛、新戊醛、2，2-二甲基戊醛、环丙醛、环己醛、苯乙醛、(4-甲氧基苯基)乙醛、3-苯基丙醛、苄氧基乙醛、巴豆醛、3-甲基巴豆醛、异丁烯醛、反式-2-己烯醛、反式-肉桂醛、苯甲醛、邻-、间-或对甲基苯甲醛、2，4，6-三甲基苯甲醛、4-联苯基醛、邻-、间-或对氟苯甲醛、邻-、间-或对氯苯甲醛、邻-、间-或对溴苯甲醛、2，3-、2，4-或3，4-二氯苯甲醛、4-(三氟甲基)苯甲醛、3-或4-羟基苯甲醛、3，4-二羟基苯甲醛、邻-、间-或对茴香醛、4-甲氧基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、3，4-(亚甲二氧基)苯甲醛、间-或对苯氧基苯甲醛、间-或对苄氧基苯甲醛、2，2-二甲基苯并二氢吡喃-6-醛、1-或2-萘醛、2-或3-呋喃醛、2-或3-噻吩醛、1-苯并噻吩-3-醛、N-甲基吡咯-2-醛、1-甲基吲哚-3-醛、2-、3-或4-吡啶醛、2-糠醛、惕各醛、反式-2-己醛及类似物。
在本发明另一个实施方案中，可以在本发明方法中用作原料的不对称酮的实例包括但不限于2-丁酮、2-戊酮、2-己酮、2-庚酮、2-辛酮、异丙基甲基酮、环戊基甲基酮、环己基甲基酮、苯基丙酮、对甲氧基苯基丙酮、4-苯基丁烷-2-酮、环己基苄基酮、苯乙酮、邻-、间-或对甲基苯乙酮、4-乙酰基联苯、邻-、间-或对氟苯乙酮、邻-、间-或对氯苯乙酮、邻-、间-或对溴苯乙酮、2′，3′-、2′，4′-或3′，4′-二氯苯乙酮、间-或对羟基苯乙酮、3′，4′-二羟基苯乙酮、邻-、间-或对甲氧基苯乙酮、3′，4′-二甲氧基苯乙酮、间-或对苯氧基苯乙酮、3′，4′-二苯氧基苯乙酮、间-或对苄氧基苯乙酮、3′，4′-二苄氧基苯乙酮、2-氯苯乙酮、2-溴苯乙酮、苯基乙基酮、2-甲基苯基乙基酮、3-氯苯基乙基酮、丙基苯基酮、苯基环丙基酮、苯基环丁基酮、苯基环戊基酮、苯基环己基酮、1-或2-二氢苊酮(-acenaphthone)、查耳酮、二氢-1-茚酮、1-或2-四氢萘酮、苯并二氢吡喃-4-酮、反式-4-苯基-3-丁烯-2-酮、2-或3-乙酰基呋喃、2-或3-乙酰基噻吩、2-、3-或4-乙酰基吡啶及类似物。
在本发明方法中使用的醛或不对称酮的量不是关键。然而，应该注意到其浓度的增加可能导致反应速率的增加，但是也导致对映选择性降低(参考实施例6)。
在本发明方法中可以使用氰化剂，其可以是选自氰化氢、丙酮合氰化氢、氰基甲酸酯、乙酰氰、二烷基氰基磷酸酯、三烷基甲硅烷基氰化物、氰化钾-乙酸和氰化钾-乙酸酐的至少一种。氰化剂的使用量可以是大约1-大约3摩尔或者大约1.05-大约2.5摩尔或者大约1.5-大约2.5摩尔，基于醛或不对称酮的量，即基于1摩尔醛或不对称酮。
在本发明一个例证性实施方案中，氰化剂是氰基甲酸甲酯或氰基甲酸乙酯。氰基甲酸酯是有吸引力的备选氰化剂，因为它们比TMSCN便宜、毒性更低、更不易于水解，因此更易于处理。此外，与羟腈TMS醚相比，得到的羟腈碳酸酯更加稳定且更不易于水解。
本发明氰化反应还通过路易斯碱催化。路易斯碱是能形成新的配位共价键的任意分子或离子，通过供出一对电子，即在成键轨道上具有电子孤对的任意分子可以作为路易斯碱。适用于本发明活化的路易斯碱可以包括但不限于NR11R12R13、O＝NR11R12R13、二烷基氨基吡啶、二芳基氨基吡啶和N，N，N，N-四甲基乙二胺，其中R11、R12和R13独立地选自由氢、烷基和芳基组成的组。在本发明一个实施方案中，路易斯碱可以是三乙胺或者4-二甲氨基吡啶。也可以在本发明反应中使用手性路易斯碱。这些手性路易斯碱的实例可以包括但不限于(-)-辛可尼定、(+)-辛可宁和(-)-鹰爪豆碱。
路易斯碱也以能有效促进氰化反应的任意合适的量使用。相对于本发明方法中使用的醛或不对称酮的量，路易斯碱的用量可以为大约1-大约10摩尔％。在本发明一个实施方案中，相对于醛或不对称酮的量，可以使用大约1-大约5摩尔％如大约1-大约3摩尔％路易斯碱。使用合适的路易斯碱导致增加的反应性，从而导致醛或不对称酮转化为具有增加的对映体过量(ee)的各自羟腈的更高转化率。例如此处发现使用4-二甲氨基吡啶(DMAP)能在例证性反应中产生85％的转化率和72％ee的对映体过量。也已经发现在不存在路易斯碱添加剂的情况下没有与醛的氰化反应发生。其它例证性结果可以从实施例21得到。还应该注意到例如DMAP添加量接近或者甚至高于10摩尔％将导致更快的反应速率但更低的对映选择性(参考实施例5)。
