WO2015167045A1 - 기능성 인자를 함유하는 나노 스캐폴드 및 이의 제조방법 - Google Patents

기능성 인자를 함유하는 나노 스캐폴드 및 이의 제조방법 Download PDF

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WO2015167045A1
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sio
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이정태
박세준
이승환
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이정태
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Definitions

  • the present invention relates to a nano scaffold containing a functional factor and a method for manufacturing the same, and more specifically, to prepare a nano-sized capsule using SiO 2 beads of each unit diameter as a template, TiO 2 on a SiO 2 bead template , Biocompatible materials such as Hydroxy apatite (HA) and Tri Calcium Phosphate (TCP), followed by removal of SiO 2 beads to form hollow capsules, and mixing hollow capsules of each unit diameter in various combinations (aggregates) and then loading the functional factors exhibiting promoting bone formation or anti-inflammatory, antibacterial action, etc. into the hollow capsule to produce a synthetic bone material containing the functional factors and the functional factors prepared according to the method It relates to a nano scaffold containing.
  • HA Hydroxy apatite
  • TCP Tri Calcium Phosphate
  • Scaffolds can be used as a substitute for lost bone structures, or as a carrier for delivery of drugs or cellular therapeutics involved in the bone regeneration process.
  • the pore-forming agent is used to make the porous body, and the pore-forming agent does not contain a compact body, and since the pore-forming agent uses PMMA, polymer beads, naphthalene, etc., the size of the formed pores is 300 It is relatively large and does not vary as much as ⁇ 700 ⁇ m.
  • the present invention relates to an implantable bone prosthesis having a body attached to raw bone for replacing or repairing a portion of the raw bone, and hydroxyapatite is used as a film for promoting bone growth.
  • This technique comprises the steps of mixing the pure titanium (Ti) powder and hydroxyapatite (HA) powder to form a mixed powder; Mixing a binder with the mixed powder and extruding the same by an extruder to produce a molded body by injection; Removing a binder from the injection molded body; And it relates to a method for producing a porous implant, characterized in that it comprises the step of sintering the injection molded body from which the binder is removed.
  • HA hydroxyapatite
  • the technique comprises a tissue comprising (i) a porous bone regeneration layer comprising a biocompatible polymer and a bioactive ceramic, the ceramic being exposed to a surface, and (ii) a porous cartilage regeneration layer comprising a biocompatible elastic polymer.
  • An engineering porous bone-cartilage composite support is a technique related to a porous bone-cartilage composite support for tissue engineering.
  • a technique relating to living bone-induced artificial bone (PCT / JP2004 / 00042).
  • This technique consists of a single mass of titanium or titanium alloy, has a three-dimensional network of 100 to 3,000 ⁇ m in diameter, and a hole with a diameter of 50 ⁇ m or less on the inner surface of the hole, and has a porosity of 30 to 80%.
  • a living bone-induced artificial bone comprising a porous body, an amorphous titanium oxide phase, an amorphous alkali titanate phase, and the like, and a film formed on at least a part of the hole and the surface of the hole in the porous body. It is about.
  • HA hydroxyapatite
  • scaffolds are made of degradable materials, which means that they are degraded after implantation into the subject. There is an advantage in that it is degradable, but in another aspect it may be a disadvantage because it is not desirable in terms of stabilization of the implant itself.
  • some scaffolds known in the art trigger the inflammatory response or cause infection. For example, a human or animal derived bone implant scaffold may cause an allergic reaction when implanted in another animal.
  • a ceramic material layer was coated on the implant surface to stimulate the regeneration of bone tissue.
  • the ceramic coating is fragile and may peel off or fall off the implant surface, which may prevent the implant from functioning properly.
  • the present invention provides a synthetic bone in the form of aggregates (aggregates) of nanocapsules of various sizes having pores of various sizes, and by mounting a functional factor in the hollow capsule to the capillary growth and adhesion, differentiation, proliferation of capillary cells Therefore, to serve as an excellent support, and further to provide a nano scaffold and a method of manufacturing the same can be used as a carrier for delivery of nano-drugs or cell therapy.
