CN106456287A - 表面改性的混合表面种植牙及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在表面具有纳米管的种植牙及其制备方法，具体地，涉及如下的种植牙，即，在种植牙的表面具有纳米管，通过在其中附着搭载药物等的纳米胶囊，从而稳定地搭载与和周围软组织的附着力的增强、骨形成、炎症预防及治疗等相关的因子，由于在种植牙的种植过程中这些因子不被流失，因而具有增加寿命且几乎不产生由种植牙引起的副作用的稳定性及有效性。

Description

表面改性的混合表面种植牙及其制备方法
技术领域
本发明涉及表面改性的混合表面种植牙及其制备方法，具体地，涉及通过将以往的微米级的具有粗糙表面的种植牙(rough surfaced implant)改性为纳米级种植牙(nanoscaled implant)，来制备确保以往的具有粗糙表面的种植牙的均质性，并整体上具有微米及纳米级的混合表面的种植牙的方法，并且，涉及利用使用于表面改性的纳米胶囊来赋予药物传递系统(DDS)功能的种植牙及其制备方法。
背景技术
牙齿种植(dental implant)是指通过对牙齿的缺损部位或拔过牙部位的颌骨进行骨移植、牵张成骨术等附加手术来种植生物适应性的种植牙本体的牙科治疗术的一种，在维持正常的功能的颌骨与所种植的种植牙本体表面形成作为形态性、生理性、直接性结合的骨整合(osseointegration或osteointegration)之后，再经过种植牙周围颌骨的骨重建的过程。根据种植种植牙的位置，可将种植牙分为骨膜下种植牙、骨内种植牙、骨贯通式种植牙等，根据种植牙的外形，可将种植牙分为螺旋种植牙、筒式种植牙等。在上述种植牙的情况下，无需削相邻的牙齿，并防止牙龈骨的吸收，从而在功能及美观方面上优秀，因此近来正扩散上述种植牙的供应。
然而，以往的种植牙在手术后不仅与种植牙和软组织之间的附着不完整，而且必然发生结合上皮向下方移动的现象，由于在附着部分产生缝隙，因而可容易发生细菌浸透的现象，从而存在频繁发生炎症的问题。即，可发生种植牙周围的牙龈炎症的同时导致种植牙寿命的减少。为了解决这种问题，在种植牙的表面涂敷如抗生剂、骨形成促进因子等的物质来进行种植，但是在种植过程中施加旋转力，因此存在因物理力而最终在种植牙种植部位不会残留抗生剂、骨形成促进因子，而且大部分被流失的问题。
在韩国公开专利第10-2007-0068240号中公开了在经表面加工的牙科用种植牙涂敷重组骨形成促进蛋白质来埋植于颌骨的技术。在这里，经过对牙科用种植牙的表面进行加工，并涂敷重组骨形成促进蛋白质分子，在施加声压的状态下进行冷冻干燥的步骤来制备种植牙，但是，在通过这种方法来制备的种植牙的情况下，在种植过程中，很可能发生因物理力而全部流失涂敷在表面的物质的问题。
并且，在种植由钛或钛合金形成的以往的种植牙的初期，因与骨组织的结合力低而难以在种植的初期进行固定，为了解决这种问题，开发了使用羟基磷灰石(HAp，Hydroxyapatite)粉末来涂敷种植牙的表面的方法。但是，在将羟基磷灰石(HAp)单纯地涂敷在由钛形成的种植牙的表面来使用的情况下，在将种植牙种植身体的颌骨的过程中，因种植牙的表面与骨的摩擦而被涂敷的羟基磷灰石从种植牙的表面脱落，由此，存在基于羟基磷灰石的效果显著下降或几乎无法产生效果的问题。
种植牙与骨组织之间可具有强的附着力，尤其，钛的附着力可比较强，但是，优选地，进一步提高这种附着力，为此进行了多方面上的多种研究。到目前为止，为了进一步提高种植牙与骨的粘连，有在种植牙的表面上生成相对大的不规则的部分的增加表面粗糙度的方法，所增加的表面粗糙度给种植牙与骨组织之间赋予更大的接触及固着区域，从而可得到更好的机械性拘束力和强度。
