CN104254348B - 骨水泥组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种可具有所需的生物活性和所需的辐射不透性，同时可保持其固化产品的强度的骨水泥组合物。在辐射不透性颗粒上形成二氧化钛涂层，由此制得复合颗粒，并将所述复合颗粒添加至骨水泥组合物中。由此制得的骨水泥组合物可合适地用于填充骨缺陷部分、固定人工关节和用于椎体成形术中。所述辐射不透性颗粒各自的形状优选为粒状，且所述二氧化钛优选为金红石型。

Description

骨水泥组合物
技术领域
本发明涉及一种骨水泥组合物。更具体地，涉及一种骨水泥组合物、一种骨水泥组合物成套包装、一种制备所述骨水泥组合物的方法以及一种所述骨水泥组合物的硬化产品。
背景技术
聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥组合物广泛用作骨缺陷部分用修复材料、用作将金属修复体如髋部修复体固定至周围骨头的胶粘剂等。然而，包含造影剂如硫酸钡或二氧化钛的现有PMMA水泥组合物不具有生物活性，即骨结合性能，因此导致如下问题：由于在施加后经历长时间，骨水泥和骨头之间变松。为了解决该问题，已提出了一种骨水泥组合物，其中添加有二氧化钛颗粒以赋予生物活性(JP 2007-54619A)。
在最近这些年内，将椎体成形术用作快速治疗方法以减轻由于与恶性肿瘤转移至椎体有关或者与骨质疏松症有关的压裂所造成的疼痛。该方法是一种将骨水泥注入椎体的受损部分以加强椎体的方法。由于将流体骨水泥直接注入椎体，骨水泥可能从被受损部分等泄露至椎体外部。因此，必须向骨水泥中添加预定量的具有辐射不透性的无机化合物，如硫酸钡颗粒或二氧化锆颗粒，并使得该程序在观察由X射线检测装置获得的照片时骨水泥不发生泄露(JP 2011-514818A)。
引用文献列表
专利文献
专利文献1：JP 2007-54619A
专利文献2：JP 2011-514818A
发明概述
技术问题
如上所述，已知骨水泥组合物可包含预定量的二氧化钛颗粒以赋予骨水泥组合物生物活性，还已知骨水泥组合物可包含预定量的无机化合物如硫酸钡颗粒或二氧化锆颗粒以赋予骨水泥组合物辐射不透性。
然而，当添加预定量的二氧化钛颗粒以赋予所需的生物活性时，且此外还添加预定量的硫酸钡颗粒或二氧化锆颗粒以提供所需的辐射不透性(在下文中，出于这些目的而添加的颗粒可集合地简称为“填料”)时，骨水泥组合物中的填料含量高，且必然导致所得硬化产品的强度降低。
此外，当以简单添加并混合的方式使用该类填料时，其容易聚集，从而导致硬化产品的强度降低。
问题的解决方案
为了解决上述问题，本发明人进行了深入地研究，结果发现了骨水泥组合物中可包含在具有辐射不透性的颗粒上形成有二氧化钛涂层的复合颗粒，由此获得了所需的生物活性和所需的辐射不透性，同时保持硬化产品的强度，从而完成了本发明。
即，本发明涉及一种骨水泥组合物，其包含：(a)复合颗粒，其包含具有辐射不透性的颗粒和用于涂覆所述具有辐射不透性的颗粒的二氧化钛涂层，和(b)包含甲基丙烯酸酯聚合物的基材形成组分。
优选地，所述具有辐射不透性的颗粒为粒状，所述复合颗粒具有0.2-7μm的中值粒径和1-30m2/g的BET比表面积，所述二氧化钛涂层为金红石型二氧化钛，所述复合颗粒进一步包含二氧化硅涂层，且所述具有辐射不透性的颗粒为硫酸钡或二氧化锆。
本发明还涉及一种骨水泥组合物成套包装，其包含含聚合引发剂的第一组分和含甲基丙烯酸酯单体的第二组分，其中所述第一组分和/或第二组分包含上述复合颗粒。所述成套包装中的甲基丙烯酸酯单体可聚合，由此提供骨水泥组合物，且所述骨水泥组合物可硬化以提供硬化的产品。
本发明的有利效果
本发明的使用在具有辐射不透性的颗粒上形成二氧化钛涂层的复合颗粒的骨水泥组合物适用于填充骨缺陷部分、适用于固定修复体且适用于椎体成形术。本发明的骨水泥组合物可具有所需的生物活性和所需的辐射不透性，同时保持硬化产品的强度。
附图简介
图1为通过同时中和法获得的复合颗粒的扫描电子显微照片(SEM)。
图2通过喷涂法获得的复合颗粒的扫描电子显微照片(SEM)。
图3为通过同时中和法获得的复合颗粒的拉曼光谱图。
图4为显示了在浸泡于模拟体液中后，各实施例1-3和对比实施例1中的各硬化产品的各扫描电子显微照片(SEM)。
图5为显示了各实施例9-11和对比实施例24-29中的各硬化产品的辐射不透性的各X射线图。
图6为通过机械干处理法获得的复合颗粒C的扫描电子显微照片(SEM)。
图7为通过机械干处理法获得的复合颗粒D的扫描电子显微照片(SEM)。
图8为显示了在浸泡于模拟体液中后，各实施例12和13中的各硬化产品表面的各扫描电子显微照片(SEM)。
图9为显示了各实施例17-19中的各硬化产品的辐射不透性的各X射线图。
实施方案的描述
本发明骨水泥组合物的特征在于包含：(a)复合颗粒，其包含具有辐射不透性的颗粒和用于涂覆所述具有辐射不透性的颗粒的二氧化钛涂层，和(b)基材形成组分，其包含聚甲基丙烯酸酯聚合物。
(具有辐射不透性的颗粒)
所述具有辐射不透性的颗粒(下文有时简称为“颗粒”)包括硫酸钡或二氧化锆颗粒。
所述颗粒的形状可为任意形状，只要该形状可通过常规工业生产方法获得，其不仅为不规则形状的颗粒，而且也可使用具有各种已知形状中任一种的颗粒，如粒状、球状、板状、薄片状、针状、棒状、纤维状和柱状。就由所述骨水泥组合物获得的硬化产品的物理强度而言，所述形状优选为粒状，更优选为球状。具有1-1.6纵横比(通过用平均长径除以平均短径而获得的值)的形状称为粒状，将具有1-1.3纵横比的形状称为球状。
所述颗粒优选具有通过激光衍射/散射型粒度分布分析仪(同样适用于下文)测得为0.2-7μm，更优选1.5-7μm，进一步优选2-5μm，特别优选2-4μm的中值粒径。作为激光衍射/散射型粒度分布分析仪，可例如使用粒度分布测量装置“LA-950”(由Horiba Ltd.生产)。
当所述颗粒的中值粒径过小时，由所述骨水泥组合物获得的硬化产品的物理强度(例如弯曲强度)容易降低。另一方面，当所述颗粒的中值粒径过大时，由所述骨水泥组合物获得的硬化产品的物理强度(例如弯曲强度)过高，容易导致如下缺陷：例如，由于硬化产品和施加有所述硬化产品的骨部分之间的物理强度相差很大，容易发生骨裂。
此外，所述颗粒优选具有通过氮气吸附法(同样适用于下文)测得为1-30m2/g，进一步优选1-10m2/g，特别优选1-5m2/g的BET比表面积。所述通过氮气吸附法测得的BET比表面积可例如使用BET比表面积测量装置“MONOSORB”(由Quantachrome Instruments生产)测量。
当所述颗粒的BET比表面积过小时，中值粒径大，因此由所述骨水泥组合物获得的硬化产品的物理强度(例如弯曲强度)过高，因此通常导致如下缺陷：例如由于硬化产品与施加有该硬化产品的骨部分之间的物理强度相差很大，容易发生骨裂。另一方面，当所述颗粒的BET比表面积过大时，中间粒径过小，或者导致多孔状态，因此通常不能提供由所述骨水泥组合物获得的硬化产品实际所需的物理强度(例如弯曲强度)。