而且，在本发明方法中待用的前述旋光催化剂即钛化合物根据钛原子方面的量可以为大约0.01-大约30摩尔％或者大约1-大约10.0摩尔％，相对于醛或不对称酮量，即基于1摩尔醛或不对称酮。在本发明一个实施方案中使用了根据钛原子为大约3-大约5摩尔％的旋光催化剂，相对于醛或不对称酮的量。
在本发明方法的一个实施方案中，在制备过程中可以使用溶剂。溶剂的实例包括但不限于卤化烃溶剂如二氯甲烷、氯仿及类似物；卤化芳族烃溶剂如氯苯、邻二氯苯、氟苯、三氟甲基苯及类似物；芳族烃溶剂如甲苯、二甲苯及其类似物；酯溶剂如乙酸乙酯及类似物；以及醚溶剂如四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二甲氧基乙烷、环戊基甲醚及类似物。在本发明一个实施方案中使用了卤化烃溶剂或芳族烃溶剂。在另一个实施方案中也可以使用乙腈。而且这些溶剂可以单独使用或者组合起来作为混合溶剂使用。所用溶剂的总量可以为大约1-大约20ml例如大约5-大约10ml，基于1毫摩尔底物醛或不对称酮。
本发明反应可以通过将适当的溶剂加入本发明生产的钛化合物的溶液中进行，并且将混合物在室温下搅拌合适的时间例如大约30分钟。然后底物醛、氰化剂和路易斯碱按顺序加入，并且为了进行反应，在大约-10至40℃或下面指出的任意温度下将得到的溶液搅拌合适的时间例如大约30分钟-大约24小时，例如大约1小时-大约24小时，或者大约1小时-大约20小时。
正如所述，醛或不对称酮与氰化剂在路易斯碱和钛化合物存在下的反应可以在大约-10℃至大约40℃的温度下进行。可以根据制备方法中使用的化合物即醛或不对称酮、路易斯碱、氰化剂和钛化合物选择温度。在本发明一个实施方案中，反应可以在室温例如大约15℃-大约30℃的温度下或者20℃-大约25℃的温度下进行。
本发明方法相对于现有技术在许多方面改进了羟腈衍生物的制备。首先，可以用更少的催化剂实现醛或不对称酮各自更高的转化率。其次，可以在更短时间内实现更高的对映选择性。第三，反应可以甚至在不需要冷却但在室温下或者高温下进行。使用本发明方法可以得到醛或不对称酮的至少高达85％的转化率。在其它实施方案中可以实现至少高达95％的转化率。然而，如果与现有技术领域的已知方法相比，各个转化会在更短时间内发生，当然也可以具有更低的转化率。
正如提及到的，本发明方法通常能导致改进转化反应的对映选择性。“对映选择性”是一个对映体相对于另一个对映体在化学反应中优先形成。用对映体过量定量表示。使用本发明方法可以实现对映体过量＞大约65％ee。在一个实施方案中可以得到对映体过量＞大约80％ee的羟腈。各反应的值可以从下面的实施例得到。应该注意到配体的ee和产物的ee之间有正的且中度的相关性，即所用离析物(配体)的增加的对映体纯度将导致增加的产物(羟腈的)ee。还应该注意到对于特定醛或酮，可以得到ee＜65％，然而该ee将仍然超过通过现有技术方法可以得到的ee。
在本发明中，已经以高转化率及对映体选择性实现了室温下醛与氰基甲酸酯的不对称氰化，尤其对于脂族醛。对于芳族和α，β不饱和醛，也已经实现了高转化率以及中度至良好的对映体选择性。
本发明不对称氰化反应可以用于生产旋光羟腈，它们是在医用品、农用化学品和功能材料领域有用的化合物。
实施例
提供下述实验实施例以进一步例证性说明本发明，其目的不在于限制本发明范围。
