KR20070068240A - 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포한 치과용 임플란트 및그 도포 방법 - Google Patents
재조합 골형성 촉진 단백질을 도포한 치과용 임플란트 및그 도포 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 표면을 가공한 치과용 임플란트에 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포하여 턱뼈에 매식하면 시술부위 주변의 성체 미분화세포가 빠르게 골세포로 분화되어 골유도성 치유가 일어나도록 하여 치유기간을 단축시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포한 치과용 임플란트 및 그 도포 방법에 관한 것이다.
상기의 구성을 갖는 본 발명은 치과용 임플란트의 표면에 형성된 세라믹 볼이나 삼인산칼슘의 판상구조 또는 양극산화법에 의해 형성된 미세기공들 사이에 재조합 골형성 촉진 단백질인 BMP-2가 침투하여 피막을 형성시키기 때문에 치과용 임플란트 매식 중에도 재조합 골형성 촉진 단백질인 BMP-2가 쉽게 탈락되지 않는 상태로 부착되어 쉽게 치과용 임플란트의 표면으로부터 박리되지 않으며, 또한 치과용 임플란트의 표면에 도포된 재조합 골형성 촉진 단백질이 일차적으로 임플란트 표면의 깊은 골짜기부에 주로 도포되므로 임플란트 매식 중의 기계적 마찰에 의한 박리를 방지할 수 있으며,코팅을 위한 접착성 고분자를 전혀 사용하지 않아 고분자 흡수를 위한 조직 염증반응이 거의 없으며, 재조합 골형성 촉진 단백질의 약리작용으로 주변 성체 미분화세포가 골아세포로 분화되면 골유도성 치유가 일어나 더욱 많은 골전도성 치유를 유발하여 임플란트에의 골유착 기간이 매우 단축되는 것이 장점이다.
재조합 골형성 촉진 단백질, 치과용, 임플란트, 불꽃, 양극산화, 표면처리, 미세기공, 도포, BMP
Description
도 1은 종래의 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포시킨 치과용 임플란트의 단면도.
도 2는 도 1의 예와 같은 방법에 의해 재조합 골형성 촉진 단백질이 치과용 임플란트 표면에 도포된 상태를 20배 확대하여 나타낸 SEM 사진.
도 3은 도 1의 예와 같은 방법에 의해 재조합 골형성 촉진 단백질이 도 2의 상태와는 다르게 치과용 임플란트 표면에 도포된 상태를 20배 확대하여 나타낸 SEM 사진.
도 4는 또 다른 종래의 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포시킨 치과용 임플란트의 사시도.
도 5는 본 발명에 따라 양극산화처리를 하여 치과용 임플란트 표면에 0.1~6㎛의 미세기공을 형성시킨 상태를 2,000배 확대하여 나타낸 SEM 사진.
도 6은 본 발명에 따라 양극산화처리를 하여 치과용 임플란트 표면에 도 5와는 다른 상태의 0.1~6㎛의 미세기공을 형성시킨 상태를 2,000배 확대하여 나타낸 SEM 사진.
도 7은 본 발명에 따라 불꽃 양극 산화법으로 치과용 임플란트 표면에 최소 0.1 ㎛에서 최대 6 ㎛의 미세 기공을 형성시킨 상태를 3,000배확대하여 나타낸 SEM 사진.
도 8은 도 7의 사진을 비스듬히 본 상태를 2,000배 확대하여 나타낸 SEM 사진.
도 9는 본 발명에 따라 불포화 단백질 용액을 치과용 임플란트 표면에 코팅한 결과, 표면의 골짜기에 분포한 1 ㎛이하의 미세기공에 일차적으로 봉입되는 상태를 2,000배 확대하여 나타낸 SEM 사진.
도 10은 본 발명에 따라 포화 단백질 용액을 치과용 임플란트 표면에 코팅한 결과, 일차적으로 1 ㎛이하의 미세기공에 코팅된 단백질 막 위로 잉여분의 단백질이 덩어리져 결합되어진 상태를 2,000배 확대하여 나타낸 SEM 사진.
도 11은 0.5ml 폴리프로필렌 튜브를 나타낸 사진.
도 12는 1.5ml 폴리프로필렌 튜브를 나타낸 사진.
도 13a는 세라믹 볼을 코팅하기 전 치과용 임플란트 표면의 상태를 20배 확대하여 나타낸 SEM 사진.
도 13b는 세라믹 볼을 코팅하기 전 치과용 임플란트 표면에 재조합 골형성 촉진 단백질 용액을 코팅한 후 3,000배 확대하여 나타낸 SEM 사진.
도 14a는 세라믹 볼이 코팅된 치과용 임플란트 표면의 상태를 20배 확대하여 나타낸 SEM 사진.
도 14b는 세라믹 볼이 코팅된 치과용 임플란트 표면에 재조합 골형성 촉진 단백질 용액을 코팅한 후 3,000배 확대하여 나타낸 SEM 사진.
도 15a는 삼인산칼슘을 코팅하기 전 치과용 임플란트 표면의 상태를 20배 확대하여 나타낸 SEM 사진.
도 15b는 삼인산칼슘을 코팅하기 전 치과용 임플란트 표면에 재조합 골형성 촉진 단백질 용액을 코팅한 후 3,000배 확대하여 나타낸 SEM 사진.
도 16a는 삼인산칼슘이 코팅된 치과용 임플란트 표면의 상태를 20배 확대하여 나타낸 SEM 사진.
도 16b는 삼인산칼슘이 코팅된 치과용 임플란트 표면에 재조합 골형성 촉진 단백질 용액을 코팅한 후 3,000배 확대하여 나타낸 SEM 사진.
도 17a는 양극산화처리 전 치과용 임플란트 표면의 상태를 20배 확대하여 나타낸 SEM 사진.
도 17b는 양극산화처리 전 치과용 임플란트 표면에 재조합 골형성 촉진 단백질 용액을 코팅한 후 3,000배 확대하여 나타낸 SEM 사진.
도 18a는 양극산화처리 후 치과용 임플란트 표면의 상태를 20배 확대하여 나타낸 SEM 사진.
도 18b는 양극산화처리 후 치과용 임플란트 표면에 재조합 골형성 촉진 단백질 용액을 코팅한 후 3,000배 확대하여 나타낸 SEM 사진.