此外，当所述颗粒的BET比表面积为1-30m2/g时，所述颗粒可为具有所需中值粒径(适于所述骨水泥组合物的中值粒径)的致密颗粒，由此允许由所述骨水泥组合物获得的硬化产品具有实际所需的物理强度(例如弯曲强度)。
在用二氧化钛涂覆之前，所述颗粒可涂覆有或者吸附至无机化合物或有机化合物。除具有不同于所述用于涂覆的二氧化钛的晶型的TiO2之外，所述无机化合物包括SiO2、Al2O3、ZrO2、SnO2、Fe2O3、Fe3O4和磷酸钙。所述有机化合物包括多元羧酸、聚丙烯酸、磺酸、磷酸或非离子表面活性剂、硅烷偶联剂和聚硅氧烷。
(二氧化钛涂层)
本发明的复合颗粒具有用于涂覆该颗粒的二氧化钛涂层。用于涂覆所述颗粒的二氧化钛涂层意指用于直接或经由其他层部分或完全涂覆所述颗粒表面的二氧化钛涂层。
所述二氧化钛的晶型可为金红石型或锐钛矿型，或者锐钛矿和金红石的混合相，但就由所述骨水泥组合物获得的硬化产品的物理强度而言，优选为具有优异的磷灰石形成能力的金红石型。
此外，为了获得良好的生物活性，所述二氧化钛涂层优选不以非均匀分布的形式存在于所述颗粒上。
所述二氧化钛涂层存在于所述颗粒的部分或全部表面上，且涂覆率优选为50-100％，从而获得良好的生物活性。此处，涂覆率意指存在于所述复合颗粒整个表面上的二氧化钛涂层的比率。涂覆率可通过使用图像处理软件WinROOF(由Mitani Corporation生产)来计算通过扫描电子显微镜观察到的复合颗粒表面照片中的复合颗粒表面上不存在二氧化钛涂层的部分的面积而确定。
为了获得良好的生物活性，二氧化钛涂层的量优选为1-30重量％(相对于所述复合颗粒的量)，且涂层厚度为1-2000nm。二氧化钛的涂覆率、其涂覆量和涂层厚度可通过所述颗粒的钛负载比例试验性地适当调节。所述二氧化钛涂层可包含不同于钛的元素，例如必要的话，在其晶格内部用该元素掺杂。
(复合颗粒)
所述复合颗粒的形状取决于所述具有辐射不透性的颗粒的形状，且优选为粒状，更优选为球状。其直径也取决于所述具有辐射不透性的颗粒的直径，中值粒径优选为0.2-7μm，更优选为1.5-7μm，进一步优选为2-5μm，特别优选为2-4μm，且BET比表面积优选为1-30m2/g，进一步优选为1-10m2/g，特别优选为1-5m2/g。
需要的话，所述复合颗粒的表面可涂覆有选自无机化合物如碳、二氧化硅或氧化铝和有机化合物如表面活性剂或偶联剂中的至少一种。当使用两种或更多种时，其各自可逐层涂覆，或者可作为一层涂覆两种或更多种的混合物或复合材料。涂覆方法没有特别的限制，且可使用已知的方法。为了更有效地获得生物活性，优选使所述二氧化钛涂层暴露。
(制备复合颗粒的方法)
所述复合颗粒可通过同时中和法、喷涂法、机械干处理法等制备。
同时中和法是一种包括在将pH值保持在1-3下在α-羟基羧酸存在下在所述具有辐射不透性的颗粒表面上沉积二氧化钛的步骤的方法。根据该方法，可形成即使在粒状或球状颗粒上也不非均匀分布的二氧化钛涂层。
具体地，将α-羟基羧酸和水添加至例如用作核的粒状硫酸钡的淤浆中，并加热至50-100℃，并将pH值调节至1-3。在将pH值保持在1-3下，向该淤浆中缓慢滴加其中溶解有钛化合物的水和包含碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或氨的水溶液，由此提供在硫酸钡表面上沉积有二氧化钛的复合制品。将所得的复合颗粒分离、干燥，且需要的话在400-1000℃的温度下煅烧。二氧化钛难以以均匀分布的方式沉积在颗粒表面上，但是该方法可使得二氧化钛以其中二氧化钛均匀分布的方式沉淀在颗粒表面上。
此外，硫酸钡具有导向性，从而允许二氧化钛以锐钛矿晶体形式沉淀，然而该方法可沉淀金红石型二氧化钛。
作为α-羟基羧酸，可使用例如乙醇酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、水杨酸、二苯乙醇酸、扁桃酸、羟基琥珀酸、草酸及其盐。所述α-羟基羧酸的用量为0.1-0.9，基于钛的摩尔比，且该范围允许沉淀金红石型二氧化钛。当α-羟基羧酸的用量过高时，沉淀出锐钛矿型二氧化钛。
所述钛化合物没有特别的限制，只要其能通过化学反应形成二氧化钛，实例包括四氯化钛、氯氧化钛、硝酸钛和钛醇盐。
所述碱金属氢氧化物的实例包括氢氧化钠和氢氧化钾，所述碱金属碳酸盐的实例包括碳酸钠和碳酸钾。
所述硫酸钡淤浆的浓度、中和中的反应温度和反应时间、煅烧中的煅烧温度和煅烧时间等通过实验适当地设定。
在喷涂法中，喷涂装置包括通用流化床造粒机(转鼓式流化床造粒机、Wurster流化床造粒机等)，但优选为装备有分级和粉碎机构(筛网叶轮系统、桨叶定子系统等)的复合型流化床造粒机强制循环装置(由Powrex Corp.生产的MP-01SFP等)。该类装置可用于将具有所需晶型的二氧化钛淤浆喷涂至所述具有辐射不透性的颗粒上，由此制得所述复合颗粒。
借助机械干处理法实施的制备方法是一种其中将具有辐射不透性的颗粒与用于涂覆的二氧化钛混合，并向其施加机械能以进行化学机械复合，由此制备所述复合颗粒的方法。在机械干处理法中，可使用例如高速冲击型干粉复合装置(由Nara Machinery Co.，Ltd.生产的混合系统)、压缩剪切型干粉复合装置(由Tokuju Co.，Ltd.生产的ThetaComposer、由Nara Machinery Co.，Ltd.生产的Mechano Micros、由Hosokawa Micron生产的Mechanofusion System、由Hosokawa Micron生产的Nobilta)等。
通过机械干处理法制备复合颗粒可通过使用该类装置以将具有辐射不透性的颗粒与具有所需晶型的二氧化钛颗粒混合而进行。所述具有辐射不透性的颗粒与所述二氧化钛颗粒的混合比可调节至任何比例，可将所述混合物装入干复合装置中并在不向其施加压缩剪切能下预混特定时间，随后向其施加能量，从而用二氧化钛进行涂覆。或者，可将所述具有辐射不透性的颗粒与二氧化钛颗粒事先借助混合机如亨舍尔混合机混合，随后将其装入干复合装置中，从而用二氧化钛进行涂覆。涂覆条件没有特别的限制，且除所用装置的规格和设定之外，可根据所述具有辐射不透性的颗粒与所述二氧化钛颗粒的混合比、处理时间、处理温度等适当地选择。此外，可适当地进行煅烧以固定涂覆的二氧化钛，且在煅烧之后可进行粉碎处理。
当所述复合颗粒通过机械干处理法制备时，所述具有辐射不透性的颗粒的粒径相对于用于涂覆的二氧化钛颗粒的粒径优选为10-2000倍，进一步优选为50-1000倍，这是因为必需保持所述具有辐射不透性的颗粒表面被二氧化钛涂覆。
所述具有辐射不透性的颗粒的具体粒径与上文所述的相同，但所述二氧化钛颗粒的粒径基本上至少小于所述具有辐射不透性的颗粒的粒径，这是因为所述具有辐射不透性的颗粒表面必需被涂覆。所述二氧化钛颗粒的具体粒径优选为1-100nm，更优选为10-100nm，进一步优选为10-50nm。如果该粒径小于1nm，则颗粒容易聚集；如果大于100nm，则难以涂覆所述具有辐射不透性的颗粒。