通过质谱法(使用Shimadzu LC-20AT Tandem质谱仪的ESI-MS)并且通过比较1H NMR光谱(记录在Bruker 400 UltraShield仪器上，使用CDCl3作为溶剂)和报导在文献中的1H NMR光谱鉴别不对称氰化反应的产物。通过在CHIRALDEX G-TA手性柱上使用气相色谱法(Agilent 6890N)得到不对称氰化反应的转化率和产率，使用十二烷作为内标。通过与报导用于羟腈O-碳酸酯或相应的羟腈O-乙酸酯或羟腈O-TMS醚的比旋光(使用Jasco P-1030旋光仪)的文献比较，确定产物的绝对构型。直接使用四正丁醇钛(来自Fluka)、4-二甲氨基吡啶(来自Fluka)、十水合四硼酸钠(来自Kanto)和无水二氯甲烷(来自Kanto)，无需进一步纯化。优选在使用前蒸馏氰基甲酸乙酯(来自Acros Organics)和醛。所有反应在氮气气氛下进行。
实施例1：制备四正丁醇钛的部分水解产物溶液
a)将四正丁醇钛(0.170，0.500毫摩尔)以及十水合四硼酸钠(0.0191g，0.0500毫摩尔)在无水二氯甲烷(3ml)中以200rpm在室温下搅拌48小时。通过0.2μm PTFE膜将混合物过滤到10.0ml量瓶中。用无水二氯甲烷稀释至标记。然后将部分水解的钛前体溶液(0.050M)转移到样品瓶中并且在室温下搅拌。
b)将四正丁醇钛(0.170g，0.500毫摩尔)以及十水合四硼酸钠(0.0238g，0.0625毫摩尔)在无水二氯甲烷(3ml)中以200rpm在室温下搅拌20小时。通过0.2μm PTFE膜将混合物过滤到10.0ml量瓶中。用无水二氯甲烷稀释至标记。然后将部分水解的钛前体溶液(0.050M)转移到样品瓶中并且在室温下搅拌。
实施例2：制备钛催化剂
将实施例1制备的四正丁醇钛的部分水解产物(0.050M，1.0ml，0.050毫摩尔)加入到在5.0ml量瓶中的手性配体(S)-2-(N-3，5-二-叔丁基亚水杨基)氨基-3-甲基-1-丁醇(0.0160g，0.0501毫摩尔)在无水二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中。用无水二氯甲烷稀释至标记。然后将钛催化剂溶液(0.010M)转移到样品瓶中并且在室温下以1000rpm搅拌30分钟。
实施例3：不对称氰化的一般方法
脂族醛：
将实施例2制备的钛催化剂溶液(0.010M，1.0ml，0.010毫摩尔)加入到无水二氯甲烷(1.0ml)中。将脂族醛(0.20毫摩尔)加入到钛催化剂中，随后是氰基甲酸乙酯(0.040ml，0.40毫摩尔)。然后将新鲜制备的无水二氯甲烷中的4-二甲氨基吡啶溶液(0.20M，0.020ml，0.0040毫摩尔)加入到混合物中，并且在室温下搅拌24小时。将十二烷(0.034ml，0.15毫摩尔)加入到混合物中作为内标。通过GC分析混合物。可以随后通过硅胶柱层析，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱液纯化粗产物。
芳族醛：
该方法类似于用于脂族醛的方法，不同的是不额外要求1.0ml无水二氯甲烷，并且仅加入0.0020毫摩尔4-二甲氨基吡啶。
A，β-不饱和醛：
该方法类似于用于芳族醛的方法，不同的是加入0.0040毫摩尔4-二甲氨基吡啶。
实施例4：路易斯碱的影响
从下面表1可以得到使用路易斯碱添加剂在本发明制备方法中的影响，该表给出了该制备方法针对特定路易斯碱的结果。这些结果表明使用路易斯碱添加剂能改进权利要求方法的反应性。例如使用4-二甲氨基吡啶导致85％的转化率以及72％ee的对映体过量。也表明在不存在添加剂的情况下没有与醛的氰化反应发生。
表1
  添加剂   转化率(％)   对映体过量，ee(％)[绝对构型]
  无添加剂   0   -
三乙胺   98   59[S]
4-二甲氨基吡啶(DMAP)   85   72[S]
二异丙基胺   71   48[S]
N，N，N，N-四甲基乙二胺(TMEDA) 72   73[S]
实施例5：DMAP、氰基甲酸乙酯和钛催化剂数量的影响
该实施例显示了DMAP(路易斯碱)、氰基甲酸乙酯和钛催化剂在本发明制备方法中的影响。从下面表2得知，催化剂添加量＞5摩尔％没有导致对映选择性显著增加，然而催化剂添加量＜5摩尔％导致反应速率以及对映选择性降低。DMAP添加量的增加导致更快的反应速率，但更低的对映选择性。而且，氰基甲酸乙酯量的降低导致更慢的反应速率，以及更低的对映选择性。
