JP2006503611A - 低酸素濃度下において骨誘導性タンパク質で被覆された金属インプラント - Google Patents
低酸素濃度下において骨誘導性タンパク質で被覆された金属インプラント Download PDFInfo
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Abstract
Description
インプラントの本体上のリン酸カルシウムの層は、一層内の材料の混合物(WO 98/48862、USP 5,934,287号; US出願A-20020033548号)または多層形成(WO 02/09788、USP 6,322,728号)のいずれかの一部でありうる。
(a) 溶解した骨誘導性タンパク質を含有する溶液を提供する工程;
(b) 工程(a)の溶液と金属または金属アロイの表面を含むキャリアとを接触させる工程;
(c) 上記溶解タンパク質で上記キャリアの表面を被覆する工程;
(d) 工程(c)で得られた被覆キャリアを乾燥させる工程
を含み、ここで工程(b)〜(d)が低減した低酸素濃度下で行われるデバイスの製造方法に関する。
用語「製造」は、明白に言及される工程のほかにパッケージング等の製造の工程を含む。好ましくは、本発明の方法は、適切なロボットによって補助される自動化製造方法として行われる。用語「製造(producing)」および「製造(manufacturing)」は本発明の意味では交換可能である。
本発明に従って使用される用語「デバイス」は、少なくとも2つの成分を含有するものをいう。上記成分の1つはキャリアである。本発明の意味内で使用されうるキャリアとしては、完全な金属またはアロイキャリア等の固相キャリア、および金属またはアロイマトリックスが挙げられる。さらに本発明は、中空空間および窩洞を含む固相キャリアを含む。さらに、上記キャリアは、好ましくはマクロ孔およびミクロ孔の形成のために拡大した表面を有する。好ましくは、上記マクロ-またはマイクロ-孔はキャリアの表面層に制限される。本発明はまた、少なくとも2つの異なる成分からなるキャリアを含み、ここで金属またはアロイ成分はコア(core)またはコア層として使用され、例えば、セラミック材料が表面層として使用される。キャリア表面は、骨誘導性タンパク質に対して高い親和性を有するが、それにもかかわらずインビボでの上記タンパク質の放出を可能にする。本発明に従って、上記キャリアは、好ましくは、下記の金属またはアロイである。本発明のデバイスにより含まれるキャリアは、インビボでのデバイスの投与に適切な形態になされうる。これはまた、インプラントまたは完全な外科補綴物(chirurgic prostheses)の形成を含む。これらの補綴物は、好ましくは、さらに下記に詳細に記載されるようにメタリック表面から形成されるか、またはメタリック表面で被覆される。補綴物は、チタンアロイまたはステンレススチールのようなチタンまたはチタンアロイから製造される。
骨誘導性タンパク質での本発明のデバイスの被覆は、下記に記載される骨芽細胞および軟骨細胞への間葉幹細胞の形質転換を開始し、刺激することが意図される。従って、本発明のデバイスの一部のみが被覆される必要があり、これはそれぞれの骨組織に向けられると考えられる。上記部分は、好ましくは、全表面または骨組織に並列する少なくともその一部である。例えば、欠けた歯を補充するために使用される歯科インプラントは、顎骨にネジ止めされるネジ込み部分および人口歯冠を固定するために使用される伸長部(ソケット)を含有する。従って、ネジ部を骨誘導性タンパク質で被覆することが唯一必要である。しかし、骨誘導性タンパク質で被覆されない部分は、リン酸カルシウム、コラーゲンまたは類似の因子等の他の因子で被覆されうる。
本発明の金属/金属アロイは生体適合性であることが好ましい。用語「生体適合性」は生物系に対して毒性または損傷効果を有さない性質を意味する(Williams D.F. 1999)。上記特性はとりわけ下記に明確に言及されるものを含むチタンまたはチタンアロイについて知られている。
用語「乾燥」は、過剰のバッファー溶液等の液体(骨誘導性タンパク質でのキャリアの被覆後に依然として存在する)を除去する手段を含む。好ましくは、乾燥は、減圧-または凍結-乾燥により達成される。
用語「TGF-βファミリーのメンバー」は、上記タンパク質の生物学的に活性な成熟種およびそれぞれのプロフォーム、すなわち、下記により詳細に記載されるようなTGF-βファミリーのこれらのメンバーのそれぞれのプロドメインを含むプロタンパク質を含む。
成長分化因子のTGF-βファミリーは、骨形成を含む多数の生物学的プロセスに関与することが示された。上記ファミリーの全てのメンバーは、特徴的なドメイン構造を含む分泌ポリペプチドである。極めてN-末端に、TGF-βファミリーメンバーはシグナルペプチドまたは分泌リーダーを含む。この配列には、プロドメイン、および成熟ポリペプチドの配列がC-末端に続く。成熟ポリペプチドの配列は、7つの保存システインを含み、この内6つは分子内ジスルフィド結合の形成に必要とされ、1つは2つのポリペプチドの二量体化に必要とされる。生物学的に活性なTGF-βファミリーメンバーは二量体であり、好ましくは2つの成熟ポリペプチドからなる。TGF-βファミリーメンバーは、成熟配列に加えてプレ(シグナル配列)-およびプロ配列を含有するプレプロタンパク質として通常分泌される。シグナル配列およびプロドメインは細胞外で切断され、シグナル伝達分子の一部ではない。しかし、プロドメインが成熟ポリペプチドの細胞外安定化に必要であるかもしれないことが報告されている。TGF-βスーパーファミリーのメンバーの概要は:Wozney JM, Rosen V (1998): Bone morphogenetic protein and bone morphogenetic protein gene family in bone formation and repair. Clin Orthop 346:26-37に示される。TGF-βファミリーのメンバーのアミノ酸配列はインターネット(http://www.expasy.ch/sprot/sprot-top.html)によりSwiss-Prot等の周知のデータベースから得られうる。特に高い骨形成能力を有するTGF-βファミリーのメンバーであるBMP2、BMP7およびGDF-5のプレプロフォームのアミノ酸配列はまた、それぞれ配列番号1〜3に示されている。
本発明の文脈において、用語「TGF-βファミリーメンバー」または下記に言及される上記ファミリーのタンパク質は、上記タンパク質またはメンバーの全ての生物学的に活性なバリアントおよび全てのバリアントならびにその不活性な前駆体を含む。従って、単に成熟配列を含むタンパク質、ならびに成熟タンパク質およびプロドメインを含有するタンパク質、または成熟タンパク質、プロドメインおよびリーダー配列を含有するタンパク質ならびにその生物学的に活性な断片が本発明の範囲内にある。TGF-βメンバーの断片が生物学的活性を有するかどうかは、例えばKatagiri T, Yamaguchi A, Ikeda T, Yoshiki S, Wozney JM, Rosen V, Wang EA, Tanaka H, Omura S, Suda T, (1990): The non-osteogenic mouse pluripotent cell line, C3H10T1/2, is induced to differentiate into osteoblastic cells by recombinant human bone morphogenetic protein-2. Biochem.Biophys.Res.Commun. 172:295-299またはNishitoh H, Ichijo H, Kimura M, Matsumoto T, Makishima F, Yamaguchi A, Yamashita H, Enomoto S, Miyazono K (1996): Identification of type I and type II serine/threonine kinase receptors for growth/differentiation factor-5.J.Biol.Chem.271:21345-21352に記載される生物学的分析により容易に決定されうる。