본 발명은 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포한 치과용 임플란트 및 그 도포 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 표면을 가공한 치과용 임플란트에 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포하여 턱뼈에 매식하면 시술부위 주변의 성체 미분화세포가 빠르게 골세포로 분화되어 골유도성 치유가 일어나도록 하여 치유기간을 단축시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포한 치과용 임플란트 및 그 도포 방법에 관한 것이다.
일반적인 치과용 임플란트를 턱뼈에 매식하면 주변의 골조직에서 유래된 골아세포가 골전도성 및 골유도성 치유과정으로 새로운 골조직이 임플란트 표면에 밀착되어 임플란트와 골조직의 경계면에서 유착됨으로써 저작력에 견딜 수 있다.
그동안 시술해 왔던 기존 임플란트의 치유기전을 살펴보면, 임플란트 수술로 인한 손상으로 출혈되면 임플란트와 드릴 홈 사이의 공간에 혈액이 차고, 이 혈액이 임플란트 표면에 접촉하면 바로 혈장 단백질 층이 흡착되고 혈소판이 급속히 부착되면서 활성화 한다. 활성화된 혈소판으로부터 여러 가지 성장인자와 사이토카인들이 방출되고 여러 가지 작용에 의해 섬유소 덩어리(Fibrin clot)형성이 급속히 일어나 출혈되는 혈관을 막으면서 상처부위로 염증을 치료하는 세포들을 모집한다. 이런 일련의 과정들이 손상 후 약 72시간 내에 일어난다. 혈병의 역할은 파손된 혈 관을 외부와 차단하여 출혈 중지시키는 것과 방출된 여러 가지 성장인자들을 저장하는 보유고 역할 그리고 세포이동을 위한 일시적인 기질을 제공하는 역할을 하여 골 형성이나 염증치료에 필요한 여러 가지 세포들이 치료부위로 이동할 수 있는 기질을 제공한다. 이후 약 4주에 걸쳐 신생 혈관 형성 작용과 섬유조직 형성과정이 진행되면서 육아조직(granulation tissue)이 형성되고 이 조직의 도움을 받아 골아세포로 될 미분화세포들이 골아세포로 된다. 이후 이 세포들이 골세포로 분화·발달하여 임시골 조직(woven bone)을 형성한다. 이때까지 걸리는 기간이 약 2개월 정도로 알려져 있다. 임시골조직의 특성은 골조직의 형성이 상처로 인해 비정상적으로 급속히 일어나는 현상이어서 정상적인 골조직에 비하여 조직학적 구조가 불규칙하며 그로 인해 골밀도도 상대적으로 낮다. 일단 약하나마 골 조직이 형성된 후 이 조직을 바탕으로 골세포들이 단단한 골조직인 치밀골(lamella bone)로 대체된다. 이렇게 임시골 조직(woven bone)이 치밀골(lamella bone)로 모두 대체 되면서 골형성이 주위의 골조직과 연결되면서 골형성(bone deposition)이 완료되고 bone remodeling 과정을 거치면서 골융합이 완료되어 정상적인 힘을 받아 기능적으로 수행한다. 이렇게 적응되는 기간이 사람에 따라 2개월에서 4개월의 기간이 소요된다.
그리고 현재로는 골조직이 임플란트 경계면에 유착되어 저작할 수준으로 도달하는데 하악이 3~5 개월, 상악이 6~8 개월이 소요된다. 이는 인체 골조직이 골전도성 치유과정만을 통해 골유착이 일어나기 때문에 상기와 같은 오랜 기간이 필요 하다. 이는 정상 인체에서 골세포가 자연스럽게 치유과정을 거치는 기간으로 이를 치유기간이라 한다. 이 치유기간 동안에는 시술된 임플란트에 염증이나 교합력 등의 외부 자극을 제한해야 골조직의 유착을 성공적으로 얻을 수 있다. 따라서 환자는 장기간 저작을 할 수 없으며 감염을 막기 위한 구강위생관리를 지속적으로 유지해야 한다. 따라서 골 치유기간을 줄이기 위해 주변의 성체 미분화 세포를 빠르게 분화시켜 골세포로 분화되도록 하는 기술이 다양하게 연구 개발되고 있는 실정이다.
이미 여러 세계적인 논문에서 이미 밝혀진 바와 같이 재조합 골형성 촉진 단백질(recombinant human bone morphogenic proteins, BMPs)은 주변과 멀리 떨어진 부위에 있는 성체 미분화 세포(adult stem cell)를 화학 주성으로 이식부위로 이동시켜 골아 세포로 분화되도록 함으로써 골형성을 촉진시키는 기능을 한다. 이와 같이 재조합 골형성 촉진 단백질(BMPs)을 이용한 의료 시술의 적용 방법은 매우 다양하게 적용되고 있으며, 그 중 한 분야로써 임플란트의 시술방법에도 적용되고 있다. 본 발명은 이와 같은 재조합 골형성 촉진 단백질(BMPs)을 임플란트 표면에 코팅하는 방법을 개발함으로써 시술부위 주변의 성체 미분화세포를 빠르게 골세포로 분화되도록 하여 골유도성 치유가 일어나도록 하여 치유기간을 단축시키고자 하는 것이다.
한편 임플란트의 표면에 성장-촉진 특성을 포함시킨 특허로서, 대한민국 공 개특허공보 제2005-58452호(2005. 6. 15 공개)에 골조직 또는 골대체재로 보충된 골조직 내에 이식하기 위한 임플란트가 알려져 있다. 상기 특허의 경우에는 골조직과 접촉되거나 또는, 골조직 옆의 주위에서 성장하거나 또는 골조직과 상호 성장하는 임플란트의 표면은 제 1 유형의 영역과 상기 제 1 유형의 표면 영역과 상이한 제 2 유형의 영역을 포함하고 있으며, 상기 제 1 유형의 표면 영역은 골-통합, 염증-억제, 감염-치료, 성장-촉진 효과들을 갖는 화합물들이 골조직의 내성장에 적합한 구조를 가지도록 형성된 것으로, 상기 제 1 유형의 표면 영역은, 예를 들면, 생물학적으로 양립가능한 표면(예컨대, 티타늄으로 제조됨)이며, 이것들은 골조직의 내성장에 적합한 구조를 가지도록 형성될 수 있다. 이러한 표면들은 또한 칼슘 포스페이트를 포함하는 재료로 추가적으로 코팅될 수 있고, 이것들은, 예를 들면, 포스페이트 또는 펩티드 서열에 의해 변성될 수 있고 및/또는 이것들은, 예를 들면, 성장 인자를 포함하는 겔 또는 폴리머를 포함할 수 있는 것으로 되어 있기 때문에 임플란트의 표면에 성장-촉진인자를 도포하기 위해서는 전처리로서 임플란트의 표면에 상기 성장-촉진인자를 고정시키기 위한 칼슘 포스페이트를 포함하는 재료나 또는 성장-촉진 인자를 포함하는 겔 또는 폴리머와 같은 고정체를 반드시 이용하여 코팅하여야만 하는 문제점들이 있었다.
