JP2009541358A - 骨形成を強化するためにbmp−2増幅因子/共活性化因子を送達するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図5
Description
本特許出願は、米国仮特許出願第60/805,594号(発明の名称「骨形成を強化するためにBMP−2の部分アゴニストを送達するための組成物および方法」、2006年6月22日出願)の出願の優先権および利益を主張し、同様にまた、米国特許出願第11/767,391号(発明の名称「骨形成を強化するためにBMP−2増幅因子/共活性化因子を送達するための組成物および方法」、2007年6月22日出願)の優先権を主張する。これらの明細書および請求項は本明細書中に参照して組み込まれる。
Xは、(i)少なくとも3個のアミノ酸残基を有し、(ii)最大で約50個のアミノ酸残基を有し、かつ、(iii)細胞表面受容体に特異的に結合するペプチド鎖である;
R1は独立して、末端基がNH2であるように水素、N末端のNH2基、NH3 +基またはNH基または対応するアシル化誘導体を含む直鎖または分枝型のC1〜C17アルキル鎖、アリール鎖、ヘテロアリール鎖、アルケン鎖、アルケニル鎖またはアラルキル鎖を有するアシル基であるか、あるいは、N末端のNH2基、NH3 +基またはNH基を有するアミノ酸、ジペプチドまたはトリペプチドであり;
R6は独立して、リンカーが1個以上の原子であるとき、R3に共有結合により結合する0個〜約15個の骨格原子の鎖を含むリンカーであり;
R5は三官能基のα−アミノ酸残基であり、この場合、XがR3の側鎖を介して共有結合により結合し;
R4は、末端基がカルボキシルであるようにOH、NH2、N末端のNH2基、NH3 +基またはNH基または対応するアシル化誘導体を含む直鎖または分枝型のC1〜C17アルキル鎖、アリール鎖、ヘテロアリール鎖、アルケン鎖、アルケニル鎖またはアラルキル鎖を有するアシル基、あるいは、NH−R1であり;
Yは、R5およびZに共有結合により結合する0個〜約50個の骨格原子の鎖を含むリンカーであり;
Zは、(i)少なくとも1個のヘパリン結合モチーフ、(ii)最大で約10個のヘパリン結合モチーフ、および、(iii)最大で約30個のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含むヘパリン結合ドメインを含む非シグナリングペプチド鎖である)
であり、かつ、骨伝導性材料が、無機材料、合成ポリマー、天然ポリマー、同種移植片骨またはそれらの組合せの一つ以上を含む、請求項1の組成物。好ましい実施形態において、合成増殖因子アナログは骨伝導性材料に結合され、骨伝導性材料から放出されることができ、かつ、骨誘導の増幅因子/共活性化因子である。
AISMLYLDENEKVVLKK(AISMLYLDENEKVVLK)HxHxHxRKRLDRIARNH2。
VLYFDDSSNVILKKK(VLYFDDSSNVILKKK)HxHxHxRKRKLERIAR−アミド
式中、Hxはアミノヘキサン酸である。B7Aは、BMP−7およびBMP−2の活性を増大させることによってBMP−2の活性を高める。
SIKVAVAAK(H−SIKVAVAA)HxHxHxRKRKLERIAR−アミド。
骨伝導性の足場に結合する細胞の数を増大させることにより、内因性BMP−2の活性が間接的に高まる。
YRSRKYSSWYVALKRK(H−YRSRKYSSWYVALKR)HxHxHxRKRLDRIAR−アミド。
WFLLTMAAK(WFLLTMAA)HxHxHxRKRKLERIAR−アミド。
KWIQEYLEKK(KWIQEYLEK)HxHxHxRKRKLERIAR−アミド。
本明細書中で使用される用語「a」は一つ以上を意味する。