好ましくは、本発明の生物学的活性は、実施例に記載されるインビボモデルにより決定されうる。さらに、本明細書中に言及されるTGF-βファミリーのメンバーのアミノ酸配列、特に配列番号:1〜3のいずれかに示されるものに少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一なアミノ酸配列を有するTGF-βメンバーのバリアントもまた本発明に含まれる。
骨形成タンパク質(BMP)サブファミリーのメンバーは、とりわけ骨組織の誘導および再構築に関与することが示されている。BMPは当初、骨マトリックスから単離された。これらのタンパク質は、異所部位で新規骨形成を誘導する能力により特徴付けられる。種々のインビボ研究は、BMPによる前駆細胞の骨形成および軟骨形成の促進を示し、各BMP分子が骨格発達の間に異なる役割を有する可能性を高める。BMPの分子および生物学的特性に関するさらなる詳細は、Wozney JM, Rosen V (1998): Bone morphogenetic protein and bone morphogenetic protein gene family in bone formation and repair. Clin Orthop 346: 26-27, Schmitt J, Hwang K, Winn, SR, Hollinger J (1999): Bone morphogenetic proteins: an update on basic biology and clinical relevance. J Orthop Res 17: 269-278およびLind M (1996): Growth factors: possible new clinical tools. A rewiew.Acta Orthop Scand 67:407-17に記載されている。最も好ましくは、BMPファミリーの上記メンバーはBMP2またはBMP7である。BMP2のプレプロフォームのアミノ酸配列は、Swiss-Protアクセッション番号P12643で寄託されており、下記に示される。アミノ酸1〜23はシグナル配列に対応し、アミノ酸24〜282はプロペプチドに対応し、アミノ酸283〜396は成熟タンパク質に対応する。BMP7のプレプロフォームのアミノ酸配列はSwiss-Protアクセッション番号P18075で寄託されているか、または配列番号:2に示される。アミノ酸1〜29はリーダー配列に対応し、アミノ酸30〜292はプロフォームに対応し、アミノ酸293〜431は成熟タンパク質に対応する。好ましくは、BMP-2またはBMP7は、それぞれプレプロフォーム、プロフォームまたは成熟BMP-2またはBMP-7ペプチドをいう。さらにまた、本質的に同じ生物学的活性、好ましくは骨誘導性特性を有する上記タンパク質の断片が含まれる。BMP2およびBMP7に関するさらなる配列情報が下記に提供される。proBMP-2と呼ばれるBMP2のプロフォームのアミノ酸配列は、とりわけ、アクセッション番号Pro BMP2_HUMAN; P12643でSwiss-Protから検索され得、配列番号:4にも示される。配列番号:5では、N-末端にさらなるHis-タグを含むrhproBMP-2のアミノ酸配列が示される。rhproBMP2はヒトpro-BMP-2の組換え型である。
配列番号:4に示されるrhproBMP-2および配列番号:5に示されるN-末端His-タグを含むrhproBMP-2の両方がとりわけ実施例で使用されうる。しかし、実施例は、配列番号:4または5それぞれに限定されない。下記の実施例はまた、本明細書中に開示される任意の他のアミノ酸配列を用いても行われうることが考えられる。
成長分化因子(GDF)はまた、とりわけ骨組織の導入および再造形に関与することが示されている。軟骨由来形態形成タンパク質1(CDMP-1)としても知られる成長分化因子5(GDF-5)は、BMPファミリーのサブグループのメンバーであり、これはまた、他の関連するタンパク質、好ましくはGDF-6およびGDF-7を含む。タンパク質の成熟形態は27kDaホモダイマーである。種々のインビボおよびインビトロ研究は、哺乳動物骨格の種々の形態的特徴の形成の間のGDF-5の役割を示す。GDF-5の変異は、脚の長骨の長さの減少、脚および胸骨の異常関節発達を含む骨格異常の原因である(Storm & Kingsley (1999), Development Biology, 209, 11-27)。マウスとヒトとの間でアミノ酸配列は高度に保存されている。
好ましくは、GDFサブファミリーの上記メンバーはGDF-5である。最も好ましい態様では、上記GDF-5は、下記により詳細に記載される組換えヒトGDF-5(rhGDF-5)である。
GDF-5のプレプロフォームのアミノ酸配列は、Swiss-Protアクセッション番号P 43 0 26で寄託されているか、または配列番号:3に示される。アミノ酸1〜27は、リーダー配列に対応し、アミノ酸28〜381はプロフォームに対応し、アミノ酸382〜501は成熟タンパク質に対応する。好ましくは、GDF-5はプレプロフォーム、プロフォームまたは成熟GDF-5ペプチドをいう。さらに、本質的に同じ生物学的活性、好ましくは骨誘導性特性を有するGDF-5の断片もまた含まれる。さらに好ましい態様では、上記断片は、配列番号:3に示される配列のアミノ酸383〜501を含む。TGF-βファミリーの上記メンバーの任意の組み合わせが本発明の方法で使用される溶液中で使用されうることも考えられる。以下の表は、BMP-2、BMP-7およびGDF-5のプレプロフォームのアミノ酸配列を示す:
例えば、配列番号:3は、ヒトGDF-5のプレプロフォームのプロフォームに以下のアミノ酸置換を含みうる:38位のアミノ酸セリン(S)がアミノ酸スレオニン(T)に置換され、配列番号:3の254位のアミノ酸バリン(V)がアミノ酸アラニン(A)に置換され、配列番号:3の256位のアミノ酸アルギニン(R)がアミノ酸グリシン(G)に置換され、配列番号:3の257位のアミノ酸セリン(S)がアミノ酸グリシン(G)に置換され、配列番号:3の258位のアミノ酸アルギニン(R)がアミノ酸グリシン(G)により置換され、276位のアミノ酸アラニン(A)がアミノ酸セリン(S)により置換され、配列番号:3の321位のアミノ酸スレオニン(T)がアミノ酸アラニン(A)により置換される。上記アミノ酸置換が生じうる得られるアミノ酸配列は配列番号:6に示される。配列番号:3に示されるGDF-5のプレプロフォームのアミノ酸配列のプロフォーム中のアミノ酸置換はGDF-5の生理的機能を変更、変化または廃止しないとわかる。本発明の文脈では、配列番号:6はまた、本発明の手段および方法と共に使用されうることが考えられる。