如上所述，以往的(牙科用)种植牙的表面从加工面(machined surface)开发为具有不规则的表面的粗糙表面(rough surface)，今后向极大化粗糙度(roughness)的方向发展，来实现通过RBM、SLA、Laser处理等的表面处理来开发这种具有粗糙表面的种植牙。目前流通的具有粗糙表面的种植牙的粗糙程度为(roughness scale)微米级(micro-scale)，虽然粗糙度变得极大化，但是在均质性方面存在没有方向性或调节方法很受限制的问题。并且，虽然试图在种植牙的表面附着功能性因子，但是当埋植在生体内时，功能性因子的表达时间很短或者及时被分解，因此难以起到功能性因子的作用。
为了克服如上所述的缺点，需要开发如下的种植牙，即，需要对种植牙的表面进行改性，以使上述种植牙的表面具有微米级的粗糙度和均质性，而且，可实现充分的稳定性和种植牙的种植，并具有种植牙与骨及软组织之间的高附着力，且可在种植牙的表面稳定地搭载如抗生剂的药物、骨形成促进因子、血管生成因子等。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，通过将以往的微米级的具有粗糙表面的种植牙改性为纳米级种植牙，来制备可确保以往的具有粗糙表面的种植牙的均质性，并可进行其程度的调节，而且整体上具有微米及纳米级的混合表面种植牙。并且，本发明的目的在于，利用使用于表面改性的纳米胶囊来赋予药物传递系统功能。
解决问题的方案
在本发明中，仅经过将以往的微米级的具有粗糙表面的种植牙改性为纳米级种植牙的过程来对种植牙的表面进行改性，从而对于以往的具有粗糙表面的种植牙，可确保规定水平的均质性，由此，可通过诱导参与骨形成的细胞的更快的附着(settle-down)来诱导快的创伤愈合、坚固的骨质的再生，从而完成本发明。
发明的效果
通过将以往的在均质性方面没有方向性的粗糙表面的种植牙的表面改性为纳米单位的表面来给以往的无方向性的粗糙表面种植牙赋予均质性，从而具有使种植牙的表面从疏水性转换为亲水性，通过诱导参与骨形成的细胞的更快的附着来诱导快的创伤愈合、坚固的骨质的再生的优点。
并且，当骨形成时，可通过将具有优秀的作为支架蛋白的功能的羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)、TiO2等的纳米胶囊附着于表面来诱导既稳定又快的骨再生。可利用声波降解法等方法来调节表面的粗糙度和均质性(homogeneity)。
一方面，可将空心纳米胶囊调节成多种大小及厚度(大小为100nm～500nm，厚度为20nm～100nm)，首先，通过调节作为纳米粒子的芯来使用的硅石粒子的大小来决定作为模具来使用的纳米胶囊的大小。可对硅石使用Stober法来制备具有多种大小的硅石纳米粒子。在溶胶-凝胶反应中，溶剂的种类、催化剂的量、水的量及作为前体的正硅酸乙酯(tetraethylorthosilicate，TEOS)的量等对粒子的大小产生影响。首先，在反应容器中，对无水乙醇进行定量，并溶解规定浓度的作为前体的正硅酸乙酯。之后，通过添加水对正硅酸乙酯进行水解来去除四乙醚，且水的羟基被取代而进入。此时，在碱性状态下均匀地形成球形的纳米粒子，因而在反应过程中添加氨水。尤其，一边通过分液漏斗一滴一滴地向溶解在无水乙醇的正硅酸乙酯溶液均匀地添加并进行搅拌，一边细微地形成硅石前体，来制备硅石纳米粒子的分散液。