CN109803663A - 具有多孔赋形剂的鼻用药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本文描述了鼻用药物组合物，其包括多孔赋形剂和活性剂，其中所述活性剂负载到所述多孔赋形剂的定位在所述多孔赋形剂的孔内部的表面上，并且其中所述组合物适于经鼻施用。本文还描述了制备和使用鼻用药物组合物的方法。

Description

具有多孔赋形剂的鼻用药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年6月3日提交的美国临时专利申请62/345,369的优先权，所述美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本文描述了包括多孔赋形剂和活性剂的鼻用药物组合物，其中所述活性剂负载到多孔赋形剂的定位在多孔赋形剂的孔内部的表面上，并且其中所述组合物适于经鼻施用。本文还描述了制备和使用鼻用药物组合物的方法。
背景技术
由于鼻腔的生理特性、活性剂的物理化学性质以及如有限的应用体积等药物因素，活性剂的鼻内递送受到限制。考虑到其剂量的活性剂溶解度的剂量溶解度体积在具有在生理溶液中溶解性差或不稳定的活性剂的组合物中特别差。此外，结合以下其它添加剂进一步增加了这种组合物的体积，如悬浮剂、助溶剂、电荷改性剂、降解酶抑制剂、抗氧化剂、稳定剂、膜渗透增强剂、乳化剂、润湿剂、粘合剂、增粘剂和/或掩味剂。如此高的体积是有问题的，尤其是在鼻腔递送组合物的背景下。因此，本领域需要有效递送治疗有效量的活性剂的新鼻用药物组合物。
发明内容
令人惊讶的是，申请人发现了新的鼻用药物组合物，其解决了与传统鼻用药物配制品相关的问题，如下文所讨论的。
提供了鼻用药物组合物，其包括多孔赋形剂和活性剂，其中所述活性剂负载到所述多孔赋形剂的定位在所述多孔赋形剂的孔内部的表面上，并且其中所述组合物适于经鼻施用。
在一些实施例中，所述多孔赋形剂包括选自由以下组成的组的材料：无机多孔材料、有机-无机杂化物、有机聚合物和络合剂。在特定实施例中，所述多孔赋形剂是选自由以下组成的组的无机多孔材料：微孔二氧化硅、介孔二氧化硅、大孔二氧化硅、聚有机硅氧烷、药用粘土、二氧化硅纳米管、硅胶、铝硅酸镁、无水磷酸钙和碳酸钙。在特定实施例中，所述多孔赋形剂是胶体二氧化硅。在特定实施例中，所述多孔赋形剂是作为金属-有机骨架的有机-无机杂化物。在特定实施例中，所述多孔赋形剂是通过碳-碳偶联反应形成的有机聚合物，其中所述有机-无机杂化物包括非金属元素。在特定实施例中，所述多孔赋形剂是络合剂，所述络合剂是选自由以下组成的组的离子交换树脂：基于β-环糊精的多孔二氧化硅、基于α-环糊精的多孔二氧化硅、基于羟丙基-β-环糊精的多孔二氧化硅以及基于其它离子交换树脂的多孔材料。
在一些实施例中，所述多孔赋形剂包括在任何维度上的最长直径为多达2nm的孔。
在一些实施例中，负载有所述活性剂的所述多孔赋形剂涂覆有聚合物。根据权利要求9所述的组合物，其中所述聚合物在所述多孔赋形剂周围形成壳体。在一些实施例中，所述聚合物选自由以下组成的组：线性聚合物、含纤维素聚合物、共聚物、交联聚合物、含胶原聚合物和其中任何两种或更多种的组合。在特定实施例中，所述线性聚合物选自由以下组成的组：聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、壳聚糖、黄原胶、藻酸盐、聚醋酸乙烯酯、羟基乙酸淀粉钠和其中任何两种或更多种的组合。在特定实施例中，所述含纤维素聚合物为羧甲基纤维素钠。在特定实施例中，所述共聚物选自由以下组成的组：聚乙烯吡咯烷酮/聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮/聚乙烯醇、聚乙烯醇/PEG、聚乙烯基己内酰胺/聚醋酸乙烯酯/聚乙二醇和其中任何两种或更多种的组合。在特定实施例中，所述交联聚合物选自由以下组成的组：交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和其中任何两种或更多种的组合。在特定实施例中，所述含胶原聚合物为明胶。在一些实施例中，负载有所述活性剂的所述多孔赋形剂中的孔用涂层封盖。
在一些实施例中，所述组合物包括活性剂，所述活性剂选自由以下组成的组：阿立哌唑、喹硫平、帕利哌酮、度洛西汀、多巴胺、睾酮、醋酸格拉替雷(glatirameracetat)、干扰素β-1a、干扰素β-1b、芬戈莫德、那他珠单抗、二甲基富马酸、孕烯醇酮、美金刚、利伐司替明、多奈哌齐、去甲文拉法辛、黄体酮、艾司佐匹克隆、艾司佐匹克隆、托莫西汀、胍法辛、哌甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺、重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)、甲氨蝶呤、雷替曲塞、5-氟尿嘧啶、端粒酶抑制剂、单克隆抗体、咪达唑仑、拉科酰胺、左乙拉西坦、拉莫三嗪、丙戊酸、羟考酮、普瑞巴林、丁丙诺啡、氢可酮、芬太尼、沙芬酰胺、罗匹尼罗、普拉克索、L-DOPA、司来吉兰、卡麦角林、伊曲茶碱和其中两种或更多种的组合。在一些实施例中，所述组合物为疫苗，并且所述活性剂包括免疫原。在一些实施例中，所述活性剂呈无定形形式。
在一些实施例中，所述组合物包括治疗有效量的所述活性剂。在一些实施例中，基于所述组合物的重量，所述组合物包括约1％到约50％(w/w)的活性剂。
在一些实施例中，所述组合物呈凝胶的形式。在一些实施例中，所负载的多孔赋形剂分散在凝胶中。在一些实施例中，所述凝胶包括媒剂，所述媒剂包括油或油混合物。在特定实施例中，所述媒剂包括蓖麻油。
一些实施例包括鼻用药物组合物，其包括：(a)多孔赋形剂和活性剂，其中所述活性剂负载到所述多孔赋形剂的定位在所述多孔赋形剂的孔内部的表面上；(b)亲脂性或部分亲脂性媒剂；以及(c)粘度调节剂。
一些实施例包括鼻用药物组合物，其包括：(a)多孔赋形剂和活性剂，其中所述活性剂负载到所述多孔赋形剂的定位在所述多孔赋形剂的孔内部的表面上；(b)安置在所述多孔赋形剂上的壳体，其中所述壳体含有与负载到所述多孔赋形剂上的所述活性剂相同或不同的活性剂；(c)亲脂性或部分亲脂性媒剂；(d)粘度调节剂；以及(e)表面活性剂。在一些实施例中，所述亲脂性或部分亲脂性媒剂含有活性剂。
一些实施例包括鼻用药物组合物，其包括：(a)介孔二氧化硅赋形剂和活性剂，其中所述活性剂负载到所述介孔二氧化硅的定位在所述介孔二氧化硅的孔内部的表面上；(b)至少一种亲脂性或部分亲脂性媒剂；以及(c)至少一种粘度调节剂。
一些实施例包括鼻用药物组合物，其包括：(a)基于所述组合物的重量，约0.5w/w％到约50w/w％的介孔二氧化硅赋形剂；(b)基于所述组合物的重量，约0.5w/w％到约40w/w％的活性剂，其中所述活性剂负载到所述介孔二氧化硅的定位在所述介孔二氧化硅的孔内部的表面上；(b)基于所述组合物的重量，约50w/w％到约90w/w％的蓖麻油；以及(c)基于所述组合物的重量，约2w/w％到约6w/w％的油酰聚氧乙烯甘油酯的混合物。
一些实施例包括鼻用药物组合物，其包括：(a)基于所述组合物的重量，约8w/w％的介孔二氧化硅赋形剂；(b)基于所述组合物的重量，约5w/w％的活性剂，其中所述活性剂负载到所述介孔二氧化硅的定位在所述介孔二氧化硅的孔内部的表面上；(c)基于所述组合物的重量，约80w/w％的蓖麻油；以及(d)基于所述组合物的重量，约10w/w％的胶体二氧化硅。
一些实施例包括鼻用药物组合物，其包括：(a)基于所述组合物的重量，约8w/w％的介孔二氧化硅赋形剂；(b)基于所述组合物的重量，约5w/w％的活性剂，其中所述活性剂负载到所述介孔二氧化硅的定位在所述介孔二氧化硅的孔内部的表面上；(c)基于所述组合物的重量，约80w/w％的蓖麻油；以及(d)基于所述组合物的重量，约4w/w％的油酰聚氧乙烯甘油酯的混合物。
在本文描述的一些药物组合物中，所述活性剂是睾酮。在一些药物组合物中，所述活性剂是黄体酮。
一些实施例包括用于鼻内递送活性剂的方法，其包括：向有需要的受试者经鼻施用如本文所述的组合物。
还提供了针对病况而对受试者接种疫苗的方法，其包括：向有需要的受试者经鼻施用组合物，其中所述活性剂包括免疫原，如其中：(a)所述病况为流感，并且所述活性剂为减毒活流感病毒、灭活病毒或病毒抗原；(b)所述病况为乙型肝炎，并且所述活性剂为乙型肝炎病毒(HBV)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和/或乙型肝炎核心抗原(HBcAg)；或(c)所述病况为脑膜炎，并且所述活性剂为脑膜炎球菌多糖疫苗(MPSV4，来自脑膜炎球菌细菌的表面的多糖)、脑膜炎球菌结合疫苗(MCV4，化学结合到蛋白质的多糖)和/或血清群B脑膜炎球菌疫苗(MenB，其含有取自B群脑膜炎奈瑟菌细菌的四种蛋白质)。在特定实施例中，所述减毒活流感选自由以下组成的组：A/加利福尼亚州/7/2009(H1N1)、A/加利福尼亚州/7/2009(H1N1)样菌株、A/瑞士/9715293/2013(H3N2)、A/瑞士/9715293/2013(H3N2)样菌株、B/普吉岛/3073/2013、B/普吉岛/3073/2013样菌株(B/山形谱系)、B/布里斯班/60/2008、B/布里斯班/60/2008样菌株(B/维多利亚谱系疫苗病毒)和其中两种或更多种的的组合。在特定实施例中，所述抗原选自由以下组成的组：来自流感病毒A/巴拿马/2007/99(H3N2)、B/广东/2000和/或A/Duck/新加坡/97(H5N3)的抗原。
还提供了在针对病况而接种疫苗时使用的组合物，其中所述活性剂包括免疫原，如其中：(a)所述病况为流感，并且所述活性剂为减毒活流感病毒、灭活病毒或病毒抗原；(b)所述病况为乙型肝炎，并且所述活性剂为乙型肝炎病毒(HBV)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和/或乙型肝炎核心抗原(HBcAg)；或(c)所述病况为脑膜炎，并且所述活性剂为脑膜炎球菌多糖疫苗(MPSV4，来自脑膜炎球菌细菌的表面的多糖)、脑膜炎球菌结合疫苗(MCV4，化学结合到蛋白质的多糖)和/或血清群B脑膜炎球菌疫苗(MenB，其含有取自B群脑膜炎奈瑟菌细菌的四种蛋白质)。
还提供了在制备针对病况的疫苗时使用的组合物，其中所述活性剂包括免疫原，如其中：(a)所述病况为流感，并且所述活性剂为减毒活流感病毒、灭活病毒或病毒抗原；(b)所述病况为乙型肝炎，并且所述活性剂为乙型肝炎病毒(HBV)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和/或乙型肝炎核心抗原(HBcAg)；或(c)所述病况为脑膜炎，并且所述活性剂为脑膜炎球菌多糖疫苗(MPSV4，来自脑膜炎球菌细菌的表面的多糖)、脑膜炎球菌结合疫苗(MCV4，化学结合到蛋白质的多糖)和/或血清群B脑膜炎球菌疫苗(MenB，其含有取自B群脑膜炎奈瑟菌细菌的四种蛋白质)。
还提供了用于治疗病况的方法，其包括：向有需要的受试者经鼻施用如本文所述的组合物，其中：(a)所述病况为性腺机能减退症、女性性功能障碍、女性唤醒障碍、性感缺失症或性欲减退障碍，并且所述活性剂为睾酮；(b)所述病况为脑损伤，并且所述活性剂为黄体酮；(c)所述病况为精神分裂症，并且活性剂为阿立哌唑、喹硫平或帕利哌酮；(d)所述病况为焦虑症，并且所述活性剂为度洛西汀或多巴胺；(e)所述病况为多发性硬化症，并且所述活性剂为睾酮、醋酸格拉替雷、干扰素β-1a、干扰素β-1b、芬戈莫德、那他珠单抗或二甲基富马酸；(f)所述病况为阿尔茨海默病，并且所述活性剂为孕烯醇酮、美金刚、利伐司替明或多奈哌齐；(g)所述病况为抑郁症，并且所述活性剂为去甲文拉法辛、度洛西汀或多巴胺；(h)所述病况为失眠症，并且所述活性剂为黄体酮、艾司佐匹克隆或右佐匹克隆；(i)所述病况为注意力缺陷多动障碍，并且所述活性剂为托莫西汀、胍法辛、哌甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺或多巴胺；(j)所述病况为创伤性脑损伤，并且所述活性剂为黄体酮或重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)；(k)所述病况为布劳恩肿瘤，并且所述活性剂为甲氨蝶呤、雷替曲塞、5-氟尿嘧啶、端粒酶抑制剂或单克隆抗体；(l)所述病况为癫痫，并且所述活性剂为咪达唑仑、拉科酰胺、左乙拉西坦、拉莫三嗪或丙戊酸；(m)所述病况为疼痛，并且所述活性剂为羟考酮、普瑞巴林、丁丙诺啡、氢可酮或芬太尼；或(n)所述病况为帕金森病，并且所述活性剂为沙芬酰胺、罗匹尼罗、普拉克索、多巴胺、L-DOPA、司来吉兰、卡麦角林或伊曲茶碱。
还提供了用于治疗病况的组合物，其中：(a)所述病况为性腺机能减退症、女性性功能障碍、女性唤醒障碍、性感缺失症或性欲减退障碍，并且所述活性剂为睾酮；(b)所述病况为脑损伤，并且所述活性剂为黄体酮；(c)所述病况为精神分裂症，并且活性剂为阿立哌唑、喹硫平或帕利哌酮；(d)所述病况为焦虑症，并且所述活性剂为度洛西汀或多巴胺；(e)所述病况为多发性硬化症，并且所述活性剂为睾酮、醋酸格拉替雷、干扰素β-1a、干扰素β-1b、芬戈莫德、那他珠单抗或二甲基富马酸；(f)所述病况为阿尔茨海默病，并且所述活性剂为孕烯醇酮、美金刚、利伐司替明或多奈哌齐；(g)所述病况为抑郁症，并且所述活性剂为去甲文拉法辛、度洛西汀或多巴胺；(h)所述病况为失眠症，并且所述活性剂为黄体酮、艾司佐匹克隆或右佐匹克隆；(i)所述病况为注意力缺陷多动障碍，并且所述活性剂为托莫西汀、胍法辛、哌甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺或多巴胺；(j)所述病况为创伤性脑损伤，并且所述活性剂为黄体酮或重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)；(k)所述病况为布劳恩肿瘤，并且所述活性剂为甲氨蝶呤、雷替曲塞、5-氟尿嘧啶、端粒酶抑制剂或单克隆抗体；(l)所述病况为癫痫，并且所述活性剂为咪达唑仑、拉科酰胺、左乙拉西坦、拉莫三嗪或丙戊酸；(m)所述病况为疼痛，并且所述活性剂为羟考酮、普瑞巴林、丁丙诺啡、氢可酮或芬太尼；或(n)所述病况为帕金森病，并且所述活性剂为沙芬酰胺、罗匹尼罗、普拉克索、多巴胺、L-DOPA、司来吉兰、卡麦角林或伊曲茶碱。
还提供了用于制备用于治疗病况的药物的组合物，其中：(a)所述病况为性腺机能减退症、女性性功能障碍、女性唤醒障碍、性感缺失症或性欲减退障碍，并且所述活性剂为睾酮；(b)所述病况为脑损伤，并且所述活性剂为黄体酮；(c)所述病况为精神分裂症，并且活性剂为阿立哌唑、喹硫平或帕利哌酮；(d)所述病况为焦虑症，并且所述活性剂为度洛西汀或多巴胺；(e)所述病况为多发性硬化症，并且所述活性剂为睾酮、醋酸格拉替雷、干扰素β-1a、干扰素β-1b、芬戈莫德、那他珠单抗或二甲基富马酸；(f)所述病况为阿尔茨海默病，并且所述活性剂为孕烯醇酮、美金刚、利伐司替明或多奈哌齐；(g)所述病况为抑郁症，并且所述活性剂为去甲文拉法辛、度洛西汀或多巴胺；(h)所述病况为失眠症，并且所述活性剂为黄体酮、艾司佐匹克隆或右佐匹克隆；(i)所述病况为注意力缺陷多动障碍，并且所述活性剂为托莫西汀、胍法辛、哌甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺或多巴胺；(j)所述病况为创伤性脑损伤，并且所述活性剂为黄体酮或重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)；(k)所述病况为布劳恩肿瘤，并且所述活性剂为甲氨蝶呤、雷替曲塞、5-氟尿嘧啶、端粒酶抑制剂或单克隆抗体；(l)所述病况为癫痫，并且所述活性剂为咪达唑仑、拉科酰胺、左乙拉西坦、拉莫三嗪或丙戊酸；(m)所述病况为疼痛，并且所述活性剂为羟考酮、普瑞巴林、丁丙诺啡、氢可酮或芬太尼；或(n)所述病况为帕金森病，并且所述活性剂为沙芬酰胺、罗匹尼罗、普拉克索、多巴胺、L-DOPA、司来吉兰、卡麦角林或伊曲茶碱。
一些实施例包括用于治疗鼻塞的方法，其包括：对有需要的受试者施用组合物，其中所述活性剂包括鼻用抗组胺药和减充血剂中的一种或多种。在一些实施例中，所述鼻塞是由鼻干燥/痂、普通感冒、枯草热、上呼吸道过敏和年龄中的一种或多种引起的。在一些实施例中，所述活性剂包括以下中的一种或多种：皮质类固醇、萘甲唑啉、羟甲唑啉、肾上腺素、去氧肾上腺素、鼻盐水喷雾、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、苯海拉明、地氯雷他定、非索非那定、氯雷他定、色甘酸、依克多因以及植物和/或人类学物质。
一些实施例包括用于治疗鼻塞的组合物。一些实施例包括用于制备用于治疗鼻塞的药物的组合物。在一些实施例中，所述鼻塞是由鼻干燥/痂、普通感冒、枯草热、上呼吸道过敏和年龄中的一种或多种引起的。在一些实施例中，所述活性剂包括以下中的一种或多种：皮质类固醇、萘甲唑啉、羟甲唑啉、肾上腺素、去氧肾上腺素、鼻盐水喷雾、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、苯海拉明、地氯雷他定、非索非那定、氯雷他定、色甘酸、依克多因以及植物和/或人类学物质。
附图说明
图1示出了如本文所描述的具有黄体酮和72FP颗粒的各种喷雾干燥组合物的扫描电子显微照片。
图2示出了如本文所描述的具有黄体酮和244FP颗粒的各种喷雾干燥组合物的扫描电子显微照片。