用語「毒性物質」は、好ましくは、当該分野で記載された方法により使用される毒性有機溶媒および添加物、例えばアセトニトリルまたはクロモ硫酸を含む。上記物質は、上記物質を含むデバイスの移植後に炎症および他の反応を生じうる。上記デバイスは、当該分野で記載された被覆方法およびいくつかの表面処理法によっては回避され得ない上記の望ましくない副作用のために治療的受容性がより低い。さらに、治療用タンパク質の開発のための国際ガイダンスは、製造プロセスにおいて有害および有毒な物質が回避されることを求めている(詳細はInternational Conference on Harmonisation (ICH), Topic Q3C; www.emea.eu.int/参照)。しかし、本発明のデバイスまたは本発明の方法により得られうるデバイスは、有利に、上記毒性物質を含まず、それ故、治療的に良好に許容され得、監督機関の要件を満たす。
用語「弱酸」は、イオン結合した(ionogenically bound)水素原子を少なくとも一つ含む有機または無機化合物をいう。弱酸は当該分野で周知であり、化学の辞書であるRompp等の標準的な教科書に記載されている。好ましくは、上記弱酸は解離度が低く、3〜7、好ましくは4〜6のpK値で表される。
本発明の方法の文脈において上でなされた用語の定義および説明は、下記の装置に、必要な変更を加えて適用される。
上記装置は、上記方法による特性によって特徴づけられる。特に、この装置は、装置の金属または合金の多孔質または無孔の表面に均一に被覆された骨誘導タンパク質を含み、そのため骨誘導タンパク質の酸化状態は、上記金属または合金の表面を被覆していない骨誘導タンパク質と比較して、あまり増強されない。好ましい装置は、付随する実施例に詳細に記載されている。
本発明の方法および装置の文脈において上でなされた用語の定義および説明は、本明細書中に記載された医薬組成物に、必要な変更を加えて適用される。
本発明の方法、装置、医薬組成物および使用の文脈において上でなされた用語の定義および説明は、本明細書中に記載されたキットに、必要な変更を加えて適用される。
本発明のキットの部品は、個々にバイアルに、もしくは各成分に応じて他の適切な手段に包装され得、または組み合わせて適切なコンテナまたはマルチコンテナユニットに包装され得る。キットの製造は、好ましくは当業者に公知の標準的な手順に従う。好ましくは、この装置は不活性な気体、好ましくは窒素からなる空気中、無酸素の雰囲気中でコンテナまたはバイアルに包装される。
rhGDF-5の量を逆相HPLC分析によって測定する。0.1%蟻酸、21%アセトニトリルで平衡化したPoros C8-18-カラム(R2/10、21.x 30 mm)に試料をアプライする。カラムの洗浄の後、0.1%蟻酸、および21〜84%アセトニトリルのグラジエントで溶出を行う(流速:0.4 ml/分)。溶出は、220 nmの吸光度を測定することによって観察する。ピークおよび作成した検量線の使用によって定量を行う。
被覆体をまずPBS中、室温で1時間インキュベーションすることによってタンパク質を抽出した。続いて被覆体を10 mmol/l HCl中、室温で3時間インキュベートした。PBS試料をpH 2に調節した後、抽出された骨成長因子を含むPBSおよびHCl溶液を実施例1記載のRP-HPLCによって分析した。
抽出されたタンパク質を含む試料中の可溶性集合体の量を、サイズ排除HPLCによって測定した。カラム(TSK 3000)は50 mmol/l 酢酸、50 mmol/l リン酸、NaOH、pH 3.0で平衡化した。
溶出は、220 nmのUV検出によって観察する。総ピーク領域に対する集合体のピーク領域の割合によって、定量を行う。
抽出されたタンパク質を含む溶液中の骨成長因子の化学修飾、すなわち酸化の量を、RP-HPLCによって測定した。0.15% TFA、20% アセトニトリルで平衡化したVydak C8-18カラム(2 x 250 mm)に試料をアプライする。カラムの洗浄の後、0.1% TFA、および20%〜84%アセトニトリルの段階的なグラジエントで骨成長因子の溶出を行う(流速:0.3 ml/分)。溶出は、220 nmの吸光度を測定することによって観察する。総ピーク領域に対する修飾種(modified species)のピーク領域の割合によって定量を行う。
チタン薄板を表面として用いた被覆‐放出サイクルの後、rhGDF-5をかなりの程度まで酸化し得る。ここで、被覆操作の間のタンパク質の酸化を防ぐ被覆方法および装置について説明する。
被覆の方法は、酸素を排除するために、不活性な気体雰囲気中で行われる。この条件を維持するために、チャンバーが用いられる。このチャンバーは、不活性な気体、例えばN2ガスが継続的に流れる密閉した部屋からなる。チャンバーの内部では、やや過剰な圧力が維持されている。被覆方法に必要な材料は、気密ロックを通してチャンバーに送られる。チャンバーによって手動および自動被覆方法ができる。被覆方法の定義付けおよび標準化のため、チャンバー中の相対湿度は監視され、調節される。
チタン薄板の汚れを落とし、純水で洗浄して乾燥した。チタン薄板を60μgのrhGDF-5で被覆した。各薄板をディッシュ内に平らに敷き、金属薄板の片面をrhGDF-5溶液で被覆した。N2ガス雰囲気下、上述のようなチャンバー内、0°C〜4°Cの温度で被覆を行った。被覆後、それぞれの条件で30分、真空下で薄板を乾燥した。
rhGDF-5を、まずPBS中でインキュベートして生理的条件に似せた。試料をほぼ無酸素に維持するために、各試料についてPBS溶液をN2ガスで飽和した。
PBSインキュベーションの後、薄板を10 mmol/l HClで3時間、それぞれの温度でインキュベートした。抽出溶液中のrhGDF-5をRP-HPLCによって定量した(実施例1参照)。酸化rh-GDF-5の量もまた、RP-HPCLによって測定した(実施例4参照)。
上述のように被覆および抽出された試料を比較できるようにするために、同じ操作を室温かつ酸素雰囲気下で行った。
4°CでN2ガス下にて処理した試料は、抽出後5.6%±0.6%の酸化rhGDF-5を示す。rhGDF-5バルク溶液と比較して、4°CおよびN2ガスで処理した試料は酸化rhGDF-5の量において有意な差を示さない(4.7%±0%)。
チタン体上の骨成長因子の被覆密度を、タンパク質に対する蛍光標識を用いて調べた。測定は、蛍光顕微鏡によって行った。
ディッシュ内に薄板1枚を平らに敷き、6.18 mg/ml 10 mmol/l HCl rhGDF-5溶液10μlで金属薄板の片面を被覆した。2枚目の薄板を10 mmol/l HCl 10μlで被覆した。これらの薄板を30分真空下で乾燥した。3枚目の薄板は被覆せず、ブランクとして用いた。さらに1枚の薄板をPBS中の6.0 mg/ml rhGDF-5溶液で被覆した。
Alexa Fluor(登録商標)488の10 mmol/l溶液2.3μlを0.15 M NaHCO3溶液1 mlに加えた。3枚の金属薄板を蛍光染料混合物1 ml中、暗闇下、室温で4時間インキュベートした。タンパク質:蛍光物質の比は1: 10である。ブランクとして用いた薄板は20分だけインキュベートした。インキュベーションの後、薄板を純水で広範囲に渡って洗浄し、真空下、暗黒下で15分乾燥した。
図2において、rhGDF-5で被覆された領域は、蛍光顕微鏡ではっきりと確認できる。タンパク質に結合した蛍光標識を表している。一方、図3はPBSを含む被覆溶液としてのrhGDF-5の溶媒の影響(importance)によって不均一なタンパク質の分布およびタンパク質の点が生じることを示す。
写真に、rhGDF-5のみが蛍光標識で染色されているのがはっきりと示されている。さらに、表面のタンパク質の分布は10 mmol/l HClを溶媒として用いた場合、規則的である。
骨成長因子をチタン表面に被覆する方法を開発した。標準化した抽出の後、タンパク質を集合体に関して(実施例3)、酸化骨成長因子の量に関して(実施例4)分析することができ、かつ抽出されたタンパク質の定量ができる(実施例1)。本明細書中に記載された実験において、被覆されたチタン薄板を細胞培養培地中で30日間インキュベーションすることによって骨成長因子の放出動力学を測定した。生理的条件および代謝活性に似せるため、培地を48時間ごとに交換し、放出されたタンパク質の量をELISAによって定量した。
