CN102333553B - 骨水泥组合物和骨水泥组合物试剂盒以及骨水泥固化体的形成方法 - Google Patents

骨水泥组合物和骨水泥组合物试剂盒以及骨水泥固化体的形成方法 Download PDF

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Abstract

本发明的目的是提供骨水泥组合物和用于得到骨水泥组合物的骨水泥组合物试剂盒及骨水泥固化体的制造方法，该骨水泥组合物直至达到能够进行良好的处理作业的状态所需的时间、即面团时间短，结果，直至开始处理作业所需的时间变短，从而可以获得高作业效率。本发明的骨水泥组合物的特征在于，其含有平均粒径为10～60μm的(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒、和平均粒径为0.1～2.0μm的(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒、和(甲基)丙烯酸酯系单体、和聚合引发剂，其中，所述(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率相对于该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的总量为5～30质量％。

Description

骨水泥组合物和骨水泥组合物试剂盒以及骨水泥固化体的形成方法
技术领域
本发明涉及骨水泥组合物和骨水泥组合物试剂盒以及骨水泥固化体的制造方法。
背景技术
迄今，骨水泥组合物作为骨的缺损部的填补剂或者将人工股关节等金属制的人工关节与周围的骨进行固定的粘接剂等而在全世界广泛使用，作为这种骨水泥组合物，最常用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)系骨水泥组合物。
PMMA系骨水泥组合物一般含有聚甲基丙烯酸甲酯、和作为聚合性单体的甲基丙烯酸甲酯单体和聚合引发剂，其通过(甲基)丙烯酸甲酯单体在聚甲基丙烯酸甲酯的存在下聚合而使粘度缓慢增高，最终形成固化体。
近年来，作为PMMA系骨水泥组合物，对于迄今使用的PMMA系骨水泥组合物而言，虽然该组合物具有生物亲和性，但不具有生物活性，即不具有与骨结合的骨结合性能，因此尤其在作为将人工关节与周围的骨进行固定的粘接剂使用时，存在以下问题：由于从应用起经过长时间，粘接剂与周围的骨隔离，由此引起人工关节与骨之间产生松弛，因此，为了解决该问题，出于赋予生物活性的目的，提出了添加二氧化钛颗粒而成的组合物(例如参照专利文献1)。
这种骨水泥组合物通常通过在即将进行在手术中等的应用之前混炼而引发甲基丙烯酸甲酯系单体的聚合反应，将其混炼物放置等，在达到粘度高至一定程度的状态时，通过处理作业应用于应用对象部位等来使用。
然而，对于迄今使用的骨水泥组合物而言，在许多情况下，尤其在手术中，存在以下问题：在前述处理作业中，例如会发生附着于戴在手上的胶乳制外科用手套上等的弊病。
这种问题是由于在骨水泥组合物的混炼物达到具有充分粘度的状态之前就开始处理作业而产生的，因此需要缩短被称之为“面团时间”的、达到具有进行良好的处理作业必要的充分粘度所需的时间。尤其在添加有二氧化钛颗粒等填料而成时，面团时间倾向于变长，因此前述问题显著，因而强烈需要缩短面团时间。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2007-54619号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明是基于以上情况而做出的，其目的在于提供骨水泥组合物和用于得到骨水泥组合物的骨水泥组合物试剂盒以及骨水泥组合物固化而成的骨水泥固化体的制造方法，该骨水泥组合物直至达到能够进行良好的处理作业的状态所需的时间、即面团时间短，结果，直至开始处理作业所需的时间变短，从而可以获得高作业效率。
用于解决问题的方案
本发明的骨水泥组合物的特征在于，其含有平均粒径为10～60μm的(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒、和平均粒径为0.1～2.0μm的(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒、和(甲基)丙烯酸酯系单体、和聚合引发剂，
其中，所述(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率相对于该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系聚合物的大粒径颗粒的总量为5～30质量％。
在本发明的骨水泥组合物中，优选的是，其含有填料。
在这种构成的本发明的骨水泥组合物中，优选的是，所述填料至少包含二氧化钛颗粒。
另外，优选的是，所述二氧化钛颗粒是通过激光衍射/散射式粒度分布计测定的中值粒径为0.5～7.0μm的球状颗粒。
进而，所述填料可以包含硫酸钡和/或氧化锆。
在本发明的骨水泥组合物中，优选的是，所述(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的一部分或全部以平均粒径30～50μm的聚集体的形态含有。
本发明的骨水泥组合物试剂盒的特征在于，该试剂盒用于得到上述骨水泥组合物，其包括：含有(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒、(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒和聚合引发剂的含聚合引发剂试剂盒成分；以及含有(甲基)丙烯酸酯系单体的含单体试剂盒成分。
在本发明的骨水泥组合物试剂盒中，优选的是，所述含聚合引发剂试剂盒成分含有至少包含二氧化钛颗粒的填料。
在本发明的骨水泥组合物试剂盒中，优选的是，所述(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的一部分或全部以平均粒径30～50μm的聚集体的形态含有。
本发明的骨水泥固化体的制造方法的特征在于，其具有以下工序：在平均粒径为10～60μm的(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒和平均粒径为0.1～2.0μm的(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的存在下，将(甲基)丙烯酸酯系单体和聚合引发剂混炼，使该(甲基)丙烯酸酯系单体聚合，
其中，相对于该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的总量，以5～30质量％的量使用所述(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒。
在本发明的骨水泥固化体的制造方法中，优选的是，经过将(甲基)丙烯酸酯系单体与聚合引发剂的混炼物放置的过程，从而使(甲基)丙烯酸酯系单体聚合。
在本发明的骨水泥固化体的制造方法中，优选的是，(甲基)丙烯酸酯系单体与聚合引发剂的混炼在(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒和(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒、以及至少包含二氧化钛颗粒的填料的存在下进行。
在本发明的骨水泥固化体的制造方法中，优选的是，所述(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的一部分或全部以平均粒径30～50μm的聚集体的形态混炼。
发明的效果
根据本发明的骨水泥组合物，由于含有(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒且以特定比率含有具有比该大粒径颗粒小的平均粒径的(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒，因而直至达到具有进行处理作业所必要的充分粘度的状态所需的时间缩短，因此达到能够进行良好的处理作业的状态所需的时间、即面团时间缩短，结果，直至开始处理作业所需的时间变短，因此可以获得高作业效率。尤其，在含有包含二氧化钛颗粒的填料时可显著发挥这种效果，可以谋求缩短由于添加该填料而倾向于需要长时间的面团时间，因此可以改善作业效率。
根据本发明的骨水泥组合物试剂盒，通过仅对试剂盒成分进行混炼处理即能够得到骨水泥组合物，因此可以容易地制造骨水泥组合物的固化体，而且，由于(甲基)丙烯酸酯系单体和聚合引发剂被制成单独的试剂盒成分，因此能够在应用前的保管状态或搬运状态等下防止(甲基)丙烯酸酯系单体聚合。
根据本发明的骨水泥固化体的制造方法，由于用于形成所要形成的骨水泥固化体中的基材成分的(甲基)丙烯酸酯系单体的聚合反应在(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒和(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的存在下进行，因而在初始阶段迅速进行，直至达到具有进行良好处理作业所必要的充分粘度的状态所需的时间缩短，因此直至达到能够进行良好的处理作业的状态所需的时间、即面团时间缩短，结果，直至开始处理作业所需的时间变短，因此可以获得高作业效率。
附图说明
图1为示出由实施例13的组合物得到的骨水泥固化体的表面(在模拟体液中浸渍之前)的SEM照片。
图2为示出由实施例13的组合物得到的骨水泥固化体在模拟体液中浸渍后的表面的SEM照片。
图3为示出由实施例14的组合物得到的骨水泥固化体在模拟体液中浸渍后的表面的SEM照片。
图4为示出由实施例15的组合物得到的骨水泥固化体在模拟体液中浸渍后的表面的SEM照片。
图5为示出由实施例16的组合物得到的骨水泥固化体在模拟体液中浸渍后的表面的SEM照片。
图6为示出由实施例17的组合物得到的骨水泥固化体在模拟体液中浸渍后的表面的SEM照片。
图7为示出由实施例18的组合物得到的骨水泥固化体在模拟体液中浸渍后的表面的SEM照片。
图8为示出由实施例19的组合物得到的骨水泥固化体在模拟体液中浸渍后的表面的SEM照片。
图9为通过测定X射线造影性得到的由实施例13～实施例16的各组合物得到的骨水泥固化体的照片，从上到下依次为实施例13的照片、实施例14的照片、实施例15的照片和实施例16的照片。
图10为通过测定X射线造影性得到的由实施例13和实施例17～实施例19的各组合物得到的骨水泥固化体的照片，从上到下依次为实施例13的照片、实施例17的照片、实施例18的照片和实施例19的照片。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
<骨水泥组合物>
本发明的骨水泥组合物含有(甲基)丙烯酸酯系单体、和聚合引发剂、和平均粒径为10～60μm、优选为20～60μm的(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒以及平均粒径为0.1～2.0μm的(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒作为必要成分，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率相对于该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的总量为5～30质量％，优选为5～20质量％。
该本发明的骨水泥组合物以(甲基)丙烯酸酯系单体和(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒以及(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒为基材形成用成分，其通过该基材形成用成分中的作为聚合性单体的(甲基)丙烯酸酯系单体聚合而使粘度缓慢升高、形成糊状，最终固化、形成固化体。
在这里，通过本发明的骨水泥组合物固化而得到的固化体的基材成分由以下成分形成：由(甲基)丙烯酸酯系单体聚合而形成的聚合物、和该(甲基)丙烯酸酯系单体、以及构成基材形成用成分的(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒和(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒。
((甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒)