图3示出了如本文所描述的具有72FP颗粒和244FP颗粒的喷雾干燥组合物的扫描电子显微照片。
图4示出了喷雾干燥黄体酮的扫描电子显微照片。
图5示出了喷雾干燥的黄体酮、喷雾干燥的72FP以及喷雾干燥的244FP的差示扫描量热法测量。
图6示出了如本文所描述的具有黄体酮和244FP的喷雾干燥组合物的差示扫描量热法测量。
图7示出了如本文所描述的具有黄体酮和72FP的喷雾干燥的组合物的差示扫描量热法测量。
图8示出了如本文所描述的具有负载在有序介孔二氧化硅OSM-7上的黄体酮的组合物的差示扫描量热法热分析图。
图9示出了如本文所描述的具有负载在有序介孔二氧化硅OSM-7上的20％和40％的黄体酮的组合物的差示扫描量热法热分析图。
图10示出了具有和不具有吸收到OSM-7的黄体酮的OSM-7颗粒的孔径分布。
图11示出了如本文所描述的具有负载在有序介孔二氧化硅OSM-7上的睾酮的组合物的差示扫描量热法热分析图。
图12示出了如本文所描述的具有负载在有序介孔二氧化硅OSM-7上的20％和40％的睾酮的组合物的差示扫描量热法热分析图。
图13示出了具有和不具有吸收到OSM-7的睾酮的OSM-7颗粒的孔径分布。
图14示出了喷雾干燥睾酮的扫描电子显微照片。
图15(图15A到15C)示出了如本文所描述的具有睾酮和聚丙交酯的喷雾干燥的组合物的扫描电子显微照片。
图16示出了如本文所描述的具有睾酮和壳聚糖的喷雾干燥的组合物的扫描电子显微照片。
图17(图17A到图17B)示出了如本文所描述的具有睾酮和明胶的喷雾干燥的组合物的扫描电子显微照片。
图18示出了如本文所描述的具有睾酮、明胶和乳化剂的喷雾干燥的组合物的扫描电子显微照片。
图19(图19A到图19E)示出了在具有各种乙醇:水比例的乙醇/水混合物中喷雾的明胶颗粒的扫描电子显微照片。
图20(图20A和图20B)示出了喷雾干燥的介孔二氧化硅颗粒的扫描电子显微照片。
图21(图21A到图21E)示出了喷雾干燥的介孔二氧化硅颗粒的扫描电子显微照片，其中一些颗粒负载有如本文所描述的睾酮。
图22示出了如本文所描述的具有睾酮和244FP的组合物的扫描电子显微照片。
图23示出了如本文所描述的具有睾酮和200的组合物的扫描电子显微照片。
图24阐述了本文所描述的具有睾酮和介孔二氧化硅颗粒的各种组合物的照片，并且显示了与各种组合物相关的质地。
图25阐述了本文所描述的具有睾酮和介孔二氧化硅颗粒的各种组合物的照片，并且显示了与各种组合物相关的质地。
图26(图26A和图26B)示出了介孔二氧化硅颗粒的扫描电子显微照片，其中一些颗粒负载有用双流体喷嘴喷雾干燥的睾酮。
图27(图27A和图27B)示出了介孔二氧化硅颗粒的扫描电子显微照片，其中一些颗粒负载有用三流体喷嘴喷雾干燥的睾酮。
图28阐述了用于评估各种组合物的流动行为的杆试验的照片。
图29示出了与本文所描述的各种睾酮组合物相关的溶解度数据，其中组合物中的蓖麻油的量保持恒定。
图30示出了与本文所描述的各种睾酮组合物相关的溶解度数据，其中组合物中的蓖麻油的量是变化的。
图31示出了用两批不同的睾酮获得的差示扫描量热法测量结果。
图32示出了在乙醇中喷雾干燥的两批不同批次的睾酮上获得的差示扫描量热法测量。
图33示出了用各种具有聚乳酸的组合物获得的差示扫描量热法测量。
图34示出了用各种具有明胶的组合物获得的差示扫描量热法测量。
图35示出了用具有244FP颗粒的组合物获得的差示扫描量热法测量。
图36示出了用设置有明胶壳体的SYLOID 244FP颗粒的组合物获得的差示扫描量热法测量。
图37示出了用具有200颗粒的组合物获得的差示扫描量热法测量。
图38示出了用具有XDP6035颗粒的组合物获得的差示扫描量热法测量。
具体实施方式
定义
除非另有定义，否则本文所使用的技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。本文参考本领域普通技术人员已知的各种方法。可以使用本领域普通技术人员已知的任何合适的材料和/或方法来实施本发明。然而，描述了具体的材料和方法。除非另有说明，否则在以下描述和实例中参考的材料、试剂等可从商业来源获得。阐述这些已知方法的出版物和其它材料通过引用整体并入本文，如同完整阐述一样。
如本文所使用的，单数形式“一”，“一个”和“所述”表示单数和复数，除非明确指出仅指定单数。
术语“约”意味着所理解的数字不限于本文所阐述的确切数字，并且旨在表示基本上围绕所述数字的数字，而不脱离本发明的范围。如本文所使用的，“约”将为本领域普通技术人员所理解，并且在某种程度上将根据其使用的上下文而变化。如果在本领域普通技术人员使用所述术语的情况下使用所述术语是不明确的，则“约”将意味着达到特定术语的正或负10％。
如本文所使用的，“受试者”表示需要活性剂治疗的任何哺乳动物，包括人类。例如，受试者可能患有或有风险发展可用活性剂治疗或预防的病症，或者可能为了健康维护目的而服用活性剂。
如本文所使用的，短语“治疗有效量”和“治疗水平”是指受试者中的活性剂剂量或血浆浓度，分别提供在需要这种治疗的受试者中施用活性剂的特定药理学作用。需要强调的是，活性剂的治疗有效量或治疗水平在治疗本文所述的病症/疾病方面并不总是有效的，即使这种剂量被本领域技术人员认为是治疗有效量。仅为了方便起见，下面参考成人人类受试者提供示例性剂量、活性剂递送量、治疗有效量和治疗水平。本领域技术人员可以根据治疗具体受试者和/或病症/疾病所需的标准实践来调整这种量。
如果活性剂以100％的效率结合到组合物或多孔赋形剂中，则活性剂的“理论负载量”是指组合物或多孔赋形剂中活性剂的wt％。因此，活性剂在多孔赋形剂上的理论负载可以使用以下等式计算：理论负载量＝100×(添加的活性剂的重量(g))/(活性剂的重量(g)+多孔赋形剂(g))。
活性剂的“实际负载量”是指结合到组合物或多孔赋形剂中的活性剂的实际量。因此，活性剂在多孔赋形剂上的实际负载可以使用以下等式计算：100×(1克负载的多孔赋形剂中的活性剂(g)的重量)/(1g负载的多孔赋形剂)。
“负载效率”可以根据以下等式计算：负载效率＝100×(活性剂的总产量(g))/(负载过程中添加的活性剂的实际量)。
活性剂
活性剂可以包含任何一种或多种可以鼻内施用以获得治疗效果的治疗剂。在一些实施例中，活性剂包括激素，如睾酮、黄体酮、孕烯醇酮或其中的任何前药或衍生物。在一些实施例中，活性剂包括神经递质，如多巴胺、L-DOPA或血清素。在一些实施例中，活性剂包括阿片类镇痛药，如芬太尼或氢吗啡酮。在一些实施例中，活性剂包括苯并二氮杂，如咪达唑仑。在一些实施例中，活性剂包括蛋白质，如胰岛素或生长激素(例如人类生长激素)。在一些实施例中，活性剂包括胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、卡巴拉汀或加兰他敏。在一些实施例中，活性剂包括鼻用抗组胺药和/或减充血剂，如皮质类固醇、萘甲唑啉、羟甲唑啉、肾上腺素、去氧肾上腺素、鼻盐水喷雾剂、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、苯海拉明、地氯雷他定、非索非那定、氯雷他定、色甘酸、依克多因、或植物和人类学物质。在一些实施例中，所述活性剂选自由以下组成的组：阿立哌唑、喹硫平、帕利哌酮、度洛西汀、多巴胺、睾酮、醋酸格拉替雷、干扰素β-1a、干扰素β-1b、芬戈莫德、那他珠单抗、二甲基富马酸、孕烯醇酮、美金刚、利伐司替明、多奈哌齐、去甲文拉法辛、黄体酮、艾司佐匹克隆、艾司佐匹克隆、托莫西汀、胍法辛、哌甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺、重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)、甲氨蝶呤、雷替曲塞、5-氟尿嘧啶、端粒酶抑制剂、单克隆抗体、咪达唑仑、拉科酰胺、左乙拉西坦、拉莫三嗪、丙戊酸、羟考酮、普瑞巴林、丁丙诺啡、氢可酮、芬太尼、沙芬酰胺、罗匹尼罗、普拉克索、L-DOPA、司来吉兰、卡麦角林、伊曲茶碱和其中两种或更多种的组合。
在一些实施例中，所述组合物用作疫苗，所述活性试剂包括免疫原，如流感疫苗、乙肝疫苗或脑膜炎疫苗。在组合物用作流感疫苗的实施例中，负载到多孔赋形剂上的活性剂可以是针对流感的免疫原性的。当组合物用作流感疫苗时，负载到多孔赋形剂上的示例性活性剂包含减毒活流感(如但不限于：A/加利福尼亚州/7/2009(H1N1)或A/加利福尼亚州/7/2009(H1N1)样菌株；A/瑞士/9715293/2013(H3N2)或A/瑞士/9715293/2013(H3N2)样菌株；B/普吉岛/3073/2013或B/普吉岛/3073/2013样菌株(B/山形谱系)；B/布里斯班/60/2008或B/布里斯班/60/2008样菌株(B/维多利亚谱系疫苗病毒))。在组合物用作流感疫苗的一些实施例中，负载到多孔赋形剂上的活性剂包括灭活的病毒或病毒抗原(如但不限于来自以下的抗原：来自流感病毒A/巴拿马/2007/99(H3N2)、B/广东/2000和/或A/Duck/新加坡/97(H5N3))。
在组合物用作乙型肝炎疫苗的实施例中，负载到多孔赋形剂上的活性剂可以包括例如乙型肝炎病毒(HBV)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、和/或乙型肝炎核心抗原(HBcAg)。
在组合物用作脑膜炎疫苗的实施例中，负载到多孔赋形剂上的活性剂可包括，例如，脑膜炎球菌多糖疫苗(MPSV4，来自脑膜炎球菌细菌表面的多糖)，脑膜炎球菌结合疫苗(MCV4，化学结合到蛋白质的多糖)和/或脑膜炎球菌血清群B疫苗(MenB，其含有取自B群脑膜炎奈瑟菌细菌的四种蛋白质)。
在一些实施例中，所述组合物用于治疗鼻塞，如可由鼻干燥/痂、普通感冒、枯草热、上呼吸道过敏或年龄引起。在用于治疗鼻塞的具体实施例中，所述活性剂包括鼻用抗组胺药和/或减充血剂，如皮质类固醇、萘甲唑啉、羟甲唑啉、肾上腺素、去氧肾上腺素、鼻盐水喷雾、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、苯海拉明、地氯雷他定、非索非那定、氯雷他定、色甘酸、依克多因以及植物或植物和人类学物质。
在一些实施例中，组合物包括呈无定形形式的活性剂。在一些实施例中，组合物包括呈结晶形式的活性剂。在一些实施例中，组合物包括呈无定形形式和结晶形式的活性剂。例如，无定形活性剂可以负载到赋形剂孔内部的多孔赋形剂上，并且结晶活性剂可以包含在涂层中和/或提供在组合物的媒剂中，如溶解、悬浮或分散在组合物的媒剂中。
在一些实施例中，所述组合物含有结晶形式小于约0.1％、小于约0.5％、小于约1％或小于约5％的活性剂，如小于0.1％、小于0.5％、小于1％或小于5％的结晶形式。在一些实施例中，组合物基本上不含活性剂的结晶形式。
在一些实施例中，活性剂可以以通常不使用的形式使用，如在典型配制品中可能不表现出令人满意的稳定性的多晶型物或盐。不受理论束缚，据信将活性剂负载到如本文所描述的多孔赋形剂上可以稳定活性剂，防止化学反应和抗物理改性(如内-多晶型转化)。在一些实施例中，为此目的选择和/或制备多孔赋形剂，如通过使用一定质量的二氧化硅来稳定所讨论的活性剂。
鼻用组合物
本文提供了包括多孔赋形剂和活性剂的鼻用组合物。还提供了制备和使用包括多孔赋形剂和活性剂的鼻用组合物的方法。
“鼻用组合物”是指适用于或适于鼻腔递送的组合物，包含鼻内递送。鼻用组合物的具体形式不受限制。在一些实施例中，鼻用组合物为溶液、悬浮液、分散液、乳液或凝胶的形式。在一些实施例中，组合物是油性液体的形式。在一些实施例中，组合物是非水性或无水的。(如本文所使用的，“无水”是指尽管可能存在痕量，组合物在没有水的情况下配制。)在一些实施例中，组合物包括无水半液相。在一些实施例中，组合物是亲水性凝胶或乳胶凝胶(即结合到凝胶基质中的乳液)。在一些实施例中，组合物是疏水性凝胶，如油凝胶或有机凝胶。在一些实施例中，组合物包括具有小分子量有机调节剂和/或聚合物凝胶剂的三维粘弹性凝胶。在一些实施例中，组合物是可涂抹的。
本文所描述的鼻用组合物包括(a)活性剂和(b)多孔赋形剂，其中活性剂负载到多孔赋形剂的定位在多孔赋形剂的孔内部的表面上。在一些实施例中，组合物进一步包括媒剂。在一些实施例中，组合物进一步包括粘度调节剂。在一些实施例中，多孔赋形剂设置有壳体，其可以(或可以不)含有活性剂(其可以与负载到多孔赋形剂上的活性剂相同或不同)。在一些实施例中，组合物包括表面活性剂。在一些实施例中，组合物包括嵌入凝胶网络中的多孔赋形剂，如疏水凝胶。
在一些实施例中，负载有活性剂的至少一部分多孔赋形剂是颗粒形式。在一些实施例中，约10％的颗粒在任何维度上具有小于约0.2μm或小于约0.1μm的最长直径。在一些实施例中，约90％的颗粒具有小于约15.5μm、小于约7.5μm或小于约4.2μm的最长直径。在一些实施例中，约50％的颗粒具有小于约5.2μm、小于约2μm或小于约0.9μm的最长直径。
在一些实施例中，活性剂在鼻用组合物中的存在量为约0.1w/w％到约70w/w％，包含约0.5w/w％到约40w/w％、约5w/w％到约40w/w％、约10w/w％到约30w/w％以及约15w/w％到约25w/w％，基于组合物的总重量和任何这些值之间的量，包含约0.1％、约0.5％、约1w/w％、约5w/w％、约10w/w％、约15w/w％、约20w/w％、约25w/w％、约30w/w％、约35w/w％、约40w/w％、约45w/w％、约50w/w％、约55w/w％、约60w/w％或约70w/w％。在一些实施例中，基于组合物的总重量，活性剂在鼻用组合物中的存在量为0.1w/w％到70w/w％，包含0.5w/w％到40w/w％、5w/w％到40w/w％、10w/w％到30w/w％和15w/w％到25w/w％。在一些实施例中，基于组合物的总重量，活性剂的存在量为0.1％、0.5％、1w/w％、5w/w％、10w/w％、15w/w％、20w/w％、25w/w％、30w/w％、35w/w％、40w/w％、45w/w％、50w/w％、55w/w％、60w/w％或70w/w％。
在一些实施例中，所述组合物包括每150mg组合物至少约1μg活性剂。在一些实施例中，组合物包括每150mg组合物约1μg到约100mg活性剂、或每150mg组合物约1mg到约50mg活性剂、或每150mg组合物约5mg到约20mg活性剂、或每150mg组合物约50μg到约250μg活性剂。在一些实施例中，组合物包括每150mg组合物约1μg、约10μg、约20μg、约50μg、约100μg、约250μg、约500μg、约1mg、约2mg、约5mg、约5.5mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg或约50mg活性剂。在一些实施例中，组合物包含每150mg组合物1μg、10μg、20μg、50μg、100μg、250μg、500μg 1mg、2mg、5mg、5.5mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg或50mg活性剂。
所述组合物可以适于经鼻施用任何合适量的组合物，同时记住经鼻施用的体积限制。在一些实施例中，组合物适于每鼻孔施用约0.1ml到约1ml，如每个鼻孔约0.1ml到约0.3ml、约0.15ml到约0.25ml或约0.175ml到约0.225ml。一些实施例适于每鼻孔施用0.1ml到1ml，如每鼻孔0.1ml到0.3ml、0.15ml到0.25ml或0.175ml到0.225ml。在一些实施例中，所述组合物适于每鼻孔施用约0.1ml、约0.15ml、约0.2ml、约0.25ml或约0.3ml。一些实施例适于每个鼻孔施用0.1ml、0.15ml、0.2ml、0.25ml或0.3ml。在一些实施例中，组合物适于每鼻孔施用约0.2ml或更少。在一些实施例中，组合物适于每鼻孔施用0.2ml或更少。
在一些实施例中，组合物适于每个鼻孔每日一次施用到一个或两个鼻孔。在一些实施例中，组合物适于每个鼻孔每日两次施用到一个或两个鼻孔。在一些实施例中，将组合物每天每鼻孔施用三次、四次、五次或六次，施用到一个或两个鼻孔。
在一些实施例中，组合物在至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月或至少约6个月，如在储存后，例如，在25℃和60％相对湿度、30℃和65％相对湿度、或室温和湿度条件下是稳定的(例如，基本上不含与降解有关的杂质)。在一些实施例中，所述组合物在至少1个月、至少2个月、至少3个月或至少6个月，如在储存后，例如在25℃和60％相对湿度、30℃和65％相对湿度、或室温和湿度条件是稳定的。
多孔赋形剂
如上所述，本文所描述的鼻用组合物包括(a)活性剂和(b)多孔赋形剂。多孔赋形剂可以是任何可以负载活性剂的多孔材料。在一些实施例中，将活性剂负载到多孔赋形剂的表面上，包含定位在赋形剂孔内的表面。在一些实施例中，多孔赋形剂充当活性剂的基质。在一些实施例中，组合物进一步包括未负载到多孔赋形剂上的活性剂；例如，除了负载到多孔赋形剂上的活性剂之外，组合物还可包括活性剂。
多孔赋形剂可以由适用于鼻用药物组合物的任何材料构成，并且根据本文的公开内容可以在其上负载活性剂。下文提供合适材料的非限制性实例。
