JP2746290B2 - 移植体固定の改良方法 - Google Patents

移植体固定の改良方法

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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は，応力を支持する骨の取替え部材と，このよ
うな取替え部材を骨の欠陥部位に永続的に取付ける方法
とに関する。特に，本発明は，多孔質の応力支持移植体
に対する骨の内方成長を誘発する精製骨タンパクの使用
と，該多孔質移植体の治療部位への固定法とに関する。
（従来の技術） 骨の取替えに応力支持部材を使うことは，よく知られ
ている。骨幹，関節，および歯根のような，応力を支持
する骨格構造の欠失部もしくは患部を取替える多数のデ
ザインが用いられている。これらのデザインには，人工
の骨幹，関節，およびヒトの骨格系統の機能に似せるの
を目的とする関連器具が含まれる。これらのデザインに
は，全く精巧なものがある（例えば，人工股関節のデザ
インを開示した米国特許第3,820,167号を参照）。
骨の取替え部材の応力支持部分として用いる骨幹など
の人工補綴物は，一般に金属もしくは金属合金で構成さ
れている。このような金属製のピンもしくは人工関節
は，チタン；ステンレス鋼類；またはコバルト，クロ
ム，およびモリブデンのような金属の合金のごとき適切
な不活性金属で構成されている。金属製のピンもしくは
関節は，腐食と不安定になるのを防止するために，しば
しば酸化物の被覆が施される。
上記のような金属製移植体を用いる際には，その位置
を隣接する骨に対して固定し，位置が所定位置からずれ
るのを防止する機構を与える必要がある場合が多いこと
が認められている。セメントを用いて上記の固定を行う
試みがなされている。1980年５月15日付で公開されたソ
連邦特許出願第733,665号は，軟骨，コラーゲン（起源
は不特定），および患者の血液の混合物を含有し，移植
されたピンを所定位置に固定するのに使用される移植体
固定セメントを開示している。
骨の発育を促進し，その結果，移植体を骨の内方成長
によって固定するといわれている物質〔「バイオグラス
（bioglass）」〕で補綴物を被覆する方法が,1978年10
月13日付で公開されたフランス特許出願公報第2,383,65
6号に開示された。また，補綴物の応力支持部材を囲む
金網を使用して，しっかりした嵌合を得るのに充分な屈
曲性を与え，ある場合には別の金属片で補助する試みも
なされている（例えば,1983年２月９日付で公開された
欧州特許出願公報第071,242号）。この網とともに，生
物分解性で生物適合性の物質（例えば，非特定起源のコ
ラーゲン）が，移植体を挿入中，金網に損傷を与えるの
を防止するために採用されているようである。その結
果，移植体は，最終的にその後の骨の成長によって固定
される。実際に，研究結果は，多孔質金属または多孔質
セラミックの表面を有する補綴物は，骨の成長によって
その多孔質表面に一層良好に固定されるということを，
一貫して示している。
骨粒子による被覆を行うことによって，上記の骨の内
方成長を刺激する試みがなされている。米国特許第3,91
8,100号には,RFスパッタリング法を用いて，減圧下，骨
の粒子で被覆された種々の金属で製造された補綴物が記
載されている。この開示では，酸化アルミニウムの基体
が，アルカリ液で処理された骨片から製造された粉末で
被覆されている。この被覆された補綴物は，生きている
骨が移植体内に成長し，かつ被覆が最終的に周囲の組織
によって吸収されることを促進するといわれている。
上記のものには，いずれも満足すべき解決法が得られ
ていない。使用される物質は免疫原性の場合が多く，補
綴物のずれによる損傷を防止するのに充分な速度で周囲
の骨が成長するよう誘発もしくは刺激することができな
い。本発明は，より満足すべき結果を得るのに充分な速
度で骨が内方成長するように刺激する補綴物を提供する
ものである。
（発明の要旨） 移植された応力支持補綴物は，骨格系の残っている部
分に支持補綴物を確実に永続的に取付ける手段を備えて
いなければならないが，理想的には，周囲の骨を移植体