本发明的骨水泥组合物的必要成分的(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒起面团时间调整剂的作用，所述面团时间调整剂用于调整并缩短骨水泥组合物固化过程中的、直至达到能够进行良好的处理作业的状态、具体而言为具有充分粘度的状态所需的时间、即面团时间。
在这里，“面团时间”定义为：在基于作为丙烯酸系外科用骨水泥的国际标准的ISO标准的测定方法“ISO5833 Annex B”中，从开始混炼到其混炼物不附着于手术用胶乳手套所需的时间。
该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的平均粒径需要为0.1μm以上且2.0μm以下，优选为0.1～1.0μm，特别优选为0.1～0.7μm。
在这里，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的平均粒径是通过激光衍射/散射式粒度分布计测定的中值粒径。
另外，作为激光衍射/散射式粒度分布计，具体而言，例如可以使用粒度分布测定装置“Microtrac”(日机装株式会社制造)。
(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的平均粒径过大时，无法在实用上充分缩短面团时间。
另外，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒通过使其平均粒径为2.0μm以下而表现缩短面团时间的作用，具体而言，可以使面团时间为实用上所优选的2.5～5分钟的范围，但制造平均粒径小于0.1μm的颗粒并不容易。
(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒是由作为聚合性单体的(甲基)丙烯酸酯系单体聚合而形成的，作为其具体例子，例如可列举出(A)作为甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸乙酯(EMA)、甲基丙烯酸丁酯(BMA)等甲基丙烯酸烷基酯的聚合物的、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PEMA)、聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)等聚甲基丙烯酸烷基酯；(B)甲基丙烯酸甲酯与选自由苯乙烯、甲基丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯组成的组中的至少一种物质共聚而成的共聚物；(C)双酚A二缩水甘油基二甲基丙烯酸酯(Bis-GMA)、2，2-双[4-(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基)苯基]丙烷、2，2-双(4-甲基丙烯酰氧基乙氧基苯基)丙烷(Bis-MEPP)、三乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)、二乙二醇二甲基丙烯酸酯(DEGDMA)、乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)等二甲基丙烯酸酯系单体的聚合物等。
作为构成本发明的骨水泥组合物的(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒，优选由与和其一起构成基材形成用成分的(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒相同或类似材料构成，具体而言，从与(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系单体的关系考虑，优选为使用甲基丙烯酸甲酯作为聚合性单体而成的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或共聚物，特别优选为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
作为(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒，优选使用重均分子量优选为100000以上、进一步优选为100000～400000、特别优选为150000～400000的聚合物。
通过使(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的重均分子量为100000～400000的范围，可以谋求充分缩短面团时间，并且可以使所得固化体具有充分的机械强度。
另外，重均分子量特别优选为150000～400000的理由是：在(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的重均分子量为150000以下时，缩短面团时间的作用变小，因此为了谋求充分缩短面团时间，需要增大其含有比率，另一方面，在重均分子量超过400000时，虽然能够充分缩短面团时间，但有所得固化体无法获得充分的机械强度之虞。
另外，作为(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒，其初级颗粒形状优选为球状。
通过使(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的形状为球状，可获得高流动性，由此，可获得在组合物中的均匀分散性。
在这里，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的颗粒形状可以通过观察电子显微镜照片来确认。
由于可以容易地得到小径且球状的聚合物颗粒，具有这种构成的(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒可以如下制造：例如使作为聚合性单体的(甲基)丙烯酸酯系单体在水性介质中进行聚合反应，例如利用乳液聚合、悬浮聚合等，根据需要，为了将由该聚合反应所得到的聚合物颗粒破碎而进行粉碎处理，从而制造。具体而言，可以通过下述公知的方法来制造。
作为用于制造本发明的骨水泥组合物中使用的(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的最适合方法的具体例子，例如可列举出使用由过硫酸钾和硫代硫酸钠构成的氧化还原催化剂作为聚合引发剂、并且使用2价的铜离子化合物作为聚合加速剂、且在聚合温度70℃以上的条件下使作为聚合性单体的(甲基)丙烯酸酯系单体进行聚合反应的、被称为无皂聚合的方法。
根据该方法，可以简便地将所得(甲基)丙烯酸酯系聚合物的平均粒径调整至期望的范围。
而且，在本发明的骨水泥组合物中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒可以是由初级颗粒构成的颗粒，优选的是，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的一部分或全部以聚集体的形态含有。
(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的聚集体的平均粒径优选为30～50μm，更优选为30～45μm，特别优选为35～45μm。
另外，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的聚集体的形状优选为真球状、大致球状等球状。
通过使聚集体的形状为球状，可获得高流动性，由此，可获得在组合物中的均匀分散性。
在这里，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的聚集体的形状可以通过观察电子显微镜照片来确认，另外，其平均粒径是基于电子显微镜(SEM)照片测定的中值粒径。
如此以其平均粒径为30～50μm范围的具有特定大小的聚集体的形态含有(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒，使得其大小与(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒为同等或近似，因而在将组合物混炼了的情况下能够获得均匀性高的状态，因此可大为发挥缩短面团时间的作用，可获得能够使面团时间为更加优选的范围的2.5～4分钟的效果。
具有这种构成的(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的聚集体可以通过得到(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的分散液、并对该分散液进行喷雾干燥处理的方法来制造。
具体而言，使用喷雾干燥装置，将(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的分散液从喷雾干燥装置的喷嘴喷射成微细的雾状液滴而喷出到热风中，进行干燥，从而作为其颗粒形状为球状的干燥颗粒体而得到。
作为喷雾干燥装置，可以使用通常的喷雾干燥器等通常的喷雾干燥机，另外，其喷雾方式可以根据(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的分散液的性状、喷雾干燥机的处理能力等而适当选择例如圆盘式、压力喷嘴式、双流体喷嘴式、四流体喷嘴式等。
在本发明的骨水泥组合物中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率相对于该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的总量需要为5质量％以上且30质量％以下，优选为5～20质量％，更优选为10～20质量％，进一步优选为10～15质量％。
(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率过小时，无法将面团时间缩短至期望的范围。
另一方面，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率过大时，面团时间比期望的范围还要短，因此无法进行良好的处理作业。另外，由于因含有比率过大而使组合物的粘度增高、或导致固化温度上升，因此也无法进行良好的处理作业。
在这里，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率相对于全部组合物优选为0.7～23.0质量％，进一步优选为1.5～15.0质量％。另外，相对于全部基材形成用成分优选为1.5～24.0质量％，进一步优选为2.5～15.0质量％。
((甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒)
作为本发明的骨水泥组合物的必要成分的(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒是构成基材形成用成分的物质。
该(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的平均粒径需要为10μm以上且60μm以下，优选为20～60μm，进一步优选为30～50μm，特别优选为35～45μm。
在这里，(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的平均粒径是通过激光衍射/散射式粒度分布计测定的中值粒径。
另外，作为激光衍射/散射式粒度分布计，具体而言，可以使用例如粒度分布测定装置“Microtrac”(日机装株式会社制造)。
(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的平均粒径过小时，随着固化时间缩短，从与固化时间的关系来看，无法得到期望的面团时间。
另一方面，(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的平均粒径过大时，为了得到期望的面团时间而需要增大(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率，由于增大该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率而会导致固化温度上升等，因此无法进行良好的处理作业。
(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒同样是由作为聚合性单体的(甲基)丙烯酸酯系单体聚合而成的，作为其具体例子，例如可列举出作为构成(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的聚合物所例示了的物质：(A)聚甲基丙烯酸烷基酯，(B)甲基丙烯酸甲酯与选自由苯乙烯、甲基丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯组成的组中的至少一种物质共聚而成的共聚物，(C)二甲基丙烯酸酯系单体的聚合物等。