따라서 상기와 같은 문제점들을 해결하기 위한 방안으로 본 발명은 임플란트 표면에 재조합 골형성 촉진 단백질 분자들을 고정시키기 위한 고정체를 사용하지 아니하고, 직접 재조합 골형성 촉진 단백질 분자들을 음압 대기 분위기에서 냉동 건조시켜 임프란트의 표면에 도포함으로써, 이 임플란트를 턱뼈에 매식하면 시술부위 주변의 성체 미분화세포가 빠르게 골세포로 분화되어 골유도성 치유가 일어나도록 하여 치유기간을 단축시킬 수 있도록 한 것을 특징으로 하는 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포한 치과용 임플란트 및 그 도포 방법을 제공함에 그 목적이 있다.
따라서 본 발명은 코팅을 위한 접착성 고분자를 전혀 사용하지 않기 때문에 고분자 흡수를 위한 조직 염증반응이 거의 없는 것을 특징으로 하는 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포한 치과용 임플란트 및 그 도포 방법을 제공함에 다른 목적이 있다.
그리고 본 발명은 치과용 임플란트의 표면을 세라믹 볼을 이용하여 요철처리하거나 삼인산칼슘을 이용하여 판상구조로 처리하거나 또는 양극산화법에 의해 미세기공들을 형성시켜 표면 처리를 한 후 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포하여 피막을 형성시킴으로써, 치과용 임플란트의 매식시에 재조합 골형성 촉진 단백질이 치과용 임플란트의 표면으로부터 쉽게 탈락하지 않도록 한 것을 특징으로 하는 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포한 치과용 임플란트 및 그 도포 방법을 제공함에 또 다른 목적이 있다.
또한 본 발명은 최소량의 단백질이 시술한 임플란트 주변 조직에 국소적으로 작용함으로써 이 단백질에 대한 부작용 우려가 거의 없는 것을 특징으로 하는 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포한 치과용 임플란트 및 그 도포 방법을 제공함에 또 다른 목적이 있다.
또한 본 발명은 단백질의 약리작용으로 주변 성체 미분화세포가 골아세포로 분화되면 골유도성 치유가 일어나 더 강화된 골전도성 치유를 유발하여 임플란의 골유착 기간이 매우 단축되는 것을 특징으로 하는 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포한 치과용 임플란트 및 그 도포 방법을 제공함에 또 다른 목적이 있다.
상기의 과제를 해결하기 위한 본 발명은 재조합 골형성 촉진 단백질이 도포된 치과용 임플란트에 있어서, 상기 치과용 임플란트 표면은 그 표면을 가공하여 재조합 골형성 촉진 단백질 분자들을 용액상태로 도포하여 음압을 가한 상태에서 냉동 건조시키는 것을 특징으로 하는 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포한 치과용 임플란트에 관한 것이다.
본 발명에 따른 치과용 임플란트 표면에 재조합 골형성 촉진 단백질의 도포시 치과용 임플란트의 표면은 통상적인 표면 처리방법에 의해 처리한 것은 모두 적용되어질 수 있다. 즉 대표적으로 산화티타늄 층으로 표면의 형상을 변형시킨 임플란트나 티타늄 볼이나 세라믹으로 코팅처리한 임플란트 또는 삼인산칼슘으로 코팅 처리한 임플란트의 표면이 선택적으로 적용되어질 수 있으며, 그리고 그 밖의 일반적인 방법에 의해 표면처리되어진 임플란트도 적용되어질 수 있다.
상기에서 산화티타늄 층으로 표면의 형상을 변형시킨 임플란트란 그 표면을 직접 전기화학적 처리(electro-chemical treatment)를 하거나 또는 전처리로서 샌드브러스트에 의한 기계적 처리(machinical treatment-sandblasted)나 산부식에 의한 화학적 처리(chemical treatment-acid corrosion)를 하여 표면적이 넓어지도록 가공 처리할 수 있으며, 티타늄 볼이나 세라믹 볼을 이용하여 코팅 처리한 임플란트이란 임플란트의 표면에 티타늄이나 세라믹으로 만든 현미경적인 크기의 알갱이를 고온에서 붙이는 방법으로 임플란트의 표면적을 넓힌 것을 말한다.
본 발명에서 적용가능한 임플란트의 표면으로 산화티타늄 층으로 표면의 형상을 변형시킨 임플란트로서 전기화학적 처리(electro-chemical treatment)방법을 이용한 임플란트의 경우에는 임플란트의 표면을 불꽃 양극산화법에 의한 표면처리시 전류밀도/전압의 세기는 1~10(A/dm2)/150~250(V)가 바람직하다. 정전류의 조건하에서 전류밀도는가1~10A/dm2에서는 정전류 조건하에서 전류밀도가 시간에 따라 전압이 증가하여 스파크가 발생하면서 약 240V 전압에서는 거의 일정하게 유지되었는데 이러한 현상을 장벽층(barrier layer) 표층부에서 절연파괴(dielectric breakdown)에 의한 스파크가 일어나기 때문에 피막의 성장이 아주 느리거나 증가하지 않는 것 으로 생각된다. 따라서 전류밀도의 변화에 의하여 형성되는 산화 피막의 표면 양상이 틀려지게 된다. 이와 같이 양극 산화 피막의 성장과정은 금속의 표면에 먼저 매우 치밀한 초기 산화 피막이 생겨 이 층과 함께 시간이 경과함에 따라 전류의 흐름을 방해하는 장벽층(barrier layer)이 되고, 그 이후 전압이 증가하면서 다공성 표면층을 생성시키면서 계속 성장해 하는 것으로 알려져 있다. 치밀한 산화 피막 층이 형성된 후 불꽃 방전(spark discharge)에 의해 초기 피막이 파괴되고 동시에 복원되면서 초기 산화 피막이 국부적으로 가열되어 피막 표면에서 용해 작용이 일어나고 이에 따라 이러한 장벽층(barrier layer)의 밖에 불꽃 방전(spark discharge)의 흔적이라 할 수 있는 무수한 기공이 생기면서 전체피막의 두께는 증가하게 된다. 이때 전해질 내의 음이온은 전장에 의하여 피막내부로 혼입되어진다. 전압의 세기가 150V 미만이 될 경우에는 저전압에 의해 임플란트의 표면이 제대로 양극산화되지 아니하여 산화 피막의 두께가 너무 얇아 임플란트의 표면에 미세기공이 충분히 형성되지 않을 우려가 있고, 전압이 250V를 초과할 경우에는 과전압에 의해 임플란트의 표면이 과산화되어 산화 피막의 두께가 너무 두꺼워지면서 미세기공은 형성되지 않고 임플란트의 표면이 너무 거칠어질 우려가 있다.