の多孔質表面に侵入するように誘発して移植体を所定の
位置に固定する手段を備えているべきである。本発明
は，迅速に固定するのに充分な速度で骨が成長するのを
誘発する有効な補綴物を提供するものである。
本発明のある局面は，薬学的に容認し得る担体に含有
させた有効量の骨形成因子抽出物（OFE）を組み合わせ
た応力支持部材を有し，骨の取替え部材（または部分的
取替え部材）として移植に用いる補綴物である。
本発明の他の局面は，薬学的に容認し得る担体と組合
わせた実質的に純粋な骨形成活性タンパクと有効量のTG
F−βとを，組合わせた応力支持部材を有し，骨取替え
部材として移植に用いる補綴物である。
本発明の他の局面は，薬学的に有効な担体に含有させ
た有効量のOFEを投与することによって応力支持部材に
対する骨の内方成長を誘発することにより，応力支持補
綴物を永続的に固定する方法である。
本発明の他の局面は，薬学的に容認し得る担体と組合
わせた実質的に純粋な骨形成活性タンパクと有効量のTG
F−βとを投与することによって応力支持部材に対する
骨の内方成長を誘発することにより，応力支持補綴物を
永続的に固定する方法である。
本発明の他の局面は，薬学的に容認し得る担体に含有
させた有効量のOFEと組合わせた応力支持部材を含有す
る骨取替え組成物を投与することからなる骨の欠陥部を
修復する方法である。
本発明の他の局面は，薬学的に容認し得る担体と組合
わせた実質的に純粋な骨形成活性タンパクと有効量のTG
F−βとを組合わせた応力支持部材を含有する骨取替え
組成物を投与することを包含する，骨の欠陥部を修復す
る方法である。
本発明の他の局面は，本発明の応力支持補綴物を製造
する方法である。
（発明の構成） A.1.補綴物の応力支持部材 本発明の補綴物は，薬学的に容認し得る担体に含有さ
せた，無菌で非免疫原性の骨形成活性を有するタンパク
を組合わせた応力支持部材を含む。応力支持部材自体
は，本発明を構成せず，通常使用されているか，または
操作可能な応力支持補綴物を使用することができる。こ
のような補綴物は，一般に金属製か，またはセラミック
製であり，また当該技術分野で周知の適切な技術によっ
て多孔質表面が設けられている。応力支持部材自体とし
ては，骨幹部を取替えるのに用いる単純なピンから，か
なり複雑な人工関節や人工歯根までが含まれる。これら
の部材は，セラミック，金属，移植される取り替え骨な
どで製造されている。また，これらの部材は，患部の骨
の取替え，欠陥部の修正，または歯の固定などのそれぞ
れを目的とする用途に適切なデザインと材料とからなる
部材である。本願で用いる「応力支持部材」という用語
は，本発明の補綴物の通常硬質の構造要素を意味する。
応力支持部材は，この部材で取替えられている天然の骨
が通常受けている物理的応力（例えば，ねじりや圧縮な
どの応力）に耐えることができなければならない。
本発明に用いられる応力支持部材としては，骨の内方
成長が望まれる多孔質領域を持っているものが好まし
い。例えば，人工の股関節は，一般に，大腿骨頭と骨盤
のソケットに代わる滑らかな球関節で構成され，骨盤と
大腿骨の骨幹とに固定する金属柱を備えている。このよ
うな移植体において，金属柱は，細孔を，多孔質表面層
または全金属柱を貫通する細孔として備えているが，そ
の移植体の他の表面は滑らかである（例えば，関節面，
人工大腿骨頭の非固定部分など）。したがって，本願で
用いられる「多孔質の応力支持部材」は，部材の少なく
とも一部に細孔を備えている。
A.2.補綴物の骨誘発成分 骨誘発活性を示し，かつ異種の宿主内で低免疫原性で
あるのに充分な純度の基準に合致するタンパクを含有す
る粗抽出物は，いくつもの方法で調製することができ
る。
本願発明の骨誘発タンパクの天然の原料は，骨，象牙
質，骨肉腫および軟骨肉腫である。ヒト，サル，ウシお
よびラット由来の骨誘発タンパクが，異種の移植体内に
軟骨性の骨を産生する能力については，非種特異的であ
ることからみて（T.K.Sampathら，Proc Nat Acad Sci U
SA,80巻,6591頁,1983年），本願発明のタンパクは，哺
乳類の種に高度に保持されていると考えられる（すなわ
ち，異なる哺乳類の種由来のタンパクは実質的に相同の