作为(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒，优选为由与和其一起构成基材形成用成分的(甲基)丙烯酸酯系单体性质相同的聚合性单体聚合而成的物质，具体而言，从与构成基材形成用成分的(甲基)丙烯酸酯系单体的关系来看，优选为使用甲基丙烯酸甲酯作为聚合性单体而成的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或共聚物，特别优选为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
作为(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒，优选使用重均分子量优选为100000以上、进一步优选为130000～170000的颗粒。
另外，(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒通常由初级颗粒构成，其颗粒形状优选为球状。
通过使(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的形状为球状，可获得高流动性，由此，可获得在组合物中的均匀分散性。
在这里，(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的颗粒形状与(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒同样，可以通过观察电子显微镜照片来确认。
具有这种构成的(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒同样，可以如下制造：例如使作为聚合性单体的(甲基)丙烯酸酯系单体在水性介质中进行聚合反应，作为具体例子，例如通过利用乳液聚合、悬浮聚合等，根据需要对由该聚合反应得到的聚合物颗粒进行破碎处理，从而制造。
在本发明的骨水泥组合物中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的含有比率相对于全部组合物优选为10～70质量％，更优选为25～70质量％。另外，相对于全部基材形成用成分，优选为20～75质量％，更优选为40～75质量％。
((甲基)丙烯酸酯系单体)
作为本发明的骨水泥组合物的必要成分的(甲基)丙烯酸酯系单体是构成基材形成用成分的物质，该骨水泥组合物通过作为该聚合性单体的(甲基)丙烯酸酯系单体聚合而被固化，结果，可得到固化体。
作为(甲基)丙烯酸酯系单体的具体例子，例如可列举出与甲基丙烯酸烷基酯单体、二甲基丙烯酸酯系单体等一起作为用于得到构成基材形成用成分的(甲基)丙烯酸酯系聚合物的聚合性单体所例示了的物质。
作为(甲基)丙烯酸酯系单体的优选的具体例子，可列举出甲基丙烯酸甲酯(MMA)。
(甲基)丙烯酸酯系单体的含有比率相对于全部组合物优选为19～35质量％，进一步优选为24～35质量％。另外，相对于全部基材形成用成分优选为20～70质量％，进一步优选为25～50质量％。
(聚合引发剂)
作为本发明的骨水泥组合物的必要成分的聚合引发剂，例如可以使用过氧化苯甲酰、过氧化叔丁基、过氧化月桂酰、偶氮二异丁腈等。
在这些当中，由于(甲基)丙烯酸酯系单体的聚合反应被迅速引发、而且容易使该反应持续而优选使用过氧化苯甲酰。
聚合引发剂的含有比率相对于100质量份(甲基)丙烯酸酯系单体优选为1～10质量份，进一步优选为2～9质量份。
聚合引发剂的含有比率过小时，有(甲基)丙烯酸酯系单体的聚合反应变得难以进行之虞。另一方面，聚合引发剂的含有比率过大时，变得容易在通过(甲基)丙烯酸酯系单体聚合而形成的固化体中残留聚合引发剂。
另外，在本发明的骨水泥组合物中，除了作为必要成分的由(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒、(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒和(甲基)丙烯酸酯系单体构成的基材形成用成分、聚合引发剂以外，为了赋予最终得到的固化体以与使用用途相应的功能，优选还含有填料，另外，为了使(甲基)丙烯酸酯系单体的聚合反应更加迅速地进行，优选还与聚合引发剂一起含有聚合加速剂。
(聚合加速剂)
作为聚合加速剂，例如可以使用N，N-二甲基对甲苯胺、2，4，6-三(二甲基氨基甲基)苯酚等。
在这些当中，由于(甲基)丙烯酸酯系单体的聚合反应迅速地进行，优选使用N，N-二甲基对甲苯胺。
聚合加速剂的含有比例为相对于100质量份(甲基)丙烯酸酯系单体优选0.4～5.0质量份，进一步优选0.5～2.0质量份。
聚合加速剂的含有比例过小时，有(甲基)丙烯酸酯系单体的聚合反应变得难以进行之虞。另一方面，聚合加速剂的含有比例过大时，变得容易在通过(甲基)丙烯酸酯系单体聚合而形成的固化体中残留聚合加速剂。
(填料)
作为填料，可以使用由二氧化钛、磷酸钙(羟基磷灰石、磷酸三钙)、硫酸钡、氧化硅(硅石)、氧化铝(矾土)、氧化锆(锆石)等无机物构成的、这些无机物单独或适当选择两种以上并组合而成的物质。在这些当中，优选为由二氧化钛构成的物质。
其理由是：二氧化钛自身具有在体液环境下的磷灰石形成能力，因此通过含有由该二氧化钛构成的填料，可使最终得到的固化体具有高生物活性。
另外，填料如上所述优选为由二氧化钛构成的物质，而也可以为与二氧化钛一起组合使用其他无机物而成的物质，其他无机物具体为磷酸钙(羟基磷灰石、磷酸三钙)、硫酸钡、氧化硅(硅石)、氧化铝(矾土)、氧化锆(锆石)等。在这些当中，优选为组合使用具有X射线造影效果的氧化锆、硫酸钡而成的物质。
填料的含有比率相对于全部组合物优选为5质量％以上。
另外，在使用与二氧化钛一起组合其他无机物而成的物质作为填料时，它们的混合比率可以适当设定，填料中含有的二氧化钛的含有比率相对于全部组合物优选为5～50质量％，更优选为5～40质量％，进一步优选为5～30质量％，特别优选为10～25质量％。
填料中含有的二氧化钛的含有比率过小时，有无法获得充分的生物活性之虞。
另一方面，填料中含有的二氧化钛的含有比率过大时，有通过(甲基)丙烯酸酯系单体聚合而形成的固化体的物理强度变小之虞。
另外，在填料中含有具有X射线造影效果的氧化锆和/或硫酸钡时，从造影性的观点考虑，其含有比率相对于全部组合物优选为5质量％以上，更优选为10质量％以上，进一步优选为15质量％以上。
在本发明的骨水泥组合物中，填料优选至少包含二氧化钛颗粒，构成该填料的二氧化钛颗粒通过激光衍射/散射式粒度分布计测定的中值粒径优选为0.5～7.0μm，更优选为1.5～7.0μm，进一步优选为2.0～7.0μm，特别优选为2.0～6.5μm。
在这里，作为“激光衍射/散射式粒度分布计”，具体而言，可以使用例如粒度分布测定装置“LA-950”(株式会社堀场制作所制造)。
二氧化钛颗粒的中值粒径过小时，有通过(甲基)丙烯酸酯系单体聚合而形成的固化体的物理强度变小之虞。
另一方面，二氧化钛颗粒的中值粒径过大时，通过(甲基)丙烯酸酯系单体聚合而形成的固化体的物理强度变得过大，因此有产生由于该固化体与组合物的应用部位的骨的物理强度之差增大而变得容易发生骨折等弊病之虞。
另外，前述二氧化钛颗粒通过氮吸附法测定的BET比表面积优选为0.5～7.0m2/g，更优选为0.5～5.0m2/g，进一步优选为0.5～4.0m2/g，特别优选为0.5～3.0m2/g。
在这里，基于氮吸附法的BET比表面积的测定例如可以使用BET比表面积测定装置“MONOSORB”(Yuasa Ionics Co.，Ltd.制造)。
二氧化钛颗粒的BET比表面积过小时，中值粒径增大，结果，通过(甲基)丙烯酸酯系单体聚合而形成的固化体的物理强度变得过大，因此会产生由于该固化体与组合物的应用部位的骨的物理强度之差增大而变得容易发生骨折等弊病。
另一方面，二氧化钛颗粒的BET比表面积过大时，中值粒径变得过小、或者二氧化钛颗粒形成聚集的状态或多孔状态，因此通过(甲基)丙烯酸酯系单体聚合而形成的固化体无法获得实用上所需的物理强度(例如弯曲强度)。
作为构成本发明的骨水泥组合物的二氧化钛颗粒，优选为中值粒径为1.5～7.0μm、BET比表面积为0.5～5.0m2/g的颗粒，另外，进一步优选为中值粒径为1.5～7.0μm、BET比表面积为0.5～4.0m2/g的颗粒，更进一步优选为中值粒径为2.0～7.0μm、BET比表面积为0.5～4.0m2/g的颗粒，特别优选为中值粒径为2.0～6.5μm、BET比表面积为0.5～3.0m2/g的颗粒。
作为二氧化钛颗粒，除了其颗粒形状为用通常的工业制法得到的粒状或不定形状的颗粒以外，还可以使用为片状、薄片状、针状、棒状、纤维状和柱状等公知的各种形状的颗粒，优选为具有粒状的颗粒形状的颗粒，作为粒状形状的优选的具体例子，可列举出真球状、大致球状等球状。
通过使二氧化钛颗粒的形状为球状，可获得高流动性，随之可获得在组合物中的均匀分散性和良好的填充性，结果，在由该组合物形成的固化体中以高均匀性的状态分散，因此可期待抑制二氧化钛颗粒从该固化体脱离的效果。
另外，在本发明的骨水泥组合物中，优选的是，构成该组合物的二氧化钛颗粒全部具有同等的形状。
另外，构成本发明的骨水泥组合物的二氧化钛颗粒可以是具有金红石型、锐钛矿型和板钛矿型中的任意一种晶体结构的颗粒，另外，也可以是非晶质(无定形)的颗粒，由于具有更高的磷灰石形成能力(生物活性)，金红石型二氧化钛颗粒是优选的。
另外，对于二氧化钛颗粒，由于可获得更加高的磷灰石形成能力(生物活性)的角度出发，在不伴有对与(甲基)丙烯酸酯系聚合物的亲和性的恶劣影响的范围内，其颗粒表面具有亲水性的颗粒是优选的。
作为用于赋予二氧化钛颗粒的颗粒表面以更加高的亲水性的方法，例如可列举出酸洗处理。
此外，从在所应用的生物体内的安全性和防止对人工关节产生不良影响的观点考虑，二氧化钛颗粒优选杂质少，具体而言，优选二氧化钛的纯度为99质量％以上，进一步优选为99.5质量％以上，另一方面，从与(甲基)丙烯酸酯系聚合物的亲和性的观点考虑，在不伴有对组合物的生物活性和物理强度的恶劣影响的范围内，可以使用用少量的硅烷偶联剂等有机物、或硅石、矾土等无机物被覆处理而成的二氧化钛颗粒。
具有这种构成的二氧化钛颗粒可以通过通常的方法来制造，例如最适合通过如下方法来制造：使用钛酸作为原料，根据需要对该作为原料的钛酸的浆料进行湿式粉碎处理，然后进行喷雾干燥处理而得到干燥颗粒体，经过对该干燥颗粒体进行煅烧处理的工序，从而得到二氧化硅颗粒。
根据该方法，可以简便地将所得二氧化钛颗粒的中值粒径等调整至期望的范围。
对于作为二氧化钛颗粒的原料的钛酸，具体而言可以使用原钛酸和偏钛酸。
在这里，原钛酸是指如下化合物：通过将四氯化钛或硫酸钛等钛化合物的水溶液根据需要在晶种的存在下进行碱中和而得到，也称为“氢氧化钛”，通过“Ti(OH)4”或“TiO2·2H2O”的示构式表示。由于该原钛酸是无定形的物质，因此，在煅烧处理中，即使用低的加热温度(煅烧温度)，所得二氧化钛颗粒也会发生晶体转变而成为具有金红石型的晶体结构的颗粒，因此可优选地作为原料使用。
偏钛酸是指如下化合物：通过在水溶液中将硫酸氧钛等钛化合物根据需要在晶种的存在下热水解而得到，通过“TiO(OH)2”或“TiO2·H2O”的示构式表示，具有锐钛矿型的晶体结构。
通过将该作为原料的钛酸悬浮于例如水等溶剂中来制备浆料。
接着，对于所得钛酸浆料所供给的湿式粉碎处理、喷雾干燥处理和煅烧处理，以下详细说明。
(1)湿式粉碎处理
在该湿式粉碎处理中，通过对作为原料的钛酸的浆料进行粉碎处理而将该浆料中的钛酸粉碎，得到该粉碎了的钛酸在溶剂中分散的状态的粉碎钛酸分散液。
该湿式粉碎处理通过使浆料中的钛酸分散，可以进行调整以使经由后续工序的喷雾干燥处理和煅烧处理而得到的二氧化钛颗粒的中值粒径变小，因此是优选进行的处理。
作为该湿式粉碎处理的粉碎方式，可以使用如下方式：通过例如胶体磨等，使浆料在旋转的圆形砂轮的间隙流通而对其施加摩擦力、剪切力来进行粉碎的方式；或者通过例如球磨机、戴诺磨(DYNO-MILL)、砂磨机等，将浆料与刚性珠(例如硬质玻璃、陶瓷等)的球状介质一起填充到插入了搅拌机的圆筒中混合，通过基于高速搅拌、振动的物理冲击、剪切、摩擦等来进行粉碎的方式等。另外，还可以使用利用加压乳化机类型的装置、高速搅拌装置等的其他粉碎方式。
在钛酸浆料、通过湿式粉碎处理得到的粉碎钛酸分散液中，优选混合有金红石转变促进晶种。
如此混合有金红石转变促进晶种时，在煅烧处理中，容易发生用于使所得二氧化钛颗粒具有金红石型晶体结构的晶体转变。
在这里，“金红石转变促进晶种”是指具有金红石晶体结构的微小核晶，其促进钛酸的金红石转变。