所述二氧化钛的涂覆量优选为1-30重量％，更优选为2-20重量％，进一步优选为2-10重量％，相对于所述复合颗粒的量。
如果所述二氧化钛颗粒的涂覆量不足，则生物活性变劣，由此导致与骨的结合能力降低。此外，如果所述二氧化钛颗粒的量过大，则所述二氧化钛颗粒可能离开所述具有辐射不透性的颗粒表面。
(复合颗粒的含量)
就生物活性和辐射不透性而言，所述复合颗粒的含量通常优选为5重量％或更大，特别优选为10-30重量％，相对于所述骨水泥组合的总量。此外，就由所述骨水泥组合物获得的硬化产品的物理强度而言，该含量优选为40重量％或更小。该含量根据用于例如充填骨缺陷部分、将修复体与其周围骨头的结合和椎体成形术的用途而适当地设定。
(基材形成组分：甲基丙烯酸酯聚合物)
构成所述骨水泥组合的基材形成组分的甲基丙烯酸酯聚合物为通过聚合作为可聚合单体的甲基丙烯酸酯单体而获得的那些，具体实施例包括(A)聚甲基丙烯酸烷基酯如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PEMA)和聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)，其为甲基丙烯酸烷基酯单体如甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸乙酯(EMA)和甲基丙烯酸丁酯的聚合物；(B)通过将甲基丙烯酸甲酯与选自苯乙烯、甲基丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯中的至少一种共聚而获得的共聚物；和(C)二甲基丙烯酸酯单体如双酚A二甲基丙烯酸二缩水甘油酯(Bis-GMA)、2,2-双[4-(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基)苯基]丙烷、2,2-双(4-甲基丙烯酰氧基乙氧基苯基)丙烷(Bis-MEPP)、三甘醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)、二甘醇二甲基丙烯酸酯(DEGDMA)和乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)的聚合物。
所述甲基丙烯酸酯聚合物的重均分子量优选为100,000或更大，进一步优选为100,000-400,000，特别优选为130,000-180,000。
所述甲基丙烯酸酯聚合物的含量优选为32.4-67.5重量％，相对于所述骨水泥组合物的总量。
所述用作基材形成组分的甲基丙烯酸酯聚合物可通过将用作基材形成用组分的甲基丙烯酸酯单体和用作基材形成用组分的聚合引发剂混合并捏和，并如下文所述聚合所述用作基材形成用组分的甲基丙烯酸酯单体而获得。
(基材形成用组分：甲基丙烯酸酯单体)
作为用于构成所述甲基丙烯酸酯聚合物的待聚合单体所例举的甲基丙烯酸酯单体的具体实例包括甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸乙酯。
(基材形成用组分：聚合引发剂)
聚合引发剂的实例包括过氧化苯甲酰、过氧化叔丁基、过氧化月桂酰和偶氮二异丁腈。其中优选过氧化苯甲酰，且将该过氧化苯甲酰用作聚合引发剂，由此提供如下优点：聚合反应不仅能快速引发，而且能容易地持续。
(作为基材形成用组分的任选组分：聚合促进剂)
基材形成用组分可包括其他任选成分。
例如，出于使所述甲基丙烯酸单体的聚合反应进一步快速进行的目的，优选与聚合引发剂一起加入聚合促进剂。作为聚合促进剂，可例如使用N,N-二甲基对甲苯胺、三-二甲基氨基甲基苯酚等。
其中，由于能使所述甲基丙烯酸酯单体的聚合反应快速进行，优选使用N,N-二甲基对甲苯胺。
(作为基材形成用组分的任选组分：甲基丙烯酸酯聚合物)
此外，为了促进所述聚合反应，优选包含甲基丙烯酸酯聚合物。
所述甲基丙烯酸酯聚合物包括作为构成基材形成组分的甲基丙烯酸酯聚合物所例举的那些，且可单独使用或者组合使用两种或更多种。
此外，也可以以混合物的形式使用各自具有不同粒径的甲基丙烯酸酯聚合物。
(骨水泥组合物的任选组分：各种添加剂)
此外，需要的话，也可含有任选组分如各种无机添加材料和有机添加材料。
无机添加材料的实例包括磷酸钙(羟基磷灰石和磷酸三钙)、二氧化硅和氧化铝。
除此之外，也可包含例如着色剂、抗菌物质、抗癌剂、骨生长因子和其他可药用组分。
该类各种添加剂的含量可适当地设定，只要本发明的如下目的不被破坏：在保持硬化产品的强度下获得所需的生物活性和所需的辐射不透性。
(骨水泥组合物的制备)
使所述甲基丙烯酸酯单体、聚合引发剂和作为基材形成用其他组分的任选组分彼此接触，由此进行甲基丙烯酸酯单体的聚合反应，从而使粘度逐渐增大，由此制得用于填充骨缺陷部分、使修复体与其周围骨头结合以及用于椎体成形术中的具有有效粘度的糊状组合物，即本发明的骨水泥组合物。
此处，通过使甲基丙烯酸酯单体与聚合引发剂接触而进行的聚合反应可在体外进行，或者可将相应材料组分引入体内需要人造骨的部分中并原位聚合。当聚合反应在体外进行时，事先制备本发明的骨水泥组合物，随后在固化前插入具有所需形状的高剥离性容器中，并固化成型。
(骨水泥组合物成套包装)
本发明的骨水泥组合物也可通过将用于提供该骨水泥组合物的各物料组分作为成套包装事先储存在分开的储存部件内，且需要的话，出于容易生产的目的，将成套组分混合，由此提供骨水泥组合物而制备。
所述储存部件可为任何储存部件，只要其可输送并储存所述成套组分，且可适当地选自由玻璃、金属、塑料等制成的容器，和由纸、塑料等制成的包装部件。
本发明的骨水泥组合物成套包装用于简单地提供本发明的骨水泥组合物、最终的作为本发明骨水泥组合物的硬化产品的骨水泥组合物的硬化产品。
在本发明的该骨水泥组合物成套包装中，在所述复合颗粒、甲基丙烯酸酯单体和聚合引发剂中，所述甲基丙烯酸酯单体和聚合引发剂为处于单独成套包装中的组分。即，所述成套包装具有两种成套组分，其中第一组分至少包含所述聚合引发剂，且第二组分至少包含所述甲基丙烯酸酯单体。所述复合颗粒包含在第一组分和/或第二组分中。
在本发明的骨水泥组合物成套包装中，包含在第一组分内的聚合引发剂通常为固体，包含在第二组分中的甲基丙烯酸酯单体通常为液体。
由于所述复合颗粒为固体且对所述聚合引发剂不具有反应性，因此所述复合颗粒优选包含在第一组分中。
此外，当本发明的骨水泥组合物成套包装包含所述任选组分时，则该任选组分也可各自包含在分开的成套组分中，但就运输便利性和聚合反应操作的容易而言，优选包含在这两个成套组分的任一个中。包含有所述任选组分的成套组分根据与包含在第一组分和第二组分各自中的物料组分的反应性及其性质而适当地选择。
例如，第一组分中包含所述任选组分中的固体材料、对所述甲基丙烯酸酯单体具有反应性的材料和通常为固体的甲基丙烯酸酯细颗粒。在第二组分中添加通常为液体的聚合促进剂和所述任选组分中的对所述甲基丙烯酸酯单体不具有反应性的液体物质。
(制备骨水泥组合物的方法)
本发明骨水泥组合物的制备方法为使用本发明的骨水泥组合物成套包装，由此提供骨水泥组合物的方法。