그리고 본 발명에서 적용 가능한 또 다른 임플란트의 표면으로 티타늄 볼 또는 세라믹 볼을 이용하여 코팅 처리한 임플란트로서, 세라믹 볼 부착방법을 이용한 임플란트의 경우에는 플라즈마 스프레이(Plasma spray)를 이용한 고온 융사법에 의한 것으로 임플란트의 몸체를 기계로 깍아서 만든 뒤 다른 티타늄을 고온으로 녹 여서 스프레이로 분사시켜 임플란트 표면에 붙여 얻어진 표면이다. 15㎛ 정도의 거칠기를 나타내며 회전력에 대해 강한 저항을 할 수 있고 골세포들이 임플란트 표면에 더 잘 붙는 것으로 알려져 있다. 또한 기계적으로 처리된 표면(machined surface)에 비해 표면적이 넓어 상대적으로 더 유리하며, 기계적으로 처리된 표면(machined surface)에서는 임플란트의 길이를 강조하는 반면 TPS(Titanium Plasma Sprayed surface)를 사용하는 임플란트에서는 길이보다는 직경을 중요시한다.
본 발명에서 상기와 같은 표면을 갖는 임플란트에 적용하는 재조합 골형성 촉진 단백질(Bone morphogenetic protein)은 BMP-2를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용하는 재조합 골형성 촉진 단백질인 BMP-2는 114개의 아미노산으로 이루어진 폴리펩타이드 두 분자가 합쳐서 만들어진 동방이량체(homodimer)이며, 114개의 아미노산의 서열은 다음 [표 1]과 같다
[표 1]
| BMP-2를 구성하는 폴리펩타이드의 아미노산 서열 |
| Q A K H K Q R K R L K S S C K R H P L Y V D F S D V G W N D W I V A P P G Y H A F Y C H G E C P F P L A D H L N S T N H A I V Q T L V N S V N S K I P K A C C V P T E L S A I S M L Y L D E N E K V V L K N Y Q D M V V E G C G C R |
상기 [표 1]에서 A는 알라닌, R은 아르기닌, N은 아스파라긴, C는 시스테인, Q는 글루타민, E는 글루타민산, G는 글리신, H는 히스티딘, I는 이소루신, L은 루신, K는 라이신, M은 메티오닌, F는 페닐알라닌, P는 프롤린, S는 세린, T는 트레오닌, W는 트립토판, Y는 타이로신, V는 발린을 의미한다.
본 발명에서 사용하는 BMP-2는 골아세포에서 만들어져 세포외 기질로 방출되어 자신과 주변의 세포를 자극하여 뼈형성을 촉진시킨다. 동물실험에서 BMP-2를 정제하여 골이 아닌 부분에 이식하였을 때 그 주위의 세포를 골화되도록 자극하여 이식된 부분에 새로운 골조직이 형성되는 것을 볼 수 있다. BMP는 감수성이 있는 세포의 세포막에 있는 BMP 수용체와 결합하여 세포외에서 자극하여 세포내로 신호를 전달하는 시스템으로 활동한다. 여러 가지 연구를 통하여 BMP-2는 세포를 성장시키는 특성보다는 골세포로 분화시키는 능력이 주를 이룬다.
세포에서의 BMP-2의 작용기전을 간단하게 살펴보면 다음과 같다. BMP가 세포막에 있는 BMP수용체(BMPR-II, BMPR-I)단백질과 결합하면 세포질에 있는 신호단백질인 Smad1, Smad5와 Smad8이 인산화 되어 Smad4와 복합체를 형성한다. 이 복합체는 핵 내로 이동하여 RunX2와 같은 전사조절인자와 결합한다. 이렇게 활성화 된 전사조절인자는 골 형성에 관계된 여러 가지 유전자들을 활성화 시켜 골 형성을 시작한다. BMP-2의 골 유도능에 대해서는 이미 전임상적 모델에서 증명되어졌고 임상적 시도에서 평가되었다. 그리고 조건에 따라서는 골 융합에 있어서 BMP-2의 효과가 골 자가이식(Autogenous bone graft)보다 월등함을 보여주기도 한다.
본 발명에서 적용하는 재조합 골형성 촉진 단백질(Bone morphogenetic protein)인 BMP-2를 이용한 임플란트의 치유 과정에서 rhBMP-2(recombinant human bone morphogenic protein-2)의 작용을 살펴보면, 임플란트 수술로 인한 손상으로 출혈 후 치유되는 과정 중에서 미분화세포가 골아세포로 분화되고 골세포들이 모여서 골을 형성하는 과정이 rhBMP-2의 작용을 직접적으로 받게 된다. 이때 rhBMP-2가 키(key) 단백질로서 작용한다. BMP는 사람에게서 생산되는 단백질이므로 외부에서 투여하지 않아도 필요에 따라 필요한 양만큼 사람에게서 만들어 진다. 위에서 설명한 과정 중에 BMP가 정상적으로는 woven bone 형성과정에서 세포들에 의해 형성되어 분비되어 주위세포와 분비세포자신을 자극하여 골형성을 촉진한다. 그러나 세포가 어떤 단백질을 생산하려면 신호를 받아야 하는데 그 신호를 만들어 내는 단계들이 순차적으로 일어난다. 그래서 외부에서 rhBMP-2를 제공함으로써 이전단계를 줄이는 효과를 가져온다. 골조직의 상처가 치유되는 과정은 임시조직이 생겨 뒷 과정을 유도하고 자신은 사라지고 또 뒷 과정을 유도하고 자신은 사라지면서 단단한 골조직이 자리 잡게 해준다. 그러므로 단단한 골조직을 유도하는 rhBMP-2를 외부에서 투여함으로써 기간을 단축시킬 수 있다. 즉 약 2개월에 걸쳐 일어나는 육아조직의 형성이 완료되기 전에 임시 골조직(woven bone) 형성단계로 진입하고 또한 임시 골조직(woven bone)에서 치밀골(lamella bone)로 전이되는 기간을 단축시켜 준다. 따라서 rhBMP-2가 코팅된 임플란트를 시술하면 일반적인 임플란트가 안정되는데 소요되는 기간을 고려하지 않고 단기간 내에(2주 이내) 후 처치를 할 수 있는 장점을 가진다.