作为金红石转变促进晶种，具体而言，例如可以使用在通过现有公知的硫酸法来制造金红石型二氧化钛白色颜料的方法中、在将作为原料的硫酸氧钛水解时添加的晶种等。
另外，金红石转变促进晶种的混合量可以适当设定，由于能够使金红石转变充分发生，优选为与存在于钛酸浆料、粉碎钛酸分散液中的二氧化钛的质量比(钛酸中的二氧化钛质量/金红石转变促进晶种中的二氧化钛质量)为90/10～99/1的范围的量。
另外，作为混合金红石转变促进晶种的方法，例如可以使用搅拌混合机、混合机等通常的混合装置，另外，该金红石转变促进晶种的混合可以在湿式粉碎处理的前后进行，或者在进行湿式粉碎处理时进行、即与湿式粉碎处理同时进行。
(2)喷雾干燥处理
在该喷雾干燥处理中，使用喷雾干燥装置，将钛酸浆料、或在根据需要而进行的湿式粉碎处理中得到的粉碎钛酸分散液从喷雾干燥装置的喷嘴喷射成微细的雾状液滴而喷出到热风中，进行干燥，从而得到其颗粒形状为球状的干燥颗粒体。
作为喷雾干燥装置，可以使用通常的喷雾干燥器等通常的喷雾干燥机，另外，其喷雾方式可以根据钛酸浆料、粉碎钛酸分散液的性状、喷雾干燥机的处理能力等而适当选择例如圆盘(disc)式、压力喷嘴式、双流体喷嘴式、四流体喷嘴式等。
另外，雾状液滴的干燥条件(喷雾干燥温度)优选为进气温度150～250℃、排气温度60～120℃。
在这种喷雾干燥处理中，例如调整钛酸浆料、粉碎钛酸分散液中的二氧化钛浓度；在选择圆盘式作为喷雾干燥机的喷雾方式时调整圆盘的转速；另外，在选择压力喷嘴式、双流体喷嘴式和四流体喷嘴式作为喷雾干燥机的喷雾方式时调整喷雾压力；等等，由此控制喷雾的液滴的大小，从而可以控制所得干燥颗粒体的中值粒径和BET比表面积。
另外，通过喷雾干燥处理，可以将所得干燥颗粒体制成具有同等的球状的颗粒形状的物质。
(3)煅烧处理
在该煅烧处理中，通过比该喷雾干燥处理的喷雾干燥温度更高的温度条件(具体而言250℃以上)对喷雾干燥处理中得到的干燥颗粒体进行煅烧处理，从而得到由二氧化钛构成的煅烧颗粒。
通过该煅烧处理，可以调整所得煅烧颗粒的中值粒径和BET比表面积且调整该煅烧颗粒的晶体结构、硬度等。
煅烧处理的煅烧条件为：煅烧温度优选为500～1200℃，进一步优选为700～1000℃，特别优选为800～950℃。
煅烧温度低于500℃时，有为了使得所得二氧化钛颗粒具有金红石型晶体结构而进行的晶体转变变得难以进行之虞。另一方面，煅烧温度超过1200℃时，所得二氧化钛颗粒的硬度增高，因此，在组合物的应用部位处，有骨、人工关节因二氧化钛颗粒而产生磨损之虞。
另外，煅烧时间可以适当设定，具体而言，通过设定为30分钟～10小时，可以使所形成的煅烧颗粒获得基于煅烧的充分效果，具体而言，可以获得促进向金红石体的相转变效果。
另外，对煅烧气氛没有特别限定，从经济性角度来看，优选为大气等存在氧气的气氛。
此外，为了均匀地施以煅烧负荷，煅烧处理可以如下进行，通过500～800℃的煅烧温度进行第一煅烧处理，然后进一步通过800～1200℃的煅烧温度进行第二煅烧处理。
如此，经过湿式粉碎处理、喷雾干燥处理和煅烧处理而形成的煅烧颗粒可以在该状态下直接用作本发明的骨水泥组合物的构成材料、即构成本发明骨水泥的二氧化钛颗粒(填料)，根据需要，以获得更加高的磷灰石形成能力(生物活性)为目的，优选为了赋予其颗粒表面更加高的亲水性而对煅烧处理中得到的煅烧颗粒进行酸洗处理。
(4)酸洗处理
酸洗处理例如可以通过制备煅烧颗粒的浆料、将该浆料与酸混合、在室温或加热下搅拌来进行，在该酸洗处理之后，经过固液分离处理、洗涤处理和干燥处理、根据需要而进行的破碎处理，从而可以得到二氧化钛颗粒。
作为酸，例如可以使用盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸等无机酸，醋酸、柠檬酸、草酸等有机酸，另外，浆料与酸的混合液中的酸浓度例如为0.01～10mol/L。
在加热下进行酸洗处理时，优选在浆料与酸的混合液的温度达到30～105℃的条件下进行加热。
该酸洗处理是根据需要为了赋予二氧化钛颗粒的表面以更加高的亲水性而进行的处理，除了前述煅烧颗粒以外，还可以适用于通过除此之外的其他方法制造的二氧化钛颗粒。
另外，在二氧化钛颗粒的制造过程中，除了这种酸洗处理以外，根据需要还可以经过下述的其他工序：以将煅烧处理中得到的煅烧颗粒中含有的聚集体破碎为目的，使用例如离心粉碎机等进行干式粉碎处理，或使用例如球磨机、戴诺磨、砂磨机等进行湿式粉碎处理；以选出具有期望的中值粒径的颗粒为目的，通过例如静置法等进行湿式分级处理；或者，混合中值粒径和/或BET比表面积不同的二氧化钛颗粒；等等。
此外，在本发明的骨水泥组合物中，除了填料和聚合加速剂以外，还可以含有例如色素、抗生素、骨生长因子、其他药学上可接受的任选成分。
为如上构成的本发明的骨水泥组合物例如可以如下来应用：通过在即将应用之前进行混炼处理来引发(甲基)丙烯酸酯系单体的聚合反应，将其混炼物放置等，在达到粘度高达一定程度的状态时进行用于应用于应用对象部位的处理作业，在该应用对象部位形成固化体。
而且，本发明的骨水泥组合物通过以特定的比率含有具有特定平均粒径的(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒作为基材形成用成分，从而表现出缩短面团时间的作用，通过该作用，可以减少直至达到具有进行良好的处理作业所必要的充分粘度的状态所需的时间、即面团时间，具体而言为2.5～5分钟。
因此，根据本发明的骨水泥组合物，可以缩短面团时间，因而直至开始处理作业所需的时间变短，因此可以获得高作业效率。
另外，在本发明的骨水泥组合物中，可以缩短面团时间，并且固化时间倾向于稍有延迟，因此有可能可以谋求与从面团时间过后到固化为止的时间、即作业时间变长相伴的作业性的提高。
另外，在本发明的骨水泥组合物中，通过含有至少包含二氧化钛颗粒的填料，表现出该二氧化钛颗粒自身所具有的在体液环境下的磷灰石形成能力，因此可获得优异的生物活性。
进而，通过使构成填料的二氧化钛颗粒具有特定的大小，可发挥与使用用途相应的良好强度，因此可以获得高物理强度。
而且，如此含有至少包含二氧化钛颗粒的填料时，可显著发挥能够缩短面团时间的效果，因而可以通过添加该填料谋求缩短倾向于需要长时间的面团时间，因此可以改善作业效率。
本发明的骨水泥组合物可以通过缩短面团时间来获得高作业效率，因此，尤其在手术中等优选在尽可能短的时间内进行作业的情况下，可以适宜地作为骨的缺损部的填补剂、或将人工股关节等金属制的人工关节与周围的骨进行固定的粘接剂、人工关节的固定剂使用，此外，还可以作为用于形成人工骨的人工骨形成材料等使用。另外，对于含有至少包含二氧化钛颗粒的填料而成的骨水泥组合物，可获得生物活性，并且可获得高物理强度，因此更加适宜作为骨的缺损部的填补剂、将人工关节与周围的骨进行固定的粘接剂、人工关节的固定剂和人工骨形成材料等。
这种本发明的骨水泥组合物可以通过将作为必要成分的由(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒、(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒和(甲基)丙烯酸酯系单体构成的基材形成用成分、以及聚合引发剂、其他根据需要而定的成分混合来制造，从制造的简便性等观点来看，例如也可以将各构成成分预先容纳在单独的容纳部件中作为试剂盒保管，根据需要来制备。
<骨水泥组合物试剂盒>
本发明的骨水泥组合物试剂盒是用于得到本发明的骨水泥组合物的骨水泥组合物试剂盒。
该本发明的骨水泥组合物试剂盒包括：至少含有作为所要形成的本发明的骨水泥组合物的必要构成成分的(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒、(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒、(甲基)丙烯酸酯系单体和聚合引发剂中的(甲基)丙烯酸酯系单体的含单体试剂盒成分；以及至少含有聚合引发剂的含聚合引发剂试剂盒成分。
从防止应用前(甲基)丙烯酸酯系单体进行聚合反应的观点考虑，这种本发明的骨水泥组合物试剂盒将(甲基)丙烯酸酯系单体和聚合引发剂制成单独的试剂盒成分即可，例如也可以将所要形成的骨水泥组合物的各构成成分分别制成单独的试剂盒成分，但从骨水泥组合物试剂盒的搬运的方便性和聚合反应操作的简便性的观点来看，优选由含单体试剂盒成分和含聚合引发剂试剂盒成分这两种试剂盒成分构成。
在由含单体试剂盒成分和含聚合引发剂试剂盒成分这两种试剂盒成分构成的骨水泥组合物试剂盒中，所要形成的骨水泥组合物的必要构成成分中的(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒、(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒和聚合引发剂通常为固体状，另外，(甲基)丙烯酸酯系单体通常为液体状，因此，优选的是，含单体试剂盒成分中仅含有(甲基)丙烯酸酯系单体，含聚合引发剂试剂盒成分中含有聚合引发剂且含有(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒和(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒。另外，更优选的是，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的一部分或全部以平均粒径30～50μm的聚集体的形态含有。
另外，在本发明的骨水泥组合物试剂盒中，所得骨水泥组合物含有必要构成成分、具体而言为(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒、(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒、(甲基)丙烯酸酯系单体和聚合引发剂且含有至少包含二氧化钛颗粒的填料和/或聚合加速剂时，这些填料和/或聚合加速剂也可以分别制成与含单体试剂盒成分和含聚合引发剂试剂盒成分不同的单独的试剂盒成分，但从搬运的方便性和聚合反应操作的简便性的观点来看，优选含有在两种试剂盒成分中的任意一种中。
具体而言，由于填料通常为固体状态，因此优选含有在两种试剂盒成分中的含聚合引发剂试剂盒成分中；另一方面，由于聚合加速剂通常为液体状态，对(甲基)丙烯酸酯系单体不具有反应性，因此优选含有在两种试剂盒成分中的含单体试剂盒成分中。
作为用于容纳骨水泥组合物试剂盒的试剂盒成分的容纳部件，只要能够保管和搬运试剂盒成分即可，可以适当选择使用例如由玻璃、金属和塑料构成的容器，例如由纸、塑料构成的包装部件等。
根据这种本发明的骨水泥组合物试剂盒，由于通过仅对试剂盒成分进行混炼处理即能够得到骨水泥组合物，因此可以容易地制造骨水泥固化体，而且由于将(甲基)丙烯酸酯系单体和聚合引发剂制成单独的试剂盒成分，因此在应用前的保管状态或搬运状态等下可以防止(甲基)丙烯酸酯系单体聚合。
另外，本发明的骨水泥组合物试剂盒由含单体试剂盒成分和含聚合引发剂试剂盒成分这两种试剂盒成分构成时，试剂盒成分的总数少，因此可获得优异的骨水泥组合物试剂盒的搬运的方便性和聚合反应操作的简便性。
<骨水泥固化体的制造方法>
本发明的骨水泥固化体的制造方法的特征在于，其具有下述工序：在平均粒径为10～60μm、优选为20～60μm的(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒和平均粒径为0.1～2.0μm的(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的存在下，将(甲基)丙烯酸酯系单体和聚合引发剂混炼，使该(甲基)丙烯酸酯系单体聚合，其中，相对于该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的总量，以5～30质量％、优选以5～20质量％、更优选以10～20质量％、特别优选以10～15质量％的量使用所述(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒。
即，本发明的骨水泥固化体的制造方法如下：以本发明的骨水泥组合物为原料，用于得到通过使构成该骨水泥组合物的基材形成用成分的(甲基)丙烯酸酯系单体聚合而形成的固化体。
在这种本发明的骨水泥固化体的制造方法中，作为(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒，优选使用其一部分或全部为平均粒径30～50μm的聚集体形态的颗粒。另外，(甲基)丙烯酸酯系单体与聚合引发剂的混合以及该(甲基)丙烯酸酯系单体的聚合优选在(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒和(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒以及至少包含二氧化钛颗粒的填料的存在下进行。