在一些实施例中，多孔剂包括无机多孔材料，如胶态二氧化硅、微多孔二氧化硅、介孔二氧化硅、大孔二氧化硅、聚有机硅氧烷、药物粘土、二氧化硅纳米管、二氧化硅凝胶、铝硅酸镁(如但不限于：来自范德比尔特矿物有限责任公司(Vanderbilt Minerals,LLC)的VEEGUM)、活性炭、无水磷酸钙、碳酸钙、氧化铝及其任何两种或多种的组合。示例性的无机多孔材料包含从W.R.Grace&Co.的品牌商购的多孔二氧化硅(如但不限于244FP、72FP、XDP6035(也被称为SILSOLTM6035)、XDP3050、XDP3150、AL-1FP及其任意两种或更多种的组合)，可从埃沃尼克工业公司(Evonik Industries,Corp.)的品牌获得的多孔二氧化硅(如但不限于：300，其表面积为约260m2/g到320m2/g(如约300m2/g)，孔体积为约1.5ml/g到1.9ml/g，并且平均粒径为约20μm到约60μm)，来自EMD Millipore的二氧化硅SLC，来自富士化学工业的(合成、无定形形式的硅酸铝镁)，沸石SOCONY MOBIL-5、41号美孚合成物、SBA-15、FDU-11、OMS-7、OMS-LEMON-7和IITM-56。在一些实施例中，多孔剂包括硅基粉末，其可以是疏水的或亲水的，例如取决于化学结合到其表面的基团。
作为参考，各种无机多孔材料的近似规格如下：
在一些实施例中，多孔赋形剂包括有机-无机杂化物，如金属-有机骨架(MOF)。示例性的杂化材料可以通过多齿桥连配体和金属连接点的自组装形成。
在一些实施例中，多孔赋形剂包括有机聚合物，如微孔有机聚合物、聚苯乙烯、纤维素和/或聚(甲基丙烯酸甲酯)。在一些实施例中，微孔有机聚合物通过碳-碳偶接反应形成，并且由如碳、氢、氧、氮和/或硼等非金属元素构成。在一些实施例中，通过乳液聚合和超交联然后化学蚀刻牺牲SiO2核心来制备有机聚合物。在一些实施例中，有机聚合物网络由小有机结构单元构成。
在一些实施例中，多孔赋形剂包括基于络合剂的多孔材料，如离子交换树脂(如但不限于交联聚苯乙烯)或吸附剂(如但不限于基于β-环糊精的多孔二氧化硅、基于α-环糊精的多孔二氧化硅、基于羟丙基-β-环糊精的多孔二氧化硅和基于其它吸附树脂的多孔材料)。
在一些实施例中，多孔赋形剂包括具有高度可变尺寸和不规则形状的孔的材料，如包括聚丙交酯和/或聚乳酸的试剂。在一些实施例中，聚丙交酯包括可从西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)获得的品牌的聚丙交酯(如但不限于：202H(其分子量约为10,000Da到约18,000Da；粘度为约0.16dl/g到约0.24dl/g；Tg约为44℃到48℃；和游离羧酸端基)和202S(其分子量约为10,000Da到约18,000Da；粘度为约0.16dl/g到约0.24dl/g；Tg约为38℃到42℃；和酯封端的端基))，及其两种或多种的组合。在一些实施例中，多孔剂包括多糖，如脱乙酰壳多糖(如但不限于：具有95％脱酰度和约200mPa粘度的脱乙酰壳多糖)。这方面的示例性脱乙酰壳多糖是来自Heppe Medical Chitosan GmbH的Chitosan 95/200。在一些实施例中，多孔剂包括肽和/或蛋白质，如明胶(如但不限于：具有布卢姆级F15、F20、F25或其两种或更多种的组合的明胶)。
在一些实施例中，多孔赋形剂包括多孔颗粒。不受理论束缚，据信即使小颗粒和大颗粒也可以通过使用如H-键和范德华力等化学和/或物理键将其固定在凝胶网络中而有效。在多孔赋形剂包括多孔颗粒的任何实施例中，颗粒在任何维度上可以具有的最长直径为约0.5μm到约350μm，如约50μm到约300μm、约100μm到约250μm、约150μm到约200μm或约3μm到约35μm。在一些实施例中，最长直径为0.5μm到350μm，如50μm到300μm、100μm到250μm、150μm到200μm或3μm到35μm。在一些实施例中，颗粒的最长直径为约0.5μm、约0.8μm、约1μm、约2μm、约3μm、约5μm、约10μm、约35μm、约60μm或约150μm。在一些实施例中，颗粒的最长直径为0.5μm、0.8μm、1μm、2μm、3μm、5μm、10μm、35μm、60μm或150μm。
在一些实施例中，颗粒的平均直径为约0.5μm到约350μm，如约50μm到约300μm、约100μm到约250μm、约150μm到约200μm或约3μm到约35μm。在一些实施例中，平均直径为0.5μm到350μm，如50μm到300μm、100μm到250μm、150μm到200μm或3μm到35μm。在一些实施例中，组合物中颗粒的中值直径为约0.5μm、约0.8μm、约1μm、约2μm、约3μm、约5μm、约10μm、约35μm、约60μm或约150μm。在一些实施例中，组合物中颗粒的中值直径为0.5μm、0.8μm、1μm、2μm、3μm、5μm、10μm、35μm、60μm或150μm。
对于任何类型的多孔赋形剂，所述多孔赋形剂可以包括在任何维度上具有2nm或更小的最长直径的孔(例如，所述多孔赋形剂包括微孔材料)。在一些实施例中，多孔赋形剂包括最长直径为约2nm到约50nm，如20nm到50nm的孔(例如，所述多孔赋形剂包括中孔材料)。在一些实施例中，多孔赋形剂包括最长直径为50nm或更长的孔(例如，所述多孔赋形剂包括大孔材料)。在一些实施例中，多孔赋形剂包括最长直径为约2nm到约20nm，如2nm到20nm的孔。在一些实施例中，至少约90％的孔的直径为约5nm到约6nm、约5nm到约7.5nm、约5.5nm到约7nm、约6nm到约7.5nm或约6nm到约8nm。在一些实施例中，至少约90％的孔的直径为5nm到6nm、5nm到7.5nm、5.5nm到7nm、6nm到7.5nm或6nm到8nm。在一些实施例中，孔的平均体积为约0.5ml/g到约2ml/g，如约1ml/g、约1.6ml/g或约1.75ml/g。在一些实施例中，孔的平均体积为0.5ml/g到2ml/g，如1ml/g、1.6ml/g或1.75ml/g。在一些实施例中，孔的平均体积大于约0.9ml/g或大于0.9ml/g。在一些实施例中，孔的表面积为约300m2/g或更大、或约320m2/g到约1000m2/g。在一些实施例中，孔的表面积为300m2/g或更大、或320m2/g到1000m2/g。在一些实施例中，孔的表面积为1000m2/g或更大。
多孔赋形剂可以具有任何类型孔结构的孔。例如，孔横截面可以具有规则的几何形状，如圆形、椭圆形、矩形或正方形、或不规则形状。在一些实施例中，多孔赋形剂包括具有规则形状的孔和具有不规则形状的孔。在一些实施方案中，多孔赋形剂另外地或可替代地包括具有连接的孔结构的孔，具有不连接的孔结构的孔或两者。在一些实施方案中，多孔赋形剂另外地或可替代地包括有序的孔阵列、无序的孔阵列或两者。
组合物可以包括任何合适量的多孔赋形剂，如有效提供治疗有效剂量的活性剂同时仍适于经鼻施用的任何量。在一些实施方案中，组合物包括约0.01g到约0.5g的多孔赋形剂，如约0.01g到约0.4g的多孔赋形剂，约0.1g到约0.25g、或约0.05g、约0.1g、约0.15g、约0.2g、约0.25g、或约0.3g多孔赋形剂，其中重量对应于在负载活性剂之前多孔赋形剂的量。在一些实施方案中，组合物包括0.01g到0.5g的多孔赋形剂，如0.01g到0.4g的多孔赋形剂，0.1g到0.25g、或0.05g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、或0.3g多孔赋形剂。在一些实施方案中，基于预负载的多孔赋形剂的重量和组合物的总重量，组合物包括约0.5w/w％到约30w/w％、约1w/w％到约20w/w％、约5w/w％到约15w/w％、或约8w/w％到约10w/w％多孔赋形剂。在一些实施方案中，基于预装多孔赋形剂的重量和组合物的总重量，组合物包括0.5w/w％到30w/w％、1w/w％到20w/w％、5w/w％到15w/w％、或8w/w％到10w/w％多孔赋形剂。
在一些实施方案中，基于负载的多孔赋形剂的总重量，活性剂以约1w/w％到约70w/w％的量负载到多孔赋形剂上，包含约5w/w％到约40w/w％、约10w/w％到约30w/w％,和约15w/w％到约25w/w％，以及这些值中任何一个之间的量，包含1w/w％，5w/w％、10w/w％、15w/w％、20w/w％、25w/w％、30w/w％、35w/w％、40w/w％、45w/w％、50w/w％、55w/w％、60w/w％或70w/w％。
在一些实施方案中，多孔赋形剂与活性剂的重量比为约1:1到约10:1，如约1:1到约5:1。在一些实施方案中，多孔赋形剂与活性剂的重量比为1:1到10:1，如1:1到5:1。在一些实施方案中，多孔赋形剂与活性剂的重量比为约1:1、约2:1、约3:1、约4:1或约5:1。在一些实施方案中，多孔赋形剂与活性剂的重量比为1:1、2:1、3:1、4:1或5:1。
在一些实施方案中，可以选择和/或制备多孔赋形剂以改变活性剂从组合物中的释放性质，例如，可以选择和/或制备多孔赋形剂以展现出活性剂释放改变性质。例如，可以选择和/或制备多孔赋形剂以提供活性剂的延迟释放，和/或控制活性剂的释放，如以预定的速率释放活性剂和/或在特定的时间内保持活性剂的恒定治疗水平，或提供任何其它类型的控释。在一些实施方案中，多孔赋形剂允许控制活性剂释放(甚至双相释放是可行的)，例如通过改变孔径和赋形剂的形状和/或通过内部或外部界面的功能化，或两者。Martinez-Carmona等人，《纳米材料(Nanomaterials)》，5：1906-1937(2015)，其通过引用并入本文，和Vallet-Regi等人，《介孔陶瓷的生物医学应用：药物递送、智能材料和骨组织工程(BIOMEDICALAPPLICATIONS OFMESOPOROUSCERAMICS:DRUGDELIVERY,SMARTMATERIALS ANDBONETISSUEENGINEERING)》(2013)，阐述了如何修改组合物的释放特性的实例。
示例性的释放修改考虑因素在Martinez-Carmona等人，《纳米材料》，5：1906-1937(2015)，其通过引用并入本文，和Vallet-Regi等人，《介孔陶瓷的生物医学应用：药物递送、智能材料和骨组织工程》(2013)中讨论，其通过引用并入本文。
在一些实施方案中，多孔赋形剂的表面-包含内孔表面-可以被官能化以在一定量的时间之后或响应于刺激而结合活性剂和/或控制活性剂的释放。例如，在示例性实施方案中，与多孔赋形剂结合的激素(例如，睾酮)可以是用于将试剂位点特异性递送到雄激素受体(AR)阳性位点的配体，如AR阳性肿瘤或其它器官如前列腺、脑或睾丸。在一些实施方案中，多孔赋形剂可以被官能化以通过胞吞作用促进细胞摄取。在一些实施方案中，在细胞摄取多孔赋形剂后，活性剂从多孔赋形剂释放。在一些实施方案中，多孔赋形剂用一种或多种有机部分官能化。在一些实施方案中，多孔赋形剂用胺基、季烷基胺、烷基链、烷氧基硅烷、氟烯基甲氧基羰基改性的有机硅烷、疏水基团、巯基丙基、氨基丙基、羟丙基、苯基或其两种或更多种的组合进行官能化。示例性官能化基团在Vallet-Regi等人，《介孔陶瓷的生物医学应用：药物递送、智能材料和骨组织工程》(2013)中阐述，其通过引用并入本文。
多孔赋形剂可以在本文所述组合物的上下文中起到一种或多种功能。例如，多孔赋形剂可以用作活性剂的载剂，可以保护活性剂、和/或可以延迟和/或控制活性剂的释放。另外地或可替代地，如下文更详细地讨论的，多孔赋形剂可以影响组合物的化学、物理、物理-化学和/或药代动力学性质。
在一些实施方案中，多孔赋形剂充当保护剂，即，其保护活性剂免于氧化和/或降解和/或与组合物和/或环境的其它组分反应。这对于如多巴胺等易于氧化和/或降解的活性剂尤其有利。
在一些实施方案中，多孔赋形剂影响组合物的化学、物理、物理-化学和/或药代动力学性质，如通过用作胶凝剂、结构赋予剂、增溶剂(例如溶解度增强剂)、释放调节剂和/或活性剂的结合位点。
不受理论束缚，据信在一些实施方案中，活性剂以稳定的无定形状态负载到多孔赋形剂上，使得可以在施用部位提供过饱和水溶液，这可以产生增强的跨上皮或跨粘膜运输。同样不受理论束缚，据信可用于在要求保护的组合物中形成分子间和分子内氢键的多孔赋形剂上的羟基数目增强了溶解。
在一些实施方案中，多孔赋形剂包括可以负载活性剂的多孔颗粒(如但不限于：有序介孔二氧化硅或颗粒，如AL-1FP、244FP、XDP3050,72FP、XDP6035或XDP3150)。一些实施方案包括喷雾干燥的颗粒，其中活性剂负载到多孔赋形剂颗粒上。在一些实施方案中，负载的颗粒为干粉形式。在一些实施方案中，颗粒为粒状的形式。
除了或作为替代选择和/或制备多孔赋形剂和/或任何涂层以提供用于活性剂的期望的释放特征，作为一个整体的组合物可以配制以提供期望的释放曲线，例如期望的延迟和/或控制释放曲线。例如，通过改变组合物中活性剂负载的多孔赋形剂的量、任何涂层中存在的活性剂的量、组合物媒剂中存在的活性剂的量的一种或多种和/或通过在组合物中包含一种或多种释放修改剂，可以改变活性剂从组合物中的释放。
在一些实施方案中，与没有负载到多孔赋形剂上的活性剂的组合物相比，所述组合物具有以下优点中的一个或多个：减少凝固的赋形剂的量；提高生物利用度；低毒性或无毒性；迅速起效；适用于相对较高的活性剂有效载荷；持续释放长效剂的潜力；更多地控制活性剂释放(甚至双相释放是可行的)，例如，通过改变孔径和赋形剂的形状以及通过内部或外部界面的功能化，或两者；没有悬浮相关的问题，如奥斯特瓦尔德成熟或关于均匀性的问题(即，隔离)；在不同尺寸的多孔赋形剂颗粒上具有治疗功效的能力；亲脂性或亲水性活性剂，或甚至两者均可以结合到组合物中；该组合物适用于过敏患者，例如，因为所述组合物可能缺乏诱导过敏反应的赋形剂；简单而经济的制造工艺；保护对氧气或湿度敏感的活性剂；稳定无定形活性成分；没有重结晶的活性成分；提供快速释放活性成分的选择；通过赋形剂的功能化来靶向体循环和/或脑和/或脊髓的能力；所述组合物可以是可涂抹的(并且因此消除了与将活性剂推进鼻腔的特定部位以及头部位置、喷射角度和喷雾几何学有关的问题)；以及可以覆盖最大的鼻粘膜表面。
涂层
在一些实施方案中，多孔赋形剂包括涂层。在一些实施方案中，涂层是多孔的，而在其它实施方案中，涂层是无孔的。在一些实施方案中，涂层围绕活性剂负载在其上的多孔赋形剂(例如，在负载的多孔赋形剂周围提供壳体)。在一些实施方案中，涂层为膜的形式。在一些实施方案中，涂层起到盖住负载孔的作用。在一些实施方案中，涂层起到封盖孔的作用，但不完全包围多孔赋形剂(例如，孔被盖住，但壳体不完全围绕多孔赋形剂形成)。
在一些实施方案中，所述涂层提供活性剂的延迟释放。在一些实施方案中，涂层允许活性剂的持续释放。在一些实施方案中，涂层用于改善活性剂的生物利用度。在一些实施方案中，涂层用于保护负载到多孔赋形剂上的活性剂。在一些实施方案中，涂层含有活性剂(例如，包含在孔中的相同活性剂或不同的活性剂)。
涂层可以由适用于鼻用药物组合物的任何材料构成。在一些实施方案中，涂层包括一种或多种聚合物，可以选择所述聚合物以为涂层提供所需的特性(例如，延迟释放、控制释放、保护等)。在一些实施方案中，涂层包括可溶于油或部分溶于油的聚合物，而在其它实施方案中，涂层包括难溶于油或不溶于油的聚合物。
在任何涂层实施方案中，涂层可以包括线性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、黄原胶、藻酸盐、聚醋酸乙烯酯、羟基乙酸淀粉钠、以及它们的组合或任何两种或更多种的共聚物。在任何涂层实施方案中，涂层可以包括支化聚合物，如支化聚乙二醇或阿拉伯树胶。另外地或可替代地，涂层可以包括含纤维素的聚合物，如羧甲基纤维素钠。另外地或可替代地，涂层可以包括共聚物，如聚乙烯吡咯烷酮/聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮/聚乙烯醇、聚乙烯醇/PEG、聚乙烯基己内酰胺/聚醋酸乙烯酯/聚乙二醇、以及它们中任何两种或更多种的组合。另外地或可替代地，涂层可以包括交联的聚乙烯吡咯烷酮和/或交联的羧甲基纤维素钠。另外地或可替代地，涂层可以包括聚丙交酯，如聚乳酸。可以使用任何合适的聚丙交酯，如包括202H、202S、Lupon及其任何两种或更多种的组合的聚丙交酯。另外地或可替代地，涂层可以包括多糖，如脱乙酰壳多糖(如但不限于：壳聚糖95/200)。另外地或可替代地，涂层可以包括肽和/或蛋白质。另外地或可替代地，涂层可以包括明胶(如但不限于：F15、F20或F25)。应理解，涂层可以包括前述两种或多种的任何一种和/或前述任何一种的化学修饰的组合物。
在一些实施方案中，涂层进一步包括活性剂(例如，活性剂被负载入涂层或负载在涂层上)，其可以与负载到多孔赋形剂上的活性剂相同或不同。因此，在一些实施方案中，活性剂存在于多孔赋形剂的孔中并且也存在于涂层中。在一些实施方案中，涂层不含活性剂。
在其中的孔被封盖的实施方案中，涂层可以包括如纳米颗粒等材料，其共价结合到孔的入口。示例性纳米颗粒包含硫化镉(CdS)纳米晶体、Fe3O4纳米颗粒和环糊精。不受理论束缚，据信封盖负载的孔可以抑制或控制活性剂从孔中的释放。
因此，在一些实施方案中所述组合物包括负载的多孔赋形剂，所述多孔赋形剂包括负载到多孔赋形剂颗粒上的活性剂(如但不限于：有序的介孔二氧化硅，或如244FP、XDP3050、72FP、XDP6035或XDP3150等颗粒)，其中所述颗粒用本文所描述的材料(如但不限于明胶)涂覆。在一些实施方案中，将具有负载到多孔赋形剂颗粒上的活性剂的涂覆颗粒喷雾干燥，如以获得干粉形式。
附加组分
如上所述，本文所描述的鼻用组合物可以包括除了活性剂和多孔赋形剂、媒剂和粘度调节(例如，胶凝)剂。