본 발명에 적용하는 rhBMP-2는 임플란트 표면에 동결건조기법으로 코팅하였 다. 상처부위에 삽입되면 임플란트 표면은 혈병으로 둘러싸이게 된다. 임플란트 표면에 있는 rhBMP-2가 액상으로 존재하면 미량의 혈액이나 체액으로 인하여도 혈병 형성 전에 쉽게 씻겨나갈 가능성이 높다. 그러나 냉동 건조하여 표면에 코팅되어 있으므로 이런 위험을 줄일 수 있다. 그리고 혈병 내에 rhBMP-2가 저장되어 있으면서 빠른 방출을 막을 수 있으므로 국소적인 부위의 골세포·혈관세포 유도하여 조기 치유기전으로 돌입되며 위에서 설명한 바와 같이 초기 치유과정이 단축되어 바로 골세포 및 혈관세포의 증식으로 단기간에 골융합이 된다.
그리고 냉동 건조는 1차 냉동처리 후 및 2차 냉동 건조시키게 된다. 1차 냉동은 영하 75 ± 0.5 ℃ 이상의 냉동실에서 3 ~ 4시간 동안 냉동시키는 것이 바람직하다. 냉동온도가 영하 74.5 ℃보다 높거나 또는 냉동시간이 3시간 미만이 될 경우에는 충분한 냉동이 되지 아니하여 2차 냉동 건조시 진공 상태로 될 때 단백질 용액이 소실될 우려가 있고, 냉동온도가 75.5 ℃보다 낮거나 또는 냉동시간이 4시간을 초과할 경우에는 충분한 냉동은 되나 냉동온도의 저하나 냉동시간에 비례하여 특별한 더 이상 냉동 효과는 발생되지 않는다.
그리고 2차 냉동 건조는 미리 영하 75 ± 5 ℃로 예냉시켜 놓은 냉동건조기에 시료를 넣고, 0.05 ± 0.005 torr의 압력으로 8시간 동안 냉동 건조시키는 것이 바람직하다. 상기의 온도와 압력 범위의 조건이 8 시간 내에 충분히 건조될 수 있는 가장 바람직한 조건으로, 상기의 온도와 압력의 조건에서 냉동 건조시간이 8 시간 미만이 될 경우에는 수분이 충분히 증발되지 아니하여 완전한 건조가 이루어지지 않으므로, 잔류된 수분에 의해 상온에 임플란트가 노출될 때 단백질이 용액 상태로 존재하게 되므로 단백질의 소실과 오염 위험이 높아질 우려가 있으며,상기의 온도와 압력의 조건에서 8시간을 초과할 경우에는 충분한 건조는 이루어지나 냉동시간에 비례하여 특별한 더 이상 냉동 효과는 발생되지 않는다.
이하 본 발명의 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포한 치과용 임플란트는 다음과 같은 방법에 의해 도포되어진다.
재조합 골형성 촉진 단백질을 치과용 임플란트 표면에 도포시키는 방법에 있어서,
ⅰ) 임플란트의 표면을 가공하는 전처리 단계(임플란트 표면 가공 단계);
ⅱ) 별도로 산성완충용액 1㎖에 재조합 골형성 촉진 단백질 4mg을 첨가하여 재조합 골형성 촉진 단백질 용액을 제조하는 단계(BMP 용액 제조 단계);
ⅲ) 상기 ⅱ) 단계에서 제조한 BMP 용액을 0.5ml 용량의 폴리프로필렌 튜브에 60㎕를 넣고, 여기에 상기 ⅱ) 단계에서 표면에 미세기공을 형성시킨 임플란트를 침지시키는 단계(임플란트 침지 단계);
ⅳ) 상기에서 임플란트를 침지시킨 0.5ml 용량의 폴리프로필렌 튜브를 1.5ml 용량의 폴리프로필렌 튜브에 넣고 밀봉한 후 영하 75 ± 0.5℃의 냉동실에서 3~4시간 동안 냉동시키는 단계(1차 냉동 단계);
ⅴ) 냉동실에서 얼린 1.5ml 용량의 폴리프로필렌 튜브의 뚜껑을 열고 미리 영하 75 ㅁ 5 ℃로 예냉시켜 놓은 냉동건조기에 넣고, 8시간 동안 냉동 건조시키는 단계(2차 냉동 건조 단계)를 거쳐 재조합 골형성 촉진 단백질을 임플란트의 표면에 도포시킨다
ⅵ) 냉동 건조시킨 후 무균환경에서 포장하고 상온 또는 냉동고에서 제습하에 보관한다.(보관 단계);
상기 ⅰ) 단계에서 임플란트의 표면은 산화티타늄 층으로 표면의 형상을 변형시킨 임플란트나 티타늄 볼이나 세라믹으로 코팅처리한 임플란트 또는 삼인산칼슘으로 코팅처리한 임플란트의 표면이 선택적으로 적용되어질 수 있고 그리고 그 밖의 일반적인 방법에 의해 표면처리되어진 임플란트도 적용되어질 수 있다.
상기에서 산화티타늄 층으로 표면 형상을 변형시킨 임플란트는 직접 임플란트의 표면을 전기화학적 처리(electro-chemical treatment)를 하거나 또는 전처리로서 샌드브러스트에 의한 기계적 처리(machinical treatment-sandblasted)나 산부식에 의한 화학적 처리(chemical treatment-acid corrosion)를 한 임플란트의 표면에 다른 소재인 티타늄을 이용하여 그 표면을 도포하여 가공 처리한 임플란트인 것이다.