アミノ酸配列をもっているが，その配列は，変化すると
しても１つ以上のアミノ酸残基が，付加，欠失または置
換するが，その分子の非種特異的骨誘発活性を損なうよ
うな影響を与えない）。この点について，本願に用いら
れる「実質的に同等」と「実質的に相同」という用語
は，起源の種にかかわらず，本願に記載したタンパクと
同じアミノ酸の組成もしくは配列を有するタンパクと，
類似しているが異なるアミノ酸組成もしくは配列を有
し，その差が，非種特異的な軟骨内骨誘発活性を損なう
影響を与えないタンパクとを意味する。従って、このよ
うなタンパクは，多様な哺乳類が起源の細胞もしくは組
織から得ることができる。天然原料から精製して調製さ
れるタンパクの原料としては，ブタもしくはウシの長骨
が，容易に入手できることから有利である。
好ましい実施態様において，部分的に精製された骨誘
発タンパクは，米国特許第4,627,982号（参考文献とし
てここに引用されている）に記載されているような，脱
塩された骨（DMB）から得られる。その精製法には，簡
単に述べれば次の工程が含まれる： （１）非繊維質タンパクを可溶化するカオトロピック
（解離性の）抽出剤で脱塩骨を抽出する； （２）得られた抽出物をゲル濾過して，分子量が20,000
〜36,000ダルトン（20〜36kd）のタンパクを含有する画
分を回収する； （３）回収した画分を，約pH4.5〜5.5でカルボキシメチ
ルセルロースカチオン交換体に吸着させる；次いで （４）骨成形活性画分を，カチオン交換体から，約10mM
から約150mMへの塩化ナトリウムの勾配液で溶出する。
得られた骨形成因子抽出物（OFE）は，補綴物の応力
支持部材に対して骨の内方成長を有効に誘発する量
（「骨形成有効量」）で本発明に用いることができる。
一般に，この発明の方法で用いられる,OFEと担体との比
は，約1:5〜1:100の範囲である。本発明の最終組成物と
しては，移植体の表面積１cm2当り約50〜200μｇのOFE
を含有するものが好ましく，最も好ましくは，約100μg
/cm2である。
他の好ましい実施態様において，上記の抽出物は，そ
の10mM〜150mM NaClの画分を，逆相HPLC（RP-HPLC）に
付すか，または非変性ゲル電気泳動法に付すことによっ
てさらに精製される。この精製された骨誘発タンパク
（OIP）は，本出願人による1988年４月６日出願の米国
特許出願第178,133号に記載されている。このタンパク
は,SDS-PAGE分析法で測定して約20〜28kdの分子量（そ
のグルコシル化した状態での分子量）を有し,N末端部の
1/2の部分的なアミノ酸内部配列は以下のとおりであ
る： ここでＸは不特定のアミノ酸を示す。本願で用いられ
る「OIP」という用語には，上記の骨誘発タンパクと，
このタンパクに実質的に同等および実質的に相同で，実
質的に純粋なタンパクが含まれる。「実質的に純粋な」
という用語は，混入している非骨形成タンパクが約30重
量％より少なく，好ましくは約10重量％より少なく，最
も好ましくは約５重量％より少ない組成物を意味する。
「実質的に純粋な」という用語は，そのタンパクが天然
に結合しているタンパクに対して用いられ，骨形成タン
パクが，タンパク様もしくは非タンパク様の製薬用の担
体もしくは賦形剤と混合されている組成物も含まれる。
本発明は，さらに新規な，部分的にグリコシル化された
形態，または全くグリコシル化されていない形態の骨形
成タンパクを提供する。
精製OIPの単離法を簡単に述べると次の通りである： （１）上記の10mM〜15mM NaCl画分を架橋されたConAの
カラム上に吸着させる； （２）結合したタンパクをカラムから溶出させる； （３）ステップ（２）の溶出物をヘパリン−セファロー
ス カラム上に吸着させる； （４）ステップ（３）のカラムから，結合したタンパク
を溶出させる；そして （５）ステップ（４）の溶出物をトリフルオロ酢酸−ア
セトニトリル系を用いてRP-HPLCカラム上でのクロマト
グラフィ分析を行い。実質的に純粋な骨形成活性タンパ
ク組成物を約42〜45％アセトニトリルによる溶出画分と
して回収する。
さらに本発明の骨形成タンパクの特徴付けは当該分野
で周知の方法を使用して実施される。等電点電気泳動パ