  • the invention nano scaffolds and methods for their preparation containing functional factors, but more specifically, by using the SiO 2 beads for each unit size as a template to prepare a capsule of the nanoscale, TiO 2, on the SiO 2 beads template HA ( Coating biocompatible materials such as Hydroxy apatite) and Tri Calcium Phosphate (TCP), and then removing the SiO 2 beads to produce hollow capsules. Aggregate the hollow capsules of each unit diameter in multiple combinations. After the production of the functional factors exhibiting promoting bone formation or anti-inflammatory, antimicrobial action, etc. into the hollow capsule, a method for producing a synthetic bone material containing the functional factor and containing the functional factor prepared according to such a method The problem has been solved by providing a nano scaffold.
  • Synthetic bone material containing a functional factor according to the present invention provides faster bone formation by providing a scaffold in nano units proved to have a comparative advantage in the settlement down of cells such as osteoblasts involved in bone formation Since it is possible to induce and equipped with a functional factor, there is an advantage that the customized therapy is possible by applying and applying the appropriate functional factor according to the application target.
  • the synthetic bone material according to the present invention such as drug effects and bone formation facilitation factors for traumatic bone defect, surgical bone injury due to surgery
  • the existing wound healing process can be safely and secured, the effect of shortening the treatment period can be expected, and the bone formation process can be promptly induced.
  • DDS drug delivery systems
  • Figure 2 is a photograph of the TiO 2 nanocapsules.
  • 3 is an electron micrograph of the MBCP synthetic bone of another company.
  • Fig. 5 shows the appearance of HA hollow capsule aggregates in accordance with the present invention and adheres to the implant surface.
  • Figure 6 illustrates an example of a hollow capsule aggregate according to the present invention.
  • the present invention provides a nano scaffold containing a functional factor and a method for producing the same.
  • the present invention manufactures a nano-sized capsule using SiO 2 beads of each unit diameter as a template, and a bio-material such as TiO 2 , HA (Hydroxy apatite) and TCP (Tri Calcium Phosphate) on an SiO 2 bead template.
  • a bio-material such as TiO 2 , HA (Hydroxy apatite) and TCP (Tri Calcium Phosphate) on an SiO 2 bead template.
  • the affinity material is coated, and then SiO 2 beads are removed to make hollow capsules, and the hollow capsules of each unit diameter are mixed in various combinations to produce aggregates, which promote bone formation or anti-inflammatory and antibacterial activity.
  • a functional factor representing the back and the like is loaded into a hollow capsule to provide a method for producing a synthetic bone material containing the functional factor, and a nano scaffold containing the functional factor prepared according to the method.
  • the present invention comprises the steps of (a) preparing SiO 2 beads; (b) preparing a nano-sized capsule using SiO 2 beads as a template, coating a biocompatible material on the SiO 2 template; (c) removing the SiO 2 beads to make a hollow capsule; And (d) mixing the hollow capsules to produce aggregates and then loading the functional factors into the hollow capsules, or loading the functional factors into the hollow capsules and then mixing the hollow capsules to produce the aggregates. It relates to a method for producing a nano scaffold loaded with printing.
  • the diameter of the SiO 2 beads has a diameter of 500 nm or more and 1 ⁇ m or less, specifically 500 nm, 600 nm, 700 nm, 800 nm, 900 nm, 1 ⁇ m. It may be a bead.
  • SiO 2 beads may be prepared by the following procedure.
  • the Stober method can be used to prepare silica nanoparticles of various sizes.
  • the type of solvent, the amount of catalyst, the amount of water, and the amount of precursor tetraethylorthosilicate (TEOS) affect the particle size.
  • TEOS tetraethylorthosilicate
  • anhydrous ethanol is quantified in the reaction vessel to dissolve tetraethylorthosilicate, which is a precursor of a constant concentration.
  • tetraethylorthosilicate is added with water to remove tetraethyl ether through hydrolysis, and the hydroxyl group of water is substituted.
  • ammonia water is added.
  • tetraethylorthosilicate solution dissolved in anhydrous ethanol is added to the water evenly by stirring through a separatory funnel to form a silica nanoparticle dispersion while forming a fine silica precursor.
  • the silica precursor can be prepared by adding the silica precursor with stirring and applying heat.