即，采用了一种包括如下步骤的方法：将构成本发明骨水泥组合物成套包装的第一组分与第二组分混合并在所述复合颗粒存在下聚合所述甲基丙烯酸酯单体。在该步骤中，例如在常压下将所述第一组分和第二组分混合并捏和30秒钟，随后在脱气气氛下进一步捏和1分钟，由此使所述甲基丙烯酸酯单体与所述聚合引发剂接触，从而使得所述甲基丙烯酸酯单体发生聚合反应，由此提供本发明的骨水泥组合物。
(骨水泥组合物的硬化产品)
使本发明的该骨水泥组合物固化特定时间，由此形成所述骨水泥组合物的硬化产品，其包含由所述甲基丙烯酸酯聚合物和所述复合颗粒构成的基材。所述骨水泥组合物的硬化产品可在体内通过二氧化钛的骨传导而与骨结合。
(模拟体液)
在本文中，生物活性通常可通过将所述骨水泥组合物的硬化产品浸泡于模拟体液中而评价。所述模拟体液为具有与人血浆基本相同的无机离子浓度的水溶液，且为具有下表1所示组成的水溶液。该模拟体液包括“T.Kokubo，H.Kushitani，S.Sakka，T.Kitsugi和T.Yamamuro，J.Biomed.Mater.Rer.24，721-734(1990)”中所述的模拟体液(SBF；模拟体液)。
表1
离子 模拟体液(浓度/mM) 血液(浓度/mM)
Na+ 142 142
K+ 5.0 5.0
Mg2+ 1.5 1.5
Ca2+ 2.5 2.5
Cl- 148 103
HCO3- 4.2 27.0
HPO4 2- 1.0 1.0
SO4 2- 0.5 0.5
由于本发明的骨水泥组合物包含具有辐射不透性的颗粒和用于涂覆所述具有辐射不透性的颗粒的二氧化钛涂层的复合颗粒作为填料，因此获得了由所述具有辐射不透性的颗粒和二氧化钛涂层衍生的相应功能，且所得的硬化产品还具有足够的物理强度。
此外，本发明的骨水泥组合物尽管仅在颗粒表面上存在极少量的二氧化钛涂层，然而显示出与由使用具有与所述复合颗粒相当的中值粒径的二氧化钛颗粒的骨水泥组合物所显示出的相当的优异生物活性。
根据本发明的骨水泥组合物成套包装，可将至少包含第一组分的成套组分与至少包含第二组分的成套组分简单地混合，由此使所述甲基丙烯酸酯单体在所述复合颗粒存在下聚合，由此容易地制备所述骨水泥组合物。此外，所述甲基丙烯酸酯单体和聚合引发剂可各自处于分开的成套组分中，由此防止所述甲基丙烯酸酯单体在应用前的储存或运输状态下聚合。
此外，当本发明的骨水泥组合物成套包装仅包含第一组分和第二组分的两种成套组分时，其为成套组分少的成套包装，因此就所述骨水泥组合物成套包装的运输便利性和聚合反应操作而言是优异的。
根据本发明的骨水泥组合物制备方法，由于使用了本发明的骨水泥组合物成套包装，所述成套组分可混合，由此容易地如上所述形成本发明的骨水泥组合物。
本发明骨水泥组合物的硬化产品获得了适于应用的生物活性和物理强度。
实施例
下文描述了本发明的具体实施例，但本发明不限于这些实施例。
此外，下文实施例中所实施的中值粒径测量方法和BET比表面积测量方法如下。
(中值粒径的测量方法)
中值粒径借助激光衍射/散射型粒度分布分析仪测量，作为所述激光衍射/散射型粒度分布分析仪，使用粒度分布测量装置“LA-950”(由Horiba Ltd.生产)。
即，将待测量中值粒径的粉末颗粒添加至50ml由具有0.2重量％浓度的六偏磷酸钠的水溶液制得的分散介质中，并将所得产物搅拌和混合，由此制得悬浮液。将该悬浮液由样品入口排至粒度分布测量装置“LA-950”(由Horiba Ltd.生产)中，并超声分散3分钟，随后开始测量。
(BET比表面积的测量方法)
BET比表面积借助氮气吸附法测量，其中使用BET比表面积测量装置“MONOSORB”(由Quantachrome Instruments生产)。
该BET比表面积测量装置用于根据BET单点法进行测量。
(复合颗粒的制备方法1：通过同时中和法制备复合颗粒A)
(1)制备硫酸钡
在坩埚中装入150g硫酸钡(中值粒径：0.3μm，由Fushimi Pharmaceutical Co.，Ltd.购得的OC0413)，使用电炉(由Motoyama生产的SK-3035F，同样适用于下文)在550℃下煅烧3小时，然后干粉碎，由此提供颗粒生长的硫酸钡。
煅烧后的硫酸钡的中值粒径为1.5μm，其BET比表面积为1.2m2/g，且且纵横比为1-1.6。纵横比通过在扫描电子显微照片(SEM)中划出任意直线，并分别测量存在于该直线上至少6个颗粒以确定平均长径和平均短径。
(2)通过同时中和法制备复合颗粒A
在反应釜中混合在上文(1)中获得的20g硫酸钡和1000ml蒸馏水，并在用搅拌器搅拌下加热至80℃。随后，添加1.1g 70％乙醇酸溶液(购自Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.)，进一步向其中添加7％盐酸(购自Kanto Chemical Co.，Inc.)以将pH值调节至2，将所得产物搅拌15分钟。
然后，在12小时内在借助7.5％氢氧化钠溶液(购自Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.)将pH值保持在2下，向所述硫酸钡淤浆中滴加用纯水以使得总量为1000ml而制得的具有35％盐酸(购自Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和26.2g四氯化钛溶液(乙醇酸/Ti摩尔比：0.2)的溶液，进一步保持6小时。然后，将所述产物通过过滤洗涤，然后在100℃下干燥，进行干粉碎，随后在850℃下煅烧3小时，由此提供复合颗粒A。
复合颗粒A的中值粒径为2.0μm，其BET比表面积为2.4m2/g。用扫描电子显微镜(由Hitachi Ltd.生产的S-3200N，同样适用于下文)观察证实，硫酸钡表面被二氧化钛涂覆，其中二氧化钛均匀分布。扫描电子显微照片示于图1中。
此外，拉曼光谱装置(由RENISHAW生产的JRS-SYSTEM2000，同样适用于下文)测量显示二氧化钛以金红石型二氧化钛存在(如图3所示)，X射线荧光装置(由ShimadzuCorporation生产的XRF-1700，同样适用于下文)的分析表明所述复合颗粒包含10重量％的二氧化钛。
(复合颗粒的制备方法2：通过喷涂法制备复合颗粒B)
在装备有强制循环装置的Wurster流化床造粒机(MP-01SPC，由Powrex Corp.生产)中装入1000g硫酸钡颗粒(中值粒径：2.5μm)并在该装置中对流，随后喷雾960g乳酸钛配合物的水溶液(TiO2：2.9重量％)。随后，喷雾300g金红石型二氧化钛细颗粒的淤浆(TiO2：10重量％，由Ishihara Sangyo Kaisha，Ltd.生产)。在喷雾中，进气温度和排气温度分别保持在约80-90℃和约40-50℃，通过在4.0-6.0g/分钟的喷雾液体流速和1.0-1.2m3/分钟的进气体积下底部喷雾而制备，从而提供复合颗粒B。中值粒径为2.9μm，通过用扫描电子显微镜观察证实，硫酸钡的表面涂覆有二氧化钛。扫描电子显微照片示于图2中。此外，拉曼光谱装置测量显示，所述二氧化钛以金红石型二氧化钛存在，X射线荧光装置(XRF-1700，由Shimadzu Corporation生产)显示所述复合颗粒包含6重量％的二氧化钛。