具体而言，根据本发明的骨水泥固化体的制造方法，首先，在投加有(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒、(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒和聚合引发剂、根据需要而定的二氧化钛颗粒等填料的容器内添加(甲基)丙烯酸酯系单体进行混炼，从而使(甲基)丙烯酸酯系单体与聚合引发剂接触，由此，引发(甲基)丙烯酸酯系单体的聚合反应。接着，通过将其混炼物放置而进行(甲基)丙烯酸酯系单体的聚合反应。
在这种(甲基)丙烯酸酯系单体的聚合反应的反应体系中，根据需要，还可以使用聚合加速剂。
在这里，混炼条件根据(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒、(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒、(甲基)丙烯酸酯系单体以及聚合引发剂各自的种类、用量等而不同，例如为：通过使用能够进行真空脱气的密闭容器等来形成脱气气氛，在该脱气气氛下，混炼时间为1分30秒左右。
接着，经过放置混炼物的过程。即，经过面团时间，从而在达到粘度高达一定程度的状态时进行用于应用于应用对象部位的处理作业，从而在该应用对象部位处形成骨水泥固化体。
作为具体的处理作业，例如可列举出通过手工作业在应用对象部位配置达到粘度高达一定程度的状态的混炼物的方法，或者使用注入工具注入的方法等。作为注入工具，可以使用各种用具和装置，例如可以使用注射器、分配器(dispenser)、柱塞(plunger)、带有喷出口的所谓的水泥浆喷枪等。
在这里，如此得到的骨水泥固化体例如通过使作为骨的缺损部的填补剂、或将人工股关节等金属制的人工关节与周围的骨进行固定的粘接剂、人工关节的固定剂等应用于应用对象部位的骨水泥组合物在该应用对象部位处固化，从而发挥其功能。
根据这种本发明的骨水泥固化体的制造方法，通过在(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒和(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的存在下进行用于形成所要形成的骨水泥固化体中的基材成分的(甲基)丙烯酸酯系单体的聚合反应，可以由该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的作用而将达到具有进行良好的处理作业所必要的充分粘度的状态所需的时间、即面团时间缩短至2.5～5分钟左右，通过以聚集体的形态使用(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒，可以将其缩短至2.5～4分钟左右。
在这里，在本发明的骨水泥固化体的制造方法中，混炼所需的时间为1.5分钟左右，可以使面团时间为5分钟以内，并且从开始混炼到固化所需的固化时间为10分钟左右，直至通过通常的处理作业将混炼物应用于应用对象部位所需的时间为3分钟左右，因此可以充分确保从面团时间过后到固化为止的时间构成的作业时间。
另外，通过本发明的骨水泥固化体的制造方法，还可以如下所述得到人工骨。
即，例如，得到(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒、(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒、聚合引发剂和(甲基)丙烯酸酯系单体、根据需要而添加的二氧化钛颗粒等填料和/或聚合加速剂等的混炼物，经过面团时间后，将该混炼物装入具有期望的形状且具有脱模性的容器内，在该状态下静置使之固化，从而成型，由此，可以以具有与该容器的形状相适应的形状的方式得到成型体作为人工骨。
在这种作为人工骨的骨水泥固化体的制造方法中，其制造条件根据二氧化钛颗粒、(甲基)丙烯酸酯系聚合物、(甲基)丙烯酸酯系单体和聚合引发剂各自的种类、用量、所要形成的成型体的形状等而不同，作为混炼条件，例如为：在脱气气氛下、混炼时间为1.5分钟、面团时间在2.5～5分钟的范围内，另外，作为静置条件，例如为：在温度30℃的环境下、静置时间为24小时以上。
实施例
以下说明本发明的具体的实施例，但本发明并不限定于这些实施例。
另外，在以下实施例和比较例中进行的(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的平均粒径和(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的平均粒径(一次粒径)的测定方法、(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的聚集体的平均粒径的测定方法如下。
((甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒和小粒径颗粒的平均粒径的测定方法)
作为平均粒径，测定通过激光衍射/散射式粒度分布计测定的中值粒径，作为激光衍射/散射式粒度分布计，使用粒度分布测定装置“Microtrac”(日机装株式会社制造)。
即，将要测定平均粒径的粉末颗粒添加到由浓度0.2质量％的Tween 20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯，关东化学株式会社制造)水溶液构成的50mL分散介质中并搅拌和混合，从而制备悬浮液，将该悬浮液从试料投入口投入到粒度分布测定装置“Microtrac”(日机装株式会社制造)中，进行3分钟的超声波处理，然后开始测定。
((甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的聚集体的平均粒径的测定方法)
作为聚集体的平均粒径，测定基于电子显微镜(SEM)照片算出的中值粒径。
具体而言，使用场发射型扫描电子显微镜“S-4800型”(Hitachi High-Technologies Corporation制造)，在加速电压1.5kV、表面无蒸镀、物镜200倍的倍率的条件下进行测定。
另外，在以下的实施例和比较例中使用的二氧化钛颗粒的制造方法中、以及在制造该二氧化钛颗粒时进行的二氧化钛颗粒的中值粒径的测定方法和BET比表面积的测定方法、二氧化钛浓度的测定方法如下。
(二氧化钛颗粒的中值粒径的测定方法)
中值粒径通过激光衍射/散射式粒度分布计测定，使用粒度分布测定装置“LA-950”(株式会社堀场制作所制造)作为激光衍射/散射式粒度分布计来进行。
即，将要测定中值粒径的粉末颗粒添加到由浓度0.2质量％的六偏磷酸钠水溶液构成的50mL分散介质中并搅拌和混合，从而制备悬浮液，将该悬浮液从试料投入口投入到粒度分布测定装置“LA-950”(株式会社堀场制作所制造)中，进行3分钟的超声波处理，然后开始测定。
(二氧化钛颗粒的BET比表面积的测定方法)
BET比表面积通过氮吸附法测定，使用BET比表面积测定装置“MONOSORB”(Yuasa Ionics Co.，Ltd.制造)进行。
该BET比表面积测定装置(Yuasa Ionics Co.，Ltd.制造)通过BET一点法进行测定。
(二氧化钛浓度的测定方法)
二氧化钛浓度、具体而言是原钛酸浆料和金红石转变促进晶种浆料中的二氧化钛浓度如下测定：将浆料分取到坩埚中干燥，然后在温度750℃的条件下进行煅烧处理，从而测定。
[二氧化钛颗粒的制造例1]
(钛酸浆料的制备)
通过氨水中和四氯化钛水溶液，然后过滤水洗，从而得到湿饼状态的原钛酸。此后，将所得湿饼状态的原钛酸和纯水投加到混合机中，充分搅拌混合，从而得到原钛酸浆料。
(湿式粉碎过程)
使用戴诺磨“DYNO-MILL”(SHINMARU ENTERPRISESCORPORATION制造)，向该戴诺磨主体的容积约600mL的内部填充480mL平均粒径0.6mm的二氧化钛珠(Toyama Ceramic K.K.制造)，并且以流量160mL/分钟的条件送入所得原钛酸浆料，转动设置在该主体内部的旋转叶片，由此进行戴诺研磨处理，从而得到原钛酸浆料(以下也称为“粉碎处理完的钛酸浆料”)。
该粉碎处理完的钛酸浆料中的二氧化钛浓度为10.39质量％。
(喷雾干燥过程)
首先，在湿式粉碎过程中得到的粉碎处理完的钛酸浆料中混合二氧化钛浓度19.98质量％的金红石转变促进晶种浆料，以使与存在于粉碎处理完的钛酸浆料中的二氧化钛的质量比(钛酸中的二氧化钛质量/金红石转变促进晶种中的二氧化钛质量)为95/5的比例，在该混合物中添加纯水，从而将二氧化钛浓度调整成5.0质量％来制备混合浆料。使用家庭用混合机将所得混合浆料搅拌混合，然后通过200目的筛除去粗颗粒，从而得到喷雾干燥处理用浆料(以下也称为“喷雾干燥处理用浆料”)。
接着，使用喷雾干燥机“MDL-050C”(藤崎电机株式会社制造)，通过滚柱泵向该喷雾干燥机送入喷雾干燥处理用浆料，按照滚柱泵的流量25mL/分钟(送入纯水时的设定流量)、进气温度200℃、排气温度65～85℃、空气量80L/分钟的条件进行喷雾干燥处理。对于通过该喷雾干燥处理而得到的干燥颗粒体，在设置在喷雾干燥机中的由玻璃容器和袋滤器构成的粉末回收部分，将中值粒径大的物质回收到玻璃容器内，将中值粒径小的物质回收到袋滤器内。
在这里，在喷雾干燥机中，将回收到玻璃容器内的物质称为“旋流器产品”，另一方面，将回收到袋滤器内的物质称为“袋产品”。
(煅烧过程)
将喷雾干燥过程中得到的干燥颗粒体中作为旋流器产品回收的物质投入到煅烧坩埚中，使用电炉“SK-3035F”(MOTOYAMA Co.，Ltd.制造)，按照煅烧温度850℃(升温速度10℃/分钟)、煅烧时间6小时的煅烧条件进行煅烧处理，然后进行自然冷却，从而得到煅烧颗粒。
(湿式粉碎过程)
首先，将200g煅烧过程中得到的煅烧颗粒、350mL平均粒径0.6mm的二氧化钛珠(Toyama Ceramic K.K.制造)和350mL纯水分别投入0.87L容量的罐磨机中，使用罐磨机旋转台“ANZ-51S”(日陶科学株式会社制造)进行6小时的旋转处理，从而得到煅烧颗粒被粉碎、分散而成的二氧化钛浆料。
接着，将所得二氧化钛浆料投入到玻璃制烧杯中，然后投入纯水以使总液量达到3L，进行一夜的自然沉淀处理。此后，抽吸除去上清液，在残留的残渣中添加适当量的纯水，然后使用超声波洗涤机进行分散处理，从而得到用于供给酸洗处理的二氧化钛浆料。
(酸洗过程)
在湿式粉碎过程中得到的煅烧颗粒中添加为1当量浓度的量的盐酸，在室温下使用搅拌马达搅拌三小时，从而进行酸洗处理。此后，通过倾析除去上清液，使用布氏漏斗利用纯水将残渣过滤洗涤，确认到滤液的电阻率为10kΩ·m以上。此后，回收洗涤滤饼，使用恒温干燥机在温度110℃的条件下干燥处理，使用设有筛径1.5mm的筛网的离心粉碎机“ZM100”(株式会社日本精机制作所制造)按照转速14000rpm的条件进行干式粉碎处理，从而得到中值粒径2.7μm、BET比表面积1.95m2/g的二氧化钛颗粒(以下也称为“二氧化钛颗粒(a)”)。
所得二氧化钛颗粒(a)由使用粉末X射线衍射计“RINT1200”(Rigaku Corporation制造)的粉末X射线衍射的结果确认到其为金红石型二氧化钛颗粒，另外，由利用扫描型电子显微镜“S-3200N”(株式会社日立制作所制造)观察的结果确认到其形状为球状。
[二氧化钛颗粒的制造例2]
通过与二氧化钛颗粒的制造例1同样的方法，得到中值粒径3.1μm、BET比表面积2.1m2/g的二氧化钛颗粒(以下也称为“二氧化钛颗粒(b)”)。
所得二氧化钛颗粒(b)由使用粉末X射线衍射计“RINT1200”(Rigaku Corporation制造)的粉末X射线衍射的结果确认到其为金红石型二氧化钛颗粒，另外，由利用扫描型电子显微镜“S-3200N”(株式会社日立制作所制造)观察的结果确认到其形状为球状。
[二氧化钛颗粒的制造例3]
通过与二氧化钛颗粒的制造例1同样的方法，得到中值粒径2.9μm、BET比表面积2.5m2/g的二氧化钛颗粒(以下也称为“二氧化钛颗粒(c)”)。
所得二氧化钛颗粒(c)由使用粉末X射线衍射计“RINT1200”(Rigaku Corporation制造)的粉末X射线衍射的结果确认到其为金红石型二氧化钛颗粒，另外，由利用扫描型电子显微镜“S-3200N”(株式会社日立制作所制造)观察的结果确认到其形状为球状。
[实施例1]