Figure G2007800524081D00251
表2
 催化剂(摩尔％)   DMAP(摩尔％)   氰基甲酸乙酯(eq.)   时间(小时)   转化率(％)   ee(％)[绝对构型]
 0   5   2   2   29   0
 5   10   2   2   98   52[S]
 5   5   2   2   97   71[S]
 5   2   2   6   96   80[S]
 5   1   2   6   43   83[S]
 10   10   2   2   96   58[S]
 10   5   2   2   94   75[S]
 10   2   2   2   89   83[S]
 3   1   2   24   90   37[S]
 2   1   2   24   79   14[S]
  1   0.5   2   24   ＜1   -
  5   5   1.5   2   97   68[S]
  5   2   1.5   24   98   76[S]
实施例6：底物浓度的影响
在该实施例中测试在制备方法中改变底物浓度的影响。庚醛用作测试化合物。正如可以从表3得知，底物浓度增加导致反应速率增加，但对映选择性降低。因此，似乎该方法中所用化合物的浓度对获得充分的对映选择性有影响。
Figure G2007800524081D00261
表3：
  庚醛浓度(M)   时间(小时)   转化率(％)   ee(％)[绝对构型]
  1.0   2   99   9[S]
  0.5   2   99   28[S]
  0.2   6   96   80[S]
  0.1   24   99   84[S]
  0.05   24   87   84[S]
实施例7：反应温度的影响
正如前面已经表明，与现有技术方法相比，可以在高温进行本发明氰化方法。正如从表4可以得知，对于测试化合物庚醛，在0℃或者甚至室温(25℃)下反应导致高转化率以及卓越的对映体过量。更低的反应温度导致对映选择性降低。
表4
  温度(℃)   时间(小时)   转化率(％)   ee(％)[绝对构型]
  40   20   97   80[S]
  25   24   99   84[S]
  0   24   99   78[S]
  -20   24   99   41[S]
  -40   24   97   3[S]
实施例8：
在该实施例中使用庚醛作为用于脂族醛的模型底物，最佳反应条件应用于脂族醛的不对称氰化。表5中的结果表明在室温下进行的本发明氰化方法导致脂族醛几乎完全转化并具有高对映体过量的量。
表5
  底物   转化率(％)   ee(％)[绝对构型]
  庚醛   99   84[S]
  异戊醛   99   86
  异丁醛   99   93[S]
  环己醛   99   94[S]
  新戊醛   99   94[S]
实施例9：芳族醛的不对称氰化
苯甲醛用作芳族醛的模型底物，最佳反应条件应用于芳族醛的不对称氰化。通过筛选各种参数得到苯甲醛不对称氰化的最佳条件。
表6
 催化剂(摩尔％)  DMAP(摩尔％)   苯甲醛浓度(M)   转化率(％)   ee(％)[绝对构型]
 5  5   0.2   99   56[S]
 5  2   0.2   99   71[S]
 5  1   0.2   99   79[S]
 3  1   0.2   95   78[S]
 2  1   0.2   78   78[S]
 10  3   0.1   99   72[S]
 10  2   0.1   99   70[S]
 10  1   0.1   73   61[S]
 5  2   0.1   98   73[S]
 5  1   0.1   53   74[S]
 3  1   0.1   43   76[S]
Figure G2007800524081D00282
表7