実施例5に記載されているように試料を被覆した。
薄板を放出培地(89% αMEM、1% ペニシリン、ストレプトマイシン、10% FCS)6 ml中、4°Cで30日間インキュベートした。試料をミキサー中で永続的に圧延した。48時間インキュベーションするごとに上清をとり、-70°Cで冷凍して保存した。新しい培地6 mlを放出試料に加えた。
試料中の放出されたタンパク質を骨成長因子ELISAによって定量した。96ウェルプレートのウェルを、rhGDF-5に対するモノクローナル抗体で被覆する。プレートを0.05% Tween 20を含むPBSで洗浄し、SuperBloc溶液(Pierce製、カタログ番号 37515)でブロッキングした後、rhGDF-5含有試料をプレートに加え、プレートを室温で60分インキュベートする。試料を洗浄した後(上を参照)、rhGDF-5に対する二次ビオチン化抗体を加え、試料を室温で60分インキュベートする。洗浄工程後、ストレプトアビジンペルオキシダーゼ複合体を加え、試料を室温で60分インキュベートする。続いて、ウェルを0.05% Tween 20を含むPBSで洗浄し、結合したペルオキシダーゼの量をBM Blue-POD-基質(Roche Diagnostics製、カタログ番号:1 484 28)を用いて定量する。検出波長は450 nm、参照波長は630 nmである。rhGDF-5の量を、rhGDF-5検量線を用いて計算する。
ELISAで測定した骨成長因子の放出の結果を表2および図6にまとめる。ELISAで測定した、30日後に放出されたタンパク質の量は100.4±0.8である。
薄板をディッシュ内に平らに敷き、薄板の片面を6.0 mg/ml骨成長因子溶液またはrhBMP2溶液いずれか10μlで被覆した。全ての薄板を30分、真空下で乾燥した。
全ての薄板を室温で1時間、PBSで抽出した。次いで骨成長因子およびrhBMP2で被覆した薄板を10 mmol/l HCl中で3時間インキュベートした。上記の実験の結果を表3にまとめる。
ここで、10%ショ糖を含むrhGDF-5溶液でチタン表面を被覆する工程について説明する。比較として、チタン表面を10 mmol/l HCl中の骨成長因子で被覆した。
続いて、チタン材料を室温で1時間、PBS中で洗浄した。次いで100 mmol/l HCl中、室温で3時間インキュベーションすることによってタンパク質を抽出した。全ての溶液のタンパク質含量をRP-HPLC定量によって測定した。定量の前に、骨成長因子の溶解度を上げるためにPBS溶液をpH 2に調整した。
本明細書中に記載の実験において、二つの異なる被覆金属片を調製した:
10%ショ糖を含んだ、または含まない骨成長因子溶液で被覆したチタン薄板。
被覆および抽出操作の結果を表4にまとめる:
A) 被覆溶液中の還元剤の影響:
被覆および抽出サイクルの間のタンパク質のタンパク質酸化を防ぐために、被覆溶液に還元剤を含めた:次の化合物またはそれらの組み合わせ:
10μl 試料1(ブランク):10 mmol/l HCl中の5.04 mg/ml骨成長因子
12μl 試料2:10 mmol/l EDTA + 3.94 mg/ml骨成長因子
10μl 試料3:10 mmol/l Met + 4.54 mg/ml骨成長因子
10μl 試料4:10 mmol/l Na2SO3 + 4.54 mg/ml骨成長因子
11μl 試料5:10 mmol/l Met + 10 mmol/l EDTA + 3.84 mg/ml骨成長因子
11μl 試料6:10 mmol/l EDTA + 10 mmol/l Na2SO3 + 3.84 mg/ml骨成長因子;を、骨成長因子被覆溶液に10 mmol/l加え、実施例5に記載されているように被覆を行った。
まず骨成長因子をPBSで1時間、室温で抽出した(PBS中でのインキュベーションは体内での生理的状態の刺激に当たる)。続いて、薄板を10 mmol/l HClで3時間抽出した。全ての試料の抽出溶液中の骨成長因子を、実施例1に記載されているようにRP-HPLCで定量した。酸化タンパク質の量を実施例4に記載されているように測定した。上述の実験の結果を表5にまとめる:
結論として、被覆溶液中に還元剤を用いる方法は、骨成長因子の酸化を防ぐために精選された方法ではない。総回収率が低いか、タンパク質がPBS中にかなりの量抽出されてしまっているか、または酸化骨成長因子の量がかなり多いかのいずれかである。したがって、被覆および抽出サイクルの間の骨成長因子の酸化を防ぐために、他の方法が必要である。
被覆溶液中の還元剤の影響について説明した。ここで、前処理された金属薄板をそれぞれの還元剤を含む溶液中で24時間インキュベートした後の種々の還元剤の効果を比較する。続いて、被覆および抽出操作を二つの異なる温度で行った。
全ての薄板をディッシュ内に平らに敷き、金属薄板の片面を6.95 mg/ml rhGDF-5溶液10μlで被覆した。半数の薄板を真空下、4°Cで乾燥し、残りの半数の薄板を真空下、室温で乾燥した。
被覆および抽出操作を4°Cで、および室温で行った。まず、rhGDF-5をPBSで1時間、室温で抽出した。次いで薄板を10 mmol/l HClで3時間インキュベートした。全ての試料の抽出溶液中のrhGDF-5をRP-HPLCで定量した(実施例1)。続いて、酸化種の量をRP-HPLCで測定した(実施例4)。
表6に前処理の様式に従って試料を列挙する。
酸化タンパク質の量を図8および9に示す。
rhproBMP-2/rhBMP-2の量を逆相HPLC分析で測定する。0.045% TFAで平衡化したPoros C4-カラム(20 x 2 mm)に試料をアプライする。カラムの洗浄の後、0.025% TFA、84%アセトニトリル、および21〜84%アセトニトリルのグラジエントで溶出を行う(流速:0.4 ml/分)。溶出は、220 nmの吸光度を測定することによって観察する。ピークおよび検量線の使用によって定量を行う。
抽出されたタンパク質を含む溶液中の骨成長因子の修飾形の量を、RP-HPLCで測定した。0.1% TFAで平衡化したYMC C4カラム(4.6 x 250 mm)に試料をアプライする。カラムの洗浄の後、100%アセトニトリル、0.1% TFA、および25%〜100%アセトニトリルの段階的なグラジエントで溶出を行う(流速:0.8 ml/分)。溶出は、220 nmの吸光度を測定することによって観察する。修飾種の相対量を、各々のピーク領域と総ピーク領域との割合(ration)から計算する。
この実施例において、最適条件における被覆‐抽出方法の間のrhproBMP-2の性質を調べた:rhproBMP2はpro-BMP-2の組み換え形である。上記rhproBMP2のアミノ酸配列を配列番号:4に示す。抽出後、修飾種の量を測定した。
実施例5で上述されているように、チタン薄板をrhproBMP-2で被覆した。一組の薄板を標準条件(空気、室温)で被覆した(組1);別の組の薄板をN2雰囲気下で被覆した(組2)。
各薄板をディッシュ内に平らに敷き、金属薄板の片面をそれぞれ1,9 mg/ml rhproBMP-2溶液10μlで被覆した。
実施例5で上述されているように抽出を行った。修飾rhproBMP-2の量もまたRP-HPLCで測定した;上の実施例12参照。
室温で、かつN2ガス下で処理された試料は抽出後の修飾rhproBMP-2に1.5%±0.6%の増加を示す。
Albrektsson T. in: Handbook of Biomaterials (Black, J and Hastings, G (eds.), Chapman & Hall, London, 1998, pp 500 - 512).