Xは、(i)少なくとも3個のアミノ酸残基を有し、(ii)最大で約50個のアミノ酸残基を有し、かつ、(iii)細胞表面受容体に特異的に結合するペプチド鎖である;
R1は独立して、末端基がNH2であるように水素、N末端のNH2基、NH3 +基またはNH基または対応するアシル化誘導体を含む直鎖または分枝型のC1〜C17アルキル鎖、アリール鎖、ヘテロアリール鎖、アルケン鎖、アルケニル鎖またはアラルキル鎖を有するアシル基であるか、あるいは、N末端のNH2基、NH3 +基またはNH基を有するアミノ酸、ジペプチドまたはトリペプチドである;
R2は独立して、三官能基のα−アミノ酸残基であり、この場合、XがR2の側鎖を介して共有結合により結合する;
R3は独立して、R3に共有結合により結合する0個〜約15個の骨格原子の鎖を含むリンカーである;
R4は、末端基がカルボキシルであるようにOH、NH2、N末端のNH2基、NH3 +基またはNH基または対応するアシル化誘導体を含む直鎖または分枝型のC1〜C17アルキル鎖、アリール鎖、ヘテロアリール鎖、アルケン鎖、アルケニル鎖またはアラルキル鎖を有するアシル基、あるいは、NH−R1である;
Yは、R2およびZに共有結合により結合する0個〜約50個の骨格原子の鎖を含むリンカーである;および
Zは、(i)少なくとも1個のヘパリン結合モチーフ、(ii)最大で約10個のヘパリン結合モチーフ、および、(iii)最大で約30個のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含むヘパリン結合ドメインを含む非シグナリングペプチド鎖である)。
Xは、(i)少なくとも3個のアミノ酸残基を有し、(ii)最大で約50個のアミノ酸残基を有し、かつ、(iii)細胞表面受容体に特異的に結合するペプチド鎖である;
R1は独立して、末端基がNH2であるように水素、N末端のNH2基、NH3 +基またはNH基または対応するアシル化誘導体を含む直鎖または分枝型のC1〜C17アルキル鎖、アリール鎖、ヘテロアリール鎖、アルケン鎖、アルケニル鎖またはアラルキル鎖を有するアシル基であるか、あるいは、N末端のNH2基、NH3 +基またはNH基を有するアミノ酸、ジペプチドまたはトリペプチドである;
R6は独立して、リンカーが1個以上の原子であるとき、R3に共有結合により結合する0個〜約15個の骨格原子の鎖を含むリンカーである;
R5は、三官能基のα−アミノ酸残基であり、この場合、XがR3の側鎖を介して共有結合により結合する;
R4は、末端基がカルボキシルであるようにOH、NH2、N末端のNH2基、NH3 +基またはNH基または対応するアシル化誘導体を含む直鎖または分枝型のC1〜C17アルキル鎖、アリール鎖、ヘテロアリール鎖、アルケン鎖、アルケニル鎖またはアラルキル鎖を有するアシル基、あるいは、NH−R1である;
Yは、R5およびZに共有結合により結合する0個〜約50の骨格原子の鎖を含むリンカーである;および
Zは、(i)少なくとも1個のヘパリン結合モチーフ、(ii)最大で約10個のヘパリン結合モチーフ、および、(iii)最大で約30個のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含むヘパリン結合ドメインを含む非シグナリングペプチド鎖である)。
AISMLYLDENEKVVL(配列番号7)、ISMLYLDENEKVVLKNY(配列番号8)、LYFDESSNVILKK(配列番号9)、LYVDFSDVGWNDW(配列番号10)、EKVVLKNYQDMVVEG(配列番号11)、CAISMLYLDENEKVVL(配列番号12)、AFYCHGECPFPLADHL(配列番号13)、PFPLADHLNSTNHAIVQTLVNSV(配列番号14)、VLYFDDSSNVILKKK(配列番号15)、SIKVAVAAK(配列番号16)、YRSRKYSSWYVALKRK(配列番号17)、WFLLTMAAK(配列番号18)またはKWIQEYLEKK(配列番号19)。好ましい実施形態において、X領域はアミノ酸配列ISMLYLDENEKVVLKNY(配列番号8)である。より好ましくは、X領域はアミノ酸配列LYFDESSNVILKK(配列番号9)である。より好ましくはなおさらに、X領域はアミノ酸配列AISMLYLDENEKVVL(配列番号7)である。