  底物   转化率(％)   ee(％)[绝对构型]
  苯甲醛   99   79[S]
  2-氟苯甲醛   99   79[S]
  4-氟苯甲醛   95   76
  4-甲氧基苯甲醛   97   70[S]
  2-呋喃甲醛   94   70[R]
实施例10：α，β-不饱和醛的不对称氰化
同样，根据下面的化学方程式测试α，β-不饱和醛。结果表明该类型醛也可以以高ee转化为各自羟腈。
Figure G2007800524081D00291
表8
  底物   转化率(％)   ee(％)[绝对构型]
  惕各醛   99   70[S]
  反式-2-己烯醛   99   67[S]
实施例11：使用更低手性配体
在该实施例中测试使用更低手性配体的影响。尽管优选的Ti：配体比率为大约1∶1，但用于大约2∶1的Ti：配体比率的手性配体量的降低仍然能导致转化率和对映选择性方面类似的催化剂性能，只要使用合适的四丁醇钛的部分水解产物。表10中的结果证实了该结果。
Figure G2007800524081D00292
表9
  底物   DMAP(摩尔％)   底物浓度(M)   转化率(％)a   收率(％)a   ee(％)b[绝对构型]c
  庚醛   2   0.1   99   86   85[S]
  异戊醛   2   0.1   99   98   86[ND]d
  异丁醛   2   0.1   99   90   91-93[S]
  环己醛   2   0.1   99   91-99   92-95[S]
  新戊醛   2   0.1   99   99   91-93[S]
  苯甲醛   1   0.2   99   98   78[S]
  2-氟苯甲醛   1   0.2   99   94-97   79-80[S]
  4-氟苯甲醛   1   0.2   95   89   76[ND]d
  4-甲氧基苯甲醛   1   0.2   97   90   69[S]
  2-呋喃甲醛   1   0.2   92   92   71[R]
  惕各醛   2   0.2   98   89   71[S]
  反式-2-己烯醛   2   0.2   99   91   68[S]
a以十二烷作为内标通过GC分析测定
b通过GC分析在CHIRALDEX G-TA手性柱上测定
c通过与报导的用于羟腈O-碳酸酯或相应的羟腈O-乙酸酯或羟腈O-TMS醚的比旋光相比确定的绝对构型
d ND-没有测定
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Claims (36)

1.一种生产旋光羟腈衍生物的方法，其包括使醛或不对称酮与氰化剂在路易斯碱以及由钛四醇盐和通式(II)表示的旋光配体或由通式(I)表示的钛氧代醇盐化合物和通式(II)表示的旋光配体的部分水解产物产生的钛化合物的存在下反应，
[TixOy](OR1)4x-2y    (I)
其中R1是任选取代的烷基或任选取代的芳基；x是不小于2的整数；y是不小于1的整数；并且y/x满足0.1＜y/x≤1.5，
Figure A2007800524080002C1
其中R2、R3和R4独立地是氢原子、烷基、链烯基、芳基、芳族杂环基、非芳族杂环基、酰基、烷氧羰基或芳氧羰基，每个基团可以任选是取代基，R2、R3和R4中的两个或更多个可以连接在一起形成环，该环可以有取代基；并且A表示具有三个或更多个具有至少一个不对称碳原子或轴向不对称性的碳原子的含烃基团。
2.如权利要求1的方法，其中用钛四醇盐的部分水解产物产生的钛化合物从大约1摩尔钛四醇盐与少于大约2摩尔的水和通式(II)表示的旋光配体的反应得到。
3.如权利要求1或2的方法，其中含烃基团A是用通式(A-1)、(A-2)或(A-3)中任意一个表示的含烃基团，
Figure A2007800524080002C2