Endo, K. Dental Materials Journal 14(2): 185-198, 1995
Jennissen, H. et al., Biomaterialien (2001), 2, 45-53
Kim, H. et al., J Biomed Mater Res, 45, 100-107, 1999
Koeck, B. and Wagner, W. Implantologie, Urban & Schwarzenberg 1. Auflage, 1996.
Lichtinger, T.K. et al., Mat.-wiss. u. Werkstofftech, 32 (2001) 937-941
Shah, A. et al., Biology of the cell 91, 131-142 (1999)
Strnad, Z. et al., Int J Oral Maxillofac Implants 2000; 15:483-490
Tsui, Y. et al., Biomaterials, 19 (1998) 2031-2043
Voggenreiter G, Hartl H, Assenmacher S, Chatzinikolaidou M, Rumpf HM, Jennissen HP. (2001), Assessment of the Biological Activity of Chemically Immobilized rhBMP-2 on Titanium surfaces in vivo
Materialwiss.Werkstofftech. 32, 942-948
Wen, H. et al, Journal of Material Science: Materials in Medicine 9 (1998) 121-128
Williams, D.F. Proceedings of a Consensus Conference of the European Society for Biomaterials (ESB) Elsevier, Amsterdam, p. 60.
Williams, D.F. The Williams Dictionary of Biomaterials (Liverpool, UK: Liverpool University Press (1999) 40.
Claims (34)
- (a)溶解した骨誘導性タンパク質を含有する溶液を提供する工程;
(b)工程(a)の溶液と金属または金属アロイの表面を含むキャリアとを接触させる工程;
(c)該キャリアの表面を該溶解タンパク質で被覆する工程;および
(d)工程(c)で得られる被覆キャリアを乾燥する工程;
を含み、工程(b)〜(d)が低酸素濃度下で行われるデバイスの製造方法。 - 工程(b)〜(d)が10体積%未満の酸素濃度下で行われる請求項1記載の方法。
- 工程(b)〜(d)が25℃未満の温度で行われる請求項1または2記載の方法。
- 前記金属または金属アロイがチタンまたはチタンアロイである請求項1〜3いずれか記載の方法。
- チタンアロイが少なくとも50%のチタンを含有するチタンアロイである請求項4記載の方法。
- チタンアロイがTi-Al-V-アロイ、Ti-Al-Feアロイ、Ti-Al-Nb-アロイまたはTi-Mo-Zr-Al-アロイである請求項4または5記載の方法。
- Ti-Al-VアロイがTi6Al4Vである請求項6記載の方法。
- 被覆が前記タンパク質溶液にメタリック表面を浸漬することにより行われる請求項1〜7記載いずれか記載の方法。
- 被覆がメタリック表面に前記タンパク質溶液を滴下することにより行われる請求項1〜7いずれか記載の方法。
- 被覆がメタリック表面に前記タンパク質を噴霧することにより行われる請求項1〜7いずれか記載の方法。
- 乾燥が真空乾燥により達成される請求項1〜10いずれか記載の方法。
- 乾燥が凍結乾燥により達成される請求項1〜10いずれか記載の方法。
- 乾燥が不活性ガス流中で室温でのエバポレーションにより達成される請求項1〜10いずれか記載の方法。
- 前記骨誘導性タンパク質がTGF-βファミリーのメンバーである請求項1〜13いずれか記載の方法。
- 前記TGF-βファミリーのメンバーがBMPサブファミリーのメンバーである請求項14記載の方法。
- 前記BMPファミリーのメンバーがBMP2またはBMP7である請求項15記載の方法。
- 前記TGF-βファミリーのメンバーがGFDサブファミリーのメンバーである請求項14記載の方法。
- 前記GDFサブファミリーのメンバーがGDF-5である請求項17記載の方法。
- 前記デバイスが毒性物質を含まない請求項1〜18いずれか記載の方法。
- 前記溶液が、前記キャリアのメタリック表面の均質な被覆に十分な時間、前記タンパク質の分離を可能にする請求項1〜19いずれか記載の方法。
- 前記溶液が0.5mg/mlよりも高い前記骨誘導性タンパク質の濃度を可能にする請求項1〜20いずれか記載の方法。
- 前記溶液が酸性pHを有する請求項21記載の方法。
- 前記酸性溶液がHCl、酢酸、クエン酸またはコハク酸を含む請求項22記載の方法。
- 酸の濃度が100mmol/l以下である請求項22または23記載の方法。
- 溶液が不活性ガスで飽和される請求項1〜24いずれか記載の方法。
- 不活性ガスが窒素、アルゴンまたはヘリウムである請求項25記載の方法。
- 制御された雰囲気および湿度を有する区画内で行われる請求項1〜26いずれか記載の方法。
- 請求項1〜27いずれか記載の方法により得られうるデバイス。
- 請求項1〜27いずれか記載の方法により得られうるデバイスを含有してなる医薬組成物。
- オッセオインテグレーションおよび新規骨形成の促進に使用される医薬組成物の調製のための、請求項1〜27いずれか記載の方法により得られうるデバイスの使用。
- オッセオインテグレーションおよび新規骨形成の促進が、外傷性、悪性または人工性欠陥の処置に使用されるものである請求項30記載の使用。
- オッセオインテグレーションおよび新規骨形成の促進が歯科欠陥の処置に使用されるものである請求項30記載の使用。
- オッセオインテグレーションおよび新規骨形成の促進が股関節、肘、脊椎、膝、指または足関節の処置に使用されるものである請求項30記載の使用。
- 請求項1〜27いずれか記載の方法により得られうるデバイスを含有してなるキット。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN101732762A (zh) * | 2010-01-01 | 2010-06-16 | 东南大学 | 能缓释微量元素硒的生物活性人工关节 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US8945872B2 (en) | 2013-01-25 | 2015-02-03 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods of purifying human recombinant growth and differentiation factor-5 (rhGDF-5) protein |
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CN103550822B (zh) * | 2013-11-15 | 2015-03-04 | 温州医科大学附属口腔医院 | 一种装载神经生长因子的钛种植体的制备方法 |
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US10792129B2 (en) * | 2015-02-03 | 2020-10-06 | University Of Maine System Board Of Trustees | Soft tissue in-growth of porous, three-dimensionally printed, transcutaneous implants of varying material and pore geometry |
DE102018113809A1 (de) * | 2018-06-11 | 2019-12-12 | Christoph Karl | Gelenkimplantat zur Gewebeneubildung am Gelenk |
Family Cites Families (145)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3329128A1 (de) | 1983-08-11 | 1985-02-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 3-cycloalkyl-1-(1,3-dioxan-5-yl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-1-one und -propan-1-ole |
US4596574A (en) * | 1984-05-14 | 1986-06-24 | The Regents Of The University Of California | Biodegradable porous ceramic delivery system for bone morphogenetic protein |
US5939388A (en) | 1986-07-01 | 1999-08-17 | Rosen; Vicki A. | Methods of administering BMP-5 compositions |
US4877864A (en) | 1987-03-26 | 1989-10-31 | Genetics Institute, Inc. | Osteoinductive factors |
US6150328A (en) | 1986-07-01 | 2000-11-21 | Genetics Institute, Inc. | BMP products |
US5459047A (en) | 1986-07-01 | 1995-10-17 | Genetics Institute, Inc. | BMP-6 proteins |
US5187076A (en) * | 1986-07-01 | 1993-02-16 | Genetics Institute, Inc. | DNA sequences encoding BMP-6 proteins |
US5543394A (en) * | 1986-07-01 | 1996-08-06 | Genetics Institute, Inc. | Bone morphogenetic protein 5(BMP-5) compositions |
ZA874681B (en) * | 1986-07-01 | 1988-04-27 | Genetics Inst | Novel osteoinductive factors |
US5108922A (en) * | 1986-07-01 | 1992-04-28 | Genetics Institute, Inc. | DNA sequences encoding BMP-1 products |
US5106748A (en) * | 1986-07-01 | 1992-04-21 | Genetics Institute, Inc. | Dna sequences encoding 5 proteins |
US5013649A (en) * | 1986-07-01 | 1991-05-07 | Genetics Institute, Inc. | DNA sequences encoding osteoinductive products |
US5366875A (en) | 1986-07-01 | 1994-11-22 | Genetics Institute, Inc. | Methods for producing BMP-7 proteins |
IL83003A (en) | 1986-07-01 | 1995-07-31 | Genetics Inst | Factors that soak bone formation |
US6432919B1 (en) * | 1986-07-01 | 2002-08-13 | Genetics Institute, Inc. | Bone morphogenetic protein-3 and compositions |
US5631142A (en) * | 1986-07-01 | 1997-05-20 | Genetics Institute, Inc. | Compositions comprising bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) |
US5354557A (en) | 1988-04-08 | 1994-10-11 | Stryker Corporation | Osteogenic devices |