通过将44.885质量％作为(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的聚甲基丙烯酸甲酯粉末(平均粒径：39.77μm，平均分子量：167000，颗粒形状：球状；积水化成品工业株式会社制造)、6.707质量％作为(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的聚甲基丙烯酸甲酯粉末(平均粒径：0.5μm，平均分子量：190000，颗粒形状：球状；积水化成品工业株式会社制造)、19.654质量％作为填料的二氧化钛颗粒(a)、以及1.474质量％作为聚合引发剂的过氧化苯甲酰(川口药品株式会社制造)混合，从而得到混合粉末成分。
另一方面，在27.024质量％作为(甲基)丙烯酸酯系单体的甲基丙烯酸甲酯(和光纯药株式会社制造)中添加和混合0.256质量％作为聚合加速剂的N，N-二甲基对甲苯胺(三星化学研究所制造)，从而得到混合液体成分。
接着，通过将所得各混合粉末成分和混合液体成分分别单独容纳在容器内，从而制作由含聚合引发剂试剂盒成分和含单体试剂盒成分构成的骨水泥组合物(以下也称为“骨水泥组合物试剂盒(1)”)，其中，所述含聚合引发剂试剂盒成分由该混合粉末成分构成，所述含单体试剂盒成分由该混合液体成分构成。
在该骨水泥组合物试剂盒(1)中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的含有比率相对于全部基材形成用成分为57.094质量％，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率相对于该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的总和为13.0质量％。
另外，聚合引发剂相对于(甲基)丙烯酸酯系单体的比率为5.454质量％，聚合加速剂相对于(甲基)丙烯酸酯系单体的比率为0.947质量％。
接着，向聚四氟乙烯制的混炼容器中投入骨水泥组合物试剂盒(1)中的含聚合引发剂试剂盒成分，然后投入该骨水泥组合物试剂盒(1)的含单体试剂盒成分，从而得到骨水泥组合物。
对于该骨水泥组合物，依照基于ISO5833的测定方法，混炼30秒钟之后，进一步在脱气气氛下混炼1分钟，此后，用戴有无粉的胶乳制外科用手套的手处理混炼物，测定达到不发生在该外科用手套上的附着的状态所需的时间，从而确认面团时间。结果示于表1。
另外，将确认了面团时间之后的混炼物装入到设有外径0.5mm的热电偶线的聚四氟乙烯制的模具中，通过该热电偶线，每5秒测定一次混炼物的温度，从而基于所确认的最高温度算出固化时间。结果示于表1。
[实施例2]
在实施例1中，使用平均粒径33.93μm、重均分子量141000、颗粒形状为球状的聚甲基丙烯酸甲酯粉末(积水化成品工业株式会社制造)作为(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒，使该(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的用量为45.401质量％，使(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的用量为6.191质量％，除此之外，与该实施例1同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“骨水泥组合物试剂盒(2)”)。
在该骨水泥组合物试剂盒(2)中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的含有比率相对于全部基材形成用成分为57.750质量％，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率相对于该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的总和为12.0质量％。
另外，聚合引发剂相对于(甲基)丙烯酸酯系单体的比率为5.454质量％，聚合加速剂相对于(甲基)丙烯酸酯系单体的比率为0.947质量％。
接着，对于所得骨水泥组合物试剂盒(2)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[实施例3]
在实施例1中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒在使用喷雾干燥机制成平均粒径40μm的聚集体(颗粒形状：球状)之后再使用，除此之外，与该实施例1同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“骨水泥组合物试剂盒(3)”)。
接着，对于所得骨水泥组合物试剂盒(3)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[实施例4]
在实施例2中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒在使用喷雾干燥机制成平均粒径40μm的聚集体(颗粒形状：球状)之后再使用，除此之外，与该实施例2同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“骨水泥组合物试剂盒(4)”)。
接着，对于所得骨水泥组合物试剂盒(4)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[实施例5]
在实施例1中，使用平均粒径45.58μm、重均分子量141000、颗粒形状为球状的聚甲基丙烯酸甲酯粉末(积水化成品工业株式会社制造)作为(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒，使该(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的用量为44.369质量％，使(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的用量为7.223质量％，除此之外，与该实施例1同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“骨水泥组合物试剂盒(5)”)。
在该骨水泥组合物试剂盒(5)中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的含有比率相对于全部基材形成用成分为56.438质量％，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率相对于该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的总和为14.0质量％。
接着，对于所得骨水泥组合物试剂盒(5)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[实施例6]
在实施例5中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒在使用喷雾干燥机制成平均粒径40μm的聚集体(颗粒形状：球状)之后再使用，除此之外，与该实施例5同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“骨水泥组合物试剂盒(6)”)。
接着，对于所得骨水泥组合物试剂盒(6)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[实施例7]
在实施例1中，使用平均粒径31.11μm、重均分子量148900、颗粒形状为球状的聚甲基丙烯酸甲酯粉末(积水化成品工业株式会社制造)作为(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒，使该(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的用量为30.059质量％，另外使(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的用量为5.305质量％，该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒在使用喷雾干燥机制成平均粒径40μm的聚集体(颗粒形状：球状)之后再使用；并且作为填料，代替二氧化钛颗粒(a)使用二氧化钛颗粒(b)，使其用量为39.293质量％，使过氧化苯甲酰的用量为1.473质量％，且使甲基丙烯酸甲酯的用量为23.575质量％，并且使N，N-二甲基对甲苯胺的用量为0.295质量％，除此之外，与该实施例1同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“骨水泥组合物试剂盒(7)”)。
在该骨水泥组合物试剂盒(7)中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的含有比率相对于全部基材形成用成分为51.000质量％，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率相对于该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的总和为15.0质量％。
另外，聚合引发剂相对于(甲基)丙烯酸酯系单体的比率为6.248质量％，聚合加速剂相对于(甲基)丙烯酸酯系单体的比率为1.251质量％。
接着，对于所得骨水泥组合物试剂盒(7)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[实施例8]
在实施例1中，使用平均粒径12.93μm、重均分子量139600、颗粒形状为球状的聚甲基丙烯酸甲酯粉末(积水化成品工业株式会社制造)作为(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒，使该(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的用量为23.575质量％，另外使(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的用量为5.894质量％，该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒在使用喷雾干燥机制成平均粒径40μm的聚集体(颗粒形状：球状)之后再使用；并且作为填料，代替二氧化钛颗粒(a)使用二氧化钛颗粒(b)，使其用量为39.293质量％，使过氧化苯甲酰的用量为1.473质量％，且使甲基丙烯酸甲酯的用量为29.470质量％，并且使N，N-二甲基对甲苯胺的用量为0.295质量％，除此之外，与该实施例1同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“骨水泥组合物试剂盒(8)”)。
在该骨水泥组合物试剂盒(8)中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的含有比率相对于全部基材形成用成分为39.999质量％，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率相对于该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的总和为20.0质量％。
另外，聚合引发剂相对于(甲基)丙烯酸酯系单体的比率为5.000质量％，聚合加速剂相对于(甲基)丙烯酸酯系单体的比率为1.000质量％。
接着，对于所得骨水泥组合物试剂盒(8)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[实施例9]
在实施例1中，不使用二氧化钛颗粒，另外，使用平均粒径30.00μm、重均分子量135000、颗粒形状为球状的聚甲基丙烯酸甲酯粉末(积水化成品工业株式会社制造)作为(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒，使该(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的用量为63.425质量％，使(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的用量为3.338质量％，且使甲基丙烯酸甲酯的用量为31.419质量％，并且使将N，N-二甲基对甲苯胺的用量为0.344质量％，除此之外，与该实施例1同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“骨水泥组合物试剂盒(9)”)。