ターン，等電点，タンパク分解酵素あるいは他の化学物
質（酸または塩基）による変性に対する感受性，他の物
質（例えば，他のレクチン）に対する親和性などを当該
技術分野で周知の方法を使用して測定する。精製タンパ
クに関しては，本発明の調製方法で使用される骨形成タ
ンパクと担体の重量比は約1:5,000〜1:50,000の範囲で
ある。
骨形成タンパク組成物の最初の試験から，非骨性部位
に骨を誘発する目的でTGF−β活性を有する補因子タン
パクを，テストした濃度と処方で同時投与することが好
ましいことが示されている。この点に関して,TGF−β
（TGF−β1,TGF−β2,TGF−β類の他の物質，およびそ
れらの混合物）は抗炎症活性，老化活性などの補助的活
性によって骨誘発過程を増強する。このような活性を発
揮する他の分子も骨誘発補因子として有用である。
勿論，補因子タンパクは異なった種々の濃度で，ある
いは他の処方でも活性である。さらに骨性部位では，活
性部位に存在する内因性TGF−βの量が充分であるので,
TGF−βを同時投与する必要はない。組成物中における
骨形成タンパクとTGF−βとの重量比は一般に約10:1〜
1:10の範囲である。
TGF−β類の調製法は,1988年９月27日に発行された米
国特許第4,774,322号（参考としてここに引用する）に
記載されている。
本発明の骨形成タンパクは，通常骨形成に有効な量
で，薬学上容認し得る固形または液体担体とともに処方
される。好ましくは，処方物は骨と軟骨を発育させるた
めの構造を提供しうるマトリックスを含有している。使
用可能なマトリックスは生分解性，あるいは非生分解性
であり，化学的あるいは生物学的に限定され得る。
好ましい薬学的に容認し得る担体は，精製されたアテ
ロペプチドコラーゲンである。こののようなコラーゲン
の市販の製剤としては,Collagen Corporation社，（Pal
o Alto,California）から商品名バイトロジェン 100
（Vitrogen 100）のコラーゲン溶液（CIS）が入手でき
る。骨形成タンパクを送達するのに使用されるコラーゲ
ン製剤の必要条件は，そのコラーゲンが非免疫原性であ
るということのみで，好ましくは非コラーゲン物質の混
在していないアテロペプチドコラーゲンである。好まし
い実施態様では本発明の方法で使用される溶液中のコラ
ーゲン濃度は，約１〜10mg/ml,最も好ましくは約3mg/ml
である。CISをリン酸緩衝液で再構成して，繊維状コラ
ーゲン担体を得る。ここで，好ましい組成物は約65mg/m
lの繊維状コラーゲンを含有する。
他の好ましい薬学的に容認される担体としては，硫酸
カルシウム，ヒドロキシアパタイト，リン酸三カルシウ
ム，ポリオルトエステル類，ポリ乳酸−ポリグリコール
酸共重合体，バイオグラス（bioglass）などがある。
A.3.骨誘発補綴物の調製 応力支持部材と骨誘発組成物を組み合わせるために多
くの方法が使用可能である。最も簡単な方法は，応力支
持部材を,OFE溶液または骨形成タンパクとTGF−βを含
有する分散体で被覆するか，またはこれらに浸すことで
ある。骨の内方成長によって固定される応力支持部材の
一部を完全に覆うに充分な量のOFE,または骨形成タンパ
クとTGF−βを含有する分散体が付与される。代わり
に，充分な量の骨誘発組成物を付与して，応力支持部材
を完全に飽和させてもよい。
好ましい実施態様としては,OFE溶液または骨誘発タン
パクとTGF−βを含有する分散体を減圧による力を使用
して応力支持部材に付与する。実際には,OFEまたは骨誘
発分散体を応力支持部材の細孔に均一に分散させる。溶
液あるいは分散体から水分が分離するのを防ぐため，正
の機械的な力（例えば材料を細孔に押し込む，あるいは
詰めるような力）よりも減圧による力が好ましい。過度
の減圧は同様の望ましくない結果を引き起こす。ここで
好ましい減圧度は約0.1〜1atm,最も好ましくは約0.5atm
である。典型的な方法の１つは次の通りである： 多孔質の応力支持部材を真空ラインに連結したステン
レススクリーンガラスフィルターホルダー（Millipore
社,MA）上に置く。骨誘発タンパクとTGF−βの分散体を
応力支持部材の上部に置く。次に1atmより低い圧力で骨