所述媒剂可以是适合作为用于鼻用药物组合物的媒剂的任何媒剂。在一些实施方案中，用于多孔赋形剂的媒剂是亲水性媒剂。在一些实施方案中，媒剂是亲脂性或部分亲脂性媒剂，如包括一种或多种脂肪、油、蜡、磷脂、类固醇(例如胆固醇)、鞘脂、神经酰胺、鞘氨醇、前列腺素和/或脂肪油维生素。在一些实施方案中，媒剂包括油或油的混合物，如植物油、蓖麻油、氢化蓖麻油、大豆油、芝麻油或花生油；脂肪酸酯，如油酸乙酯和油酸酯、肉豆蔻酸异丙酯；中链甘油三酯；甘油脂肪酸酯；聚乙二醇；磷脂；白色软石蜡；或其任何两种或更多种的组合。
所述的媒剂可以存在于任何合适的量，如其量有效提供用于经鼻施用所需的性质、所需的物理性质、所需的释放性质、药代动力学期望，等。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包括的媒剂的量为约15％到约98％重量，约30％到约98％重量，约50％到约95％重量，约75％到约95％重量，约80％或约90％重量。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包括的媒剂的量为15％到98％重量、30到98％重量、50％到95％重量、75％到95％重量、80％或90％重量。
在一些实施例中，媒剂包括活性剂，如包括溶解、悬浮或分散在媒剂中的活性剂。媒剂中的一种或多种活性剂可以与负载到多孔赋形剂上的一种或多种活性剂相同或不同。
如果存在，粘度调节剂可以是适合用作鼻用药物组合物中的粘度调节剂的任何粘度调节剂。在一些实施方案中，粘度调节剂包括介孔二氧化硅(其可以负载活性剂或未负载活性剂)。在一些实施方案中，粘度调节剂包括纤维素、含纤维素的物质、多糖、卡波姆、聚乙烯醇、聚维酮、胶体二氧化硅、鲸蜡醇、硬脂酸、蜂蜡、凡士林、甘油三酯、羊毛脂、或任何两种的组合或更多。在一些实施方案中，粘度调节剂包括胶体二氧化硅(如但不限于：200(Evonik)和/或CAB-O-M5(Cabot))。在一些实施方案中，粘度调节剂包括合成二氧化硅，如来自W.R.Grace&Co.的(沉淀二氧化硅，其具有约110kg/m3的压实堆积密度、约190m2/g的比表面积和约18μm的平均粒径)或二氧化硅(多孔硅胶，其具有约1.6ml/g的孔体积和约3μm的平均粒径)。在一些实施方案中，粘度调节剂包括亲水性气相二氧化硅，如200和/或亲脂性二氧化硅，如R972(其热解法二氧化硅用二甲基二氯后处理，并且其具有表面积为约90m2/g到约130m2/g)。不受理论束缚，与用其它粘度调节剂生产的相当的凝胶相比，据信亲水性煅制二氧化硅可以用于制备具有高温稳定性的触变性凝胶组合物。
如果存在，粘度调节剂可以以有效将组合物的粘度调节到所需水平的量存在。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包括约0.5到约20％重量、约0.5到约10％重量、约0.5到约7％重量、约1到约4％重量、约4％重量或约2％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包括0.5％到20％重量、0.5％到10％重量、0.5％到7％重量、1％到4％重量、4％重量或2％重量的粘度调节剂。
在一些实施方案中，组合物具有通过旋转粘度计测量的粘度为约2,000mPa秒到约10,000mPa秒，如约2,000mPa秒，约3,000mPa秒、约4,000mPa秒、约5,000mPa秒、约6,000mPa秒、约7,000mPa秒、约8,000mPa秒、约9,000mPa秒或约10,000mPa秒。在一些实施方案中，组合物具有通过旋转粘度计测量的粘度为2,000mPa秒到10,000mPa秒，如2,000mPa秒、3,000mPa秒、4,000mPa秒、5,000mPa秒、6,000mPa秒、7,000mPa秒、8,000mPa秒、9,000mPa秒或10,000mPa秒。
在一些实施方案中，多孔赋形剂用作所述组合物中唯一的粘度调节剂。因此，在一些实施方案中，组合物不包含除多孔赋形剂之外的粘度调节剂。例如，具有硅烷醇基团的多孔赋形剂(如但不限于如等介孔二氧化硅)可以用作粘度调节剂。在一些实施方案中，多孔赋形剂具有分离的、生发的和/或邻位的硅烷醇基团。即使多孔赋形剂包括硅烷醇基团，也可以向组合物中添加或不添加另一种粘度调节剂。
组合物可以含有或可以不含有适合用于鼻用药物组合物的其它组分。例如，在一些实施方案中，组合物可以独立地包括以下中的一种或多种：增溶剂；共溶剂；电荷改性剂；pH控制剂；渗透调节剂；降解酶抑制剂；抗氧化剂；稳定剂；膜渗透增强剂；乳化剂；润湿剂；悬浮剂；表面活性剂；粘合剂；和/或掩味剂。在一些实施方案中，组合物独立地不含有以下中的一种或多种(即，组合物中不存在下列中的一种或多种)：增溶剂；共溶剂，电荷改性剂；pH控制剂；渗透调节剂；降解酶抑制剂；抗氧化剂；稳定剂；膜渗透增强剂；乳化剂；润湿剂；悬浮剂；表面活性剂；粘合剂；和掩味剂。如果存在，这些组分可以以有效显示其预期功能和/或赋予组合物所需性质的量存在。在一些实施方案中，多孔赋形剂是组合物中唯一的赋形剂。
如果存在，表面活性剂可以是适合用作鼻用药物组合物中的表面活性剂的任何表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂选自阴离子、阳离子、两性和非离子表面活性剂，包含但不限于卵磷脂、多元醇的脂肪酸酯、山梨糖醇的脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯、脂肪聚氧乙烯的酸酯、蔗糖的脂肪酸酯、聚甘油的脂肪酸酯、油酰聚氧乙烯甘油酯(如但不限于：杏仁油PEG-6-酯)、油酰基聚乙二醇甘油酯、和/或保湿剂，如山梨糖醇、甘油、聚乙二醇、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、及其任何两种或更多种的组合。在一些实施方案中，表面活性剂包括油酰基聚乙二醇甘油酯(如M1944CS(嘉法狮(Gattefosse)，圣普里耶斯，法国))或油酰基聚乙二醇甘油酯的混合物。
如果存在，表面活性剂可以以有效发挥表面活性剂性质的量存在。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包括约1％到约20％重量、约1％到约10％重量、约1％到约5％重量、约4％重量、或约2％重量的表面活性剂。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包含1％到20％重量、1％到10％重量、1％到5％重量、4％重量或2％重量的表面活性剂。
在一些示例性实施方案中，基于所述组合物的重量，所述组合物包括(a)约0.5w/w％到约50w/w％的介孔二氧化硅赋形剂；(b)基于所述组合物的重量，约0.5w/w％到约40w/w％的活性剂，其中所述活性剂负载到所述介孔二氧化硅的定位在所述介孔二氧化硅的孔内部的表面上；(c)基于所述组合物的重量，约50w/w％到约90w/w％的蓖麻油；以及(d)基于所述组合物的重量，约0.5w/w％到约20w/w％的胶体二氧化硅。
在一些示例性实施方案中，基于所述组合物的重量，所述组合物包括(a)约0.5w/w％到约50w/w％的介孔二氧化硅赋形剂；(b)基于所述组合物的重量，约0.5w/w％到约40w/w％的活性剂，其中所述活性剂负载到所述介孔二氧化硅的定位在所述介孔二氧化硅的孔内部的表面上；(c)基于所述组合物的重量，约50w/w％到约90w/w％的蓖麻油；以及(d)基于所述组合物的重量，约2w/w％到约6w/w％的油酰聚氧乙烯甘油酯。
在一些示例性实施方案中，基于所述组合物的重量，所述组合物包括(a)约6w/w％到约11w/w％的介孔二氧化硅赋形剂；(b)基于所述组合物的重量，约0.1w/w％到约30w/w％的活性剂，其中所述活性剂负载到所述介孔二氧化硅的定位在所述介孔二氧化硅的孔内部的表面上；以及(c)基于所述组合物的重量，约70w/w％到约80w/w％的蓖麻油；在一些示例性实施方案中，基于组合物的重量，组合物包括约0.5％到约20％的粘度调节剂。
在一些示例性实施方案中，基于所述组合物的重量，所述组合物包括(a)约8w/w％的介孔二氧化硅的赋形剂；(b)基于所述组合物的重量，约2w/w％的活性剂，其中所述活性剂负载到所述介孔二氧化硅的定位在所述介孔二氧化硅的孔内部的表面上；(b)基于所述组合物的重量，约80w/w％的蓖麻油；以及(c)基于所述组合物的重量，约10w/w％的胶体二氧化硅。
在一些示例性实施方案中，所述组合物包括(a)含有约1w/w％到约50w/w％的介孔二氧化硅的鼻用凝胶，所述介孔二氧化硅基于所述组合物的重量卸载和/或负载有活性剂，以及(b)另外的赋形剂可达组合物重量的100w/w％。
制造方法
本文还提供了制备包括多孔赋形剂和活性剂的鼻用药物组合物的方法，其中活性剂负载到多孔赋形剂的定位在多孔赋形剂的孔内部的表面上。
在一些实施方案中，所述活性剂通过选自以下的一种或多种方法负载到多孔赋形剂上：从流化床浸渍、自发蒸发和升华、喷雾干燥、真空干燥、热熔挤出、喷雾冷凝、共研磨、湿浸渍/溶剂沉积、电喷雾技术、杂交技术、乳液聚合、溶胶-凝胶封装、化学连接、凝聚和溶胶-凝胶过程。
在一些实施方案中，活性剂通过油吸附负载到多孔赋形剂上。在具体的实施方案中，将多孔赋形剂与溶解在油中的活性剂混合，如植物油、动物油和矿物油中的任何一种或多种。示例性油包含植物油、蓖麻油、氢化蓖麻油、大豆油、芝麻油、花生油、芳樟醇、HP(来自嘉法狮的纯化二乙二醇单乙醚EP/NF)、CAPRYOLTMPGMC(来自嘉法狮的丙二醇单辛酸酯(I型)NF)、以及其任何两种或更多种的组合。在一些实施方案中，油(具有溶解的活性剂)和多孔赋形剂以小于约3:1的油:赋形剂的体积比混合，如约2.5:1的油:赋形剂、约2:1的油:赋形剂、约1.5:1油:赋形剂、或约1:1油:赋形剂。在一些实施方案中，油(具有溶解的活性剂)和多孔赋形剂以小于3:1的油:赋形剂的体积比混合，如2.5:1的油:赋形剂、2:1的油:赋形剂、1.5:1油:赋形剂、或1:1油:赋形剂。在一些实施方案中，油和多孔赋形剂以约10:1油:赋形剂的比例混合，如约8:1或约5:1油:赋形剂。在一些实施方案中，油和多孔赋形剂以10:1油:赋形剂的比例混合，如8:1或5:1油:赋形剂。
在一些实施方案中，活性剂通过溶剂负载到多孔赋形剂上，所述溶剂如二氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、水和乙醇中的一种或多种。在具体的实施方案中，将多孔赋形剂与溶解在如乙醇:水混合物等溶剂中的活性剂混合。在一些实施方案中，将活性剂溶解在乙醇:水混合物中，所述混合物包括约30:70(v/v)、约40:60(v/v)、约45:55(v/v)、约50:50(v/v)、约55:45(v/v)、约60:40(v/v)，或约70:30(v/v)乙醇:水。不受理论束缚，据信基于所用活性剂及其在乙醇中的溶解度，可以进一步改变乙醇:水的比例。
在一些实施方案中，释放改性剂用于促进活性剂负载到多孔赋形剂。在一些实施方案中，将释放改性剂或包括释放改性剂的溶液添加到活性剂混合物(例如，包含活性剂的油或溶剂)中，并且然后将活性剂负载到多孔赋形剂上。如果使用的话，释放改性剂可以是适用于将活性剂负载到多孔赋形剂上的任何释放改性剂。在一些实施方案中，所述释放改性剂包括聚乙烯吡咯烷酮(，如但不限于来自Ashland,Inc.的其分子量为约24,000Da)、纤维素醚、透明质酸、聚醋酸乙烯酯(PVAc)、聚乙烯醇(PVA)、羟基乙酸淀粉钠、聚丙交酯、多糖、增溶剂(，如但不限于：聚乙二醇(PEG)或吐温)，或其两种或更多种的组合。
在一些实施方案中，包括释放改性剂的溶液包括混合在油中的释放改性剂(如但不限于：以及植物油、蓖麻油、氢化蓖麻油、大豆油、芝麻油、花生油、芳樟醇、HP(来自嘉法狮的纯化的二乙二醇单乙醚EP/Nf)中的一种或多种，CAPRYOLTMPGMC(来自嘉法狮的丙二醇单辛酸酯(I型)NF))或溶剂(，如但不限于：氯乙烯、二氯甲烷、丙酮、水和乙醇中的一种或多种。在一些实施方案中，溶液包括约0.01w/w％、约0.05w/w％、约0.1w/w％、约0.5w/w％、1w/w％、约2w/w％、约2.5w/w％、约3w/w％、约5w/w％、约10w/w％、约20w/w％、或约30w/w％的释放改性剂，如0.01w/w％、0.05w/w％、0.1w/w％、0.5w/w％、1w/w％、2w/w％、2.5w/w％、3w/w％、5w/w％、10w/w％、20w/w％、或30w/w％的释放改性剂。在一些实施方案中，释放改性剂溶液添加到所述活性剂混合物中的量约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约2.5％、约3％、约5％或约10％，如0.01％、0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、2.5％、3％、5％或10％。
在一些实施方案中，活性剂被负载到具有高负载效率的多孔赋形剂。在一些实施方案中，将所述方法中使用的至少约60％的活性剂负载到多孔赋形剂上。在一些实施方案中，将活性剂负载到多孔赋形剂上，其负载效率至少为约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、或约100％，包含约60％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在一些实施方案中，将活性剂负载到多孔赋形剂上，其负载效率至少为60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％，包含60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，将活性剂负载到多孔赋形剂上，效率为至少约95％或至少95％。
在一些实施方案中，活性剂负载到多孔赋形剂的定位在多孔赋形剂的孔内部的表面上。在一些实施方案中，负载到多孔赋形剂的定位在多孔赋形剂的孔内部的表面上，但不负载到多孔赋形剂的外表面上。
一些实施方案包括完全或部分地将胶凝剂(如但不限于热解法二氧化硅)与多孔赋形剂吸附物(如但不限于多孔二氧化硅吸附物)交换。在一些实施方案中，通过与活性剂相互作用将活性剂负载到多孔赋形剂上，所述活性剂另外负载到赋形剂上，例如通过毛细管力和/或范德华相互作用(例如，通过与已经负载在多孔赋形剂上的活性剂分子相互作用)。在一些实施方案中，通过与多孔赋形剂表面上的硅烷醇基团相互作用将活性剂负载到多孔赋形剂上。不受理论束缚，据信在一些实施方案中(例如，具有极性活性剂的实施方案)，与硅烷醇基团相互作用的活性剂在与如体液等高极性物质接触时将被置换并且从多孔赋形剂释放。
在一些实施方案中，活性剂被吸附到多孔赋形剂上。在一些实施方案中，活性剂通过多孔赋形剂上的官能团与多孔赋形剂共价结合。不受理论束缚，据信共价结合的活性剂可以响应于如pH、温度，酶的存在等刺激而释放。
在一些实施方案中，多孔赋形剂由前体合成，如原硅酸四乙酯或(3-巯基丙基)三甲氧基硅烷。
在一些实施方案中，可以在不配制热力学关键悬浮液的情况下制备组合物。
在一些实施方案中，使用无菌材料制备组合物。在一些实施方案中，组合物在无菌条件下制备。
在一些实施方案中，活性剂和多孔赋形剂独立地溶解在油和/或溶剂(如乙醇、水、二氯甲烷、二氯甲烷、丙酮或其两种或更多种的组合)中并且混合在一起。在一些实施方案中，活性剂和多孔赋形剂以逐步方式混合，如通过泵将活性剂加入搅拌的多孔赋形剂中。在一些实施方案中，将所得混合物在真空下干燥(如但不限于约50℃到约80℃的温度)。在其它实施方案中，将所得溶液喷雾干燥以获得负载有活性剂的多孔赋形剂。在一些实施方案中，在喷雾干燥之前将混合物均化。在一些实施方案中，将喷雾干燥的颗粒在与具有溶解的活性剂的第二溶液混合后第二次喷雾干燥。
在一些实施方案中，将活性剂溶解在溶剂中，并且然后将多孔赋形剂混合到溶剂中。在一些实施方案中，活性剂和多孔赋形剂以逐步方式混合，如通过泵将活性剂加入搅拌的多孔赋形剂中。在一些实施方案中，将所得混合物在真空下干燥(如但不限于约50℃到约80℃的温度)。在其它实施方案中，将所得混合物喷雾干燥。在一些实施方案中，在将活性剂完全引入多孔赋形剂后(例如，在将最大量的活性剂负载到多孔赋形剂上之后)，将所得混合物喷雾干燥。
在一些实施方案中，在喷雾干燥之前，将负载的多孔赋形剂与如媒剂、表面活性剂(如但不限于乳化剂)、未负载的活性剂和粘度降低剂等其它组分混合。例如，在一些实施方案中，将负载的多孔赋形剂与乳化剂混合。如果存在，那么乳化剂可以是适合用作鼻用药物组合物中的乳化剂的任何乳化剂。在一些实施方案中，乳化剂包括油酸钠、20、Natriumoleat、F68、或其任何两种或更多种的组合。如果存在，那么乳化剂可以以有效乳化组合物组分的量存在。在一些实施方案中，基于混合物的总重量，组合物包含约0.01w/w％到约2w/w％、约0.02w/w％到约1w/w％、约0.03w/w％、约0.04w/w％或约0.08w/w％的乳化剂。在一些实施方案中，基于混合物的总重量，组合物包含0.01w/w％到2w/w％、0.02w/w％到1w/w％、0.03w/w％、0.04w/w％或0.08w/w％的乳化剂。
在一些实施方案中，所述方法导致大于25％的产率，如约25％到约100％、约50％到约99％、约60％到约98％、约70％到约95％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％。在一些实施方案中，所述方法产生25％到100％、50％到99％、60％到98％、70％到95％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％的产率。