另一方面，通过如下的方法来制备具有单一介孔的芯-壳硅石粒子：在反应容器中，向包含氨水等的蒸馏水中添加硅石纳米粒子分散液后，放入将混合有十六烷基三甲基溴化铵(cetyltrimethylammonium bromide，CTABr)、1，3，5-三甲基苯(1,3,5-trimethylbenzene，TMB)、正癸烷(decane)的蒸馏水和乙醇以2:1的比例相混合的溶剂中并进行搅拌。一边搅拌一边添加硅石前体，并可通过加热来制备硅石模型。在制备胶囊型硅石-羟基磷灰石、磷酸三钙、TiO2等的复合体的步骤中，将在上述步骤中所制备的硅石模型放入有机溶剂和水的混合溶液中并进行分散。向如乙二醇的有机溶剂及水的混合溶液中添加羟基磷灰石、磷酸三钙、TiO2等的前体物质后，进行搅拌来使它们的前体在溶液中均匀地分散。此时，将上述前体溶液一滴一滴地向所分散的上述硅石模型滴落并强烈地进行搅拌，若开始反应，则前体通过水解沉着在硅石模型的表面并开始进行涂敷。此时，根据前体溶液的浓度和滴落时间来决定涂敷厚度。添加并充分搅拌30分钟以上后，利用离心分离来对所涂敷的胶囊型硅石-羟基磷灰石、磷酸三钙、TiO2等的复合体进行离心分离。此时，利用有机溶剂来清洗附着在其粒子的表面的杂质并进行大气干燥。然后，此时可通过60℃以上的热处理干燥工序来制备溶剂和杂质完全被去除的纯胶囊型硅石复合体。之后，通过如下的方法来制备多孔性中空胶囊：使所制备的上述胶囊型硅石复合体均匀地分散在水和有机溶剂相混合的溶剂中后，使硅石在强碱性水溶液中适当的被稀释并加温搅拌30分钟以上。此时，可通过存在于芯的硅石模型与所浸透的水溶液的碱性离子进行反应并渐渐地溶出硅石，来制备芯被去除的多孔性中空胶囊。可使胶囊表面的性状不同或使用不同的原材料，并可在其中搭载多种功能性因子，从而可起到药物传递系统的作用，根据需要，可生产可实现定制式治疗的种植牙。
附图说明
图1图示种植牙的表面的开发过程。
图2示出各种性状的空心纳米胶囊的形状。
图3为在种植牙的表面的不规则的形状上附着细胞的电子显微镜照片。
图4为在种植牙的表面的不规则的形状上附着细胞的电子显微镜照片。
图5为示出在均质的表面的情况下，细胞的附着快的实验结果。
图6为示出市场销售中的种植牙的不规则的表面的照片。
图7及图8为示出市场销售中的种植牙的很不规则的表面的照片。
图9为SiO2模板照片。
图10为TiO2纳米胶囊照片。
图11为本发明的第一次混合表面种植牙照片。
图12至图14为本发明的第二次混合表面种植牙照片。
图15为SiO2微珠照片。
具体实施方式
本发明提供如下的种植牙，即，可通过将以往的微米级的具有粗糙表面的种植牙改性为纳米级种植牙，来确保以往的具有粗糙表面的种植牙的均质性，并可进行其程度的调节，而且整体上具有微米及纳米级的混合表面。
由此，可同时具有以往的具有粗糙表面的种植牙的优点及具有经均质化的表面的种植牙的优点，仅经过对以往的种植牙进行表面改性的过程，从而可制备具有经均质化的表面的种植牙，可方便制备具有混合表面的种植牙。
本发明还提供附着有搭载利用使用于表面改性的纳米胶囊来呈现药物传递系统功能的功能性因子的纳米胶囊的形态的种植牙。
以下，更详细地说明本发明。
本发明涉及具有混合表面的种植牙的制备方法，包括：步骤(a)，利用声波降解法对种植牙固定体的表面进行处理，并用溶剂清洗；步骤(b1)，制备SiO2微珠，将上述SiO2微珠作为模板来制备纳米胶囊，在SiO2模板上涂敷生体亲和性材料，并去除SiO2微珠来制备空心纳米胶囊；或者步骤(b2)，使用生体亲和性材料来制备纳米微珠；以及步骤(c)，将在步骤(b1)中所制备的空心胶囊或在步骤(b2)中所制备的微珠浸渍(dipping)于在步骤(a)中所制备的种植牙固定体并进行搅拌，或者通过离心分离方法将在步骤(b1)中所制备的上述空心胶囊或在步骤(b2)中所制备的上述微珠附着于在步骤(a)中所制备的上述种植牙固定体来制备第一混合表面种植牙。