US5324819A (en) * | 1988-04-08 | 1994-06-28 | Stryker Corporation | Osteogenic proteins |
US5011691A (en) * | 1988-08-15 | 1991-04-30 | Stryker Corporation | Osteogenic devices |
US5670336A (en) | 1988-04-08 | 1997-09-23 | Stryker Corporation | Method for recombinant production of osteogenic protein |
US5258494A (en) * | 1988-04-08 | 1993-11-02 | Stryker Corporation | Osteogenic proteins |
US5162114A (en) | 1989-02-23 | 1992-11-10 | Stryker Corporation | Bone collagen matrix for xenogenic implants |
EP1225225A3 (en) | 1988-04-08 | 2003-01-08 | Stryker Corporation | Osteogenic devices |
US5344654A (en) | 1988-04-08 | 1994-09-06 | Stryker Corporation | Prosthetic devices having enhanced osteogenic properties |
US4975526A (en) | 1989-02-23 | 1990-12-04 | Creative Biomolecules, Inc. | Bone collagen matrix for zenogenic implants |
US6586388B2 (en) * | 1988-04-08 | 2003-07-01 | Stryker Corporation | Method of using recombinant osteogenic protein to repair bone or cartilage defects |
US5266683A (en) | 1988-04-08 | 1993-11-30 | Stryker Corporation | Osteogenic proteins |
US5207710A (en) * | 1988-09-29 | 1993-05-04 | Collagen Corporation | Method for improving implant fixation |
US5258029A (en) * | 1988-09-29 | 1993-11-02 | Collagen Corporation | Method for improving implant fixation |
US5108436A (en) | 1988-09-29 | 1992-04-28 | Collagen Corporation | Implant fixation |
EP0429570B1 (en) | 1989-03-28 | 1998-01-14 | Genetics Institute, Inc. | Osteoinductive compositions |
US5158934A (en) * | 1989-09-01 | 1992-10-27 | Genentech, Inc. | Method of inducing bone growth using TGF-β |
US5422340A (en) * | 1989-09-01 | 1995-06-06 | Ammann; Arthur J. | TGF-βformulation for inducing bone growth |
DK0448704T3 (da) | 1989-10-17 | 1999-04-06 | Stryker Corp | Osteogene anordninger |
DK27390D0 (da) | 1990-02-02 | 1990-02-02 | Troels Torp Andreassen | Fremgangsmaade og apparat til administration af biologisk aktive stoffer |
DE69129865T2 (de) | 1990-10-18 | 1999-03-04 | Stryker Corp | Osteogene peptide |
US6495513B1 (en) | 1991-03-11 | 2002-12-17 | Curis, Inc. | Morphogen-enhanced survival and repair of neural cells |
US6090776A (en) * | 1991-03-11 | 2000-07-18 | Creative Bio Molecules, Inc. | Morphogen treatment of organ implants |
US5849686A (en) | 1991-03-11 | 1998-12-15 | Creative Biomolecules, Inc. | Morphogen-induced liver regeneration |
US6723698B2 (en) * | 1991-03-11 | 2004-04-20 | Curis, Inc. | Methods and compositions for the treatment of motor neuron injury and neuropathy |
US6800603B2 (en) * | 1991-03-11 | 2004-10-05 | Curis, Inc. | Morphogen-induced neural cell adhesion |
US5652337A (en) | 1991-03-11 | 1997-07-29 | Creative Biomolecules, Inc. | OP-3-induced morphogenesis |
US5656593A (en) | 1991-03-11 | 1997-08-12 | Creative Biomolecules, Inc. | Morphogen induced periodontal tissue regeneration |
US6506729B1 (en) * | 1991-03-11 | 2003-01-14 | Curis, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of Parkinson's disease |
WO1992015323A1 (en) | 1991-03-11 | 1992-09-17 | Creative Biomolecules, Inc. | Protein-induced morphogenesis |
US5650276A (en) * | 1991-03-11 | 1997-07-22 | Creative Biomolecules, Inc. | Morphogenic protein screening method |
CA2363965C (en) * | 1991-03-11 | 2010-05-18 | Curis, Inc. | Protein-induced morphogenesis |
US5972884A (en) | 1991-03-11 | 1999-10-26 | Creative Biomolecules, Inc. | Morphogen treatment of gastrointestinal ulcers |
US5674844A (en) | 1991-03-11 | 1997-10-07 | Creative Biomolecules, Inc. | Treatment to prevent loss of and/or increase bone mass in metabolic bone diseases |
US6077823A (en) * | 1991-03-11 | 2000-06-20 | Creative Biomolecules, Inc. | Method for reducing tissue damage associated with ischemia-reperfusion or hypoxia injury |
US5707810A (en) * | 1991-03-11 | 1998-01-13 | Creative Biomolecules, Inc. | Method of diagnosing renal tissue damage or disease |
US6399569B1 (en) | 1991-03-11 | 2002-06-04 | Curis, Inc. | Morphogen treatments for limiting proliferation of epithelial cells |
US6395883B1 (en) * | 1991-03-11 | 2002-05-28 | Curis, Inc. | Soluble morphogenic protein complex compositions of matter |
US6211146B1 (en) * | 1991-03-11 | 2001-04-03 | Curis, Inc. | 60A protein-induced morphogenesis |
US6194376B1 (en) * | 1991-03-11 | 2001-02-27 | Creative Biomolecules, Inc. | Method for modulating inflammatory response comprising administering morphogen |
US5652118A (en) * | 1991-03-11 | 1997-07-29 | Creative Biomolecules, Inc. | Nucleic acid encoding a novel morphogenic protein, OP-3 |
US5290763A (en) | 1991-04-22 | 1994-03-01 | Intermedics Orthopedics/Denver, Inc. | Osteoinductive protein mixtures and purification processes |
US5563124A (en) | 1991-04-22 | 1996-10-08 | Intermedics Orthopedics/ Denver, Inc. | Osteogenic product and process |
US5177406A (en) * | 1991-04-29 | 1993-01-05 | General Motors Corporation | Active matrix vacuum fluorescent display with compensation for variable phosphor efficiency |
DE4121043A1 (de) | 1991-06-26 | 1993-01-07 | Merck Patent Gmbh | Knochenersatzmaterial mit fgf |
EP0523926A3 (en) | 1991-07-15 | 1993-12-01 | Smith & Nephew Richards Inc | Prosthetic implants with bioabsorbable coating |
CA2116559C (en) | 1991-08-30 | 2005-05-10 | Thangavel Kuberasampath | Treatment to prevent loss of and/or increase bone mass in metabolic bone diseases |
US6022853A (en) * | 1991-08-30 | 2000-02-08 | Creative Biomolecules, Inc. | Morphogen-enriched dietary composition |
ES2149776T5 (es) | 1991-08-30 | 2004-07-01 | Curis, Inc. | Modulacion, inducida por un morfogeno, de la respuesta inflamatoria. |
SE469653B (sv) | 1992-01-13 | 1993-08-16 | Lucocer Ab | Poroest implantat |
US6120760A (en) * | 1992-02-12 | 2000-09-19 | Biopharm Gesellschaft Zur Biotechnologischen Entwicklung | Growth/differentiation factors of the TGF-β family |