在一些实施方案中，将涂层添加到负载的多孔赋形剂中。在一些实施方案中，将用于制备涂层的材料溶解在溶剂中，并且然后将负载的多孔赋形剂添加到溶液中。在一些实施方案中，活性剂和涂料独立地溶解在油和/或溶剂(如乙醇、水、二氯甲烷、二氯甲烷、丙酮或其两种或更多种的组合)中，混合在一起，并且然后将负载的多孔赋形剂添加到所得溶液中。然后可以将具有负载的多孔赋形剂和涂料的溶液喷雾干燥。在一些实施方案中，在没有首先混合在一起的情况下将涂料和负载的多孔赋形剂一起喷雾干燥。
在一些实施方案中，如上所述通过喷雾干燥或共同处理将涂覆有活性剂的多孔赋形剂与涂层物质(例如，不溶于油或上文描述的其它物质的聚合物)一起涂覆。在一些实施方案中，将负载的多孔赋形剂和涂层物质在单相系统中喷雾干燥。在一些实施方案中，将负载的多孔赋形剂和涂层材料在乳液中喷雾干燥。在一些实施方案中，将负载有活性剂的涂覆的多孔赋形剂与如载体、表面活性剂、未负载的活性剂和粘度增强剂等另外的组分混合。
如上文所讨论的，在一些实施方案中，负载的孔被封盖，例如，以抑制或控制活性剂从孔中的释放。可以通过任何合适的方法封盖孔，如通过将纳米晶体(如但不限于硫化镉纳米晶体)共价结合到孔入口。孔封盖的示例性方法在Lai等人，《美国化学学会期刊(J.Am.Soc.Chem.)》125(15):4451-4459(2003)和Sun，“用于药物递送和催化的应用的介孔二氧化硅纳米颗粒”，《毕业论文和论文(Graduate Theses and Dissertations)》，论文12812(2012)中讨论，这两篇文献都通过引用并入本文。
使用方法
本文还提供了将活性剂鼻内递送到有需要的受试者的方法。在一些实施方案中，将包括治疗有效量的活性剂的本文所描述的组合物经鼻施用给有需要的受试者，如通过将一定量的组合物施用于鼻腔或将一定量的组合物施用到鼻腔中。组合物可以从适于施用鼻用组合物的任何装置施用，如多剂量装置或单剂量装置。
在一些实施方案中，所述组合物在血液和/或脑中达到活性剂的治疗水平在施用后长达2小时、施用后长达3小时、施用后长达4小时、施用后长达5小时、施用后长达6小时。在一些实施方案中，组合物在血液和/或脑中达到治疗水平6小时或更长时间。
可以使用本文所描述的组合物治疗的病症取决于在组合物中配制的一种或多种活性剂。鼻内递送可以特别用于治疗中枢神经系统疾病(如但不限于脊柱裂)、脑部病症和/或脊髓病症。在一些实施方案中，本文描述的组合物可以用于治疗神经病学病症或精神病学病症的方法。在一些实施方案中，本文描述的组合物可以用于治疗以下病症的方法：由有缺陷的基因引起的疾病，如亨廷顿舞蹈病或肌营养不良症；退行性疾病，如帕金森病或阿尔茨海默病；与血管有关的疾病，如中风；脊髓和/或大脑受伤；癫痫症，如癫痫；癌症，如脑肿瘤；和感染，如脑膜炎。
在具体的实施方案中，本文所述的包含睾酮组合物用于治疗性腺机能减退(如原发性性腺机能减退或仲性腺功能减退症)、女性性功能障碍、女性性唤起障碍、性高潮障碍或性欲障碍、多发性硬化症(MS)的方法中有用的。在具体的实施方案中，本文所述的包括黄体酮的组合物可用于治疗失眠和脑损伤的方法。在具体的实施方案中，本文所描述的包括阿立哌唑，喹硫平或帕利哌酮的组合物可用于治疗精神分裂症的方法。在具体的实施方案中，本文所描述的包括度洛西汀或多巴胺的组合物可用于治疗抑郁症和/或焦虑症的方法。在具体的实施方案中，本文所描述的包括睾酮、醋酸格拉替雷、干扰素β-1a、干扰素β-1b、芬戈莫德、那他珠单抗或二甲基富马酸的组合物可用于治疗多发性硬化症的方法。在具体的实施方案中，本文所描述的包括孕烯醇酮、美金刚、利伐司替明或多奈哌齐的组合物可用于增强记忆或治疗阿尔茨海默病的方法。在具体的实施方案中，本文所描述的包括去甲文拉法辛、度洛西汀或多巴胺的组合物可用于治疗抑郁症的方法。在具体的实施方案中，本文所描述的包括艾司佐匹克隆或右佐匹克隆的组合物可用于治疗失眠症的方法。在具体的实施方案中，本文所描述的包括托莫西汀、胍法辛、哌甲酯、赖脯氨酸胺或多巴胺的组合物可用于治疗注意力缺陷多动障碍的方法。在具体的实施方案中，本文所描述的包括黄体酮或重组组织纤溶酶原激活物(rt-PA)的组合物可用于治疗创伤性脑损伤的方法。在具体的实施方案中，本文所描述的包括甲氨蝶呤、雷替曲塞、5-氟尿嘧啶、端粒酶抑制剂或单克隆抗体的组合物可用于治疗脑肿瘤的方法。在具体的实施方案中，本文所描述的包括咪达唑仑、拉科酰胺、左乙拉西坦、拉莫三嗪或丙戊酸的组合物可用于治疗癫痫的方法。在具体的实施方案中，本文描述的包括羟考酮、普瑞巴林、丁丙诺啡、氢可酮或芬太尼的组合物可用于治疗疼痛的方法。在具体的实施方案中，本文所描述的包括沙芬酰胺、罗匹尼罗、普拉克索、多巴胺、L-DOPA、司来吉兰、卡麦角林或伊曲茶碱的组合物可用于治疗帕金森病的方法。
在一些实施方案中，如本文所描述的组合物可以用于接种受试者。例如，如本文所描述的组合物可以用于为受试者接种针对流感、乙型肝炎或脑膜炎的疫苗。
包含以下实施例以说明本文所描述的组合物。这些实施例决不是要限制本发明的范围。对于本发明所属领域的技术人员来说，本发明的其它方面是显而易见的。
实例
实例1-负载睾酮的珠粒：通过喷雾干燥负载
喷雾干燥的睾酮负载珠使用以下方案制备。
第一次喷雾干燥步骤
将90ml乙醇(无水)添加到1.0g介孔244FP颗粒中，并且用500rpm操作的磁力搅拌器均化所得分散体。另外，将10ml乙醇(无水)添加到0.428g睾酮中，并且将睾酮溶解在以900rpm运行的振动振荡器上。睾酮溶解后，将睾酮溶液添加到颗粒分散液中，并且将混合物在500rpm下搅拌20小时。
然后使用具有0.7mm直径喷嘴尖端的微型喷雾干燥器B-290(Büchi公司)将混合物喷雾干燥，其以氮气作为分散气体(惰性环B-295)以闭环模式操作。仪器以吸吮模式运行。在喷雾干燥期间，将分散体以500rpm下搅拌。喷雾干燥参数在表1A中阐述：
表1A：睾酮负载实验中第一喷雾干燥步骤的喷雾干燥参数
参数 设置 流速
入口温度Tin(℃) 81 -
进料速率(％) 10 ～3.3mL/min
吸气流量(％) 100 35m<sup>3</sup>/h
喷射气体流量(转子流量计)(mm) 45 536L/h
喷嘴清洁剂 1 -
将喷雾干燥的颗粒收集在高效旋风分离器中，并且然后在40℃和10毫巴的真空干燥箱中干燥六天。
第二次喷雾干燥步骤
使用振动振荡器以900rpm将0.250g睾酮溶解在4ml乙醇中。使用在200rpm和37℃下操作的热振荡器将1.000g明胶F15溶解在55ml水中两小时。将睾酮溶液添加到明胶溶液中，并且以500rpm搅拌混合物。然后，将0.500g预先喷雾干燥的颗粒(即睾酮/244FP颗粒)添加到溶液中，并且以500rpm分散。在一些情况下，通过超声处理进一步均化分散体。
使用具有0.7mm直径喷嘴尖端的标准双流体喷嘴的微型喷雾干燥器B-290(Büchi公司)将分散体喷雾干燥，其以氮气作为分散气体(惰性环B-295)以闭环模式操作。仪器以吸吮模式运行。在喷雾干燥期间，将分散体以500rpm下搅拌。喷雾干燥参数在表1B中阐述：
表1B：睾酮负载实验中第二喷雾干燥步骤的喷雾干燥参数
参数 设置 流速
入口温度Tin(℃) 135 -
进料速率(％) 10 ～3.3mL/min
吸气流量(％) 100 35m<sup>3</sup>/h
喷射气体流量(转子流量计)(mm) 45 536L/h
喷嘴清洁剂 1 -
将最终的负载有睾酮的颗粒在真空干燥箱中在40℃和10毫巴下干燥。颗粒具有22.9％睾酮的理论载荷。
实例2-负载睾酮的颗粒：自由流动的粉末
使用以下方案制备自由流动的负载睾酮的颗粒粉末。
将0.2143g睾酮添加到1.5g芳樟醇油中，并且然后使用涡旋混合器混合10分钟。然后，将0.5g颗粒(均为244FP和XDP3050用于独立实验)添加到0.75g溶解的睾酮混合物中，并且然后用磁力搅拌器以700rpm搅拌10分钟到15分钟。然后将/睾酮混合物用刮刀混合以重新引入粘附在混合容器壁上的部分混合物，并且然后再用磁力搅拌器搅拌10分钟到15分钟。颗粒具有约7.5％睾酮的理论载荷。
实例3-负载睾酮的颗粒：自由流动的粉末，通过油吸附法负载
使用以下方案制备负载睾酮的颗粒。
将0.2143g睾酮添加到1.5g芳樟醇油中，并且然后使用涡旋混合器混合10分钟。然后，将0.5g颗粒(均为244FP和72FP用于独立实验)添加到1.5g溶解的睾酮混合物中，并且然后用磁力搅拌器以700rpm搅拌10分钟到15分钟。然后将/睾酮混合物用刮刀混合以重新引入粘附在混合容器壁上的部分混合物，并且然后再用磁力搅拌器搅拌10分钟到15分钟。颗粒具有约9.4％睾酮的理论载荷。
实例4-负载黄体酮的珠粒：通过喷雾干燥负载
喷雾干燥的黄体酮负载珠使用以下方案制备。
将60ml乙醇(无水)添加到1.0g介孔244FP颗粒中，并且用500rpm操作的磁力搅拌器均化所得分散体。另外，将40ml乙醇(无水)添加到0.666g黄体酮中，并且将黄体酮溶解在以900rpm运行的振动振荡器上。黄体酮溶解后，将黄体酮溶液添加到颗粒分散液中，并且将混合物在500rpm下搅拌20小时。
使用具有0.7mm直径喷嘴尖端的标准双流体喷嘴的微型喷雾干燥器B-290(Büchi公司)将混合物喷雾干燥，其以氮气作为分散气体(惰性环B-295)以闭环模式操作。仪器以吸吮模式运行。在喷雾干燥期间，将分散体以500rpm下搅拌。喷雾干燥参数在表2中阐述：
表2：黄体酮负载实验的喷雾干燥参数
将喷雾干燥的颗粒收集在高效旋风分离器中，并且然后在40℃和10毫巴的真空干燥箱中干燥六天。颗粒具有约40％黄体酮的理论载荷。
实例5-负载黄体酮
使用实例4中所阐述的方案制备喷雾干燥的黄体酮颗粒，但改变组分量以产生理论负载量为30％、40％、50％和60％黄体酮的颗粒。与喷雾干燥前黄体酮和颗粒的组合质量相比，基于喷雾干燥到小瓶中后组合物的质量确定产率。将残留水分计算为真空干燥喷雾干燥颗粒后的质量变化。
用表3A中阐述的72FP制备的黄体酮组合物。
表3A：具有黄体酮+72FP的喷雾干燥组合物。
获得图1中提供的黄体酮+72FP组合物的扫描电子显微照片，以检查颗粒的形态和大小。在图1左侧的子图中，条形表示10μm的距离，并且在图1的右侧的子图中，条形表示1μm的距离。
喷雾干燥的颗粒还使用类似的方案制备，但用244FP代替72FP。这些组合物在表3B中阐述：
表3B：具有黄体酮+244FP的喷雾干燥组合物。
获得图2中提供的黄体酮+244FP组合物的扫描电子显微照片，以检查颗粒的形态和大小。扫描电子显微照片分别以两个焦距拍摄；在图2左侧的子图中，条形表示10μm的距离，并且在图2的右侧的子图中，条形表示1μm的距离。
作为参考，通过喷雾干燥制备具有72FP或244FP但不含黄体酮组合物。这些组合物在图3C中阐述：
表3C：用72FP或244FP喷雾干燥的参比组合物。
获得图3中提供的参考组合物的扫描电子显微照片，以检查颗粒的形态和大小。扫描电子显微照片分别以两个焦距拍摄；在图3左侧的子图中，条形表示10μm的距离，并且在图3的右侧的子图中，条形表示1μm的距离。
作为单独的参考，通过将0.214g黄体酮溶解在50ml乙醇中制备溶解在乙醇中的黄体酮，即未负载到颗粒上的黄体酮。在封闭循环系统中用具有双流体喷嘴微型喷雾干燥器B-290(Büchi公司)将黄体酮参比组合物喷雾干燥。具有吸气速率为100％、喷射气体流量为45mm、泵速为10％，喷嘴清洁剂为1，以及Tin为81℃的设定值是恒定的。通过比较空玻璃小瓶与含有喷雾干燥颗粒的玻璃小瓶的重量，确定产率为17.3％。获得图4中提供的黄体酮参照物的扫描电子显微照片，以检查颗粒的形态和大小。扫描电子显微照片分别以两个焦距拍摄；在图4左侧的子图中，条形表示10μm的距离，并且在图4的右侧的子图中，条形表示1μm的距离。
实例6：确定实际的黄体酮含量
实例5中喷雾干燥的黄体酮+颗粒的实际黄体酮含量通过监测约7天内黄体酮的释放来确定(假设在此期间释放100％包封的黄体酮)。将3×10mg每批负载黄体酮的颗粒称入小玻璃瓶中，并且向小瓶中添加20ml乙醇水(45/55(v/v))。将分散体在400rpm和室温下搅拌约7天。然后将样品以15,000rpm离心10分钟并且稀释。使用紫外光谱在247nm下测定样品的质量浓度。计算实际的黄体酮含量和负载效率，并且在表4中阐述。
表4：颗粒中理论和实际黄体酮负载的比较。
实例7-包封的黄体酮的热行为通过差示扫描量热法评估实例5中喷雾干燥的黄体酮+颗粒的热行为。所有样品在-50℃到180℃下以10K/min的加热和冷却速率在DSC 200 F3(Netzch)上测量两次。将溶解在乙醇中的黄体酮在与黄体酮+颗粒相同的条件下喷雾干燥，并且用作参考。还用作参考的是非喷雾干燥的黄体酮，和不含黄体酮的喷雾干燥的72FP颗粒或244FP颗粒。在图5中示出了参考文献的DSC曲线。对于黄体酮参考，确定两个加热循环的熔点(峰值温度)、玻璃化转变温度(起始)和重结晶(峰值温度)，并且在表5中阐述。
表5：用参考样品获得的DSC曲线的黄体酮的热行为。
喷雾干燥的黄体酮+244FP颗粒的热行为通过图6中所示的DSC测量来证明。图6示出了在实际负载为37％黄体酮的244FP组合物中，熔融峰值开始出现在略低于100℃(MetP_107)。不受理论束缚，据信此峰值表示黄体酮的多晶型形式(例如V型)。图6还表明，随着黄体酮的增加，在96.5℃(MetP_108)和99.2℃(MetP_109)检测到上升的峰值。
喷雾干燥的黄体酮+72FP颗粒的热行为通过图7中所示的DSC测量来证明。图7示出了在72FP组合物中，实际负载量为42％(MetP_113)，肩部出现在100℃以下。图7还示出了第一次加热循环中的熔点为125℃，第二次循环中的熔点为约100℃，其中组合物的实际黄体酮负载量为57.5％(MetP_114)。不受理论束缚，据信这两个熔点由黄体酮晶型II和黄体酮晶型V产生。
实例8-负载黄体酮的有序介孔二氧化硅
使用任一200mg/ml黄体酮在二氯甲烷中的溶液或100mg/ml黄体酮在丙酮中的溶液，将黄体酮浸渍在有序介孔二氧化硅(OMS-7)粉末上以获得30％、35％和40％负载量(w/w)的黄体酮。浸渍后，将负载的二氧化硅粉末在40℃下真空干燥至少24小时以除去过量的溶剂。如图8所示，使用差示扫描量热法热分析图评估样品的形态。图8表明用二氯甲烷制备的样品看起来是无定形的，而用丙酮制备的样品是结晶形式。
在单独的实验中，使用二氯甲烷将黄体酮以20％和40％(w/w)的目标浓度负载到OMS-7上，并且如上文所阐述干燥样品。实际黄体酮含量分别确定为20.2±0.2％(w/w)(n＝3)和38.3±0.9％(w/w)(n＝3)。如图9所示，差示扫描量热法热分析图示出了所有样品中的黄体酮都为无定形形式。
氮物理吸附实验证实黄体酮被吸附到OMS-7的孔中。具体地，数据显示黄体酮负载后孔体积和表面积的一致减少。这些结果总结在表6中，并且在图10中可视地描绘，其中“OMS-7Lot 39”是不含有黄体酮的OMS-7、“黄体酮-OMS-7-20％”是含有约20％黄体酮的OMS-7、并且“黄体酮-OMS-7-40％”是含有约40％黄体酮的OMS-7。使用Barrett-Joyner-Halenda(BJH)模型从等温线的解吸分支计算孔径分布。通过Brunauer-Emmett-Teller(BET)模型计算总表面积。总孔体积直接由p/p0＝0.95时的等温线导出。数据指示孔径随着负载逐渐减小，指示黄体酮在OMS-7表面上的层状沉积。不受理论束缚，据信黄体酮与OMS-7以及与其它黄体酮部分相互作用，例如通过毛细管力或范德华相互作用。
表6：来自氮物理吸附实验的孔隙率数据。
实例9-负载睾酮的有序介孔二氧化硅
使用任一200mg/ml睾酮在二氯甲烷中的溶液或100mg/ml睾酮在乙醇中的溶液，将睾酮浸渍在有序介孔二氧化硅(OMS-7)粉末上以获得30％、35％和40％负载量(w/w)的睾酮。浸渍后，将负载的二氧化硅粉末在40℃下真空干燥至少24小时以除去过量的溶剂。如图11所示，使用差示扫描量热法热分析图评估样品的形态。图11表明用二氯甲烷制备的样品看起来是无定形的，而用乙醇制备的样品是结晶形式。
在单独的实验中，使用二氯甲烷将睾酮以20％和40％(w/w)的目标浓度负载到OMS-7上，并且如上文所阐述干燥样品。实际睾酮含量分别确定为20.1±0.4％(w/w)(n＝3)和37.9±1.9％(w/w)(n＝3)。如图12所示，差示扫描量热法热分析图示出了所有样品中的睾酮都为无定形形式。
氮物理吸附实验证实睾酮被吸附到OMS-7的孔中。具体地，数据显示黄体酮负载后孔体积和表面积的一致减少。这些结果总结在表7中，并在图13中可视地描绘，其中“OMS-7Lot 39”是不含有睾酮的OMS-7、“睾酮-OMS-7-20％”是含有约20％睾酮的OMS-7、并且“睾酮-OMS-7-40％”是含有约40％睾酮的OMS-7。使用Barrett-Joyner-Halenda(BJH)模型从等温线的解吸分支计算孔径分布。通过Brunauer-Emmett-Teller(BET)模型计算总表面积。总孔体积直接由p/p0＝0.95时的等温线导出。数据指示孔径随着负载逐渐减小，指示睾酮在OMS-7表面上的层状沉积。
表7：来自氮物理吸附实验的孔隙率数据。
实例10-黄体酮凝胶组合物：
如表8中阐述的制备含有包封的黄体酮的黄体酮凝胶组合物。在组合物1中，添加另外的胶体无水二氧化硅以改善粘度，得到组分含量超过100％的组合物(组合物1中的％重量总计102％)。
表8：黄体酮凝胶组合物
实例11-睾酮凝胶组合物
如表9中阐述的制备含有包封的睾酮的睾酮凝胶组合物。
表9：睾酮凝胶组合物
实例12-睾酮的喷雾干燥