いくつかの市販されている骨伝導性骨置換移植片(BRG)の評価を、B2A2−K−NSとして知られているBMP−2増幅因子/共活性化因子のそれらの結合特性および放出特性を明らかにするために行った。
B2A2−K−NSは、硫酸カルシウムが0%〜10%の範囲にあるHA/TCP/CaSのBRGと結合することが見出された。B2A2−K−NSは、ポリグリコール酸およびポリ乳酸を硫酸カルシウムとの組合せで含有するBRGと結合することが見出された。
方法。1.5ccの顆粒を、0.9%生理食塩水の1.8mLに、または、35.9μg/mL、119.8μg/mL、359.3μg/mLの濃度を有する0.9%生理食塩水におけるペプチド溶液の1.8mLに加えた。顆粒−ペプチド溶液を20分間にわたって5分毎に15秒間激しくゆすった。ゆすった後、上清を除き、0.22μmのフィルター(低いタンパク質結合性のデュラポア(PVDF))でろ過し、ビシンコニン酸(BCA)アッセイまたは微量BCAアッセイ(Pierce、Rockport、IL)によってペプチド含有量についてアッセイした。粒子に結合したペプチドの量を減算法によって得た(総ペプチド−上清中に存在するペプチドが、粒子状材料表面に結合したペプチドの量に等しい)。この研究を2日離して行った。平均化された結果が下記に示される:
方法:ペプチドを実施例2において記載されるように顆粒に結合させた後、粒子状材料を含有するバイアルのそれぞれを1.8mLの0.9%生理食塩水で再び満たし、揺動プラットホームに置いた。指定された時間間隔の後で、上清を43時間の期間にわたって取り出し、ろ過し、集めた。上清に存在するペプチドの量に基づいて、粒子に結合したペプチドの量、または、粒子から放出されたペプチドの量を計算した。この研究を2日離して行った。プロットされた平均値は、時間に対する放出された累積ペプチドを示す(下記のグラフを参照のこと)(注意:HA+ケイ素は高用量で行われたのみであった)。BCAアッセイを、ペプチド濃度を求めるために利用した。60:40の顆粒はpH8.8であった。
実施例3に記載される実験を、1mlの顆粒あたり300ugのB2A2−K−NSにより被覆された20:80の顆粒を使用して繰り返した。3ccの顆粒を使用した;3.6mlの0.9%生理食塩水を、ペプチド放出を求めるために所定の時点で集めた。次に図3を参照して、28日の期間にわたる長期の累積B2A2−K−NS放出が例示される。二つの曲線は、上清のろ過後(四角)またはろ過前(菱形)における放出されたペプチドの量を示す。0.22umのフィルター(低いタンパク質結合性のデュラポア(PVDF))を利用した。
20%HAP/80%TCPからのペプチド放出を、下記の方法を使用して求めた。1.5ccの顆粒を、0.9%生理食塩水の1.8mLに、あるいは、43μg/cc顆粒、143μg/cc顆粒または431μg/cc顆粒のB2A2−K−NSの濃度を有する0.9%生理食塩水におけるペプチド溶液の1.8mLに加えた。顆粒−ペプチド溶液を20分間にわたって5分毎に15秒間激しくゆすった。ゆすった後、上清を取り出し、BCAアッセイまたは微量BCAアッセイによってペプチド含有量についてアッセイした。
ペプチドの結合および放出の物理的特性をより良く求めるために、数個のペプチドを一つだけの足場において比較した。試験された他のペプチドはBMP−2の共活性化因子ではなかったが、枝分かれしていること、類似したサイズであること、および、ヘパリン結合ドメインを含有することにおいて、類似する構造を共有する。