JP3193050B2 (ja) | 1992-02-12 | 2001-07-30 | ビオファルム ゲゼルシャフト ツア ビオテヒノロ ギッシェン エントヴィックルング フォン ファル マカ ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規の増殖/分化因子をコード化するdna配列 |
EP0625891B1 (en) | 1992-02-14 | 1997-01-08 | Board Of Regents The University Of Texas System | Multi-phase bioerodible implant/carrier and method of manufacturing and using same |
US5876452A (en) | 1992-02-14 | 1999-03-02 | Board Of Regents, University Of Texas System | Biodegradable implant |
US6013853A (en) * | 1992-02-14 | 2000-01-11 | The University Of Texas System | Continuous release polymeric implant carrier |
US5610021A (en) * | 1992-02-21 | 1997-03-11 | Creative Biomolecules, Inc. | Compositions and methods for identification and use of soluble complex forms of osteogenic proteins |
US6071695A (en) * | 1992-02-21 | 2000-06-06 | Creative Biomolecules, Inc. | Methods and products for identification of modulators of osteogenic protein-1 gene expression |
US5397235A (en) | 1993-07-02 | 1995-03-14 | Dental Marketing Specialists, Inc. | Method for installation of dental implant |
DE69322882T2 (de) * | 1992-10-26 | 1999-08-19 | Us Health | Intrazelluläre inhibitoren der aldose-reduktase |
WO1994015949A1 (en) | 1993-01-12 | 1994-07-21 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Growth differentiation factor-5 |
ATE153535T1 (de) | 1993-01-12 | 1997-06-15 | Genentech Inc | Tgf-beta zusammensetzung zum herbeiführen von knochenwachstum |
US5314368A (en) * | 1993-02-03 | 1994-05-24 | Cheng Peter S C | Flying ball apparatus |
CN1052632C (zh) * | 1993-04-16 | 2000-05-24 | 成都科技大学 | 对胶原组织人工瓣膜材料缓钙化的方法 |
US5385887A (en) * | 1993-09-10 | 1995-01-31 | Genetics Institute, Inc. | Formulations for delivery of osteogenic proteins |
US6027919A (en) * | 1993-12-07 | 2000-02-22 | Genetics Institute, Inc. | BMP-12 and BMP-13 proteins and DNA encoding them |
ES2255059T3 (es) | 1993-12-07 | 2006-06-16 | Genetics Institute, Llc | Bmp-12, bmp-13 y composiciones suyas inductoras de tendon. |
US6013517A (en) * | 1994-05-09 | 2000-01-11 | Chiron Corporation | Crossless retroviral vectors |
US7431655B2 (en) * | 1994-09-29 | 2008-10-07 | Clawson Custom Cues, Inc. | Billiard cue |
US5681746A (en) | 1994-12-30 | 1997-10-28 | Chiron Viagene, Inc. | Retroviral delivery of full length factor VIII |
WO1996026737A1 (en) | 1995-03-01 | 1996-09-06 | Creative Biomolecules, Inc. | Morphogen-induced dentine regeneration |
US5635372A (en) * | 1995-05-18 | 1997-06-03 | Genetics Institute, Inc. | BMP-15 compositions |
US5676976A (en) | 1995-05-19 | 1997-10-14 | Etex Corporation | Synthesis of reactive amorphous calcium phosphates |
US6027742A (en) | 1995-05-19 | 2000-02-22 | Etex Corporation | Bioresorbable ceramic composites |
US6132463A (en) | 1995-05-19 | 2000-10-17 | Etex Corporation | Cell seeding of ceramic compositions |
US6541037B1 (en) * | 1995-05-19 | 2003-04-01 | Etex Corporation | Delivery vehicle |
US6117456A (en) | 1995-05-19 | 2000-09-12 | Etex Corporation | Methods and products related to the physical conversion of reactive amorphous calcium phosphate |
US6287341B1 (en) | 1995-05-19 | 2001-09-11 | Etex Corporation | Orthopedic and dental ceramic implants |
US8333996B2 (en) * | 1995-05-19 | 2012-12-18 | Etex Corporation | Calcium phosphate delivery vehicle and adjuvant |
PT831884E (pt) * | 1995-06-05 | 2003-11-28 | New York Society | Uso de proteinas morfogeneticas do caso para cicatrizacao e reparacao da ligacao do tecido conjuntivo |
US6043948A (en) * | 1995-11-08 | 2000-03-28 | Sony Corporation | Information recording and reproducing apparatus |
CA2205107A1 (en) | 1996-05-10 | 1997-11-10 | Eugenia Ribeiro De Sousa Fidalgo Leitao | Implant material and process for producing it |
EP0806211B1 (en) | 1996-05-10 | 2002-10-23 | IsoTis N.V. | Implant material and process for producing it |
US6143948A (en) * | 1996-05-10 | 2000-11-07 | Isotis B.V. | Device for incorporation and release of biologically active agents |
EP0806212B1 (en) | 1996-05-10 | 2003-04-02 | IsoTis N.V. | Device for incorporation and release of biologically active agents |
WO1998016268A2 (en) | 1996-10-16 | 1998-04-23 | Etex Corporation | Method of preparing a poorly crystalline calcium phosphate and methods of its use |
US6953594B2 (en) * | 1996-10-10 | 2005-10-11 | Etex Corporation | Method of preparing a poorly crystalline calcium phosphate and methods of its use |
DE19647853A1 (de) | 1996-11-19 | 1998-05-20 | Bioph Biotech Entw Pharm Gmbh | Verbindungen mit verbesserter knorpel- und/oder knocheninduzierender Aktivität |
US20020082224A1 (en) * | 1997-01-14 | 2002-06-27 | Douglas J. Jolly | Non-immunogenic prodrugs and selectable markers for use in gene therapy |
EA001579B1 (ru) | 1997-01-30 | 2001-06-25 | Хехст Марион Рассел Лтд. | Лиофилизированная композиция морфогенетического фактора роста кости мр52 человека и способ её получения |
ATE239514T1 (de) | 1997-02-07 | 2003-05-15 | Stryker Corp | Matrixlose osteogene vorrichtungen und implantate und verfahren zu deren verwendung |
US20020098222A1 (en) | 1997-03-13 | 2002-07-25 | John F. Wironen | Bone paste |
GB9709298D0 (en) * | 1997-05-09 | 1997-06-25 | Campbell Duncan F | Oral anchorage |
US20030032586A1 (en) * | 1997-05-15 | 2003-02-13 | David C. Rueger | Compositions for morphogen-induced osteogenesis |
US6129928A (en) | 1997-09-05 | 2000-10-10 | Icet, Inc. | Biomimetic calcium phosphate implant coatings and methods for making the same |
EP1017797B1 (en) * | 1997-09-24 | 2005-06-22 | The Regents Of The University Of California | Non-primate lentiviral vectors and packaging systems |
WO1999036511A2 (en) | 1998-01-16 | 1999-07-22 | Chiron Corporation | Feline immunodeficiency virus gene therapy vectors |