전기화학적 처리(electro-chemical treatment)방법의 경우 양극산화 피막표면처리는 95% 황산 용액과 85% 인산 용액을 5 대 1의 중량 비율로 혼합시켜 제조한 0.5M의 혼합용액 1ℓ에 2% 과산화수소수 2㎖를 첨가하여 전해액을 제조한 후 전해욕조에 넣고, 음극에는 티타늄 봉, 양극에는 임플란트를 각각 연결하여 1~10(A/dm2)/150~250(V)의 조건에서 양극산화처리를 하여 정전류를 공급시켜 전류밀도가 1A/dm2까지 떨어지면 임플란트의 표면에 산화피막이 완성된다. 이 산화피막은 도 5 및 6의 SEM 사진에 나타난 바와 같이 임플란트의 표면에 0.1~6㎛의 미세기공이 형성된다. 그리고 음극과 양극의 극간 거리를 5cm로 고정시킨다. 이때 전해액의 온도는 20℃이다.
상기에서 불꽃 양극산화법에 의해 임플란트 표면에 형성된 미세기공을 자세히 살펴보면, 도 7의 사진과 같이 임플란트의 표면을 불꽃 양극 산화법으로 처리하여 표면에 최소 0.1 ㎛에서 최대 6 ㎛ 크기의 미세 기공이 형성된 것을 알 수 있고, 도 7의 미세기공을 비스듬한 방향에서 살펴보면 도 8의 사진과 같이 1 ㎛이상의 큰 미세기공은 주변보다 높은 분화구를 가진 반면 1 ㎛ 이하의 미세기공은 큰 분화구 사이의 깊은 골짜기에 분포되어 있는 것을 알 수 있다.
그리고, 티타늄 볼이나 세라믹 볼을 이용하여 그 표면을 코팅 처리한 임플란트는 먼저 임플란트의 몸체를 기계로 깍아서 만든 뒤 티타늄 볼 또는 세라믹 볼을 임플란트의 표면에 15㎛ 정도의 거칠기를 나타낼 수 있도록 플라즈마 스프레이(Plasma spray)를 이용하여 고온 융사법에 의해 코팅시킨다.
상기 ⅱ) 단계에서는 산성완충용액 1㎖에 재조합 골형성 촉진 단백질 4mg을 첨가하여 재조합 골형성 촉진 단백질 용액을 제조하는 단계로서, 여기서 사용하는 산성완충용액이란 산도 5.0의 MES(2-{N-Morpholino} Ethanesulfonic Acid) 완충 용액을 말한다.이때 산성완충용액에 첨가하는 재조합 골형성 촉진 단백질의 양이 4mg 미만이 될 경우에는 코팅된 BMP 단백질의 양이 적어서 코팅 효과가 감소할 우려가 있다. 여기서 사용하는 재조합 골형성 촉진 단백질(Bone morphogenetic protein)은 기능상 BMP-2인 것을 사용하는 것이 바람직하다.
그리고 상기 ⅲ) 단계는 미세기공을 형성시킨 임플란트를 상기 ⅱ) 단계에서 제조한 재조합 골형성 촉진 단백질 용액에 침지시켜 미세기공 내에 재조합 골형성 촉진 단백질 용액이 도포될 수 있도록 한다.
재조합 골형성 촉진 단백질 용액이 미세기공에 도포되는 과정을 살펴보면, 도 9의 사진과 같이 단백질 용액을 임플란트 표면에 코팅한 결과, 표면의 골짜기에 분포한 1 ㎛이하의 미세기공에 일차적으로 봉입된 다음 도 10의 사진과 같이 일차적으로 1 ㎛이하의 미세기공에 코팅된 단백질 막 위로 잉여분의 단백질이 덩어리져 결합됨을 알 수 있다.
상기 ⅲ) 단계에서 사용하는 용량 0.5ml의 폴리프로필렌 재질의 튜브 도 11에 도시되었다, 상기 ⅳ) 단계에서 사용하는 1.5ml 용량의 폴리프로필렌 튜브란 도 12에 도시된 바와 같이 용량이 0.5ml인 폴리프로필렌 튜브보다 용량이 큰 튜브를 말한다.
상기 ⅳ) 단계는 미세기공 내에 도포된 재조합 골형성 촉진 단백질이 미세기공에 도포될 수 있도록 영하 75 ± 0.5 ℃의 냉동실에서 3~4시간 동안 냉동시키게 된다.
상기 ⅴ) 단계에서는 도 5 또는 도 6의 사진에 나타난 바와 같이 미세기공 에 도포된 재조합 골형성 촉진 단백질의 수분을 증발시키기 위한 단계로서, 냉동실에서 얼린 1.5ml 용량의 폴리프로필렌 튜브의 뚜껑을 열고 미리 영하 75 ± 5 ℃로 예냉시켜 놓은 냉동건조기에 넣고, 0.05 ± 0.005 torr의 압력으로 8시간 동안 냉동 건조시키는 것이 바람직하다. 도 5는 본 발명에 따라 불꽃 양극산화처리를 하여 임플란트의 표면에 0.1~6㎛의 미세기공을 형성시킨 상태를 2,000배 확대하여 나타낸 SEM 사진이며, 도 6은 본 발명에 따라 양극산화처리를 하여 임플란트의 표면에 도 5와는 다른 상태의 0.1~6㎛의 미세기공을 형성시킨 상태를 2,000배 확대하여 나타낸 SEM 사진이다.
이하, 본 발명의 구성을 하기 실시 예에 의하여 상세히 설명하면 다음과 같다. 그러나 본 발명은 하기의 실시 예에만 반드시 한정되는 것은 아니다.
1. 치과용 임플란트의 시료 준비
세라믹 볼이 코팅된 치과용 임플란트(시료 1, 도 14a), 삼인산칼슘이 코팅된 치과용 임플란트(시료 2, 도 16a) 및 양극산화처리한 치과용 임플란트(시료 3, 도 18a)를 준비하고 그리고 상기 시료 1내 3에 대비되는 시료로서, 세라믹 볼을 코팅하기 전의 치과용 임플란트(시료 4, 도 13a), 삼인산칼슘을 코팅하기 전 치과용 임플란트 (시료 5, 도 15a) 및 양극산화처리 전의 치과용 임플란트(시료 6, 도 17b)를 시료로 준비하였다.
2. 재조합 골형성 촉진 단백질의 도포
상기의 시료 1 내지 6을 아래의 조건에 따라 재조합 골형성 촉진 단백질인 BMP-2를 도포하였다. 실시예 1 내지 실시예 3은 상기 시료 1 내지 3의 치과용 임플란트 표면에 재조합 골형성 촉진 단백질 용액을 코팅한 것이며, 비교예 1 내지 3은 상기 시료 4 내지 6의 치과용 임플란트 표면에 재조합 골형성 촉진 단백질 용액을 코팅한 것이다.