誘発分散体を移植体の細孔に引き込むと，応力支持部材
の細孔に骨誘発分散体が均一に分散する。次に被覆した
多孔質移植体を，水分が１重量％より少なくなるまで37
℃で乾燥する。次に乾燥した多孔質移植体を非多孔性の
応力支持部材と組み合わせて効果的な骨誘発補綴物を得
る。
OFE溶液，または骨誘発タンパクとTGF−βとを含有す
る分散体を，応力支持部材上で空気乾燥または凍結乾燥
すると，乾燥した骨誘発補綴物が得られる。典型的な方
法は次のとおりである： （１）上記のOFEをHCl（pH2.0）に溶解させて0.5〜1mg/
mlのOFEを含有する溶液を調製する； （２）OFE溶液を0.2μｍフィルターより減菌濾過する； （３）OFE溶液とコラーゲン溶液（CIS）とを混合する； （４）OFE/CIS混合液を,0.02M Na2HPO4,pH7.2と一緒に
して，室温で１晩を要して沈澱させ,OFE/繊維状コラー
ゲン（FC）沈澱物を得る； （５）沈澱を遠心分離にかけOFE/FCペレットを得る； （６）OFE/FCペレットを，リン酸緩衝化生理食塩水で濃
度調整する； （７）多孔質移植体をステップ（６）の分散体で被覆す
る； （８）被覆した多孔質移植体を,37℃で水分１重量％未
満に乾燥させる。
他の処理法としては，骨誘発組成物を空気乾燥または
凍結乾燥して膜またはシートの形に調製し，これで応力
支持部材を被覆する方法がある。このような膜の好都合
な調製法としては，骨誘発タンパクを含むOFEまたは骨
誘発タンパクと,TGF−βとを含有する分散体を精製コラ
ーゲン調製物と結合させ，この組成物を次の米国特許に
開示されているように処理する方法がある：米国特許第
4,600,533号（1986年７月15日発行）または米国特許第
4,689,399号（1987年８月25日発行），または米国特許
第4,725,671号（1988年２月16日発行）。
これに代る他の処理法の１つは，米国特許第4,563,35
0号（1986年１月７日発行）に開示されているように，
セラミックキャリア中に骨誘発組成物を調製し，得られ
た骨誘発性粒子を手術時に応力支持部材と宿主組織内の
間隙に充填する方法である。
A.4移植 本発明の骨誘発補綴物の移植には特に治療を施す欠陥
に適した方法が採用される。これらの方法はこの分野で
通常使用されているものでよく，本発明には含まれな
い。
（B.実施例） 次の実施例は本発明を説明するためのものであって，
本発明を制限するものではない。
B.1.骨誘発タンパクを含有する多孔質チタン移植体の調
製 a.精製OFEを次のようにして調製した。まず，鉱物質を
除去した骨をカオトロピック性の抽出剤で抽出し，抽出
物をゲル濾過して分子量10〜30kdのタンパクを含有する
フラクションを回収した。このフラクションをCMC−陽
イオン交換剤にpH4.5〜5.5で吸着させ，約10mMから約15
0mMのNaClグラジエントで陽イオン交換剤から精製され
た抽出物を溶出し，精製OFEを得た。
b. B.1. aで調製したOFE 15mg（乾燥重量）をHCl 15ml
（pH2.0）に溶解し，約1mg/mlのOFEを含有するOFE溶液
を調製した。この溶液を0.2μｍのフィルターで滅菌濾
過した。
c. B.1. bで滅菌霧化されたOFE溶液を3mg/mlのコラーゲ
ン溶液（CIS）150mlと混合し,OFE/CIS混合物165mlを得
た。この混合物を,0.02M Na2HPO4,pH7.2で室温（20℃）
にて１晩を要して沈澱させ,OFE/繊維コラーゲン（FC）
の分散体を得た。
d. B.1. cのOFE/FC分散体を13,000×ｇで20分間遠心分
離にかけ,OFE/FCの沈澱物を得た。
e. B.1. dの沈澱物にリン酸緩衝化生理食塩水を加え，
総タンパク濃度を65mg/mlに調製した。
f.直径1cm,厚さ0.17cm,ホイドボリューム約33％の多孔
質チタンディスクの表面を被覆するのにB.1. eのOFE/FC
の分散体約40mlを使用した。
g.その結果得られた湿ったOFE/FC/チタン移植体は，移
植体１個につきOFE約80μｇとFC 2.5mgとを有してい
た。
h.この湿ったOFE/FC/チタン移植体をインキュベートし,
37℃で乾燥した（水分１重量％未満）。