为了测试由于喷雾过程改变活性剂睾酮的程度，将其在纯乙醇中喷雾干燥。为此，将0.214g睾酮溶解在50mL乙醇中。此浓度表示用于30％睾酮负载量的浓度。使用封闭的抽吸系统将溶液喷雾在微型喷雾干燥器中。设定为10％泵功率、100％吸气功率、45mm分散气体以及喷嘴清洁器保持恒定为1。在表10中示出了可变参数。
表10：入射温度Tin的喷雾干燥实验与透视睾酮批次及其产率。
睾酮 T<sub>in</sub>(℃) 产率(％)
第一次递送(MetP_99) 110 19.9
第二次递送(MetP_103) 81 10.9
来自喷雾干燥的纯睾酮的产率相对较小，可能是由于在旋风分离器中发现的大量睾酮，即未沉积到产物收集容器中。在图14中示出了扫描电子显微镜照片(SEM图像)，其示出了在喷雾干燥后睾酮以颗粒形式存在。在图中，“第1次递送”表示第一批睾酮，和“第2次递送”表示第二批睾酮。
实例13-在聚合物基质中负载睾酮
用睾酮封装在下面的聚合物的存在下制备的组合物：聚丙交酯、脱乙酰壳多糖或明胶。
聚丙交酯负载量
聚乳酸聚合物202H和(赢创(Evonik))溶解于二氯甲烷中，并且基于睾酮+的总重量的10％或30％重量的溶液中添加到睾酮。使用双流体喷嘴在封闭的抽吸系统中将溶液喷雾在微型喷雾干燥器中。在此步骤中，吸气功率保持在100％不变、分散气体保持在50mm以及喷嘴清洁器保持在1。Tin温度来自现有的室温。通过这些实验获得的产率在表11中阐述。
表11：用聚丙交酯进行喷雾干燥实验的参数和得到的产率。
*MetP_85类似于MetP_75来制备，但重复批次大小。
通过增加PLA添加量，产率从4.8％增加到25.3％，并且通过另外降低入口温度Tin，产率从25.3％增加到63.8％。不受理论束缚，据信由于聚丙交酯的低玻璃化转变温度和最初过高的温度，可能已经发生颗粒在旋风分离器中的增加的沉积。由于向聚合物溶液中添加睾酮，产率略微降低到52.2％。
颗粒的形态显示在图15A到图15C的SEM图像中。在最初的实验中，显示使用202H(MetP_05/MetP_02)与202S(MetP_06/MetP_07)相比可以生产非聚集的、更均匀的颗粒，可能是由于两种无定形聚丙交酯的不同玻璃化转变温度(Tg)。具有比202S更高的Tg的202H用于进一步的实验。
增加5％(MetP_27)和10％(MetP_45)的PLA的量导致粒径增加和尺寸分布增加。提高泵送速度喷雾溶液(MetP_60)和降低进入温度(MetP_61)对形态没有显著影响。添加睾酮(10％:MetP_74、30％:MetP_75)也没有显著影响。使产生的组合物的量加倍(MetP_85)似乎导致粒径的进一步增加。
壳聚糖负载
通过将0.5g药物级壳聚糖95/200(脱乙酰化水平95％、1％乙酸中的粘度:151-350mPa)溶解在50ml 2％乙酸中形成脱乙酰壳多糖溶液。对于对照实验，将50ml乙醇添加到脱乙酰壳多糖溶液中。在睾酮组合物中，将48ml乙醇添加到脱乙酰壳多糖溶液中；将睾酮溶解在2ml乙醇中，并且然后添加到壳聚糖/乙醇溶液中。使用双流体喷嘴在封闭的抽吸和搅拌速度为200rpm的系统中将溶液喷雾干燥在微型喷雾干燥器中。干燥器设定如下：进入温度140℃、泵功率10％、吸气功率100％、50mm分散气体和喷嘴清洁器保持恒定为1。通过这些实验获得的产率在表12中阐述。
表12：用壳聚糖进行喷雾干燥实验的参数及其产率。
批次 理论负载量(睾酮)[％] 产率[％]
MetP_40 - 72.4
MetP_41 10 60.0
MetP_42 30 68.6
产生的颗粒的产率为60.0％与72.4％之间。颗粒的形态显示在图16的SEM图像中，其示出了具有宽分布尺寸的颗粒。
在单独的实验中，脱乙酰壳多糖与三聚磷酸盐(TPP)静电交联以增加材料的稳定性，并且由此诱导延迟效应(即，延迟释放效应)。为此，将2％TPP溶液(2％乙酸和乙醇，比例为1:1，v/v)添加到脱乙酰壳多糖溶液中。然而，随着TPP的添加，壳聚糖溶液立即凝聚，溶液不能通过双流体喷嘴单相喷雾。
为了避免这种先前的交联，在下一步骤中进行原位交联，即在喷雾过程中交联的尝试。为此目的，采用三流体喷嘴进行喷雾干燥，以在一个喷射器中同时喷雾脱乙酰壳多糖和TPP溶液。为此目的改变了不同的喷雾参数，但是在可行性研究期间不能设定它们，其方式使得能够通过三流体喷嘴进行交联。
明胶微胶囊化
来源于鱼类并且在布卢姆级上不同的三种不同的明胶用于封装睾酮：F15(布卢姆级：150)、F20(布卢姆级：200)和F25(布卢姆级：300)。
为了制备未负载的明胶颗粒，将明胶溶解在水中并且喷雾为(i)单相或(ii)水和二氯甲烷的乳液。对于表13A中的MetP_08到MetP_10，将0.5g明胶各自溶解在50mL水中；对于表13A中的MetP_11到MetP_13，将0.5g明胶各自溶解在47.5mL水中。将混合物在37℃的孵育振荡器中搅拌以实现完全溶解，并且随后使其达到室温。对于MetP_11到MetP_13，还添加0.175g20和2.5mL二氯甲烷。随后通过转子/定子装置将混合物在30,000rpm下均化10分钟，同时用冰冷却。
随后使用双流体喷嘴在具有抽吸的封闭系统中将明胶溶液和乳液喷雾在微型喷雾干燥器中。设定保持恒定，吸气功率为100％、分散气体为45mm、喷嘴清洁器为1、泵功率为10％、入口温度Tin为135℃。在表13A中示出了可变参数。
表13A：与在乳液中喷雾干燥相比，在单相系统中喷雾干燥的明胶颗粒的概述。
批次 明胶 实验 产率[％]
MetP_08 F15 单相 73.2
MetP_09 F20 单相 71.5
MetP_10 F25 单相 79.1
MetP_11 F15 乳液 3.0
MetP_12 F20 乳液 4.3
MetP_13 F25 乳液 12.8
产量取决于待喷雾的系统类型；因此，在乳液中喷雾的明胶颗粒的产率低于作为单相喷雾的明胶颗粒的产率。不受理论束缚，据信乳化剂含量的降低可能导致产率增加。
颗粒的形态显示在图17A到图17B的SEM图像中。颗粒喷雾为单相(纯明胶/水溶液)，并且作为乳液喷雾的颗粒具有不同的形态。具体地，在喷雾干燥过程中由较小的初级颗粒形成附聚物作为乳液，而通过单相喷雾制备具有相对宽的粒径分布的单个颗粒。
在用F25明胶获得的组合物中测试乳化剂F68和油酸钠作为 20的替代物。酪蛋白还作为乳化剂进行了测试，但它不溶于水或二氯甲烷。微型喷雾干燥器的参数与上次实验相比保持不变，并且在表13B中示出了可变参数。
表13B：具有可变乳化剂和可变量乳化剂的乳液中的喷雾干燥实验的参数和所得产率。
虽然用油酸钠作为乳化剂获得了相对高的产率，但乳化剂在乳化后不久凝胶化。喷雾后，在收集容器中还存在凝胶化的残余物。在大多数情况下，减少乳化剂的量或改变所用的乳化剂不会显著改变产率。不受理论束缚，据信通过在单相中喷雾干燥组合物可以提高表13中的产率。
20的减少同样对颗粒的形态没有影响。具有油酸钠和的颗粒的形态显示在图18的SEM图像中。
单相喷雾干燥睾酮组合物
为了确定用于单相喷雾具有不同溶解度性质的睾酮和明胶的最佳水/乙醇混合物，将组合物喷雾在各种乙醇/水混合物中。将明胶溶液喷雾在乙醇/水混合物中，比例为40/60(v/v)、45/55(v/v)和50/50(v/v)。所有明胶批次在40/60和45/55混合物中都是稳定的。F15明胶在50/50(v/v)下也是稳定的，但预先溶解在水中的F20和F25明胶以50/50(v/v)的比例从溶液中沉淀出来。
在表14中总结的实验中的每一个使用0.5g明胶。对于不同的混合比例(40/60的20mL、45/55的22.5mL和50/50的25mL)，将不同量的水添加到明胶中。明胶的溶解在37℃下在孵育摇床中以200rpm进行至少一小时的时间。然后通过在磁力搅拌器中以500rpm搅拌使溶液达到室温，并且添加每种必要量的乙醇以确定正确的混合比。为了负载睾酮，向明胶溶液中添加少量乙醇，并且然后添加溶解的睾酮以获得正确的混合比。
随后使用双流体喷嘴在封闭的抽吸系统中将溶液喷雾在微型喷雾干燥器中。设定保持恒定，吸气功率为100％、分散气体为45mm、喷嘴清洁器为1、泵功率为10％、入口温度Tin为135℃。在表14中示出了可变参数。
表14：明胶在不同乙醇-水混合物中的喷雾干燥实验参数。
批次 明胶 EtOH/H2O[v/v] 理论负载量(睾酮)[％] 产率[％]
MetP_29 F15 40/60 - 34.1
MetP_30 F20 40/60 - 59.1
MetP_31 F25 40/60 - 62.5
MetP_32* F15 40/60 10 28.1
MetP_33 F20 40/60 10 32.8
MetP_26 F25 40/60 10 46.6
MetP_53 F15 45/55 - 55.5
MetP_54 F20 45/55 - 51.6
MetP_55 F25 45/55 - 55.4
MetP_56 F15 45/55 20 29.1
MetP_43 F20 45/55 20 23.0
MetP_44 F25 45/55 20 31.3
MetP_34 F15 50/50 - 61.2
MetP_37 F15 50/50 30 5.4
*注释：喷雾干燥器漏水，因此在完成之前停止喷雾过程。
与以乳液形式喷雾相比，产率显著增加。卸载的明胶颗粒的产率高于负载睾酮的明胶颗粒的产率。
可能由于具有45/55(v/v)乙醇/水比的组合物的较高乙醇含量，还能够实现20％的更高理论睾酮负载。在40/60(v/v)乙醇/水混合物中，可能仅有10％的睾酮负载，这可能是由于其溶解性差。在F15明胶(MetP_34和MetP_37)的情况下，可以采用50/50(v/v)的乙醇/水混合物并且因此实现30％(MetP_37)的理论负载量。
图19A到19E示出了喷雾在乙醇/水中的明胶颗粒的SEM图像。对于在乙醇/水40/60(v/v)混合物中产生的颗粒，在各种实验方法之间的粒径分布中没有观察到明显的差异。只有来自使用F15明胶(MetP_29)的卸载方法的颗粒看起来尺寸略小。在用45/55(v/v)乙醇/水混合物(MetP_56、MetP_43和MetP_44)产生的负载睾酮的颗粒的SEM图像中检测到细菌，突出了在无菌条件下使用无菌明胶的重要性。与使用其它混合比例生产的那些颗粒相比，在乙醇/水50/50(v/v)中产生的组合物没有显示出显著差异。
在所有水/乙醇比率下，观察到宽的粒径分布。在所有乙醇/水混合比中观察到卸载睾酮和负载睾酮的明胶颗粒之间的表面形态差异。具体地，单个卸载批次的较小颗粒显示凹陷，而睾酮负载批次的较小颗粒则不是这种情况。
实例14-在多孔二氧化硅微粒中负载睾酮
各种介孔二氧化硅颗粒(来自Grace公司的)被用来封装睾酮。在表15中示出了介孔二氧化硅颗粒的性质。颗粒的形态显示在图20A到图20B的SEM图像中。
表15：颗粒、粒径、孔体积和比表面积。
活性剂睾酮源自两个单独的批次(称为“第一次递送”和“第二次递送”)。用两种递送进行负载实验。颗粒以1％(即，1g到100mL)的水平分散在乙醇中。在含有睾酮的组合物中，将睾酮(相对于总质量的10％或30％，即，睾酮+)溶解在一部分乙醇中，并且然后添加到颗粒分散系统中。用磁力搅拌器以500rpm搅拌颗粒混合物，并且然后使用具有双流体喷嘴的B-290微型喷雾干燥器(Büchi公司)在封闭抽吸系统中喷雾。
微型喷雾干燥器的参数保持不变，110℃的入口温度、10％泵功率、100％吸气功率、分散气体为45mm并且喷嘴清洁器为1。在喷雾过程中将溶液以200rpm搅拌。在表16中示出了可变参数。
表16：用颗粒进行喷雾干燥实验的参数及其产率。
*无法完全喷雾干燥，因为喷雾干燥器中的试管漏水。
用244FP(MetP_46到MetP_48)，睾酮的存在基本上不影响产率。用较大的XDP6035颗粒(MetP_49到MetP_51)颗粒，产率是可变的，但仍然令人满意。
用MetP_79A到MetP_79C，在喷雾干燥之前改变颗粒与睾酮的孵育期，以便在需要时允许额外的时间吸附睾酮。MetP_62和MetP_62A在类似条件下喷雾干燥，并且其表现出喷雾干燥过程的高水平再现性。产率分别为66.0％和66.2％。
颗粒的形态显示在图21A到图21E的SEM图像中。在睾酮(MetP_50和MetP_51)存在下喷雾的XDP6035颗粒的SEM图像中，观察到大颗粒(颗粒批次的特性)和较小颗粒。不受理论束缚，据信较小的颗粒可能由喷雾过程生成的颗粒碎片或颗粒睾酮产生。由于244FP颗粒(MetP_46到MetP_48)的尺寸较小，因此从SEM图像确定睾酮是否单独存在是不可行的。然而，在差示扫描量热法实验中，显示MetP_51含有结晶睾酮。
负载睾酮-第二次递送(即，第二批)
244FP颗粒和200颗粒用于封装睾酮。将颗粒或颗粒以1％(即，1g到100mL)的水平分散在乙醇中。在含有睾酮的组合物中，将睾酮(相对于总质量的30％或40％，例如，睾酮+)溶解在一部分乙醇中，并且然后添加到颗粒分散系统中。用磁力搅拌器以500rpm搅拌颗粒混合物，并且然后使用具有双流体喷嘴的B-290微型喷雾干燥器(Büchi公司)在封闭抽吸系统中喷雾。进入温度是变化的并且降到81℃。在一个实验中，使用50/50乙醇/水混合物(v/v)代替乙醇作为连续相，以在需要时增加睾酮的吸附。微型喷雾干燥器的参数保持不变，10％泵功率、100％吸气功率、分散气体为45mm并且喷嘴清洁器为1。在喷雾过程中将溶液以200rpm搅拌。在表17中示出了可变参数。
表17：用睾酮(第二次递送)进行喷雾干燥实验的参数及其产率。
用颗粒获得的产率在58.9％与71.8％之间，并且用200获得的产率为45.2％。负载的颗粒的形态显示在图22中的扫描电子显微镜图像中。两种不同颗粒批次的颗粒形态和粒径分布没有显著差异。图23示出了喷雾干燥的200颗粒中睾酮的SEM图像。小的初级颗粒在喷雾干燥后形成球形附聚物。
通过油负载颗粒
244FP、XDP6035和XDP3050介孔二氧化硅颗粒(来自Grace公司的)用于封装睾酮。其中睾酮显示出不同的溶解度的各种油用于负载这些颗粒。蓖麻油、芳樟醇、HP和CAPRYOLTMPGMC中的睾酮溶解度在表18中阐述。
表18：睾酮在不同油中的溶解度。
测试了蓖麻油与每种其它油的混溶性。在初始实验中产生50/50混合物；也就是说，将1g蓖麻油与1g每种油(芳樟醇，CAPRYOLTM、)混合。确定所有三种油都与蓖麻油混溶。所有三个样品都发生自发条纹，约五分钟后仅可见一个相。因此，油还可以作为混合物采用。
通过将244FP、XDP3050和XDP6035与蓖麻油、芳樟醇、和CAPRYOLTM混合，研究了颗粒的吸附能力。使用涡旋混合器和振荡器以1000rpm将最大可溶量的睾酮(在测试条件下)溶解在2.5g的每种油中。在表19中示出了完全溶解睾酮的时间。
表19：睾酮在不同油中的溶解时间。
颗粒/油比为1:1.5用于通过油负载颗粒的睾酮。将0.75g负载有睾酮的每种油和颗粒中的每一种混合并且用磁力搅拌器以700rpm搅拌十分钟。还用刮刀手动混合所述混合物，并且然后在700rpm下再搅拌10分钟。不同组合物的性质在表20中阐述。
表20：实验批次的不同颗粒/油混合物的比例为1:1.5。
XDP6035颗粒未完全吸附油并且形成粘稠物质，可能是由于其孔体积小。在负载睾酮后，244FP和XDP3050颗粒呈粉末状。图24显示了表20中组合物的质地。
为了评估颗粒/油比率对负载程度的影响，将1.5g的每种油与颗粒以1:3的颗粒:油比例混合，并且在磁力搅拌器中以700rpm搅拌十分钟。用刮刀手动混合所述混合物，并且然后在700rpm下搅拌另外十分钟。不同组合物的性质在表21中阐述。
表21：实验批次的不同颗粒/油混合物的比例为1:3。
在颗粒/油比为1:3时，负载的颗粒不再是粉末状，如表21和图25所示，并且据信油不定位在颗粒孔中。此外，由于睾酮在芳樟醇中的最大溶解度，此颗粒:油比例达到仅9.4％睾酮的最大负载水平。
实例15-负载睾酮的核/壳体颗粒的合成
合成介孔二氧化硅颗粒和明胶的核/壳体颗粒以评估制备具有增强的延迟效应(即睾酮的延迟释放)的颗粒的能力。不受理论束缚，据信卸载的明胶可以起到延迟睾酮释放的屏障的作用，而对于睾酮负载的明胶，明胶可以充当睾酮的底物。
在卸载的明胶基质涂层的情况下，将0.5g F15明胶与27.5mL水混合，并且在37℃的孵育摇床中以200rpm搅拌直至完全溶解。添加22.5mL乙醇，得到45/55(v/v)乙醇/水比例，将混合物在孵育摇床中摇动约1小时，在磁力搅拌器上以500rpm搅拌，并且然后升至室温。对于负载有睾酮的明胶基质，将明胶溶解在水中，类似于未负载的明胶。将0.125g睾酮溶解在2mL乙醇中并且添加到明胶混合物中。然后将20.5mL乙醇添加到明胶混合物中。
随后将具有30％理论睾酮负载量水平的先前喷雾的负载睾酮的颗粒(来自实例1的0.25g睾酮)添加到明胶溶液中的每一种并且搅拌到明胶基质中。将悬浮液以500rpm搅拌直至喷雾干燥。
使用微型喷雾干燥器在封闭抽吸系统中喷雾干燥颗粒，同时在磁力搅拌器上以500rpm继续搅拌。入口温度Tin为135℃、分散气体为45mm、吸气器功率水平为100％、泵功率水平为10％并且喷嘴清洁器为1是恒定的。在表22中示出了可变参数。
表22：通过使用双流体喷嘴进行喷雾干燥实验的参数和结果。
对于MetP_64A和MetP_88，在喷雾期间通过旋风分离器吸附了相对大量的颗粒，这可能解释了这些组合物的较低产率(分别为24.8％和41.3％)。颗粒在图26A到图26B的SEM图像中描绘。与纯睾酮负载的颗粒相比的差异(参见实例12；图14)是清楚的。
对于喷雾干燥的244FP颗粒，在明胶存在下通过喷雾干燥形成主要为球形的颗粒。极少数颗粒仍显示开孔，并且不规则形状的颗粒在很小程度上是明显的。据信通过采用明胶成功地实现了涂层。