  • the silica template prepared in the above step is dispersed in a mixed solution of an organic solvent and water. Titanium butoxide and the like are added to a solvent such as ethylene glycol, followed by stirring to disperse the TiO 2 precursor evenly into the solution. The TiO 2 precursor was added dropwise to the dispersed silica template and stirred with vigorous reaction. TiO 2 precursor was deposited on the surface of the silica template through hydrolysis and coating was started. After sufficient addition and stirring for at least 30 minutes, the coated encapsulated silica-titania complex is centrifuged using a centrifuge. At this time, impurities adhering to the surface of these particles are washed with an organic solvent and air dried. In this case, a pure capsule silica composite in which solvent and impurities are completely removed may be manufactured through a heat treatment drying process of 60 degrees or more.
  • the silica After dispersing the prepared capsule-type silica composite evenly in a solvent mixed with water and an organic solvent, the silica is appropriately diluted with a strong base in an aqueous solution to proceed stirring for 30 minutes or more. At this time, the silica template in the core reacts with the base ions of the infiltrated aqueous solution to slowly elute silica to prepare a porous hollow capsule from which the core is removed.
  • the biocompatible material in step (b) is TiO 2 , Ti 3 O, Ti 2 O, Ti 3 O 2 , TiO, Ti 2 O 3 , Ti 3 O 5 and titanium butoxide Titanium oxide selected from the group consisting of; Tricalcium phosphate, calcium phosphate; Apatite selected from the group consisting of hydroxide apatite, silicon and magnesium substituted apatite; Calcium sulfate; Zirconium dioxide; Silicon dioxide; And combinations thereof.
  • the biocompatible material in step (b) may be more specifically any one selected from the group consisting of TiO 2 , apatite hydroxide and tricalcium phosphate.
  • the material By using the material as a material, it can be implanted into a subject without causing side effects such as immunological problems, cross infections or allergic reactions that may occur in allogeneic bone (human bone) or xenograft (bovine bone, horse bone, etc.).
  • the functional factor in step (d) may be a functional factor selected from the group consisting of factors exhibiting functions of promoting bone formation, antibacterial, anti-inflammatory and enhancing acidity.
  • the scaffold may be loaded with a bone forming factor, and specifically, as a bone forming factor, a bone forming protein, such as a recombinant human bone morphogenetic protein, may be used.
  • Biomolecules mounted on the scaffold according to the present invention include natural biomolecules, synthetic biomolecules, recombinant biomolecules and the like. Specifically, cell adhesion factors, enzymes, proteins in blood, antibodies, growth factors, hormones, DNA, RNA, RNAi, drugs, protein drugs, peptides, minerals, vitamins, bone formation factors and the like.
  • the functional factor in step (d) can be loaded into the hollow capsule using one or more methods selected from the group consisting of dipping, centrifugation and sonication.
  • a nano scaffold containing a functional factor produced according to the above production method there is provided a nano scaffold containing a functional factor produced according to the above production method.
  • the nano scaffold can be used as a medical implant, a drug delivery carrier (drug delivery carrier) or a cell delivery carrier (cell delivery carrier), in particular the scaffold is of a tissue such as bone Playing, chi
  • SiO 2 beads of 500 nm or more and 1 ⁇ m or less were prepared. SiO 2 beads were prepared according to the following procedure.
  • the Stober method was used to prepare silica nanoparticles of various sizes.
  • the type of solvent, the amount of catalyst, the amount of water, and the amount of precursor tetraethylorthosilicate (TEOS) affect the particle size. More specific manufacturing process is as follows:
  • tetraethylorthosilicate 1,000 mL of ethanol was added to the reaction vessel, and 0.14 mol of tetraethylorthosilicate, which was a precursor, was sufficiently dispersed. At this time, tetraethylorthosilicate is very weak to moisture, so it is not exposed to the air for a long time. Meanwhile, the tetraethylorthosilicate solution dispersed in anhydrous ethanol was added dropwise to the tetraethylorthosilicate organic solution through a separatory funnel by adding 1 mol of 28 wt% aqueous ammonia to 10 mL of tertiary distilled water and rapidly stirred.
  • silica particles were found to have a diameter of about 500 nm.