在本发明的一方面中，还可包括在步骤(b1)中将功能性因子装入空心胶囊内的步骤。
在本发明的一方面中，在通过上述制备方法来制备的种植牙的情况下，纳米胶囊与表面相结合，从而呈现整体上改性为均质的形态的表面的效果。
在本发明的一方面中，在步骤(b1)或步骤(b2)中，生体亲和性材料可选自如下的组中：选自由TiO2、Ti3O、Ti2O、Ti3O2、TiO、Ti2O3、Ti3O5及钛酸四丁酯组成的组中的钛氧化物；磷酸三钙、磷酸钙；选自由羟基磷灰石、硅及镁被取代的羟基磷灰石组成的组中的磷灰石；硫酸钙；二氧化锆；二氧化硅；以及它们的复合物，更具体地，上述生体亲和性材料可选自由TiO2、羟基磷灰石及磷酸三钙组成的组中。
在本发明的一方面中，在步骤(b1)中，SiO2纳米胶囊的直径可为500nm以上且1μm以下，更具体地，上述SiO2纳米胶囊的直径可为500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm。
在本发明的一方面中，上述功能性因子可选自由具有使骨形成促进、抗菌、抗炎症及酸性(acidity)增大的功能的因子、生长激素、细胞分化诱导剂、骨细胞形成因子及血管生成因子(angiogenic factor)组成的组中。
在本发明的一方面中，可使用选自由浸渍、离心分离及声波降解法组成的组中的一种以上的方法将功能性因子装入(loading)空心胶囊内。
在本发明的再一方面中，提供通过上述方法来制备的具有混合表面的种植牙。
在本发明的另一方面中，本发明的特征在于，上述种植牙为牙科用种植牙。
本发明的纳米胶囊可通过如下过程来制备。
(1)硅石纳米粒子分散液的制备
可使用Stober方法来制备具有多种大小的硅石纳米粒子。在溶胶-凝胶反应中，溶剂的种类、催化剂的量、水的量及作为前体的正硅酸乙酯的量等对粒子的大小产生影响。向反应容器放入乙醇及水后添加催化剂并进行搅拌。然后，通过添加硅石前体进行搅拌并反应来制备硅石纳米粒子分散液。
(2)具有单一介孔的芯-壳硅石粒子的制备
在反应容器中，向包含氨水等的蒸馏水中添加硅石纳米粒子分散液后，进行搅拌来制备溶液A，搅拌后将表面活性剂溶液添加上述溶液A中并进行搅拌。一边搅拌一边添加硅石前体，并可通过加热来制备硅石模型。
(3)胶囊型硅石-二氧化钛复合体的制备
将在上述步骤中所制备的硅石模型放入有机溶液和水的很合溶液并进行分散。可向如乙二醇的溶剂中添加钛酸四丁酯等后进行搅拌来制备TiO2前体。在所分散的上述硅石模型添加上述TiO2前体后，搅拌后利用有机溶剂来进行清洗及干燥。然后，可通过加热处理来制备形成金属或金属氧化物层的胶囊型硅石复合体。
(4)多孔性中空胶囊的制备
使所制备的上述胶囊型硅石复合体分散在有机溶剂中后，可通过适当地进行反应并去除硅石模型来制备多孔性中空胶囊。
以下，通过本发明的实施例及制备例来更详细地说明本发明，但本发明的范围并不局限于以下所提出的实施例。
实施例1.具有混合表面的种植牙固定体的制备
(1)制备大小为100nm以上且1μm以下的SiO2微珠。通过如下过程来制备SiO2纳米胶囊。
1)硅石纳米粒子分散液的制备
使用Stober方法来制备具有多种大小的硅石纳米粒子。在溶胶-凝胶反应中，溶剂的种类、催化剂的量、水的量及作为前体的正硅酸乙酯的量等对粒子的大小产生影响。更具体的制备过程如下：
向反应容器中添加1000mL的乙醇及10mL的三重蒸馏水后，添加作为催化剂的28wt％的1mol的氨水，并在常温条件下搅拌1小时。然后，添加作为硅石前体的0.14mol的正硅酸乙酯，通过在常温条件下搅拌3小时并进行反应来制备硅石纳米粒子分散液。生成的硅石粒子(particles)的直径为约500nm(参照图1)。