对于喷雾干燥的XDP6035颗粒(MetP_63、63A、64和64A)，大的颗粒与明胶颗粒分开。因此认为粒径为35.1μm不适合在测试条件下喷雾干燥或涂覆睾酮组合物。
杆状结构还出现在一些组合物(MetP_59、MetP_64A和MetP_88)的SEM图像中，这表明存在细菌，因此突出了使用无菌原料和无菌生产条件的重要性。
用三流体喷嘴合成核/壳体颗粒
用睾酮负载颗粒并且同时用明胶涂覆其的实验是通过三流体喷嘴在一步法中进行的。
为了制备核心颗粒，将0.5g颗粒在50mL乙醇中以500rpm搅拌至少1小时。对于负载睾酮的颗粒，将0.214g睾酮溶解在乙醇中。
为了制备壳体，将F15明胶溶解在45/55(v/v)的乙醇和水溶液中。首先添加82.5mL水和明胶溶液，并且在37℃的孵育摇床中振荡直至完全溶解。然后添加67.5mL含有0.375g睾酮的乙醇并且搅拌。
颗粒悬浮液(核心)通过外部泵输送，而明胶溶液(壳体)通过内部泵输送到三流体喷嘴。每150mL“壳体”溶液采用50mL“核”溶液；合成过量的壳体溶液，以便使喷雾后剩余约45mL。对于MetP_72，通过对应的其它泵喷雾溶液。
在用三流体喷嘴进行实验期间，微型喷雾干燥器的参数保持恒定，温度为135℃、吸气功率为100％、分散气体为45mm、喷嘴清洁剂为0(因为其在三流体喷嘴上不可用)。喷雾干燥在封闭的抽吸系统中进行。在喷雾干燥期间将悬浮液以200rpm搅拌。在表23中示出了可变参数。
表23：通过使用三流体喷嘴进行喷雾干燥实验的参数和结果。
使用244FP的实验不存在并发症。然而，较大的XDP6035颗粒(MetP_66)封闭了外部蠕动泵的管。因此，通过另一个泵(MetP_72)喷雾每种溶液。尽管所得喷雾过程顺利进行，但产率低于其它组合物。
如图27A到图27B中的SEM图像所示，MetP_66和MetP_72具有较大的片段(XDP6035颗粒)和较小的明胶颗粒。即使对于较小的244FP颗粒(参见MetP_65、MetP_76和MetP_77)，颗粒的开孔结构仍然存在。然而，没有评估颗粒被明胶涂覆的程度。
通过激光折射确定粒径
测量根据一些前述实例制备的各种组合物的粒径。Scirocco干式测量单元提供了一种以粉末形式测量样品的方法，但是必要的样品尺寸非常大，并且因此测量方法不适合我们的目的。因此，用Mastersizer 2000(Malvern)确定粒径。在表24中示出了这些组合物。由于在乙醇中的分散行为，聚乳酸颗粒不能通过Mastersizer表征。将样品分散在乙醇中并且在Hydro 2000μP分散测量单元中测量(泵速2500rpm，超声30％)。不受理论束缚，据信由于其在乙醇中的分散，颗粒处于溶胀状态，因此影响观察到的颗粒尺寸。
表24：通过激光衍射(Hydro 2000μP测量单元)的粒径结果。
颗粒负载的确定
确定各种喷雾干燥颗粒的实际睾酮负载。由于负载睾酮的颗粒中的负载材料(二氧化硅)不能通过溶剂处理去除，因此在较长期间(>七天)内进行了释放实验。负载百分比的计算是在假设100％睾酮在>七天的时间内释放的情况下进行的。
在小玻璃容器中称量约10mg负载颗粒中的每一种，使用容量移液管添加20mL 45/55(v/v)乙醇/水。随后通过磁力搅拌器在室温下搅拌此分散体一段时间(>七天)。在适当的释放期后，取样并且通过台式离心机以15,000rpm离心10分钟以从溶液中去除颗粒。随后将样品稀释，使其在校准间隔内。
通过UV/VIS光谱法(来自仪器的Synergy 2多模式酶标仪)确定标准品和样品的质量浓度。使用具有96个孔的石英微量滴定板，其中将200μL标准品或样品移液到每个孔中。通过三次评估确定浓度，并且在100％释放的假设下计算负载水平。在表25中描述了对于各种睾酮负载颗粒确定的负载水平。
表25：睾酮负载颗粒的结果。
*在真空干燥器中干燥
将理论负载水平与实际负载水平进行比较显示出高回收率。与理论值的最大偏差是MetP_92为6.1％并且Met_94为5.8％。对于其余样品，绝对百分比差异介于0.8％与4.7％之间。因此，睾酮负载的效率非常高，介于79.5％与98.7％之间。
鼻用凝胶的配制品
使用蓖麻油、睾酮、和200制备鼻用凝胶。为了制备凝胶，依次加入蓖麻油和对应量的睾酮、和200。通过转子/定子(最多100g)或球磨机(Precellys，1g到4g)生产凝胶。还用Dispermat进行了实验，所述方法提供了制备30g到40g范围内凝胶的方法(数据未显示)。通过各种分散途径制备各种量的鼻用凝胶。
最初根据表26中的鼻用凝胶配方制备鼻用凝胶。
表26：初始鼻用凝胶组合物的配方。
表27中示出了各种制备的鼻用凝胶组合物的含量。通过用转子/定子混合设备(鼻用凝胶03)均化来制备更大量的量。在添加睾酮和后，将每个样品以13,000rpm混合2×2分钟。添加200后，首先使用玻璃棒进行预混合，并且然后在13,000rpm下均化共20分钟。
表27：在不含颗粒的情况下制备的组合物中的组分量
以鼻用凝胶批次05为起始原料，用球磨机(Precellys)制备较小批次，以便可以引入少量负载颗粒。使用快速和温和的混合和溶解方法制备凝胶：在此混合过程中使用7mL塑料容器，其含有两个氧化锆珠(直径6.8mm)；使用涡旋混合器将组分(蓖麻油、睾酮和)预混合10分钟；然后添加200并且在球磨机中以4000rpm在3×30分钟周期以暂停2×30秒进行均化。在表28中示出了鼻用凝胶配方中物质的百分比比例。
表28：在不含颗粒的情况下制备的组合物中的组分的百分比
根据表28中的鼻用凝胶配方制备表29中的鼻用凝胶批次07(A)。颗粒用于制备鼻用凝胶批次07(B)和07(C)。
表29：在含有颗粒的情况下制备的组合物中的组分量
基于表29中的组合物，将244FP的胶凝行为与200的胶凝行为进行了比较。通过棒测试确定批次的流动行为，以便确定200是否可以被244FP代替。棒测试(参见图28)示出了组合物07(B)中存在的244FP(在图28的右侧)不足以引起相当的胶凝行为到4％200(图28的左侧)。另外的实验示出了类似于4％的胶凝行为200与244FP以8％到10％的比例发生。
用睾酮负载的颗粒配制鼻用凝胶
将含有负载睾酮的多孔颗粒(吸附物)的鼻用凝胶与11mg睾酮吸附物(溶液中6.75mg和来自吸附物的4.25mg)一起配制。在表30中阐述了所述配方，其中总量保持不变。
表30：鼻用凝胶配方(恒定总体积)。
鼻用组合物的配制必须平衡竞争性的担忧：保持恒定的总数量相对于最大化活性剂的溶解度。如果总量保持不变，结合颗粒会降低蓖麻油的添加量，这会影响睾酮在蓖麻油中的溶解度。另一方面，如果蓖麻油的量保持不变(并且睾酮的溶解度不受影响)，添加将使其比例不会保持恒定，由此改变组合物配方。
考虑到这一点，作为第一步，在此可行性研究下制备具有恒定量蓖麻油的鼻用凝胶。在表31中示出了这些组合物，并且使用球磨机(Precellys)合成。
表31：具有恒定蓖麻油量的鼻用凝胶组合物。
在表31的组合物中，除了负载颗粒的基质外，鼻用凝胶的所有组分相对于其质量保持恒定。组合物10.4使用理论上负载有30％睾酮的244FP颗粒，并且随后用明胶(MetP_88)涂覆。组合物10.5使用理论上负载有30％睾酮(MetP_86)的244FP颗粒。在组合物10.6中使用负载的F15明胶颗粒(MetP_87，理论负载水平20％)，而在组合物10.7中使用PLA(MetP_85，理论负载水平30％)。
在设计用于维持恒定总量的用于合成的鼻用凝胶的单独实验中，基于表30中所示的配方制备凝胶，其中用球磨机(Precellys)将组合物均化。
制备具有表32中所示配方的鼻用凝胶11作为参考，即，不添加负载有活性成分的颗粒(因此不含吸附物)。
表32：用于参考鼻用凝胶的组合物。
还用表33中列出的鼻用凝胶方法进行释放实验。
表33：鼻用凝胶组合物。
为了说明制备鼻用凝胶的挑战，在图29中示出了两种鼻用凝胶配制品变体的组合物。基于溶解度结果，睾酮在蓖麻油中显示出约4％的溶解度(图29中最左边的条)。在图29所示的变体具有恒定量的蓖麻油的情况下，将存在0.3％睾酮的不可溶部分(中间条的顶部)。最右边的条的顶部对应于由被吸附物(颗粒中的睾酮)贡献的睾酮的量。
然而，如果总量是恒定的(参见图30)，则蓖麻油的量必须减少与吸附物的添加量相对应的量。这意味着未溶解的睾酮的比例随着颗粒负载的增加而增加，范围为1％到2％(中间两个条的顶部；最右边的条的中间部分)。图29和图30一起表明难以制备避免未溶解的睾酮的配方。
实例16-差示扫描量热法测量
通过动态差示扫描量热法研究样品的熔融行为以确定睾酮的结晶度。在DSC 200F3动态差示热量计(Netzsch)上，在0℃到200℃的温度范围内，在惰性气氛(氮气，40mL/min)中记录两条加热曲线(加热速率：5K/min/冷却速率：20K/min)。
不受理论束缚，据信热史前受到处理程序的影响-在这种情况下为喷雾干燥-并且可以从第一加热曲线与第二加热曲线之间的差异中辨别出来。由此，第二加热曲线提供初始材料特定数据。然而，在此项目中，第一次加热证明睾酮在单个颗粒组合物中是以结晶形式还是无定形形式存在。
比较了来自不同递送的未处理的睾酮批次。在图31中示出了这些DSC曲线。在第一次加热时，可以看到睾酮在155.3℃(第一次递送)和155.2℃(第二次递送)的熔融峰值。在第二次加热时，熔融峰值略微移到154.4℃(第一次递送)和154.2℃(第二次递送)。此外，检测到在大约40℃的玻璃化转变和在97.9℃(最大值)的睾酮(第一次递送)和在108.4℃(最大值)的第二次递送的重结晶峰值。
为了研究喷雾干燥对睾酮的影响，将两种睾酮批次喷雾在纯乙醇中并且同样进行检测。在图32中示出了这些结果。与未处理的睾酮样品相比，第二次加热的重结晶峰值(在80.4℃和84.5℃下)显著变化。
聚丙交酯(PLA)是无定形聚合物，并且因此此聚合物不存在熔融峰值。如图33所示，仅检测到50℃附近的玻璃化转变。两种PLA样品(未喷雾的PLA和MetP_61)的DSC曲线在第一次加热时仅略有不同；然而，在第二次加热的曲线中没有建立差异。对于负载睾酮的颗粒，曲线中的稍微不同的处理对于第一次加热是明显的。可检测到宽的熔融峰值和重结晶峰值；然而，与纯睾酮相比，它们有所偏移(熔融峰值最大值为146℃并且再结晶峰值最大值为73.5℃)。睾酮熔融峰值的存在示出了此活性剂在喷雾干燥后仍以结晶形式存在。
在图34中示出了喷雾干燥的未负载(MetP_53)和负载睾酮的F15明胶(理论负载量水平为MetP_87：用于MetP_96 20％/理论负载量水平：30％)的DSC曲线。明胶显示出吸附水蒸发产生的宽吸热峰值。在200℃时基线上升很明显，很可能表示了螺旋线圈的开始转变。
对于加载的明胶颗粒批次MetP_87，在第一次加热期间清晰的睾酮熔点是明显的，其在第二次加热中急剧减少。在<150℃时出现较小的附加峰值。对于具有30％(MetP_96)的更高理论睾酮负载量的方法，检测到与MetP_87相比更小的熔融峰值。
对于负载睾酮的介孔二氧化硅颗粒(244FP)，针对第一次加热或第二次加热，在150℃附近没有检测到睾酮熔融峰值，这从图35中的DSC曲线可以看出。此处的所有曲线都显示出宽的吸热峰值，由于吸附水的蒸发，可能出现类似于明胶的吸热峰值。
假设睾酮不是以结晶形式存在，而是以无定形形式存在(这可以通过进一步研究证实，例如，睾酮和混合物的合成，以及采用更高的类似于黄体酮的程序的睾酮比例)。
在图36中示出了二氧化硅/明胶核/壳体颗粒的DSC曲线。由于明胶的存在，与纯介孔二氧化硅颗粒相比，蒸发峰值的强度明显增加。MetP_76和MetP_77通过三组分喷射合成，即在一步法中合成。如果现在比较曲线，那么负载有睾酮的颗粒与未负载的明胶作为涂层材料(MetP_76)通过三组分喷射合成，对于纯睾酮负载的颗粒(MetP_86、92和93，图42)，其差异在于更明确的蒸发峰值。没有检测到熔融峰值。暗示地，这意味着睾酮可能是无定形形式。在负载的明胶基质(Met_77)存在下，DSC曲线显示在120℃到125℃范围内的清晰肩部。还可以在Met_88中检测到这个肩部。MetP_88展现出与MetP_77类似的组合物，但是通过双组分喷射在两个步骤中合成。而且，这里似乎可以叠加两个进一步的效果。结果，在53.7℃之间辨别出另外的建议峰值。
非多孔二氧化硅颗粒(200)被作为纯颗粒和睾酮(30％的理论负载量水平)的存在下的参考来喷雾干燥。在图37中示出了这些样品的DSC曲线。对于负载颗粒，在150℃以下的一个较小的、略宽的熔融峰值在这里是明显的。这也是可以理解的，因为初级颗粒不会展现出多孔结构。
如图38所示，在理论负载水平为10％(MetP_50)的情况下，睾酮负载的XDP6035颗粒没有辨别出150℃附近的熔融峰值。从理论负载量水平30％(MetP_51)开始，这变得可检测。
实例17-睾酮实验的总结
评估了负载睾酮的各种方法。通过喷雾干燥在聚合物基质中负载睾酮是可行的。具体地，通过202H颗粒实现了大约30％的负载水平和大约50％的产率。同样地，用壳聚糖95/500作为包封材料，实现了大约30％的负载水平和大约70％的产率。F15明胶还含有大约20％的睾酮，并且实现产率为30％。
介孔二氧化硅颗粒还能够通过喷雾干燥负载，例如，用244FP颗粒负载。达到大约40％的负载水平和大约70％的产率。244FP颗粒同样可以通过油负载；然而，由于睾酮在芳樟醇中的溶解度相对较差，因此负载水平被限制在9.4％。
用双流体喷嘴以及三流体喷嘴进行颗粒的涂覆。在此程序中，244FP颗粒作为芯材料和F15明胶作为涂层材料，实现了约23％的负载水平。通过双流体喷嘴实现90％的产率，而通过三流体喷嘴实现60％的产率。
DSC测量确立聚合物基质中的睾酮仍然至少部分地以结晶形式存在。对于负载睾酮的244FP颗粒，无法辨别150℃的微晶熔点。
实例18-睾酮组合物的扩大生产
使用SILSOLTM6035制备扩大批次的睾酮组合物。具体地，将21g睾酮溶解在118g乙醇中。将睾酮溶液在50℃到55℃下以逐步方式通过泵(Master Flex)添加到搅拌的SILSOLTM6035溶液中，以达到25％到30％的睾酮负载量。所得混合物基本上没有团块。将所得混合物在干燥室中在约8毫巴的压力和真空下干燥，并且温度在干燥结束时从约50℃升到约80℃。对于一些批次，将3％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)添加到组合物中。
使用上文讨论的方案进一步扩大组合物。具体地，如表34中所示，制备具有800g批次大小的组合物。
表34：具有睾酮+SILSOLTM6035的组合物
批次 批次大小 活性剂重量 理论负载量 产率
批次1 800g 240.1g 30％ 88％
批次2 800g 216.3g 27％(+3％PVP) 88％
使用Silica XDP 3050或3150作为多孔赋形剂(而非SILSOLTM6035)生产的扩大的批次产生类似的结果。
实例19-扩大批次的睾酮组合物的稳定性
使用根据实例18的SILSOLTM6035制备扩大批次的睾酮组合物。将组合物在25℃/60％相对湿度或30℃/65％相对湿度下储存1个月。通过差示扫描量热法测试储存1个月后组合物的稳定性。在所有情况下，组合物中与降解有关的杂质在储存1个月后基本保持不变。此外，即使在储存1个月后，两种配制品中的结晶睾酮比例(例如，处于结晶状态的睾酮的百分比)可以假定通过释放低于0.5％。此外，所述组合物基本上不含睾酮的结晶多晶型物。

Claims (57)

1.一种鼻用药物组合物，其包括多孔赋形剂和活性剂，
其中所述活性剂负载到所述多孔赋形剂的定位在所述多孔赋形剂的孔内部的表面上，并且
其中所述组合物适于经鼻施用。
2.根据权利要求1到2中任一项所述的组合物，其中所述多孔赋形剂包括选自由以下组成的组的材料：无机多孔材料、有机-无机杂化物、有机聚合物和络合剂。
3.根据权利要求1到2中任一项所述的组合物，其中所述多孔赋形剂是选自由以下组成的组的无机多孔材料：介孔二氧化硅、微孔二氧化硅、大孔二氧化硅、聚有机硅氧烷、药用粘土、二氧化硅纳米管、硅胶、铝硅酸镁、无水磷酸钙和碳酸钙。
4.根据权利要求1到2中任一项所述的组合物，其中所述多孔赋形剂是胶体二氧化硅。
5.根据权利要求1到2中任一项所述的组合物，其中所述多孔赋形剂是作为金属-有机骨架的有机-无机杂化物。
6.根据权利要求1到2中任一项所述的组合物，其中所述多孔赋形剂是通过碳-碳偶联反应形成的有机聚合物，其中所述有机-无机杂化物包括非金属元素。
7.根据权利要求1到2中任一项所述的组合物，其中所述多孔赋形剂是络合剂，所述络合剂是选自由以下组成的组的离子交换树脂：基于β-环糊精的多孔二氧化硅、基于α-环糊精的多孔二氧化硅、基于羟丙基-β-环糊精的多孔二氧化硅以及基于其它离子交换树脂的多孔材料。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的组合物，其中所述多孔赋形剂包括在任何维度上的最长直径为多达2nm的孔。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的组合物，其中负载有所述活性剂的所述多孔赋形剂涂覆有聚合物。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述聚合物在所述多孔赋形剂周围形成壳体。