下記の表はそれぞれのペプチドのアミノ酸組成を示す。
方法:(A)ペプチドを、(実施例3において記載されるように)20:80からの放出後の6時間の期間にわたって集めた。すべての時点からの上清を混合し、凍結し、48時間にわたって凍結乾燥した。ペプチドペレットを1.5mlの生理食塩水において再構成し、BCAアッセイを行って、ペプチド濃度を求めた。
DHTにより架橋され、凍結乾燥されたI型のウシ由来皮膚コラーゲンのシートを、0.9%生理食塩水溶液において1,072ug/mlコラーゲンシートのB2A2−K−NSとインキュベートした。結合効率は61%であり、これは、高いB2A2−K−NS被覆濃度でのCa2+含有顆粒における結合効率(実施例2に記載されるように87%〜95%)よりもはるかに低かった。低下した結合効率は、顆粒の表面積と比較して、低下した表面積に起因すると考えられ得る。
すべての手順が施設内動物管理使用委員会によって承認された。体重が4.5kg〜5.5kgである、骨格が成熟したニュージランド白ウサギを1匹ずつケージに入れ、痛みおよび不快の徴候について毎日モニターした。すべての手術手順が、吸入麻酔技術および無菌技術を使用して手術室で行われた。26mg/Kgの塩酸ケタミン、0.15mg/Kgのマレイン酸アセプロマジンおよび0.78mg/Kgの塩酸キシラジンの前麻酔用量がIM投与された。ウサギにはマスクをかぶせ、1.5%〜2.5%のイソフルランをO2中で送達した。
様々な賦形剤を、非特異的な結合などを防止するために、増量剤、安定剤としてペプチドに加えた。顆粒へのペプチド結合を妨害しなかったこれらの賦形剤には、下記が含まれる:
(1)0.9%生理食塩水(賦形剤なし)
(2)5.5%デキストロース
(3)5.5%デキストロース+0.05%Tween20
(4)2%マンニトール+0.1%デキストロース+0.05%ポリソルベート80
(5)5.5%デキストロース
(6)4%マンニトール+10mMグリシン
1:1(v/v)の細片化された腸骨稜を伴うか、または伴わないB2A2−K−NS/セラミック顆粒(B2A2−K−NS/G)を、Tetris(登録商標)PEEKケージ(Signus Medical,LLC)においてL2〜L3およびL4〜L5でヒツジの腰椎に手術により埋め込んだ。100%の細片化された海綿状腸骨自家移植片を陽性コントロール材料として使用した。実験的処置のために、50%の適切な処置デバイスおよび50%の細片化された海綿状腸骨自家移植片が埋め込まれた。処置を、事前に規定されたランダム化表に従って、また、デバイス埋め込みのためのケージ製造者の推奨法に厳密に従って行った。細片化された海綿状腸骨稜をすべての自家移植片処置(陽性コントロール)のために使用した。以前に埋め込まれたケージのX線透視確認の後、二つの手術レベル(L2〜L3およびL4〜L5)を、その後、ペディクル調製およびネジ設置のための標準的技術を使用して、Silhouette(商標)の多軸有茎ネジおよびロッドのシステム(Zimmer Spine,Inc.)により行った。創傷閉鎖のために、筋肉、皮下層および皮膚を1−0のバイクリルによる連続縫合および断続縫合により接合し、皮膚をステープルにより閉じた。
・CT=CT画像における少なくとも二つの矢状スライス断面により、X線透過性部分の徴候を伴うことなく、終板から終板までの連続する骨の証拠を明らかにされた。3名中2名の、知らされていない検査員が固定状態について同意しなければならなかった。
・非破壊的な生体機械的検査=屈曲−伸展における3°未満の運動