  • Solution A was prepared by adding 10 mL of the silica nanoparticle dispersion prepared in 1) to 20 mL of distilled water containing ammonia water (28 wt%, 0.1 mL), followed by stirring for 30 minutes. And the molar ratio is cetyltrimethylammonium bromide: 1,3,5-trimethylbenzene: decane: distilled water: ethanol 1: 1: 1: 113.99: 17.77 6.24 mL of the configured surfactant solution was stirred at room temperature for 30 minutes, and then added to Solution A above, and stirred at room temperature for 30 minutes. And 0.43 mL of TEOS was added with stirring, followed by stirring for 10 minutes.
  • hydrothermal reaction was performed for 15 hours in an oven set at 70 ° C.
  • the prepared sample is recovered by centrifugation and washed several times with a solvent to remove impurities.
  • the recovered sample is dried at 70 ° C., and then blown with oxygen using a tube furnace. Slowly raised for 40 minutes, maintained at 500 ° C. for 5 hours, and then cooled to room temperature to remove organics.
  • 0.1 g of the silica template prepared in step 2) was added to a mixed solution of 50 mL of acetone and 0.1 mL of tertiary distilled water and uniformly dispersed using an ultrasonic wave.
  • TiO 2 precursor was prepared by adding 0.4 mL of titanium butoxide to 60 mL of ethylene glycol and stirring for 12 hours. 10 mL of the TiO 2 precursor was added to the dispersed silica template, stirred for 3 hours, washed with ethanol, and dried at 70 ° C. for 12 hours.
  • a capsule-type silica composite having a metal or metal oxide layer was formed by performing heat treatment while flowing oxygen at 450 ° C. for 5 hours using a tubular furnace. The thickness of the oxide layer was 25 nm.
  • 0.1 g of the prepared capsule-type silica composite was dispersed in 3 mL of ethanol, and then placed in 5 mL of 1M NaOH aqueous solution, and reacted for 3 to 5 hours in a 70 ° C reaction oven to remove the silica template to prepare a porous hollow capsule.
  • the prepared hollow hollow capsule was separated by centrifugation, washed with ethanol and dried at 70 °C for 12 hours.
  • TiO 2 , HA or Tcp is coated onto SiO 2 bead template using SiO 2 beads of each unit diameter as template, and SiO 2 bead template is removed (dissolved) to TiO 2 , HA or Tcp hollow capsule (hollow) capsules) were prepared.
  • the silica template prepared by Stober method was dispersed in a mixed solution of an organic solvent and water. Titanium butoxide and the like were added to a solvent such as ethylene glycol, followed by stirring to disperse the TiO 2 precursor evenly into the solution. The TiO 2 precursor was added dropwise to the dispersed silica template and stirred with vigorous reaction. TiO 2 precursor was deposited on the surface of the silica template through hydrolysis and coating was started.
  • the coated capsule silica-titania complex was centrifuged using a centrifuge. At this time, impurities adhering to the surface of these particles were washed with an organic solvent and air dried.
  • a pure capsule silica composite in which solvent and impurities are completely removed may be manufactured through a heat treatment drying process of 60 degrees or more.
  • Porous Hollow Capsule Preparation The prepared capsule-type silica composite was evenly dispersed in a solvent mixed with water and an organic solvent, and then the silica was properly diluted in an aqueous solution, followed by heating stirring for 30 minutes or more. At this time, the silica template in the core reacted with the base ions of the infiltrated aqueous solution so that silica was slowly eluted to prepare a porous hollow capsule from which the core was removed.
  • the functional drug was diluted to a sufficient concentration in an aqueous solution or an organic solvent, physically mixed with the hollow capsule, and loaded into the hollow capsule through capillary and osmotic pressure.
  • the hollow capsule is porous, the synthetic bone material of nano-units having a function of slowly depositing or slowly releasing drugs through the porous capsule membrane could be prepared.
  • step (4) was loaded with citric acid into the hollow capsule, a synthetic bone containing a factor for increasing acidity (acidity) was prepared.
  • Step (4) Prepared as in Example 1, in step (4) by loading the antibiotic into the hollow capsule, to prepare a synthetic bone containing a functional factor having antibacterial properties.