其中Ra、Rb、Rc和Rd均独立地是氢原子、烷基、芳基、烷氧羰基、芳氧羰基或氨羰基，每个基团可以被任选取代，Ra、Rb、Rc和Rd中两个或更多个可以连接在一起形成环，并且该环可以被任选取代；Ra、Rb、Rc和Rd中至少一个不是氢；两个或至少一个表示为＊的碳原子成为不对称中心；表示为(N)和(OH)的部分不属于A，并且代表与A结合到其上的所述通式(I)中的那些相应的氮原子和羟基，
Figure A2007800524080003C1
其中Re和Rf均独立地是氢原子、烷基或芳基，每个基团可以被任选取代；Re和Rf是不同的取代基，＊表示不对称碳原子；表示为(N)和(OH)的部分代表与通式(A-1)中的那些相同的部分，或者
Figure A2007800524080003C2
其中Rg、Rh、Ri和Rj独立地是氢原子、卤素原子、烷基、芳基或烷氧基，每个基团可以被任选取代，相同苯环上的Ri和Rj可以连接或稠合到一起形成环，并且＊’表示轴向对称；表示为(N)和(OH)的部分代表与通式(A-1)中那些部分相同。
4.如权利要求1-3中任一项的方法，其中旋光配体用通式(III)表示
Figure A2007800524080004C1
其中
R5、R6、R7和R8独立地是氢原子、卤素原子、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳族杂环基、非芳族杂环基、烷氧羰基、芳氧羰基，每个基团可以被任选取代，氰基、硝基、OH、烷氧基、氨基、甲硅烷基或甲硅烷氧基；其中R7和R8中至少一个不是氢，并且其中R7和R8一起可以形成任选取代的具有4-8个碳原子的环，两个或至少一个表示为＊的碳原子成为不对称中心。
5.如权利要求4的方法，其中旋光配体选自由
Figure A2007800524080004C2
Figure A2007800524080005C1
组成的组。
6.如权利要求1-5中任一项的方法，其中旋光配体是
Figure A2007800524080005C2
7.如权利要求4的方法，其中旋光配体是式(III)的还原的席夫碱配体。
8.如权利要求7的方法，其中还原的席夫碱配体是由
和
Figure A2007800524080005C4
组成的组。
9.如权利要求1-8中任一项的方法，其中钛四醇盐化合物用通式(IV)表示
[Ti(ORa)4]    (IV)
其中Ra是任选取代的烷基或任选取代的芳基。
10.如权利要求9的方法，其中钛四醇盐化合物选自由Ti(OMe)4、Ti(OEt)4、Ti(OPrn)4和Ti(OBun)4组成的组。
11.如权利要求1-10中任一项的方法，其中水源选自由H2O、Na2B4O7·10H2O、Na2SO4·10H2O、MgSO4·7H2O、Na3PO4·12H2O、CuSO4·5H2O、FeSO4·7H2O、AlNa(SO4)2·12H2O、AlK(SO4)2·12H2O和经吸湿的分子筛组成的组。
12.如权利要求1-11中任一项的方法，其中醛或不对称酮用通式(V)表示
Figure A2007800524080006C1
其中R9和R10是不同的基团，每个基团表示氢原子、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳族杂环基或非芳族杂环基，每个基团可以被任选取代；并且R9和R10可以连接在一起形成环。
13.如权利要求12的方法，其中醛选自由脂族醛、α，β-不饱和醛和芳族醛组成的组。
14.如权利要求13的方法，其中醛选自由丙醛、丁醛、戊醛、异戊醛、己醛、庚醛、辛醛、壬醛、癸醛、异丁醛、2-甲基丁醛、2-乙基丁醛、2-乙基己醛、新戊醛、2，2-二甲基戊醛、环丙醛、环己醛、苯乙醛、(4-甲氧基苯基)乙醛、3-苯基丙醛、苄氧基乙醛、巴豆醛、3-甲基巴豆醛、异丁烯醛、反式-2-己烯醛、反式-肉桂醛、苯甲醛、邻-、间-或对甲基苯甲醛、2，4，6-三甲基苯甲醛、4-联苯基醛、邻-、间-或对氟苯甲醛、邻-、间-或对氯苯甲醛、邻-、间-或对溴苯甲醛、2，3-、2，4-或3，4-二氯苯甲醛、4-(三氟甲基)苯甲醛、3-或4-羟基苯甲醛、3，4-二羟基苯甲醛、邻-、间-或对茴香醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、3，4-(亚甲二氧基)苯甲醛、间-或对苯氧基苯甲醛、间-或对苄氧基苯甲醛、2，2-二甲基苯并二氢吡喃-6-醛、1-或2-萘醛、2-或3-呋喃醛、2-或3-噻吩醛、1-苯并噻吩-3-醛、N-甲基吡咯-2-醛、1-甲基吲哚-3-醛、2-、3-和4-吡啶醛组成的组。