US20020048805A1 (en) * | 1998-01-16 | 2002-04-25 | Julie C. Johnston | Feline immunodeficiency virus gene therapy vectors |
CA2328404C (en) * | 1998-05-13 | 2007-07-24 | Genetix Pharmaceuticals, Inc. | Novel lentiviral packaging cells |
US6261322B1 (en) | 1998-05-14 | 2001-07-17 | Hayes Medical, Inc. | Implant with composite coating |
KR100298178B1 (ko) | 1998-06-29 | 2001-08-07 | 박종섭 | 이미지센서의포토다이오드 |
US6328765B1 (en) | 1998-12-03 | 2001-12-11 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Methods and articles for regenerating living tissue |
US6423544B1 (en) * | 1998-12-31 | 2002-07-23 | Chiron Corporation | Compositions and methods for producing recombinant virions |
ES2242600T3 (es) | 1999-02-04 | 2005-11-16 | Sdgi Holdings, Inc. | Composiciones de pasta osteogenica y sus usos. |
JP2002536077A (ja) * | 1999-02-04 | 2002-10-29 | エスディージーアイ・ホールディングス・インコーポレーテッド | 高度に鉱化されている骨形成性スポンジ組成物およびそれらの使用 |
US6730297B1 (en) * | 1999-05-28 | 2004-05-04 | Chiron Corporation | Use of recombinant gene delivery vectors for treating or preventing lysosomal storage disorders |
SE515695C2 (sv) | 1999-05-31 | 2001-09-24 | Nobel Biocare Ab | Implantat med beläggning av bentillväxtstimulerande substans för applicering i ben och förfarande vid sådant implantat |
SE514323C2 (sv) | 1999-05-31 | 2001-02-12 | Nobel Biocare Ab | Implantat samt förfarande och användning vid implantat |
SE514202C2 (sv) | 1999-05-31 | 2001-01-22 | Nobel Biocare Ab | På implantat till ben- eller vävnadsstruktur anordnat skikt samt sådant implantat och förfarande för applicering av skiktet |
US6399599B1 (en) * | 1999-10-13 | 2002-06-04 | Novartis Ag | Substituted 2-oxo-1,4-diazacycloalkanes |
EP2286847A1 (en) | 1999-10-15 | 2011-02-23 | Genetics Institute, LLC | Formulations of hyaluronic acid for delivery of osteogenic proteins |
AU1086601A (en) | 1999-10-15 | 2001-04-30 | Genetics Institute Inc. | Formulations for delivery of osteogenic proteins |
DE19950386A1 (de) * | 1999-10-19 | 2001-05-10 | Miladin Lazarov | Biokompatibler Gegenstand |
US20020037281A1 (en) * | 2000-05-26 | 2002-03-28 | Davidson Beverly L. | Methods of transducing neural cells using lentivirus vectors |
US6533821B1 (en) | 2000-06-22 | 2003-03-18 | Thomas Lally | Bio-adhesive composition, method for adhering objects to bone |
US7419829B2 (en) * | 2000-10-06 | 2008-09-02 | Oxford Biomedica (Uk) Limited | Vector system |
WO2002040073A1 (en) | 2000-11-20 | 2002-05-23 | Université De Genève | Endosseous implant |
WO2002042482A2 (en) * | 2000-11-27 | 2002-05-30 | Chiron Corporation | Functional lentiviral vector from an mlv-based backbone |
AU2002220955B2 (en) * | 2000-12-06 | 2006-06-15 | Straumann Holding Ag | Medical prosthetic devices and implants having improved biocompatibility |
US20020082679A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Avantec Vascular Corporation | Delivery or therapeutic capable agents |
AU2002239655A1 (en) | 2001-01-05 | 2002-07-16 | Duke University | Contrast enhancement agent for magnetic resonance imaging |
US6949251B2 (en) | 2001-03-02 | 2005-09-27 | Stryker Corporation | Porous β-tricalcium phosphate granules for regeneration of bone tissue |
US20030049328A1 (en) * | 2001-03-02 | 2003-03-13 | Dalal Paresh S. | Porous beta-tricalcium phosphate granules and methods for producing same |
WO2002083188A2 (en) | 2001-04-16 | 2002-10-24 | Cassidy James J | Dense/porous structures for use as bone substitutes |
DK2055267T3 (da) * | 2001-05-01 | 2013-07-01 | Amedica Corp | Strålegennemtrængeligt knogletransplantat |
US20030039636A1 (en) * | 2001-05-01 | 2003-02-27 | Genetix Pharmaceuticals, Inc. | Novel self-inactivating (SIN) lentiviral vectors |
SE519564C2 (sv) | 2001-07-04 | 2003-03-11 | Nobel Biocare Ab | Implantat, t ex dentalt implantat, belagt med bentillväxtstimulerande medel |
SE519566C2 (sv) | 2001-07-04 | 2003-03-11 | Nobel Biocare Ab | Förfarande för behandling av implantat genom beläggning med kalciumfosfat och bentillväxtstimulerande medel |
US6876452B2 (en) * | 2001-12-13 | 2005-04-05 | Zygo Corporation | Apparatus and methods for high accuracy metrology and positioning of a body |
CH695985A5 (de) | 2002-01-21 | 2006-11-15 | Straumann Holding Ag | Oberflächenmodifizierte Implantate. |
WO2006012325A1 (en) * | 2004-06-25 | 2006-02-02 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Delta-8 desaturase and its use in making polyunsaturated fatty acids |
-
2003
- 2003-07-09 EP EP20030794834 patent/EP1539261B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-09 CA CA 2498512 patent/CA2498512C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-09 CN CNB038214474A patent/CN100522241C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-09 PL PL375794A patent/PL207552B1/pl unknown
- 2003-07-09 US US10/527,047 patent/US7763270B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-09 JP JP2004535048A patent/JP4358741B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-09 AU AU2003253049A patent/AU2003253049A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-09 DE DE2003604584 patent/DE60304584T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-09 ES ES03794834T patent/ES2260685T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-09 AT AT03794834T patent/ATE322916T1/de active
- 2003-07-09 WO PCT/EP2003/007439 patent/WO2004024199A1/en active IP Right Grant
- 2003-07-09 PT PT03794834T patent/PT1539261E/pt unknown
- 2003-07-09 DK DK03794834T patent/DK1539261T3/da active
-
2010
- 2010-05-28 US US12/790,159 patent/US8257728B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101732762A (zh) * | 2010-01-01 | 2010-06-16 | 东南大学 | 能缓释微量元素硒的生物活性人工关节 |
CN101732762B (zh) * | 2010-01-01 | 2013-04-03 | 东南大学 | 能缓释微量元素硒的生物活性人工关节 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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