  • Example 2 Prepared as in Example 1, by loading the anti-inflammatory agent in the hollow capsule in step (4), to prepare a synthetic bone having an anti-inflammatory effect.
  • Synthetic bone material containing a functional factor according to the present invention can induce a faster bone formation, and because it is equipped with a functional factor can be customized therapy by mounting and applying the appropriate functional factor according to the application target
  • the synthetic bone material it is possible to safely and secure the existing wound healing process by inducing time-dependent slow release by drug delivery system such as traumatic bone defect, surgical bone injury due to surgery, and bone formation promoting factor. It can be expected, the effect of shortening the treatment period, the bone formation process can be induced quickly and more economical manufacturing is possible bar industrial availability.

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Abstract

본 발명은 기능성 인자를 함유하는 나노 스캐폴드 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 각 단위 직경의 SiO2 비드를 템플레이트로 이용하여 나노 크기의 캡슐을 제조하되, SiO2 비드 템플레이트 상에 TiO2, HA(Hydroxy apatite), TCP(Tri Calcium Phosphate)와 같은 생체친화성 재료를 코팅하고, 그 후 SiO2 비드는 제거하여 할로우 캡슐을 제조하고, 각 단위 직경의 할로우 캡슐을 여러 조합으로 혼합하여 응집체(aggregates)를 제조한 후 골형성 촉진 또는 항염증, 항균 작용 등을 나타내는 기능성 인자를 할로우 캡슐 내로 로딩하여, 기능성 인자를 함유하는 합성골 재료를 제조하는 방법 및 이러한 제조방법에 따라 제조된 기능성 인자를 함유하는 나노 스캐폴드에 관한 것이다.

Description

기능성 인자를 함유하는 나노 스캐폴드 및 이의 제조방법
본 발명은 기능성 인자를 함유하는 나노 스캐폴드 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 각 단위 직경의 SiO2 비드를 템플레이트로 이용하여 나노 크기의 캡슐을 제조하되, SiO2 비드 템플레이트 상에 TiO2, HA(Hydroxy apatite), TCP(Tri Calcium Phosphate)와 같은 생체친화성 재료를 코팅하고, 그 후 SiO2 비드는 제거하여 할로우 캡슐을 제조하고, 각 단위 직경의 할로우 캡슐을 여러 조합으로 혼합하여 응집체(aggregates)를 제조한 후 골형성 촉진 또는 항염증, 항균 작용 등을 나타내는 기능성 인자를 할로우 캡슐 내로 로딩하여, 기능성 인자를 함유하는 합성골 재료를 제조하는 방법 및 이러한 제조방법에 따라 제조된 기능성 인자를 함유하는 나노 스캐폴드에 관한 것이다.
외상, 수술, 염증, 골다공증 또는 치주염 등과 같은 질환으로 인하여 골 손실, 골 성장의 둔화가 올 수 있고 골성장을 개선하고 골 해부학적 구조를 갖추도록 하는 것은 매우 중요하다. 손실된 골 구조물에 대한 대체물로서, 또는 골 재생과정에 관여하는 약물 또는 세포치료제의 전달을 위한 담체(carrier)로서 스캐폴드가 사용될 수 있다.
인공뼈 및 그 제조방법에 대한 기술이 있다(한국등록특허 1,031,121호). 이 기술은 다수의 구멍을 가진 다공체와 구멍이 없는 치밀체의 복합구조로 하여 형성된, 각 구성의 단점을 보완할 수 있는 인공뼈의 제조 방법에 관한 것으로서, 인산칼슘계 분말을 겔화 물질과 기공형성제를 넣어 슬러리를 제조하는 단계 및 상기 단계에서 제조된 슬러리를 겔화시킨 후 기공형성제의 함량이 다른 슬러리를 제조된 슬러리에 붓고 겔화시켜 건조와 소결하는 단계를 거쳐 인공뼈를 제조하고 있다. 그러나 여기에서는 기공형성제를 사용하여 다공체를 만들고, 기공형성제가 들어가지 않은 부위는 치밀체로 되는 구성이고, 기공형성제로 PMMA, 폴리머 비드, 나프탈렌 등을 사용하기 때문에 친환경적이지 못하고 형성된 기공의 크기가 300~700μm 정도로 비교적 크고 다양하지 못하다.