2)具有单一介孔的芯-壳硅石粒子的制备
在反应容器中，向包含氨水(28wt％，0.1mL)等的20mL的蒸馏水中添加在步骤1)中所制备的10mL的硅石纳米粒子分散液后，搅拌30分钟来制备溶液A。然后，在室温条件下将十六烷基三甲基溴化铵:1，3，5-三甲基苯:正癸烷:蒸馏水:乙醇的摩尔比为1:1:1:113.99:17.77的6.24mL的表面活性剂溶液搅拌30分钟后向上述溶液A中添加并在室温条件下搅拌30分钟。然后，一边搅拌一边添加0.43mL的正硅酸乙酯并搅拌10分钟。结束搅拌后，在设定为70℃的烘箱中进行水热反应15分钟。利用离心分离机来回收所制备的试样，在70℃的温度下干燥后，利用管式炉(tube furnace)进行吹氧并使温度从室温逐渐升温1小时40分钟至500℃，在500℃的温度下维持5小时后，再降温至室温来去除有机物。
3)胶囊型硅石-二氧化钛复合体的制备
将在上述步骤2)中所制备的0.1g的硅石模型放入50mL的丙酮和0.1mL的三重蒸馏水的混合溶液中并利用超声仪来进行分散。向60mL的乙二醇添加0.4mL的钛酸四丁酯后搅拌12小时来制备TiO2前体。向所分散的上述硅石模型添加10mL的上述TiO2前体后，搅拌3小时后利用乙醇进行清洗并在70℃的温度下干燥12小时。然后，在450℃的温度下利用管式炉吹氧5小时并进行热处理来制备形成金属或金属氧化物层的囊型硅石复合体。上述氧化物层的厚度为25nm。
4)多孔性中空胶囊的制备
使所制备的0.1g的上述胶囊型硅石复合体分散在3mL的乙醇中后，放入1M的5mL的NaOH水溶液中并在70℃的反应烘箱中反应3至5小时来去除上述硅石模型，从而制备多孔性中空胶囊。利用离心分离来分离所制备的上述多孔性中空胶囊，利用乙醇清洗后在70℃的温度下干燥12小时。
(2)将各单位直径的SiO2微珠作为模板来使用并将TiO2、羟基磷灰石或磷酸三钙涂敷于SiO2微珠模板，通过去除(溶解)SiO2微珠模板来制备TiO2、羟基磷灰石或磷酸三钙空心胶囊(hollow capsule)。在制备胶囊型硅石-二氧化钛复合体的步骤中，将在上述步骤中所制备的硅石模型放入有机溶剂和水的混合溶液中并进行分散。向如乙二醇的有机溶剂及水的混合溶液中添加二氧化钛前体后，进行搅拌来使它们的前体在溶液中均匀地分散。此时，将上述前体溶液一滴一滴地向所分散的上述硅石模型滴落并强烈地进行搅拌，若开始反应，则前体通过水解沉着在硅石模型的表面并开始进行涂敷。此时，根据前体溶液的浓度和滴落时间来决定涂敷厚度。添加并充分搅拌30分钟以上后，利用离心分离来对所涂敷的胶囊型硅石-二氧化钛复合体进行离心分离。此时，利用有机溶剂来清洗附着在其粒子的表面的杂质并进行大气干燥。然后，此时可通过60℃以上的热处理干燥工序来制备溶剂和杂质完全被去除的纯胶囊型硅石复合体。之后，通过如下的方法来制备多孔性中空胶囊：使所制备的上述胶囊型硅石复合体均匀地分散在水和有机溶剂相混合的溶剂中后，使硅石在强碱性水溶液中适当的被稀释并加温搅拌30分钟以上。此时，可通过存在于芯的硅石模型与所浸透的水溶液的碱性离子进行反应并渐渐地溶出硅石，来制备芯被去除的多孔性中空胶囊。
(3)利用声波降解法对种植牙(奥齿泰公司，RBM型、SLA型或Laser型)固定体的表面进行处理5至10分钟后，并用溶剂清洗。清洗后进行硅烷化处理并进行干燥。
(4)向通过上述步骤(3)来制备的种植牙固定体放入通过步骤(1)及步骤(b2)来制备的硅石纳米胶囊及空心纳米胶囊并进行浸渍及搅拌，或者通过离心分离来附着。之后，利用声波降解法使以超过量(excess ramnant)及轻度结合相结合的纳米胶囊及空心纳米胶囊脱落来去除。由此，制备具有第一混合表面的种植牙，即，制备具有纳米及微米级的混合表面的种植牙。