11.根据权利要求9到10中任一项所述的组合物，其中所述聚合物选自由以下组成的组：线性聚合物、含纤维素聚合物、共聚物、交联聚合物、含胶原聚合物和其中任何两种或更多种的组合。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述线性聚合物选自由以下组成的组：聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、壳聚糖、黄原胶、藻酸盐、聚醋酸乙烯酯、羟基乙酸淀粉钠和其中任何两种或更多种的组合。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中所述含纤维素聚合物为羧甲基纤维素钠。
14.根据权利要求11所述的组合物，其中所述共聚物选自由以下组成的组：聚乙烯吡咯烷酮/聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮/聚乙烯醇、聚乙烯醇/PEG、聚乙烯基己内酰胺/聚醋酸乙烯酯/聚乙二醇和其中任何两种或更多种的组合。
15.根据权利要求11所述的组合物，其中所述交联聚合物选自由以下组成的组：交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和其中任何两种或更多种的组合。
16.根据权利要求11所述的组合物，其中所述含胶原聚合物为明胶。
17.根据权利要求1所述的组合物，其中负载有所述活性剂的所述多孔赋形剂中的孔用涂层封盖。
18.根据权利要求1到17中任一项所述的组合物，其中所述活性剂选自由以下组成的组：阿立哌唑、喹硫平、帕利哌酮、度洛西汀、多巴胺、睾酮、醋酸格拉替雷、干扰素β-1a、干扰素β-1b、芬戈莫德、那他珠单抗、二甲基富马酸、孕烯醇酮、美金刚、利伐司替明、多奈哌齐、去甲文拉法辛、黄体酮、艾司佐匹克隆、艾司佐匹克隆、托莫西汀、胍法辛、哌甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺、重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)、甲氨蝶呤、雷替曲塞、5-氟尿嘧啶、端粒酶抑制剂、单克隆抗体、咪达唑仑、拉科酰胺、左乙拉西坦、拉莫三嗪、丙戊酸、羟考酮、普瑞巴林、丁丙诺啡、氢可酮、芬太尼、沙芬酰胺、罗匹尼罗、普拉克索、L-DOPA、司来吉兰、卡麦角林、伊曲茶碱和其中两种或更多种的组合。
19.根据权利要求1到17中任一项所述的组合物，其中所述组合物为疫苗，并且所述活性剂包括免疫原。
20.根据权利要求1到19中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括治疗有效量的所述活性剂。
21.根据权利要求1到20中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的重量，所述组合物包括约0.1％到约50％(w/w)的活性剂。
22.根据权利要求1到21中任一项所述的组合物，其中所述活性剂呈无定形形式。
23.根据权利要求1到22中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈凝胶的形式。
24.根据权利要求1到22中任一项所述的组合物，其中所负载的多孔赋形剂分散在凝胶中。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述凝胶包括媒剂，所述媒剂包括油或油混合物。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述媒剂包括蓖麻油。
27.一种制备包括多孔赋形剂和活性剂的组合物的方法，其中所述方法包括：将所述活性剂负载到所述多孔赋形剂上。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述活性剂负载到所述多孔赋形剂的定位在所述多孔赋形剂的孔内部的表面上。
29.根据权利要求27到28中的任一项所述的方法，其中活性剂通过油吸附负载到所述多孔赋形剂上。
30.根据权利要求27到29中的任一项所述的方法，其进一步包括：在将所述活性剂负载到所述多孔赋形剂上之后将所述活性剂和所述多孔赋形剂一起喷雾干燥。
31.一种用于针对病况对受试者接种疫苗的方法，其包括：向有需要的受试者经鼻施用根据权利要求1到17或19到26中任一项所述的组合物，其中：
(a)所述病况为流感，并且所述活性剂为减毒活流感病毒、灭活病毒或病毒抗原；
(b)所述病况为乙型肝炎，并且所述活性剂为乙型肝炎病毒(HBV)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和/或乙型肝炎核心抗原(HBcAg)；或
(c)所述病况为脑膜炎，并且所述活性剂为脑膜炎球菌多糖疫苗(MPSV4，来自脑膜炎球菌细菌的表面的多糖)、脑膜炎球菌结合疫苗(MCV4，化学结合到蛋白质的多糖)和/或血清群B脑膜炎球菌疫苗(MenB，其含有取自B群脑膜炎奈瑟菌细菌的四种蛋白质)。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述减毒活流感选自由以下组成的组：A/加利福尼亚州/7/2009(H1N1)、A/加利福尼亚州/7/2009(H1N1)样菌株、A/瑞士/9715293/2013(H3N2)、A/瑞士/9715293/2013(H3N2)样菌株、B/普吉岛/3073/2013、B/普吉岛/3073/2013样菌株(B/山形谱系)、B/布里斯班/60/2008、B/布里斯班/60/2008样菌株(B/维多利亚谱系疫苗病毒)和其中两种或更多种的的组合。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述抗原选自由以下组成的组：来自流感病毒A/巴拿马/2007/99(H3N2)、B/广东/2000和/或A/Duck/新加坡/97(H5N3)的抗原。
34.根据权利要求1到17或19到26中任一项所述的组合物，其用于针对病况接种疫苗，其中：
(a)所述病况为流感，并且所述活性剂为减毒活流感病毒、灭活病毒或病毒抗原；
(b)所述病况为乙型肝炎，并且所述活性剂为乙型肝炎病毒(HBV)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和/或乙型肝炎核心抗原(HBcAg)；或
(c)所述病况为脑膜炎，并且所述活性剂为脑膜炎球菌多糖疫苗(MPSV4，来自脑膜炎球菌细菌的表面的多糖)、脑膜炎球菌结合疫苗(MCV4，化学结合到蛋白质的多糖)和/或血清群B脑膜炎球菌疫苗(MenB，其含有取自B群脑膜炎奈瑟菌细菌的四种蛋白质)。
35.根据权利要求1到17或19到26中任一项所述的组合物，其用于制备针对病况的疫苗，其中：
(a)所述病况为流感，并且所述活性剂为减毒活流感病毒、灭活病毒或病毒抗原；
(b)所述病况为乙型肝炎，并且所述活性剂为乙型肝炎病毒(HBV)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和/或乙型肝炎核心抗原(HBcAg)；或
(c)所述病况为脑膜炎，并且所述活性剂为脑膜炎球菌多糖疫苗(MPSV4，来自脑膜炎球菌细菌的表面的多糖)、脑膜炎球菌结合疫苗(MCV4，化学结合到蛋白质的多糖)和/或血清群B脑膜炎球菌疫苗(MenB，其含有取自B群脑膜炎奈瑟菌细菌的四种蛋白质)。
36.一种用于经鼻递送活性剂的方法，其包括：向有需要的受试者经鼻施用根据权利要求1到26中任一项所述的组合物。
37.一种用于治疗病况的方法，其包括：向有需要的受试者经鼻施用根据权利要求1到18或20到26中任一项所述的组合物，其中：
(a)所述病况为性腺机能减退症、女性性功能障碍、女性唤醒障碍、性感缺失症或性欲减退障碍，并且所述活性剂为睾酮；
(b)所述病况为脑损伤，并且所述活性剂为黄体酮；
(c)所述病况为精神分裂症，并且活性剂为阿立哌唑、喹硫平或帕利哌酮；
(d)所述病况为焦虑症，并且所述活性剂为度洛西汀或多巴胺；
(e)所述病况为多发性硬化症，并且所述活性剂为睾酮、醋酸格拉替雷、干扰素β-1a、干扰素β-1b、芬戈莫德、那他珠单抗或二甲基富马酸；
(f)所述病况为阿尔茨海默病，并且所述活性剂为孕烯醇酮、美金刚、利伐司替明或多奈哌齐；
(g)所述病况为抑郁症，并且所述活性剂为去甲文拉法辛、度洛西汀或多巴胺；
(h)所述病况为失眠症，并且所述活性剂为黄体酮、艾司佐匹克隆或右佐匹克隆；
(i)所述病况为注意力缺陷多动障碍，并且所述活性剂为托莫西汀、胍法辛、哌甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺或多巴胺；
(j)所述病况为创伤性脑损伤，并且所述活性剂为黄体酮或重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)；
(k)所述病况为布劳恩肿瘤，并且所述活性剂为甲氨蝶呤、雷替曲塞、5-氟尿嘧啶、端粒酶抑制剂或单克隆抗体；
(l)所述病况为癫痫，并且所述活性剂为咪达唑仑、拉科酰胺、左乙拉西坦、拉莫三嗪或丙戊酸；
(m)所述病况为疼痛，并且所述活性剂为羟考酮、普瑞巴林、丁丙诺啡、氢可酮或芬太尼；或
(n)所述病况为帕金森病，并且所述活性剂为沙芬酰胺、罗匹尼罗、普拉克索、多巴胺、L-DOPA、司来吉兰、卡麦角林或伊曲茶碱。
38.根据权利要求1到18或20到26中任一项所述的组合物，其用于治疗病况，其中：
(a)所述病况为性腺机能减退症、女性性功能障碍、女性唤醒障碍、性感缺失症或性欲减退障碍，并且所述活性剂为睾酮；
(b)所述病况为脑损伤，并且所述活性剂为黄体酮；
(c)所述病况为精神分裂症，并且所述活性剂为阿立哌唑、喹硫平或帕利哌酮；
(d)所述病况为焦虑症，并且所述活性剂为度洛西汀或多巴胺；
(e)所述病况为多发性硬化症，并且所述活性剂为睾酮、醋酸格拉替雷、干扰素β-1a、干扰素β-1b、芬戈莫德、那他珠单抗或二甲基富马酸；
(f)所述病况为阿尔茨海默病，并且所述活性剂为孕烯醇酮、美金刚、利伐司替明或多奈哌齐；
(g)所述病况为抑郁症，并且所述活性剂为去甲文拉法辛、度洛西汀或多巴胺；
(h)所述病况为失眠症，并且所述活性剂为黄体酮、艾司佐匹克隆或右佐匹克隆；
(i)所述病况为注意力缺陷多动障碍，并且所述活性剂为托莫西汀、胍法辛、哌甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺或多巴胺；
(j)所述病况为创伤性脑损伤，并且所述活性剂为黄体酮或重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)；
(k)所述病况为布劳恩肿瘤，并且所述活性剂为甲氨蝶呤、雷替曲塞、5-氟尿嘧啶、端粒酶抑制剂或单克隆抗体；
(l)所述病况为癫痫，并且所述活性剂为咪达唑仑、拉科酰胺、左乙拉西坦、拉莫三嗪或丙戊酸；
(m)所述病况为疼痛，并且所述活性剂为羟考酮、普瑞巴林、丁丙诺啡、氢可酮或芬太尼；或
(n)所述病况为帕金森病，并且所述活性剂为沙芬酰胺、罗匹尼罗、普拉克索、多巴胺、L-DOPA、司来吉兰、卡麦角林或伊曲茶碱。
39.根据权利要求1到18或20到26中任一项所述的组合物，其用于制备用于治疗病况的药物，其中：
(a)所述病况为性腺机能减退症、女性性功能障碍、女性唤醒障碍、性感缺失症或性欲减退障碍，并且所述活性剂为睾酮；
(b)所述病况为脑损伤，并且所述活性剂为黄体酮；
(c)所述病况为精神分裂症，并且所述活性剂为阿立哌唑、喹硫平或帕利哌酮；
(d)所述病况为焦虑症，并且所述活性剂为度洛西汀或多巴胺；
(e)所述病况为多发性硬化症，并且所述活性剂为睾酮、醋酸格拉替雷、干扰素β-1a、干扰素β-1b、芬戈莫德、那他珠单抗或二甲基富马酸；
(f)所述病况为阿尔茨海默病，并且所述活性剂为孕烯醇酮、美金刚、利伐司替明或多奈哌齐；
(g)所述病况为抑郁症，并且所述活性剂为去甲文拉法辛、度洛西汀或多巴胺；
(h)所述病况为失眠症，并且所述活性剂为黄体酮、艾司佐匹克隆或右佐匹克隆；
(i)所述病况为注意力缺陷多动障碍，并且所述活性剂为托莫西汀、胍法辛、哌甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺或多巴胺；
(j)所述病况为创伤性脑损伤，并且所述活性剂为黄体酮或重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)；
(k)所述病况为布劳恩肿瘤，并且所述活性剂为甲氨蝶呤、雷替曲塞、5-氟尿嘧啶、端粒酶抑制剂或单克隆抗体；
(l)所述病况为癫痫，并且所述活性剂为咪达唑仑、拉科酰胺、左乙拉西坦、拉莫三嗪或丙戊酸；
(m)所述病况为疼痛，并且所述活性剂为羟考酮、普瑞巴林、丁丙诺啡、氢可酮或芬太尼；或
(n)所述病况为帕金森病，并且所述活性剂为沙芬酰胺、罗匹尼罗、普拉克索、多巴胺、L-DOPA、司来吉兰、卡麦角林或伊曲茶碱。
40.一种鼻用药物组合物，其包括：
(a)多孔赋形剂和活性剂，其中所述活性剂负载到所述多孔赋形剂的定位在所述多孔赋形剂的孔内部的表面上；
(b)亲脂性或部分亲脂性媒剂；以及
(c)粘度调节剂。
41.一种鼻用药物组合物，其包括：
(a)多孔赋形剂和活性剂，其中所述活性剂负载到所述多孔赋形剂的定位在所述多孔赋形剂的孔内部的表面上；
(b)安置在所述多孔赋形剂上的涂层，其中所述涂层含有与负载到所述多孔赋形剂上的所述活性剂相同或不同的活性剂；
(c)亲脂性或部分亲脂性媒剂；
(d)粘度调节剂；以及
(e)表面活性剂。
42.一种鼻用药物组合物，其包括：
(a)介孔二氧化硅赋形剂和活性剂，其中所述活性剂负载到所述介孔二氧化硅的定位在所述介孔二氧化硅的孔内部的表面上；
(b)至少一种亲脂性或部分亲脂性媒剂；以及
(c)至少一种粘度调节剂。
43.一种鼻用药物组合物，其包括：
(a)基于所述组合物的重量，约0.5w/w％到约50w/w％的介孔二氧化硅赋形剂；
(b)基于所述组合物的重量，约0.5w/w％到约40w/w％的活性剂，其中所述活性剂负载到所述介孔二氧化硅的定位在所述介孔二氧化硅的孔内部的表面上；
(b)基于所述组合物的重量，约50w/w％到约90w/w％的蓖麻油；以及
(c)基于所述组合物的重量，约0.5w/w％到约20w/w％的胶体二氧化硅。
44.一种鼻用药物组合物，其包括：
(a)基于所述组合物的重量，约8w/w％的介孔二氧化硅赋形剂；
(b)基于所述组合物的重量，约5w/w％的活性剂，其中所述活性剂负载到所述介孔二氧化硅的定位在所述介孔二氧化硅的孔内部的表面上；
(c)基于所述组合物的重量，约80w/w％的蓖麻油；以及
(d)基于所述组合物的重量，约10w/w％的胶体二氧化硅。
45.一种鼻用药物组合物，其包括：
(a)基于所述组合物的重量，约8w/w％的介孔二氧化硅赋形剂；
(b)基于所述组合物的重量，约5w/w％的活性剂，其中所述活性剂负载到所述介孔二氧化硅的定位在所述介孔二氧化硅的孔内部的表面上；
(c)基于所述组合物的重量，约80w/w％的蓖麻油；以及
(d)基于所述组合物的重量，约4w/w％的油酰聚氧乙烯甘油酯的混合物。
46.根据权利要求40到42中的任一项所述的药物组合物，其中所述亲脂性或部分亲脂性媒剂含有活性剂。
47.根据权利要求40到45中的任一项所述的药物组合物，其中所述活性剂是睾酮。
48.根据权利要求40到45中的任一项所述的药物组合物，其中所述活性剂是黄体酮。
49.一种用于治疗鼻塞的方法，其包括：对有需要的受试者施用根据权利要求1到17或20到26中任一项的所述的组合物，其中所述活性剂包括鼻用抗组胺药和减充血剂中的一种或多种。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述鼻塞是由鼻干燥/痂、普通感冒、枯草热、上呼吸道过敏和年龄中的一种或多种引起的。
51.根据权利要求49所述的方法，其中所述活性剂包括以下中的一种或多种：皮质类固醇、萘甲唑啉、羟甲唑啉、肾上腺素、去氧肾上腺素、鼻盐水喷雾、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、苯海拉明、地氯雷他定、非索非那定、氯雷他定、色甘酸、依克多因以及植物和/或人类学物质。
52.根据权利要求1到17或20到26中任一项所述的组合物，其用于治疗鼻塞，其中所述活性剂包括鼻用抗组胺药和减充血剂中的一种或多种。
53.根据权利要求52所述的组合物，其中所述鼻塞是由鼻干燥/痂、普通感冒、枯草热、上呼吸道过敏和年龄中的一种或多种引起的。
54.根据权利要求52所述的组合物，其中所述活性剂包括以下中的一种或多种：皮质类固醇、萘甲唑啉、羟甲唑啉、肾上腺素、去氧肾上腺素、鼻盐水喷雾、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、苯海拉明、地氯雷他定、非索非那定、氯雷他定、色甘酸、依克多因以及植物和/或人类学物质。
55.根据权利要求1到17或20到26中任一项所述的组合物，其用于制备用于治疗鼻塞的药物，其中所述活性剂包括鼻用抗组胺药和减充血剂中的一种或多种。
56.根据权利要求55所述的组合物，其中所述鼻塞是由鼻干燥/痂、普通感冒、枯草热、上呼吸道过敏和年龄中的一种或多种引起的。
57.根据权利要求56所述的组合物，其中所述活性剂包括以下中的一种或多种：皮质类固醇、萘甲唑啉、羟甲唑啉、肾上腺素、去氧肾上腺素、鼻盐水喷雾、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、苯海拉明、地氯雷他定、非索非那定、氯雷他定、色甘酸、依克多因以及植物和/或人类学物质。
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