(复合颗粒的制备方法3：通过机械干处理法制备复合颗粒C)
在亨舍尔混合机(由Imoto Machinery Co.，Ltd.生产)中装入550g硫酸钡颗粒(中值粒径：2.1μm)和11.5g金红石型二氧化钛(TTO-55N，由Ishihara Sangyo Kaisha，Ltd.生产，中值粒径：0.03μm)，并在1000rpm下混合5分钟。称取510g混合粉末，并装入压缩剪切型干粉复合装置“Nobilta”(NOB-130，由Hosokawa Micron生产)中，将所述粉末在3kw负载功率下处理30分钟，从而提供复合颗粒C。
此外，为了固定涂覆的二氧化钛，在600℃下煅烧3小时。通过用盐酸洗涤，然后用纯水过滤洗涤而对所得的煅烧颗粒进行处理，并使用恒温干燥器在110℃的温度下进行干处理。随后，借助其中设有2mm筛网直径的筛的离心粉碎机“ZM1”(由NISSEI Corporation生产)进行干粉碎处理，由此提供复合颗粒D。
复合颗粒C的中值粒径为2.1μm，其BET比表面积为3.3m2/g。复合颗粒D的中值粒径为2.1μm，其BET比表面积为3.2m2/g。用扫描电子显微镜(S-3200N，由Hitachi Ltd.生产，同样适用于下文)观察证实，硫酸钡表面涂覆有二氧化钛，其中所述二氧化钛均匀分布。复合颗粒C和D的扫描电子显微照片分别示于图6和7中。
此外，拉曼光谱装置的测量显示，所述二氧化钛以金红石型二氧化钛存在，X射线荧光装置(XRF-1700，由Shimadzu Corporation生产)的分析显示，复合颗粒C和复合颗粒D分别包含2重量％和2重量％的二氧化钛。
(实施例1)
使用Turbula摆动式混合机(由Shinmaru Enterprises Corporation生产)将复合颗粒A(2.10g)、11.17g聚甲基丙烯酸甲酯/苯乙烯共聚物粉末(平均粒径：40μm，平均分子量：150,000，颗粒形状：球状，购自Sekisui Plastics Co.，Ltd.)、1.89g聚甲基丙烯酸甲酯细颗粒(平均粒径：0.5μm，平均分子量：300,000，颗粒形状：球状，购自Sekisui PlasticsCo.，Ltd.)和0.315g过氧化苯甲酰(购自Sigma-Aldrich Co.LLC)混合10分钟，由此提供混合粉末组分。
另一方面，将0.597g N,N-二甲基对甲苯胺(购自Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)添加至51.7g甲基丙烯酸甲酯(购自Sigma-Aldrich Co.LLC)中，并使用搅拌器将所得产物混合5分钟，由此提供混合液体组分。
然后，使用如此获得的混合粉末组分和混合液体组分来制备骨水泥组合物成套包装，所述成套包装包含由14.81g混合粉末组分构成的第一组分和由5.64g混合液体组分构成的第二组分。
然后，在由聚四氟乙烯制成的捏和容器中装入所述骨水泥组合物成套包装的第一组分(混合粉末组分：14.81g)，随后装入所述骨水泥成套包装的第二组分(混合液体组分：5.64g)，并将所得产物在常压下捏和30秒钟，然后在脱气气氛下进一步捏和1分钟，由此提供捏和产品(下文也称为“骨水泥组合物”)。
将所述捏和的骨水泥组合物装入由聚四氟乙烯制成的生物活性测试片制备工具中，封盖，并在23℃温度的环境下静置40小时或更长以进行固化，由此获得具有15mm直径和5mm厚度的骨水泥组合物的盘状硬化产品。
在其中将所述骨水泥组合物成套包装的第一组分和第二组分混合并捏和以最终提供所述骨水泥组合物的硬化产品的该方法中，甲基丙烯酸甲酯经历聚合反应，由此形成由构成硬化产品的甲基丙烯酸酯聚合物制成的基材。
(实施例2-4和对比实施例1-10)
如下表2改变第一组分(混合干粉组分)以分别实施实施例2-4和对比实施例1-10，从而各自提供实施例2-4和对比实施例1-10中的硬化产品。实施实施例1中的程序，不同之处在于改变第一组分。
在表中，复合颗粒A为通过复合颗粒制备方法1所示的同时中和法获得的复合颗粒A，复合颗粒B为通过复合颗粒制备方法2中所示的喷涂法获得的复合颗粒B。
此外，BaSO4使用喷涂法中所用的颗粒(中值粒径：2.5μm)，TiO2使用购自IshiharaSangyo Kaisha，Ltd.的那些(中值粒径：4.0μm)。
表2
(单位：g)
(通过电子显微镜观察(观察生物活性))
将所制备的各硬化产品在36.5℃的温度条件下浸泡在模拟体液(SBF；模拟体液)中14天，随后通过扫描电子显微镜(SEM)观察其表面。
结果示于下表3中。就复合颗粒、硫酸钡和二氧化钛而言，表3还一起显示了其含量。实施例1-3和对比实施例1的扫描电子显微照片也示于图4中。
表3
(单位：重量％)
表3中的生物活性评价标准如下。
表4
HAp(羟基磷灰石)形成环境 基板上的HAp面积
- 未观察到形成HAp 0
(±) 部分形成HAp 10％或更少
± 形成非常少的HAp ～50％
+ 在基板各处形成HAp，但看到基板呈点状 ～80％
++ 在基板各处形成HAp，很难看见基板 ～100％
+++ 在基板各处形成HAp且成层 100％
电子显微镜的观察结果证实，在实施例1至实施例4各自的硬化产品中观察到磷灰石的良好形成。这证实特别是在实施例1-3各自的硬化产品中获得了高生物活性。
(实施例5)
使用亨舍尔混合机(由Imoto Machinery Co.，Ltd.生产)，将复合颗粒A(5.40g)和28.73g聚甲基丙烯酸甲酯/苯乙烯共聚物粉末(平均粒径：40μm，平均分子量：150,000，颗粒形状：球状；购自Sekisui Plastics Co.，Ltd.)在1,000rpm旋转数条件下混合5分钟。向其中添加4.87g聚甲基丙烯酸甲酯细颗粒(平均粒径：0.5μm，平均分子量：300,000，颗粒形状：球状，购自Sekisui Plastics Co.，Ltd.)和0.810g过氧化苯甲酰(购自Sigma-AldrichCo.LLC)，并使用亨舍尔混合机(由Imoto Machinery Co.，Ltd.生产)将所得产物在1,000rpm旋转数条件下混合5分钟，由此提供混合粉末组分。
另一方面，向14.413g甲基丙烯酸甲酯(购自Sigma-Aldrich Co.LLC)中添加0.156g N,N-二甲基对甲苯胺(购自Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)，并使用搅拌器将所得产物混合5分钟，由此提供混合液体组分。
然后，使用如此获得的混合粉末组分和混合液体组分来制备骨水泥组合物成套包装，所述成套包装包含由39.81g混合粉末组分构成的第一组分和由14.57g混合液体组分构成的第二组分。