在该骨水泥组合物试剂盒(9)中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的含有比率相对于全部基材形成用成分为64.599质量％，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率相对于该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的总和为5.0质量％。
另外，聚合引发剂相对于(甲基)丙烯酸酯系单体的比率为4.691质量％，聚合加速剂相对于(甲基)丙烯酸酯系单体的比率为1.095质量％。
接着，对于所得骨水泥组合物试剂盒(9)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[实施例10]
在实施例9中，使(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的用量为60.087质量％，使(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的用量为6.676质量％，除此之外，与该实施例9同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“骨水泥组合物试剂盒(10)”)。
在该骨水泥组合物试剂盒(10)中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的含有比率相对于全部基材形成用成分为61.200质量％，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率相对于该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的总和为10.0质量％。
接着，对于所得骨水泥组合物试剂盒(10)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[实施例11]
在实施例9中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒在使用喷雾干燥机制成平均粒径40μm的聚集体(颗粒形状：球状)之后再使用，除此之外，与该实施例9同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“骨水泥组合物试剂盒(11)”)。
接着，对于所得骨水泥组合物试剂盒(11)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[实施例12]
在实施例10中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒在使用喷雾干燥机制成平均粒径40μm的聚集体(颗粒形状：球状)之后再使用，除此之外，与该实施例10同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“骨水泥组合物试剂盒(12)”)。
接着，对于所得骨水泥组合物试剂盒(12)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[实施例13]
在实施例3中，使用平均粒径40.46μm、重均分子量154700、颗粒形状为球状的聚甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物粉末(积水化成品工业株式会社制造)作为(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒，使该(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的用量为43.867质量％，使(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的用量为7.440质量％，作为填料，代替二氧化钛颗粒(a)使用二氧化钛颗粒(c)，使其用量为19.646质量％，使过氧化苯甲酰的用量为1.473质量％，使甲基丙烯酸甲酯的用量为27.729质量％，使N，N-二甲基对甲苯胺的用量为0.295质量％，除此之外，与该实施例3同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“骨水泥组合物试剂盒(13)”)。
在该骨水泥组合物试剂盒(13)中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的含有比率相对于全部基材形成用成分为55.820质量％，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率相对于该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的总和为14.5质量％。
另外，聚合引发剂相对于(甲基)丙烯酸酯系单体的比率为5.400质量％，聚合加速剂相对于(甲基)丙烯酸酯系单体的比率为1.081质量％。
接着，对于所得骨水泥组合物试剂盒(13)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[实施例14]
在实施例13中，使(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的用量为35.904质量％，使(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的用量为6.336质量％，作为填料，使用19.646质量％二氧化钛颗粒(c)和9.823质量％硫酸钡，使甲基丙烯酸甲酯的用量为26.523质量％，除此之外，与该实施例13同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“骨水泥组合物试剂盒(14)”)。
在该骨水泥组合物试剂盒(14)中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的含有比率相对于全部基材形成用成分为52.214质量％，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率相对于该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的总和为15.0质量％。
另外，聚合引发剂相对于(甲基)丙烯酸酯系单体的比率为5.554质量％，聚合加速剂相对于(甲基)丙烯酸酯系单体的比率为1.112质量％。
接着，对于所得骨水泥组合物试剂盒(14)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[实施例15]
在实施例14中，使(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的用量为32.181质量％，使(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的用量为6.130质量％，使硫酸钡的用量为14.735质量％，使甲基丙烯酸甲酯的用量为25.540质量％，除此之外，与该实施例14同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“骨水泥组合物试剂盒(15)”)。
在该骨水泥组合物试剂盒(15)中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的含有比率相对于全部基材形成用成分为50.400质量％，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率相对于该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的总和为16.0质量％。
另外，聚合引发剂相对于(甲基)丙烯酸酯系单体的比率为5.767质量％，聚合加速剂相对于(甲基)丙烯酸酯系单体的比率为1.155质量％。
接着，对于所得骨水泥组合物试剂盒(15)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[实施例16]
在实施例14中，使(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的用量为28.536质量％，使(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的用量为5.846质量％，使硫酸钡的用量为19.646质量％，使甲基丙烯酸甲酯的用量为24.558质量％，除此之外，与该实施例14同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“骨水泥组合物试剂盒(16)”)。
在该骨水泥组合物试剂盒(16)中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的含有比率相对于全部基材形成用成分为48.415质量％，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率相对于该(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的总和为17.0质量％。
另外，聚合引发剂相对于(甲基)丙烯酸酯系单体的比率为5.998质量％，聚合加速剂相对于(甲基)丙烯酸酯系单体的比率为1.201质量％。
接着，对于所得骨水泥组合物试剂盒(16)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[实施例17]
在实施例14中，除了使用氧化锆代替硫酸钡以外，与该实施例14同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“骨水泥组合物试剂盒(17)”)。
接着，对于所得骨水泥组合物试剂盒(17)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[实施例18]
在实施例15中，除了使用氧化锆代替硫酸钡以外，与该实施例15同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“骨水泥组合物试剂盒(18)”)。
接着，对于所得骨水泥组合物试剂盒(18)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[实施例19]
在实施例16中，除了使用氧化锆代替硫酸钡以外，与该实施例16同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“骨水泥组合物试剂盒(19)”)。
接着，对于所得骨水泥组合物试剂盒(19)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[比较例1]
在实施例1中，除了使(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的用量为51.592质量％、且不使用(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒以外，与该实施例1同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“比较用骨水泥组合物试剂盒(1)”)。
在该比较用骨水泥组合物试剂盒(1)中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的含有比率相对于全部基材形成用成分为65.625质量％。
接着，对于所得比较用骨水泥组合物试剂盒(1)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[比较例2]
在实施例1中，除了使用平均粒径4.0μm的聚甲基丙烯酸甲酯粉末代替(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒以外，与该实施例1同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“比较用骨水泥组合物试剂盒(2)”)。
接着，对于所得比较用骨水泥组合物试剂盒(2)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[比较例3]
在实施例2中，除了使(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的用量为51.592质量％、且不使用(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒以外，与该实施例2同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“比较用骨水泥组合物试剂盒(3)”)。