無菌のセラミック顆粒(Berkeley Advanced Biomaterials,Inc.;60:40(HA:TCP))を、B2A2−K−NS(0μg/ml、2.5μg/ml、10μg/ml、25μg/ml)を含有する溶液に30分間浸けることによって被覆した。その後、溶液を吸引によって除き、顆粒を風乾させた。その後、被覆された顆粒を無菌のゼラチンカプセルに入れた。ラットにおける皮下埋め込みの直前に、カプセルを、1μgの組換えBMP−2を含有するコラーゲン型ビーズ(GFR−Matrigel)とともに注入した。カプセルを、事前に準備された嚢において脇腹で若い成体ラットの皮下に置き、手術部位を外科用クリップにより閉じた。30日後、インプラントを手術により取り出し、重量測定し、触診して、硬さを評価した。その後、外植片を70%エタノールへの多数回の交換により固定処理した。25μgのB2A2−K−NSにより被覆された外植片は、コントロール(BMP−2非存在、B2A2−K−NS非存在)よりも著しく大きい重量を有し、また、BMP−2を含有し、しかし、B2A2−K−NSを含有しなかった外植片よりも大きい重量を有する傾向があった(p=0.11)。25μgのB2A2−K−NSにより被覆されたすべてのインプラントが、触診により硬くなったと判断され(4/4)、これに対して、BMP−2を含有し、しかし、B2A2−K−NSを含有しなかったインプラントは、硬化しているのがそれよりも少なかった(1/4)。2.5μgまたは10μgのB2A2−K−NSにより被覆されたインプラントは中間的であった(3/4)。ヘマトキシリンおよびエオシンによる染色の後でのインプラントの組織学的検査では、触診の結果と一致する新しい骨形成が明らかにされた。25μgのB2A2−K−NSにより被覆されたすべてのインプラントが、組織学的に特定可能な新しい骨を有し(4/4)、これに対して、BMP−2を含有し、しかし、B2A2−K−NSを含有しなかったインプラントはそれほどではなかった(1/4)。
Claims (23)
- 下記式IIの化合物:
式IIの化合物は、骨形態形成タンパク質に対する応答を調節し;
Xは、(i)少なくとも3個のアミノ酸残基を有し、(ii)最大で約50個のアミノ酸残基を有し、かつ、(iii)細胞表面受容体に特異的に結合するペプチド鎖であり;
R1は独立して、末端基がNH2であるように水素、N末端のNH2基、NH3 +基またはNH基または対応するアシル化誘導体を含む直鎖または分枝型のC1〜C17アルキル鎖、アリール鎖、ヘテロアリール鎖、アルケン鎖、アルケニル鎖またはアラルキル鎖を有するアシル基であるか、あるいは、N末端のNH2基、NH3 +基またはNH基を有するアミノ酸、ジペプチドまたはトリペプチドであり;
R6は独立して、リンカーが1個以上の原子であるとき、R3に共有結合により結合する0個〜約15個の骨格原子の鎖を含むリンカーであり;
R5は三官能基のα−アミノ酸残基であり、この場合、XがR3の側鎖を介して共有結合により結合し;
R4は、末端基がカルボキシルであるようにOH、NH2、N末端のNH2基、NH3 +基またはNH基または対応するアシル化誘導体を含む直鎖または分枝型のC1〜C17アルキル鎖、アリール鎖、ヘテロアリール鎖、アルケン鎖、アルケニル鎖またはアラルキル鎖を有するアシル基、あるいは、NH−R1であり;
Yは、R5およびZに共有結合により結合する0個〜約50個の骨格原子の鎖を含むリンカーであり;
Zは、(i)少なくとも1個のヘパリン結合モチーフ、(ii)最大で約10個のヘパリン結合モチーフ、および、(iii)最大で約30個のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含むヘパリン結合ドメインを含む非シグナリングペプチド鎖である。 - 請求項1に記載の合成増殖因子アナログと、
無機材料、合成ポリマー、天然ポリマー、同種移植片骨またはそれらの組合せの一つ以上を含む骨伝導性材料と
を含み、
合成増殖因子アナログが骨伝導性材料に結合され、骨伝導性材料から放出されることができ、かつ、骨誘導の増幅因子/共活性化因子である、組成物。 - 前記骨伝導性材料が、顆粒、パテ、粉末、ゲル、ブロックまたはそれらの組合せにされる、請求項2に記載の組成物。