然后，在由聚四氟乙烯制成的捏和容器中装入所述骨水泥组合物成套包装的第一组分(混合粉末组分：39.81g)，随后装入所述骨水泥成套包装的第二组分(混合液体组分：14.57g)，并将所得产物在常压下捏和30秒钟，然后在脱气气氛下进一步捏和1分钟，由此提供捏和产品(下文也称为“骨水泥组合物”)。
将所述捏和的骨水泥组合物装入由聚四氟乙烯制成的四点弯曲强度测试片制备工具中，封盖，并在23℃温度的环境下静置40小时或更长以进行固化，由此获得具有90mm宽度、90mm长度和4mm厚度的板状硬化产品。将其切割以提供具有10mm宽度、75mm长度和3.3mm厚度的骨水泥组合物硬化产品(下文称为“硬化产品”)。
在其中将所述骨水泥组合物成套包装的第一组分和第二组分混合并捏和以最终提供所述骨水泥组合物的硬化产品的该方法中，甲基丙烯酸甲酯经历聚合反应，由此形成由构成硬化产品的甲基丙烯酸酯聚合物制成的基材。
如下表5改变第一组分和第二组分以分别实施实施例6-8和对比实施例11-23，从而分别提供实施例6-8和对比实施例11-23中的硬化产品。实施实施例5中的程序，不同之处在于改变第一组分和第二组分。
在表中，复合颗粒A为通过复合颗粒制备方法1所示的同时中和法获得的复合颗粒A。
此外，BaSO4使用喷涂法中所用的颗粒(中值粒径：2.5μm)，TiO2使用购自IshiharaSangyo Kaisha，Ltd.的那些(中值粒径：4.0μm)。
表5
(单位：g)
(测量四点弯曲强度)
将实施例5-8和对比实施例11-23各自的硬化产品置于强度测试仪中，并测量四点弯曲强度。
结果示于下表6中。就复合颗粒、硫酸钡和二氧化钛而言，表6还一起显示了其含量。
表6
复合颗粒A BaSO4(重量％) TiO2(重量％) 四点弯曲强度
实施例5 10 82.6
实施例6 20 83.0
实施例7 30 77.8
实施例8 40 49.0
对比实施例11 10 76.0
对比实施例12 20 64.0
对比实施例13 30 55.1
对比实施例14 40 43.0
对比实施例15 10 83.5
对比实施例16 20 77.7
对比实施例17 30 61.0
对比实施例18 40 50.0
对比实施例19 10 10 74.9
对比实施例20 15 20 66.0
对比实施例21 5.9 10 77.5
对比实施例22 11.8 20 67.3
对比实施例23 17.7 30 55.0
与对比实施例11-23各自的包含相当量填料的硬化产品相比，实施例5-8各自的硬化产品显示出优异或相当的四点弯曲强度。
(实施例9)
使用Turbula摆动式混合机(由Shinmaru Enterprises Corporation生产)，将复合颗粒A(2.10g)、11.17g聚甲基丙烯酸甲酯/苯乙烯共聚物粉末(平均粒径：40μm，平均分子量：150,000，颗粒形状：球状；购自Sekisui Plastics Co.，Ltd.)、1.89g聚甲基丙烯酸甲酯细颗粒(平均粒径：0.5μm，平均分子量：300,000，颗粒形状：球状，购自Sekisui PlasticsCo.，Ltd.)和0.315g过氧化苯甲酰(购自Sigma-Aldrich Co.LLC)混合10分钟，由此提供混合粉末组分。
另一方面，向51.7g甲基丙烯酸甲酯(购自Sigma-Aldrich Co.LLC)中添加0.597gN,N-二甲基对甲苯胺(购自Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)，并使用搅拌器将所得产物混合5分钟，由此提供混合液体组分。
然后，使用如此获得的混合粉末组分和混合液体组分来制备骨水泥组合物成套包装，所述成套包装包含由14.81g混合粉末组分构成的第一组分和由5.64g混合液体组分构成的第二组分。
然后，在由聚四氟乙烯制成的捏和容器中装入所述骨水泥组合物成套包装的第一组分(混合粉末组分：14.81g)，随后装入所述骨水泥成套包装的第二组分(混合液体组分：5.64g)，并将所得产物在常压下捏和30秒钟，然后在脱气气氛下进一步捏和1分钟，由此提供捏和产品(下文也称为“骨水泥组合物”)。
将所述捏和的骨水泥组合物装入由聚四氟乙烯制成的生物功效测试片制备工具中，封盖，并在23℃温度的环境下静置40小时或更长以进行固化，由此获得具有15mm直径和5mm厚度的盘状硬化产品。
在其中将所述骨水泥组合物成套包装的第一组分和第二组分混合并捏和以最终提供所述骨水泥组合物的硬化产品的该方法中，甲基丙烯酸甲酯经历聚合反应，由此形成由构成硬化产品的甲基丙烯酸酯聚合物制成的基材。
(实施例10-11和对比实施例24-29)
如下表7改变第一组分(混合干粉组分)以分别实施实施例10-11和对比实施例24-29，从而分别提供实施例10-11和对比实施例24-29的各硬化产品。实施实施例9中的程序，不同之处在于改变第一组分。
在表中，复合颗粒A为通过复合颗粒制备方法1所示的同时中和法获得的复合颗粒A，BaSO4使用喷涂法中所用的颗粒(中值粒径：2.5μm)，TiO2使用购自Ishihara SangyoKaisha，Ltd.的那些(中值粒径：4.0μm)。
表7
(观察辐射不透性)
在42kV管电压和1.60mAs照相电流-时间乘积的条件下，使用小动物专用的X射线装置VPX-40B(由Toshiba Medical Supply Co.，Ltd.生产)对所制得的各硬化产品(具有15mm直径和5mm厚度的测试片)拍照。使用自动显影机AP500(由Daito生产)将拍照的Medical Film SRD(由Konica Minolta，Inc.生产)显影。其结果是，在仅由硫酸钡制成的测试片和由具有二氧化钛涂层的硫酸钡制成的测试片中观察到基本上相同的造影性能。
X射线造影图示于图5中。图5(1)-(9)如下表8所示。就复合颗粒、硫酸钡和二氧化钛而言，表8还一起显示了其含量。
表8
复合颗粒A BaSO4(重量％) TiO2(重量％) 图5
实施例9 10 (1)
实施例10 20 (2)
实施例11 30 (3)
对比实施例24 10 (4)
对比实施例25 20 (5)
对比实施例26 30 (6)
对比实施例27 10 (7)
对比实施例28 20 (8)
对比实施例29 30 (9)
含有本申请实施例9-11各自中的复合颗粒(涂覆有二氧化钛的硫酸钡)的本申请测试片涂覆有二氧化钛，因此尽管硫酸钡被更少量的二氧化钛涂覆，然而显示出基本与包含对比实施例24-26各自的硫酸钡的测试片相当的造影性能。
从表3、表6和表8的结果清楚看出，包含(a)包含具有辐射不透性的颗粒和用于涂覆该具有辐射不透性的颗粒的二氧化钛涂层的复合颗粒，和(b)包含聚甲基丙烯酸酯聚合物的本发明骨水泥组合物就生物活性、四点弯曲强度和造影性能全部而言，获得了优异的结果。
(实施例12)
使用Turbula摆动式混合机(由Shinmaru Enterprises Corporation生产)将复合颗粒C(2.10g)、11.17g聚甲基丙烯酸甲酯/苯乙烯共聚物粉末(平均粒径：40μm，平均分子量：150,000，颗粒形状：球状，购自Sekisui Plastics Co.，Ltd.)、1.89g聚甲基丙烯酸甲酯细颗粒(平均粒径：0.5μm，平均分子量：300,000，颗粒形状：球状，购自Sekisui PlasticsCo.，Ltd.)和0.32g过氧化苯甲酰(购自Sigma-Aldrich Co.LLC)混合10分钟，由此提供混合粉末组分。