在该比较用骨水泥组合物试剂盒(3)中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的含有比率相对于全部基材形成用成分为65.625质量％。
接着，对于所得比较用骨水泥组合物试剂盒(3)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[比较例4]
在实施例2中，除了使用平均粒径4.0μm的聚甲基丙烯酸甲酯粉末代替(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒以外，与该实施例2同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“比较用骨水泥组合物试剂盒(4)”)。
接着，对于所得比较用骨水泥组合物试剂盒(4)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[比较例5]
在实施例7中，除了使(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的用量为35.364质量％、且不使用(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒以外，与该实施例7同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“比较用骨水泥组合物试剂盒(5)”)。
在该比较用骨水泥组合物试剂盒(5)中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的含有比率相对于全部基材形成用成分为60.001质量％。
接着，对于所得比较用骨水泥组合物试剂盒(5)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
[比较例6]
在实施例8中，除了使(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的用量为29.470质量％、且不使用(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒以外，与该实施例8同样地制作骨水泥组合物试剂盒(以下也称为“比较用骨水泥组合物试剂盒(6)”)。
在该比较用骨水泥组合物试剂盒(6)中，(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的含有比率相对于全部基材形成用成分为50.000质量％。
接着，对于所得比较用骨水泥组合物试剂盒(6)，通过与实施例1同样的方法确认面团时间并且算出固化时间。结果示于表1。
在表1中，“PMMA大粒径颗粒”是指用于制作骨水泥组合物试剂盒的聚甲基丙烯酸甲酯粉末，在该组合物试剂盒的制作中使用了粒径不同的两种聚甲基丙烯酸甲酯粉末时，表示它们当中粒径大的粉末；“PMMA大粒径颗粒的含有比率”表示相对于组合物中的全部基材形成用成分的比率。另外，“MMA/Sty.大粒径颗粒”表示用于制作骨水泥组合物试剂盒的聚甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物粉末，“MMA/Sty.大粒径颗粒的含有比率”表示相对于组合物中的全部基材形成用成分的比率。另外，“PMMA小粒径颗粒”是指用于制作骨水泥组合物试剂盒的聚甲基丙烯酸甲酯粉末，在该组合物试剂盒的制作中使用了粒径不同的两种聚甲基丙烯酸甲酯粉末时，表示它们当中粒径小的粉末；“PMMA小粒径颗粒的含有比率”表示相对于该PMMA小粒径颗粒与(甲基)丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的总量的比率。
由以上结果可以看出，根据实施例1～实施例19的骨水泥组合物，面团时间为2.5～5分钟的范围。
另外，尤其，通过比较实施例3与实施例1、实施例4与实施例2、实施例6与实施例5、实施例11与实施例9、以及实施例12与实施例10的各自的结果可以看出，(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒以聚集体的形式被含有的组合物与(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒不是以聚集体而是以初级颗粒的形式被含有的组合物相比进一步缩短了面团时间。
另一方面确认到，比较例1、比较例3、比较例5和比较例6的骨水泥组合物由于不含有(甲基)丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒而需要5分钟以上的面团时间，另外可以看出，比较例2和比较例4的骨水泥组合物虽然含有平均粒径不同的两种(甲基)丙烯酸酯系聚合物颗粒，但由于小粒径的聚合物颗粒的平均粒径为4μm、过大，因此需要5分钟以上的面团时间。
此外可以看出，在实施例1～实施例19的骨水泥组合物中，基于面团时间的缩短，可预期与作业时间(具体而言为从面团时间过后到固化的时间，是指从“固化时间(从混炼开始到固化的时间)”减去了“面团时间”的时间)的延长相伴的作业性的提高。
另外确认到，根据实施例1～实施例8以及实施例13～实施例19的组合物，由于含有二氧化钛颗粒，因此获得了优异的生物活性。尤其在实施例14～实施例19的组合物中，对于由组合物得到的骨水泥固化体，通过电子显微镜(SEM)观察其表面以及在温度36.5℃的条件下在模拟体液中浸渍14天之后的表面时，确认到，即使在含有二氧化钛颗粒且含有氧化锆或硫酸钡作为填料时，该氧化锆、硫酸钡的添加也不会对来源于二氧化钛颗粒的生物活性的表现产生恶劣影响。具体而言，如图1～图8所示，即使是由实施例14～实施例19的组合物得到的骨水泥固化体，也如由仅含有二氧化钛颗粒作为填料的实施例13的组合物得到的骨水泥固化体那样，在模拟体液中浸渍之后的表面确认到形成有羟基磷灰石(在图中，标以“HAp”的符号来表示)。
在这里，图1为示出由实施例13的组合物得到的骨水泥固化体的表面(在模拟体液中浸渍之前)的SEM照片，图2为示出由实施例13的组合物得到的骨水泥固化体在模拟体液中浸渍后的表面的SEM照片，另外，图3～图8分别为示出由实施例14～实施例19的组合物得到的骨水泥固化体在模拟体液中浸渍后的表面的SEM照片。
此外，根据实施例14～实施例19的组合物，由于含有氧化锆或硫酸钡，因此由通过下述的X射线造影性的测定得到的图9和图10的结果明确地确认到，获得了优异的造影性，该造影性随着氧化锆或硫酸钡的添加量的增大而增高。
在这里，在图9中，从上面起依次示出由实施例13的组合物(TiO2：19.646质量％，BaSO4：0质量％)得到的骨水泥固化体、由实施例14的组合物(TiO2：19.646质量％，BaSO4：9.823质量％)得到的骨水泥固化体、由实施例15的组合物(TiO2：19.646质量％，BaSO4：14.735质量％)得到的骨水泥固化体和由实施例16的组合物(TiO2：19.646质量％，BaSO4：19.646质量％)得到的骨水泥固化体的照片，以硫酸钡的含有比率从上到下依次增大的方式排列各照片。另外，图10从上面起依次示出由实施例13的组合物(TiO2：19.646质量％，ZrO2：0质量％)得到的骨水泥固化体、由实施例17的组合物(TiO2：19.646质量％，ZrO2：9.823质量％)得到的骨水泥固化体、由实施例18的组合物(TiO2：19.646质量％，ZrO2：14.735质量％)得到的骨水泥固化体和由实施例19的组合物(TiO2：19.646质量％，ZrO2：19.646质量％)得到的骨水泥固化体的照片，按照氧化锆的含有比率从上到下依次增大的方式排列各照片。
(X射线造影性的测定)
准备由骨水泥组合物得到的骨水泥固化体的直径15mm、厚度5mm的试验片，对于该骨水泥固化体的试验片，使用“小动物专用X射线摄影装置VPX-40B”(东芝医疗用品株式会社制造)，在管电压42kV和摄影电流时间乘积1.60mAs的条件下，使用“医用胶片SRD”(Konica Minolta Holdings，Inc.制造)作为胶片进行摄影。此后，基于通过使用“自动显影机AP500”(DAITO株式会社制造)将胶片显影而得到的照片来确认其造影性。

Claims (13)

1.一种骨水泥组合物，其特征在于，其含有平均粒径为10～60μm的（甲基）丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒、和平均粒径为0.1～2.0μm的（甲基）丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒、和（甲基）丙烯酸酯系单体、和聚合引发剂，
其中，所述（甲基）丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的含有比率相对于该（甲基）丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒与（甲基）丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的总量为5～30质量%。
2.根据权利要求1所述的骨水泥组合物，其特征在于，其含有填料。
3.根据权利要求2所述的骨水泥组合物，其特征在于，所述填料至少包含二氧化钛颗粒。
4.根据权利要求3所述的骨水泥组合物，其特征在于，所述二氧化钛颗粒是通过激光衍射/散射式粒度分布计测定的中值粒径为0.5～7.0μm的球状颗粒。
5.根据权利要求2～4中的任一项所述的骨水泥组合物，其特征在于，所述填料包含硫酸钡和/或氧化锆。
6.根据权利要求1～4中的任一项所述的骨水泥组合物，其特征在于，所述（甲基）丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的一部分或全部以平均粒径30～50μm的聚集体的形态含有。
7.一种骨水泥组合物试剂盒，其特征在于，该试剂盒用于得到权利要求1所述的骨水泥组合物，其包括：含有（甲基）丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒、（甲基）丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒和聚合引发剂的含聚合引发剂试剂盒成分；以及含有（甲基）丙烯酸酯系单体的含单体试剂盒成分。
8.根据权利要求7所述的骨水泥组合物试剂盒，其特征在于，所述含聚合引发剂试剂盒成分含有至少包含二氧化钛颗粒的填料。
9.根据权利要求7或8所述的骨水泥组合物试剂盒，其特征在于，所述（甲基）丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的一部分或全部以平均粒径30～50μm的聚集体的形态含有。
10.一种骨水泥固化体的制造方法，其特征在于，其具有下述工序：在平均粒径为10～60μm的（甲基）丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒和平均粒径为0.1～2.0μm的（甲基）丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的存在下，将（甲基）丙烯酸酯系单体和聚合引发剂混炼，使该（甲基）丙烯酸酯系单体聚合，
其中，相对于该（甲基）丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒与（甲基）丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒的总量，以5～30质量%的量使用所述（甲基）丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒。
11.根据权利要求10所述的骨水泥固化体的制造方法，其特征在于，经过将（甲基）丙烯酸酯系单体与聚合引发剂的混炼物放置的过程，从而使（甲基）丙烯酸酯系单体聚合。
12.根据权利要求10或11所述的骨水泥固化体的制造方法，其特征在于，（甲基）丙烯酸酯系单体与聚合引发剂的混炼在（甲基）丙烯酸酯系聚合物大粒径颗粒和（甲基）丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒、以及至少包含二氧化钛颗粒的填料的存在下进行。
13.根据权利要求12中所述的骨水泥固化体的制造方法，其特征在于，所述（甲基）丙烯酸酯系聚合物小粒径颗粒的一部分或全部以平均粒径30～50μm的聚集体的形态混炼。
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