재조합 골형성 촉진 단백질의 도포방법은 다음과 같다.
산성완충용액 1㎖에 재조합 골형성 촉진 단백질인 BMP-2를 4mg을 첨가하여 재조합 골형성 촉진 단백질 용액을 제조하여 이 용액을 0.5ml 용량의 폴리프로필렌 튜브 6개에 각각 60㎕씩을 넣고, 상기의 시료들을 각각 별도의 튜브에 침지시킨다.
그리고 동일한 조건에서 임플란트를 침지시킨 0.5ml 용량의 폴리프로필렌 튜브들을 1.5ml 용량의 폴리프로필렌 튜브 6개에 각각 따로 넣고 밀봉한 후 영하 75 ± 0.5 ℃의 냉동실에서 3시간 동안 냉동시킨 후 냉동실에서 얼린1.5ml 용량의 폴리프로필렌 튜브의 뚜껑을 열고 미리 영하 75 ± 5 ℃로 예냉시켜 놓은 냉동건조기에 넣고, 0.05 ± 0.005 torr의 압력에서 8시간 동안 냉동 건조시킨 후 즉시 뚜껑을 닫고, 오염과 흡습을 방지하기 위하여 냉동고에 보관시킨다.
3. 재조합 골형성 촉진 단백질의 도포 및 부착 상태
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 치과용 임플란트 표면의 미세기공의 상태 및 재조합 골형성 촉진 단백질의 도포 및 부착 상태의 측정은 주사전자현미경(SEM)을 통하여 관찰한 결과는 다음 [표 2]의 내용과 같다.
[표 2]
| 구 분 | 실시예 | 비교예 | ||||
| 1 (시료 1) | 2 (시료 2) | 3 (시료 3) | 1 (시료 4) | 2 (시료 5) | 3 (시료 6) | |
| 재조합 골형성 촉진 단백질의 도포 상태 | 도 14b | 도 16b | 도 18b | 도 13b | 도 15b | 도 17b |
세라믹 볼을 코팅한 치과용 임플란트와 세라믹 볼을 코팅하지 아니한 치과용 임플란트의 표면에 도포한 재조합 골형성 촉진 단백질의 코팅막을 살펴보면, 비교예 1의 경우 도 13b에 나타난 바와 같이 치과용 임플란트의 고른 표면에 재조합 골형성 촉진 단백질이 피막으로 도포되어 있어 치과용 임플란트 매식 중에 재조합 골형성 촉진 단백질인 BMP-2가 쉽게 탈락될 수 있는 상태로 부착되어 있는데 반해 실시예 1의 경우에는 도 14b에 나타난 바와 같이 세라믹 볼이 코팅된 치과용 임플란트의 표면에 재조합 골형성 촉진 단백질이 덩어리 또는 고른 분포의 피막으로 도포되어 있고, 특히 A 부분과 같이 세라믹 볼과 볼 사이에 재조합 골형성 촉진 단백질이 침투하여 함침되어 있어 치과용 임플란트 매식 중에도 재조합 골형성 촉진 단백질인 BMP-2가 쉽게 탈락되지 않는 상태로 부착되어 있다.
또한 비교예 2의 경우에도 도 15b에 나타난 바와 같이 치과용 임플란트의 고른 표면에 재조합 골형성 촉진 단백질이 엷은 피막으로 도포되어 있어 치과용 임플란트 매식 중에 재조합 골형성 촉진 단백질인 BMP-2가 쉽게 탈락될 수 있는 상태로 부착되어 있는데 반해 실시예 2의 경우에는 도 16b에 나타난 바와 같이 삼인산칼슘이 치과용 임플란트의 표면에 B와 같은 판상 구조로 코팅되어 있고, 이 삼인산칼슘의 판상구조 사이에 재조합 골형성 촉진 단백질이 침투하여 함침되어 있어 치 과용 임플란트 매식 중에도 재조합 골형성 촉진 단백질인 BMP-2가 쉽게 탈락되지 않는 상태로 부착되어 있다.
그리고 비교예 3의 경우에도 도 17b에 나타난 바와 같이 치과용 임플란트의 표면에 재조합 골형성 촉진 단백질이 엷은 피막으로 도포되어 있어 치과용 임플란트 매식 중에 재조합 골형성 촉진 단백질인 BMP-2가 쉽게 탈락될 수 있는 상태로 부착되어 있는데 반해 실시예 3의 경우에는 도 18b에 나타난 바와 같이 치과용 임플란트의 표면에 형성된 양극산화피막의 미세기공들 사이에 전체적으로 재조합 골형성 촉진 단백질이 높은 농도로 침투하여 피막처리되어 있어 치과용 임플란트 매식 중에도 재조합 골형성 촉진 단백질인 BMP-2가 쉽게 탈락되지 않는 상태로 부착되어 있다.
상기 [표 2]의 결과에 나타난 바와 같이 비교예 1 내지 비교예 3이 치과용 임플란트의 매식 중에 재조합 골형성 촉진 단백질인 BMP-2가 쉽게 탈락될 수 있는 상태로 부착되어 있는데 반해 실시예 1 내지 3은 재조합 골형성 촉진 단백질인 BMP-2가 치과용 임플란트 표면에 코팅된 세라믹 볼이나 삼인산칼슘의 판상구조 또는 양극산화법에 의해 형성된 미세기공들 사이에 재조합 골형성 촉진 단백질인 BMP-2가 침투하여 피막을 형성시키기 때문에 치과용 임플란트 매식 중에도 재조합 골형성 촉진 단백질인 BMP-2가 쉽게 탈락되지 않는 상태로 부착되어 있음을 알 수 있다.
본 발명에 따른 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포한 치과용 임플란트 및 그 도포 방법의 구성을 상기 실시예를 통해 상세히 설명하였지만 본 발명의 구성이 상기의 실시예에 의해서만 반드시 한정되는 것이 아니고 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 치과용 임플란트의 표면 가공 및 재조합 골형성 촉진 단백질의 도포방법에 대한 여러 가지 치환 및 변형이 가능하다.