另一方面，以使得获得98.93重量％:1.07重量％比例的方式称量甲基丙烯酸甲酯(购自Mitsubishi Gas Chemical Company，Inc.)和N,N-二甲基对甲苯胺(购自TokyoChemical Industry Co.，Ltd.)，并使用搅拌器将所得产物混合5分钟，由此提供混合液体组分。
然后，使用如此获得的混合粉末组分和混合液体组分来制备骨水泥组合物成套包装，所述成套包装包含由14.81g混合粉末组分构成的第一组分和由5.64g混合液体组分构成的第二组分。
然后，在由聚四氟乙烯制成的捏和容器中装入所述骨水泥组合物成套包装的第一组分(混合粉末组分：14.81g)，随后装入所述骨水泥成套包装的第二组分(混合液体组分：5.64g)，并将所得产物在常压下捏和30秒钟，然后在脱气气氛下进一步捏和1分钟，由此提供捏和产品(下文也称为“骨水泥组合物”)。
将所述捏和的骨水泥组合物装入由聚四氟乙烯制成的生物活性测试片制备工具中，封盖，并在23℃温度的环境下静置40小时或更长以进行固化，由此获得具有15mm直径和5mm厚度的骨水泥组合物的盘状硬化产品。
在其中将所述骨水泥组合物成套包装的第一组分和第二组分混合并捏和以最终提供所述骨水泥组合物的硬化产品的该方法中，甲基丙烯酸甲酯经历聚合反应，由此形成由构成硬化产品的甲基丙烯酸酯聚合物制成的基材。
(实施例13)
如下表9改变第一组分(混合粉末组分)以实施实施例13，从而提供实施例13的硬化产品。实施实施例12中的程序，不同之处在于改变第一组分。
在表中，复合颗粒C为通过复合颗粒制备方法3所示的机械干处理法获得的复合颗粒C。
表9
(单位：g)
(通过电子显微镜观察(观察生物活性))
将所制备的各硬化产品在36.5℃的温度条件下浸泡在模拟体液(SBF；模拟体液)中14天，随后通过扫描电子显微镜(SEM)观察其表面。
结果示于下表10中。表10还一起显示了复合颗粒C的含量。表10中的生物活性评价标准示于表4中。实施例12和13的扫描电子显微照片(SEM)示于图6中。
表10
复合颗粒含量(重量％) 生物活性
实施例12 10 ++
实施例13 20 ++
电子显微镜的观察结果证实，在实施例12和13各自的硬化产品中观察到磷灰石的良好形成且获得高生物活性。
(实施例14)
使用亨舍尔混合机(由Imoto Machinery Co.，Ltd.生产)，将复合颗粒C(14.20g)和75.55g聚甲基丙烯酸甲酯/苯乙烯共聚物粉末(平均粒径：40μm，平均分子量：150,000，颗粒形状：球状；购自Sekisui Plastics Co.，Ltd.)在1,000rpm旋转数条件下混合5分钟。向其中添加12.81g聚甲基丙烯酸甲酯细颗粒(平均粒径：0.5μm，平均分子量：300,000，颗粒形状：球状，购自Sekisui Plastics Co.，Ltd.)和2.13g过氧化苯甲酰(购自Sigma-AldrichCo.LLC)，并使用亨舍尔混合机(由Imoto Machinery Co.，Ltd.生产)将所得产物在1,000rpm旋转数条件下混合5分钟，由此提供混合粉末组分。
另一方面，向39.43g甲基丙烯酸甲酯(购自Sigma-Aldrich Co.LLC)中添加0.426gN,N-二甲基对甲苯胺(购自Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)，并使用搅拌器将所得产物混合5分钟，由此提供混合液体组分。
然后，使用如此获得的混合粉末组分和混合液体组分来制备骨水泥组合物成套包装，所述成套包装包含由41.97g混合粉末组分构成的第一组分和由15.98g混合液体组分构成的第二组分。
然后，在由聚四氟乙烯制成的捏和容器中装入所述骨水泥组合物成套包装的第一组分(混合粉末组分：41.97g)，随后装入所述骨水泥成套包装的第二组分(混合液体组分：15.98g)，并将所得产物在常压下捏和30秒钟，然后在脱气气氛下进一步捏和1分钟，由此提供捏和产品(下文也称为“骨水泥组合物”)。
将所述捏和的骨水泥组合物装入由聚四氟乙烯制成的四点弯曲强度测试片制备工具中，封盖，并在23℃温度的环境下静置40小时或更长以进行固化，由此获得具有90mm宽度、90mm长度直径和4mm厚度的板状硬化产品。将该板状硬化产品切割以提供具有10mm宽度、75mm长度和3.3mm厚度的骨水泥组合物硬化产品(下文称为“硬化产品”)。
在其中将所述骨水泥组合物成套包装的第一组分和第二组分混合并捏和以最终提供所述骨水泥组合物的硬化产品的该方法中，甲基丙烯酸甲酯经历聚合反应，由此形成由构成硬化产品(1)的甲基丙烯酸酯聚合物制成的基材。
(实施例15和16)
如下表11所示改变第一组分和第二组分以分别实施实施例15和16，从而提供实施例15和16中的各硬化产品。实施实施例14中的程序，不同之处在于改变第一组分和第二组分。在表中，复合颗粒C为通过复合颗粒制备方法3所示的机械干处理法获得的复合颗粒C。
(测量四点弯曲强度)
将实施例14-16各自的硬化产品置于强度测试仪中，并测量四点弯曲强度。结果示于下表11中。表11还一起显示了复合颗粒C的含量。
表11
与对比实施例11-23各自的包含相当量填料的硬化产品相比，实施例14-16各自的硬化产品显示出优异或相当的四点弯曲强度。
(实施例17)
使用Turbula摆动式混合机(由Shinmaru Enterprises Corporation生产)，将复合颗粒C(2.10g)、11.17g聚甲基丙烯酸甲酯/苯乙烯共聚物粉末(平均粒径：40μm，平均分子量：150,000，颗粒形状：球状；购自Sekisui Plastics Co.，Ltd.)、1.89g聚甲基丙烯酸甲酯细颗粒(平均粒径：0.5μm，平均分子量：300,000，颗粒形状：球状，购自Sekisui PlasticsCo.，Ltd.)和0.315g过氧化苯甲酰(购自Sigma-Aldrich Co.LLC)混合10分钟，由此提供混合粉末组分。
另一方面，称量甲基丙烯酸甲酯(购自Sigma-Aldrich Co.LLC)和N,N-二甲基对甲苯胺(购自Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)以获得98.93重量％:1.07重量％的比例，并使用搅拌器将所得产物混合5分钟，由此提供混合液体组分。
然后，使用如此获得的混合粉末组分和混合液体组分来制备骨水泥组合物成套包装，所述成套包装包含由14.81g混合粉末组分构成的第一组分和由5.64g混合液体组分构成的第二组分。
然后，在由聚四氟乙烯制成的捏和容器中装入所述骨水泥组合物成套包装的第一组分(混合粉末组分：14.81g)，随后装入所述骨水泥成套包装的第二组分(混合液体组分：5.64g)，并将所得产物在常压下捏和30秒钟，然后在脱气气氛下进一步捏和1分钟，由此提供捏和产品(下文也称为“骨水泥组合物”)。