15.如权利要求12的方法，其中不对酮选自由2-丁酮、2-戊酮、2-己酮、2-庚酮、2-辛酮、异丙基甲基酮、环戊基甲基酮、环己基甲基酮、苯基丙酮、对甲氧基苯基丙酮、4-苯基丁烷-2-酮、环己基苄基酮、苯乙酮、邻-、间-或对甲基苯乙酮、4-乙酰基联苯、邻-、间-或对氟苯乙酮、邻-、间-或对氯苯乙酮、邻-、间-或对溴苯乙酮、2′，3′-、2′，4′或3′，4′-二氯苯乙酮、间-或对羟基苯乙酮、3′，4′-二羟基苯乙酮、邻-、间-或对甲氧基苯乙酮、3′，4′-二甲氧基苯乙酮、间-或对苯氧基苯乙酮、3′，4′-二苯氧基苯乙酮、间-或对苄氧基苯乙酮、3′，4′-二苄氧基苯乙酮、2-氯苯乙酮、2-溴苯乙酮、苯基乙基酮、2-甲基苯基乙基酮、3-氯苯基乙基酮、丙基苯基酮、苯基环丙基酮、苯基环丁基酮、苯基环戊基酮、苯基环己基酮、1-或2-二氢苊酮、查耳酮、二氢-1-茚酮、1-或2-四氢萘酮、苯并二氢吡喃-4-酮、反式-4-苯基-3-丁烯-2-酮、2-或3-乙酰基呋喃、2-或3-乙酰基噻吩、2-、3-和4-乙酰基吡啶组成的组。
16.如权利要求1-15中任一项的方法，其中氰化剂选自由氰化氢、丙酮合氰化氢、氰基甲酸酯、乙酰氰、二烷基氰基磷酸酯、三烷基甲硅烷基氰化物和苯甲酰氰组成的组。
17.如权利要求16的方法，其中氰化剂是氰基甲酸甲酯或氰基甲酸乙酯。
18.如权利要求16或17的方法，其中氰化剂相对于醛或不对称酮的数量的使用量为大约1-大约3摩尔。
19.如权利要求18的方法，其中氰化剂相对于醛或不对称酮的数量的使用量为大约1.5-大约2.5摩尔。
20.如权利要求1-19中任一项的方法，其中路易斯碱选自由NR11R12R13、O＝NR11R12R13、二烷基氨基吡啶、二芳基氨基吡啶和N，N，N，N-四甲基乙二胺组成的组，其中R11、R12和R13独立地选自由氢、烷基和芳基组成的组。
21.如权利要求20的方法，其中路易斯碱是三乙胺或4-二甲氨基吡啶。
22.如权利要求20或21的方法，其中相对于醛或不对称酮的数量使用大约1-大约10摩尔％路易斯碱。
23.如权利要求20的方法，其中相对于醛或不对称酮的数量使用大约1-大约5摩尔％路易斯碱。
24.如权利要求21的方法，其中相对于醛或不对称酮的数量使用大约1-大约3摩尔％路易斯碱。
25.如权利要求1-22中任一项的方法，其中反应在大约-10℃至大约40℃的温度下进行。
26.如权利要求23的方法，其中反应在大约15℃至大约30℃的温度下进行。
27.如权利要求26的方法，其中反应在大约20℃至大约25℃的温度下进行。
28.如权利要求1-27中任一项的方法，其中得到至少高达85％的醛或不对称酮的转化率。
29.如权利要求28的方法，其中转化率为至少高达95％。
30.如权利要求1-29中任一项的方法，其中以＞大约65％ee的对映体过量得到羟腈。
31.如权利要求30的方法，其中以＞大约80％ee的对映体过量得到羟腈。
32.如权利要求1-31中任一项的方法，其中钛相对旋光配体的摩尔分数为大约0.5≤Ti/配体≤大约4。
33.如权利要求1-32中任一项的方法，其中钛相对旋光配体的摩尔分数为大约1≤Ti/配体≤大约3。
34.如权利要求1-33中任一项的方法，其中钛相对旋光配体的摩尔分数为大约Ti/配体＝2。
35.如权利要求1-34中任一项的方法，其中相对于醛或不对称酮的数量根据钛原子使用大约1至大约10摩尔％的旋光催化剂。
36.如权利要求35的方法，其中相对于醛或不对称酮的数量根据钛原子使用大约3至大约5摩尔％的旋光催化剂。
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