(5)通过上述步骤(2)来制备的空心纳米胶囊作为非是封闭式胶囊的具有多种大小的不规则的气孔(pore)的球形胶囊，具有胶囊直径的1/100～1/10的气孔大小。
(6)附着于通过上述步骤(4)来制备的具有第一混合表面的种植牙的空心纳米胶囊具有大小为20nm以上且100nm以下的气孔，可通过浸渍、离心分离、声波降解法等方法将参与骨形成粗心的肽、增大如功能性因子(如柠檬酸、抗坏血酸、抗生剂、抗菌剂、抗炎症剂等的药物)的酸性的因子装入空心纳米胶囊内。由此，可制备具有搭载漫漫释放功能性因子的药物传递系统功能的混合表面的种植牙(具有第二很合表面的种植牙，即，具有搭载药物传递系统功能的混合表面的种植牙)。
产业上的可利用性
本发明的种植牙可通过诱导参与骨形成的细胞的更快的附着来诱导快的创伤愈合、坚固的骨质的再生，并可通过搭载纳米胶囊来执行药物传递系统的功能，从而本发明的种植牙在产业上非常有用。

Claims (9)

1.一种具有混合表面的种植牙的制备方法，其特征在于，包括：
步骤(a)，利用声波降解法对种植牙固定体的表面进行处理，并用溶剂清洗；
步骤(b1)，制备SiO2微珠，将上述SiO2微珠作为模板来制备纳米级的胶囊，在SiO2模板上涂敷生体亲和性材料，并去除SiO2微珠来制备空心胶囊；或者步骤(b2)，使用生体亲和性材料来制备微珠；以及
步骤(c)，将在步骤(b1)中所制备的空心胶囊或在步骤(b2)中所制备的微珠浸渍于在步骤(a)中所制备的种植牙固定体并进行搅拌，或者通过离心分离方法将在步骤(b1)中所制备的上述空心胶囊或在步骤(b2)中所制备的上述微珠附着于在步骤(a)中所制备的上述种植牙固定体来制备第一混合表面种植牙。
2.根据权利要求1所述的具有混合表面的种植牙的制备方法，其特征在于，还包括在步骤(b1)中将功能性因子装入空心胶囊内的步骤。
3.根据权利要求1所述的具有混合表面的种植牙的制备方法，其特征在于，在步骤(b1)或步骤(b2)中，生体亲和性材料选自如下的组中：选自由TiO2、Ti3O、Ti2O、Ti3O2、TiO、Ti2O3、Ti3O5及钛酸四丁酯组成的组中的钛氧化物；磷酸三钙、磷酸钙；选自由羟基磷灰石、硅及镁被取代的羟基磷灰石组成的组中的磷灰石；硫酸钙；二氧化锆；二氧化硅；以及它们的复合物。
4.根据权利要求1所述的具有混合表面的种植牙的制备方法，其特征在于，在步骤(b1)或步骤(b2)中，生体亲和性材料为选自由TiO2、羟基磷灰石及磷酸三钙组成的组中的任一种。
5.根据权利要求1所述的具有混合表面的种植牙的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，SiO2微珠的直径为500nm以上且1μm以下。
6.根据权利要求2所述的具有混合表面的种植牙的制备方法，其特征在于，上述功能性因子选自由具有使骨形成促进、抗菌、抗炎症及酸性增大的功能的因子、生长激素、细胞分化诱导剂、骨细胞形成因子及血管生成因子组成的组中。
7.根据权利要求2所述的具有混合表面的种植牙的制备方法，其特征在于，使用选自由浸渍、离心分离及声波降解法组成的组中的一种以上的方法将功能性因子装入空心胶囊内。
8.一种具有混合表面的种植牙，通过权利要求1至7中任一项所述的具有混合表面的种植牙的制备方法来制备。
9.根据依权利要求1至7中任一项所述的方法的权利要求8所述的具有混合表面的种植牙，其特征在于，上述种植牙为牙科用种植牙。
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