상기의 구성을 갖는 본 발명은 임플란트의 표면에 형성된 미세기공을 재조합 골형성 촉진 단백질을 이용하여 음압 상태에서 냉동 건조시켜 임프란트 표면에 도포시킴으로써, 재조합 골형성단백질 코팅막이 임플란트 표면에 형성된 미세기공에 고정되어 있어 박리되지 않으며, 코팅을 위한 접착성 고분자를 전혀 사용하지 않아 고분자 흡수를 위한 조직 염증반응이 거의 없는 특징이 있다.
그리고 본 발명은 치과용 임플란트의 표면에 형성된 세라믹 볼이나 삼인산칼슘의 판상구조 또는 양극산화법에 의해 형성된 미세기공들 사이에 재조합 골형성 촉진 단백질인 BMP-2가 침투하여 피막을 형성시키기 때문에 치과용 임플란트 매식 중에도 재조합 골형성 촉진 단백질인 BMP-2가 쉽게 탈락되지 않는 상태로 부착되어 쉽게 치과용 임플란트의 표면으로부터 박리되지 않으며, 또한 치과용 임플란트의 표면에 도포된 재조합 골형성 촉진 단백질이 일차적으로 임플란트 표면의 깊은 골 짜기부에 주로 도포되므로 임플란트 매식 중의 기계적 마찰에 의한 박리를 방지할 수 있으며, 임플란트에 도포된 최소량의 단백질이 시술한 임플란트 주변 조직에 국소적으로 작용함으로써 이 단백질에 대한 부작용 우려가 거의 없으며, 단백질의 약리작용으로 주변 성체 미분화세포가 골아세포로 분화되면 골유도성 치유가 일어나 더욱 많은 골전도성 치유를 유발하여 임플란트에의 골유착 기간이 매우 단축되는 것이 장점이다.
Claims (9)
- 재조합 골형성 촉진 단백질이 도포된 치과용 임플란트에 있어서,상기 치과용 임플란트 표면은 그 표면을 가공하여 재조합 골형성 촉진 단백질 분자들을 도포하여 음압을 가한 상태에서 냉동 건조시키는 것을 특징으로 하는 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포한 치과용 임플란트.
- 제 1항에 있어서,상기 치과용 임플란트의 표면은 산화티타늄 층으로 표면의 형상을 변형시킨 임플란트나 티타늄 볼이나 세라믹으로 코팅처리한 임플란트 또는 삼인산칼슘으로 코팅처리한 임플란트의 표면이 선택적으로 적용되어질 수 있는 것을 특징으로 하는 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포한 치과용 임플란트.
- 제 2항에 있어서,상기 산화티타늄 층으로 표면의 형상을 변형시킨 임플란트는 그 표면을 샌드브러스트에 의한 기계적 처리(mechanical treatment-sandblasted)나 또는 산부식에 의한 화학적 처리(chemical treatment-acid corrosion)를 하여 표면적이 넓어지도록 가공한 것을 특징으로 하는 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포시킨 치과용 임플 란트.
- 제 1항에 있어서,상기 재조합 골형성 촉진 단백질(Bone morphogenetic protein)은 rhBMP-2인 것을 특징으로 하는 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포시킨 치과용 임플란트.
- 제 2항에 있어서,상기 냉동 건조는 1차 냉동 및 2차 냉동 건조를 실시하며, 1차 냉동은 영하 75 ± 0.5℃의 냉동실에서 1시간 동안 냉동시키고, 2차 냉동 건조는 미리 영하 75 ± 5℃로 예냉시켜 놓은 냉동건조기에 넣고, 0.05 ± 0.005 torr의 압력으로 8시간 동안 냉동 건조시키는 것을 특징으로 하는 재조합 골형성 촉진 단백질을 도포시킨 치과용 임플란트.
- 재조합 골형성 촉진 단백질을 치과용 임플란트 표면에 도포시키는 방법에 있어서,ⅰ) 임플란트의 표면을 가공하는 전처리 단계(임플란트 표면 가공 단계);ⅱ) 별도로 산성완충용액 1㎖에 재조합 골형성 촉진 단백질 4mg을 첨가하여 재조합 골형성 촉진 단백질 용액을 제조하는 단계(BMP 용액 제조 단계);ⅲ) 상기 ⅱ) 단계에서 제조한 BMP 용액을 0.5ml 용량의 폴리프로필렌 튜브에 60㎕를 넣고, 여기에 상기 ⅱ) 단계에서 표면에 미세기공을 형성시킨 임플란트를 침지시키는 단계(임플란트 침지 단계);ⅳ) 상기에서 임플란트를 침지시킨 0.5ml 용량 튜브를 1.5㎖ 용량의 폴리프로필렌 튜브에 넣고 밀봉한 후 영하 75 ± 0.5℃의 냉동실에서 3~4시간 동안 냉동시키는 단계(1차 냉동 단계);ⅴ) 냉동실에서 얼린 1.5ml 튜브의 뚜껑을 열고 미리 영하 75 ± 5 ℃로 예냉시켜 놓은 냉동건조기에 넣고, 8시간 동안 냉동 건조시키는 단계(2차 냉동 건조 단계);ⅵ) 냉동 건조시킨 후 무균 상태에서 포장하여 제습 상태로 실온 또는 냉동고에 보관시키는 단계(보관 단계);를 거치는 것을 특징으로 하는 재조합 골형성 촉진 단백질을 치과용 임플란트의 표면에 도포하는 방법.
- 제 6항에 있어서,상기 치과용 임플란트의 표면은 산화티타늄 층으로 표면의 형상을 변형시킨 임플란트나 티타늄 볼이나 세라믹으로 코팅처리한 임플란트 또는 삼인산칼슘으로 코팅처리한 임플란트의 표면이 선택적으로 적용되어질 수 있는 것을 특징으로 하는 재조합 골형성 촉진 단백질을 치과용 임플란트의 표면에 도포하는 방법.
- 제 7항에 있어서,상기 산화티타늄 층으로 표면의 형상을 변형시킨 임플란트는 그 표면을 샌드브러스트에 의한 기계적 처리(mechanical treatment-sandblasted)나 또는 산부식에 의한 화학적 처리(chemical treatment-acid corrosion)를 하여 표면적이 넓어지도록 가공한 것을 특징으로 하는 재조합 골형성 촉진 단백질을 치과용 임플란트의 표면에 도포하는 방법.
- 제 6항에 있어서,상기 ⅱ) 단계에서 재조합 골형성 촉진 단백질은 rhBMP-2인 것을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 재조합 골형성 촉진 단백질을 치과용 임플란트의 표면에 도포하는 방법.
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