- 前記増殖因子アナログが、
AISMLYLDENEKVVLKK(AISMLYLDENEKVVLK)HxHxHxRKRLDRIARNH2
である、請求項2に記載の組成物。 - 前記増殖因子アナログが、細胞増殖、走化性または細胞付着を増幅または共活性化することによって骨誘導環境を調節する、請求項2に記載の組成物。
- 硫酸カルシウム塩を前記骨伝導性材料としてさらに含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記硫酸カルシウムが約30重量%〜80重量%の間である、請求項6に記載の組成物。
- 前記骨伝導性材料が約0重量%〜100重量%のヒドロキシアパタイトおよび約0重量%〜100重量%のリン酸三カルシウムを含有する、請求項2に記載の組成物。
- 前記骨伝導性材料が約20重量%のヒドロキシアパタイトおよび約80重量%のリン酸三カルシウムを含有する、請求項2に記載の組成物。
- 前記骨伝導性材料が、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、コラーゲン、ヒアルロン酸、硫酸カルシウム、ポリグリコール酸繊維、ポリ乳酸−co−グリコール酸、同種移植片またはそれらの任意の組合せから選択される、請求項2に記載の組成物。
- 配合が、骨誘導性マトリックスに対するペプチド結合を妨害しない賦形剤を含有する、請求項2に記載の組成物。
- 前記顆粒が、ヒドロキシアパタイト格子においてリン酸イオンの一部を置換するケイ酸をさらに含む、請求項2に記載の組成物。
- 請求項2に記載される骨伝導性材料を、増殖因子アナログが放出可能に結合される骨伝導性材料を作製するために、請求項1に記載される合成増殖因子アナログにより被覆することと;
被覆された骨伝導性材料を骨損傷部に埋め込むことと
を含む、骨損傷を処置するための方法。 - 外因性または組換えの骨増殖因子が加えられる、請求項13に記載の方法。
- 前記骨伝導性材料が、一つ以上の無機材料、コラーゲン、ヒアルロン酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、同種移植片またはそれらの任意の組合せを含む、請求項13に記載の方法。
- 前記骨伝導性材料が、顆粒、ポリマー、粉末、ゲル、セメント、パテまたはそれらの任意の組合せから形成される、請求項13に記載の方法。
- 前記骨伝導性材料が、骨損傷を処置するための負荷支持デバイスとの組合せで使用される、請求項13に記載の方法。
- 前記負荷支持デバイスが、骨固定のためのケージ、くさび、ロッド、有茎ネジ、椎体置換体、椎間体固定デバイスまたはリングから選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記骨損傷の前記処置が脊椎固定をもたらす、請求項17に記載の方法。
- 宿主の骨チップまたは骨髄穿刺液を移植片材料とともに加えることをさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 前記合成増殖因子アナログが、
AISMLYLDENEKVVLKK(AISMLYLDENEKVVLK)HxHxHxRKRLDRIARNH2
を含む、請求項13に記載の方法。 - 前記合成増殖因子アナログを放出することが、前記骨伝導性材料の組成、前記骨伝導性材料に結合する合成増殖因子アナログの濃度、または、前記骨伝導性材料の物理的特性によって速度制御される、請求項13に記載の方法。
- 合成増殖因子アナログの、(賦形剤を伴うか、または、賦形剤を伴わない)凍結乾燥されたバイアルと、
骨伝導性材料の容器と
を含むキット。
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