B.2.骨誘発性タンパクを有する多孔質チタン移植体の移
植 a.チタン移植体の骨内方成長を次の実験で調べた。ま
ず，下記移植体処方物をB.1に記載したように調製し
た： 1.直径1cm,厚さ0.17cmで約33％のボイドボリュームを有
するFC 2.5mgの多孔質チタンディスク（FC/チタン移植
体）；および 2.上記と同様でOFE 80μg,FC 2.5mgの多孔質チタン移植
体（OFE/FC/チタン移植体）。
この実験では雄のSpraque-Dawleyラットを12匹使用
し，各テストグループに６匹ずつ割り当てた。試料を各
ラットの胸部皮下に標準的手法を用いて外科的に移植し
た。各テストグループから14日目と28日目に組織学的分
析のため外植片を採取した。
14日目には,FC/チタン移植体には軟骨または骨の形成
は認められなかった。繊維結合組織のチタン移植体孔内
への湿潤が低〜中程度に認められ，少量の大食細胞が存
在していた。巨細胞は存在していなかった。
OFE/FC/チタン移植体を含有する外植片は，中程度〜
良好な石灰化軟骨形成を示し，また移植体表面状には低
〜中程度の骨形成が認められた。チタン移植体の孔の一
部には中程度〜良好な繊維性結合組織の湿潤がみられ，
そして少量の大食細胞と,PMNおよび好酸球が存在してい
た。巨細胞は存在していなかった。
FC/チタン移植体では28日目まで軟骨あるいは骨の形
成は認められなかった。しかし，繊維性結合組織のチタ
ン移植体孔内への良好〜優秀な湿潤が認められた。大食
細胞の量には変化はなかった。PMNと好酸球とは消失し
ていた。OFE/FC/チタン移植体を含む外植片は14日目に
みられた軟骨がすべて28日目では骨に置き変わり，成熟
骨を示した。良好な結合組織成長および大部分あるいは
全部のチタン孔内への中程度の骨内方成長が観察され
た。組織検査ではこれらの外植片には炎症性細胞あるい
は巨細胞は検出されなかった。
（発明の要約） 応力を支持する骨の取替えまたは部分的な取替えを行
うための応力支持補綴物は，骨形成因子抽出物または精
製された骨形成誘発タンパクと組合せて，また必要に応
じて薬学的に容認し得る担体に含有させたTGF−β補因
子と組合せて，多孔質領域を有する応力支持部材を提供
することによって，骨の内方成長により適所に固定され
る。この担体は，好ましくはコラーゲン組成物またはセ
ラミックである。
【図面の簡単な説明】
第１図は,B.1.節で説明した本発明の補綴物の製造方法
のフローチャートを示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロサ アームストロング アメリカ合衆国 カリフォルニア 94303 パロ アルト，ルイス ロード 2106 (72)発明者 ロバート チャン アメリカ合衆国 カリフォルニア 94010 ヒルズボロウ，エッジコート ドライブ 2155 (56)参考文献 特開 昭63−125260（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−202884（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−242978（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−238867（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】骨の取替え部材として移植するための、骨
    の内方成長を誘発し得る骨誘発補綴物であって、 薬学的に容認し得る担体中に含有させた有効量の骨形成
    因子抽出物（OFE）、および、多孔質の応力支持部材で
    あって該部材の細孔中への骨の内方成長によって移植適
    所に固定され得る部材を有し、ここで、該担体中の該OF
    Eが、該応力支持部材の細孔中に均一に分散している、
    補綴物。
  2. 【請求項２】前記応力支持部材が、チタン、ステンレス
    鋼、あるいはチタン、コバルト、クロム、またはモリブ
    デンを含有する合金でなる群から選択される金属または
    金属合金を含み、前記OFEと前記担体との重量比が約1:5