将所述捏和的骨水泥组合物装入由聚四氟乙烯制成的生物功效测试片制备工具中，封盖，并在23℃温度的环境下静置40小时或更长以进行固化，由此获得具有15mm直径和5mm厚度的盘状硬化产品。
在其中将所述骨水泥组合物成套包装的第一组分和第二组分混合并捏和以最终提供所述骨水泥组合物的硬化产品的该方法中，甲基丙烯酸甲酯经历聚合反应，由此形成由构成硬化产品的甲基丙烯酸酯聚合物制成的基材。
(实施例18和19)
如下表12改变第一组分(混合干粉组分)以分别实施实施例18和19，从而分别提供实施例18和19中的硬化产品。实施实施例17中的程序，不同之处在于改变第一组分。在表中，复合颗粒C为通过复合颗粒制备方法3所示的机械干处理法获得的复合颗粒C。
(观察辐射不透性)
在42kV管电压和1.60mAs照相电流-时间乘积的条件下，使用小动物专用的X射线装置VPX-40B(由Toshiba Medical Supply Co.，Ltd.生产)对所制得的各硬化产品(具有15mm直径和5mm厚度的测试片)拍照。使用自动显影机AP500(由Daito生产)将拍照的Medical Film SRD(由Konica Minolta，Inc.生产)显影。其结果是，在仅由硫酸钡制成的测试片和由具有二氧化钛涂层的硫酸钡制成的测试片中观察到基本上相同的造影性能。
X射线造影图示于图9中。图9(1)-(3)如下表12所示。表12还一起显示了复合颗粒C的含量。
表12
含有本申请各实施例17-19中的复合颗粒(涂覆有二氧化钛的硫酸钡)的本申请测试片涂覆有二氧化钛，因此尽管硫酸钡被更少量的二氧化钛涂覆，然而显示出基本与包含各对比实施例24-26(图5(4)-(6))的硫酸钡的测试片相当的造影性能。
(实施例20)
使用Turbula摆动式混合机(由Shinmaru Enterprises Corporation生产)，将复合颗粒C(5.5g)、8.88g聚甲基丙烯酸甲酯/苯乙烯共聚物粉末(平均粒径：40μm，平均分子量：150,000，颗粒形状：球状；购自Sekisui Plastics Co.，Ltd.)、1.51g聚甲基丙烯酸甲酯细颗粒(平均粒径：0.5μm，平均分子量：300,000，颗粒形状：球状，购自Sekisui PlasticsCo.，Ltd.)和0.33g过氧化苯甲酰(购自Sigma-Aldrich Co.LLC)混合10分钟，由此提供混合粉末组分。
另一方面，向19.0g甲基丙烯酸甲酯(购自Sigma-Aldrich Co.LLC)中添加0.206gN,N-二甲基对甲苯胺(购自Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)，并使用搅拌器将所得产物混合5分钟，由此提供混合液体组分。
然后，使用如此获得的混合粉末组分和混合液体组分来制备骨水泥组合物成套包装，所述成套包装包含由4.94g混合粉末组分构成的第一组分和由1.88g混合液体组分构成的第二组分。
然后，在由聚四氟乙烯制成的捏和容器中装入所述骨水泥组合物成套包装的第一组分(混合粉末组分：4.94g)，随后装入所述骨水泥成套包装的第二组分(混合液体组分：1.88g)，并将所得产物在常压下捏和1分30秒，由此提供捏和产品(下文也称为“骨水泥组合物”)。
对通过腹膜内给药戊巴比妥钠盐(Somnopentyl，Kyoritsuseiyaku Corporation)而全身麻醉的老鼠(Slc：Wistar品系，8周大，公鼠，Japan SLC，Inc.)进行如下手术处理。将两个膝关节周围的毛已被剃掉的老鼠以仰卧状态固定在手术台上，用乙醇将手术区域消毒。平行于胫骨棱内侧将皮肤切开约5mm。还以相同方式切开骨膜，使用钻头制作长度为5mm的直达骨髓腔的骨槽。在用盐水仔细洗涤骨槽后，将捏合的骨水泥组合物通过骨槽置于骨髓腔内。在检查到不从骨髓腔出血后，将皮下组织和皮肤缝合。
(实施例21)
如下表13所示改变第一组分(混合粉末组分)和第二组分(混合液体组分)以实施实施例21。实施实施例20的程序，不同之处在于改变第一组分。(对比实施例30)
根据实施例20的程序实施对比实施例30，不同之处在于使用对比实施例3中的那些作为第一组分(混合粉末组分)和第二组分(混合液体组分)。
表13
(单位：g)
(评价骨结合能力)
在手术后6周，使所述老鼠安乐死，并取出胫骨。使用微焦X射线CT系统(由Shimadzu Corporation生产的SMX-100CT)来进行断层X射线照相。使用所得的照片来进行照片分析，由此计算亲合指数。亲合指数是由“％”表示的值，该值通过将骨和与其直接结合的骨水泥之间的长度除以骨水泥周围的长度而获得的值。结果示于表14中。
表14
亲合指数(％)
实施例20 65.1±13.5
实施例21 80.8±6.43
对比实施例30 66.3±11.3
由骨结合能力的评价结果发现，实施例20获得了与对比实施例30相当的骨结合能力，而实施例21获得了优于对比实施例30的骨结合能力。
工业实用性
使用其中在具有辐射不透性的颗粒上形成有二氧化钛涂层的复合颗粒的本发明骨水泥组合物适用于填充骨缺陷部分、适用于使修复体与其周围骨头结合且适用于椎体成形术。本发明的骨水泥组合物可获得所需的生物活性和所需的辐射不透性，同时保持硬化产品的强度。

Claims (12)

1.一种骨水泥组合物，其包含：
(a)复合颗粒，其包含具有辐射不透性的颗粒和用于涂覆该具有辐射不透性的颗粒的二氧化钛涂层，和
(b)基材形成组分，其包含甲基丙烯酸酯聚合物。
2.根据权利要求1的骨水泥组合物，其中所述具有辐射不透性的颗粒为粒状。
3.根据权利要求1的骨水泥组合物，其中所述复合颗粒具有0.2-7μm的中值粒径。
4.根据权利要求1的骨水泥组合物，其中所述复合颗粒具有1-30m2/g的BET比表面积。
5.根据权利要求1的骨水泥组合物，其中所述二氧化钛涂层包括金红石型二氧化钛。
6.根据权利要求1的骨水泥组合物，其中所述复合颗粒进一步包含二氧化硅涂层。
7.根据权利要求1的骨水泥组合物，其中所述具有辐射不透性的颗粒由硫酸钡或二氧化锆制成。
8.根据权利要求1的骨水泥组合物，其中所述二氧化钛涂层占所述复合颗粒的1-30重量％。
9.根据权利要求1的骨水泥组合物，其中所述二氧化钛涂层占所述复合颗粒的2-20重量％。
10.一种骨水泥组合物成套包装，其包含含聚合引发剂的第一组分和含甲基丙烯酸酯单体的第二组分，其中所述第一组分和/或第二组分包含复合颗粒，所述复合颗粒包含具有辐射不透性的颗粒和用于涂覆该具有辐射不透性的颗粒的二氧化钛涂层。
11.一种制备骨水泥组合物的方法，包括如下步骤：使根据权利要求10的骨水泥组合物成套包装的甲基丙烯酸酯单体聚合。
12.根据权利要求1的骨水泥组合物或者根据权利要求11的方法制备的骨水泥组合物的硬化产品。
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