    〜1:100である、請求項１の補綴物。
  3. 【請求項３】前記薬学的に容認し得る担体がコラーゲン
    を含む、請求項１の補綴物。
  4. 【請求項４】前記薬学的に容認し得る担体が、ヒドロキ
    シアパタイト、リン酸三カルシウム、またはそれらの混
    合物でなる群から選択されるセラミックである、請求項
    １の補綴物。
  5. 【請求項５】骨の取替え部材として移植するための、骨
    の内方成長を誘発し得る骨誘発補綴物であって、 有効量の実質的に純粋な骨誘発タンパク； 有効量のTGF−β； 薬学的に容認し得る担体；および 多孔質の応力支持部材； を有し、 ここで、該骨誘発タンパク、該TGF−β、および該担体
    が、該応力支持部材の細孔中に均一に分散している、補
    綴物。
  6. 【請求項６】哺乳動物へ移植するための、骨の内方成長
    を誘発し得る骨取替え用応力支持補綴物であって、 多孔質領域を有する応力支持部材であって、移植後、該
    多孔質領域において骨が内方成長することによって、移
    植適所に固定され得る部材を有し、以下の工程を包含す
    るプロセスにより調製される、補綴物： 繊維状コラーゲンに含有させた骨誘発に有効な量の骨形
    成因子抽出物（OFE）を、該応力支持部材の細孔中に付
    与する工程；および 該繊維状コラーゲン中の該OFEを乾燥させる工程； ここで、該付与および該乾燥工程は、該繊維状コラーゲ
    ン中の該OFEが、該応力支持部材の該多孔質領域に均一
    に分散させるように行われる。
  7. 【請求項７】哺乳動物へ移植するための、骨の内方成長
    を誘発し得る骨取替え用応力支持補綴物であって、 多孔質領域を有する応力支持部材であって、移植後、該
    多孔質領域において骨が内方成長することによって、移
    植適所に固定され得る部材を有し、以下の工程を包含す
    るプロセスにより調製される、補綴物： 繊維状コラーゲンに含有させた骨誘発に有効な量の精製
    された骨誘発タンパクを、該応力支持部材の細孔中に付
    与する工程；および 該繊維状コラーゲン中の該精製された骨誘発タンパクを
    乾燥させる工程； ここで、該付与および該乾燥工程は、該繊維状コラーゲ
    ン中の該精製された骨誘発タンパクが、該応力支持部材
    の該多孔質領域に均一に分散させるように行われる。
  8. 【請求項８】多孔質領域を有する応力支持部材であっ
    て、移植後に該多孔質領域において骨が内方成長するこ
    とによって移植適所に固定され得る部材を有する、哺乳
    動物へ移植するための、骨の内方成長を誘発し得る骨取
    替え用応力支持補綴物を調製する方法であって、以下の
    工程を包含する方法： 繊維状コラーゲンに含有させた骨誘発に有効な量の骨形
    成因子抽出物（OFE）を、該応力支持部材の細孔中に付
    与する工程；および 該繊維状コラーゲン中の該OFEを乾燥させる工程； ここで、該付与および該乾燥工程は、該繊維状コラーゲ
    ン中の該OFEが、該応力支持部材の該多孔質領域に均一
    に分散させるように行われる。
  9. 【請求項９】多孔質領域を有する応力支持部材であっ
    て、移植後に該多孔質領域において骨が内方成長するこ
    とによって移植適所に固定され得る部材を有する、哺乳
    動物へ移植するための、骨の内方成長を誘発し得る骨取
    替え用応力支持補綴物を調製する方法であって、以下の
    工程を包含する方法： 繊維状コラーゲンに含有させた骨誘発に有効な量の精製
    された骨誘発タンパクを、該応力支持部材の細孔中に付
    与する工程；および 該繊維状コラーゲン中の該精製された骨誘発タンパクを
    乾燥させる工程； ここで、該付与および該乾燥工程は、該繊維状コラーゲ
    ン中の該精製された骨誘発タンパクが、該応力支持部材
    の該多孔質領域に均一に分散されるように行われる。
  10. 【請求項１０】前記付与工程が減圧下で行われる、請求
    項８または９の方法。
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