뼈 상호성장 증진용 보호 피막을 갖는 뼈 보철에 대한 기술이 있다(미국출원 제08/521,111호). 이 기술은 생 뼈(living bone)와 접촉되고 이에 부착되는 경계 표면, 오목부 플로어에 대하여 내부로 연장되는 다수의 얕은 오목부 및 플로어 위에 있고 바스 부조 형태에 의해 차폐된 뼈 성장 증진용 피막을 포함하며, 생 뼈의 일부를 대체하거나 수리하기 위한 생 뼈에 부착되는 본체를 갖는 이식 가능한 뼈 보철에 관한 것으로서, 뼈 성장 증진용 피막으로는 하이드록시아파타이트를 사용하고 있다.
다공성 임플란트의 제조방법에 관한 기술이 있다(한국특허공개 제10-2004-0064794호). 이 기술은 순수한 티타늄(Titanium; Ti) 분말과 수산화 인회석(Hydroxyapatite; HA)분말을 혼합하여 혼합 분말을 조성하는 단계; 상기 혼합 분말에 바인더를 혼합하고 압출기로 압출한 후, 사출하여 성형체를 제조하는 단계; 상기 사출 성형체에서 바인더를 제거하는 단계; 및 상기 바인더가 제거된 사출 성형체를 소결하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하 는 다공성 임플란트의 제조방법에 대한 것이다.
조직공학용 다공성 뼈-연골 복합 지지체에 관한 기술이 있다(한국특허공개 제2006-0054236호). 이 기술은 (i) 생체적합성 고분자와 생리활성형 세라믹을 포함하고 상기 세라믹이 표면에 노출되어 있는 다공성 뼈 재생층, 및 (ii) 생체적합성 탄성 고분자를 포함하는 다공성 연골 재생층을 포함하는, 조직공학용 다공성 뼈-연골 복합 지지체에 관한 것이다.
생체뼈 유도성 인공뼈에 관한 기술이 있다(PCT/JP2004/00042). 이 기술은 티타늄 또는 티타늄 합금의 하나의 덩어리로 이루어지고, 직경 100~3,000 μm의 삼차원 망목형상으로 연이어 통한 구멍과, 구멍의 내면에 직경 50 μm 이하의 구멍을 갖고, 공극율이 30~80%인 다공질체와, 비정질 산화티탄 상, 비정질 알칼리 티탄산염 상 등으로 이루어지고, 그 다공질체에 있어서의 상기 구멍 및 구멍의 표면의 적어도 일부에 형성된 피막을 갖는 것을 특징으로 하는 생체뼈 유도성의 인공뼈에 관한 것이다.
수산화인회석(HA) 층을 갖는 ZrO2 스캐폴드에 대한 기술도 존재한다. 그러나 상기 스캐폴드의 경우 HA 층이 이식동안 벗겨지거나 마모될 수 있고, ZrO2와 HA 간의 기계적 성질의 차이로 인해 임플란트의 표면으로부터 금이 가고 찢어지고 느슨해질 수 있다. HA 단편은 작은 바디체들(sequestered bodies)을 형성할 수 있는데 이들은 골유착(osteointegration)을 방해할 수 있다는 문제점이 있다.
그 밖에 공지된 스캐폴드는 분해가능한 재질로 된 것이 있는데, 이는 대상자에 이식 후 분해가 됨을 의미한다. 분해가능하다는 점으로 인한 장점도 있으나, 다른 측면에서 임플란트 자체의 안정화 측면에서는 바람직하지 않기 때문에 단점으로 작용할 수도 있다. 또한, 종래 기술로 알려진 스캐폴드 중에는 염증 반응을 촉발시키거나 감염을 야기하는 것이 있다. 예를 들어 사람 또는 동물 유래 뼈 임플란트 스캐폴드는 또 다른 동물에 이식했을 때 알레르기 반응을 야기할 수도 있다.
한편, 골조직의 재생을 자극하기 위해 임플란트 표면에 세라믹 재료 층을 코팅하기도 하였다. 그러나 세라믹 코팅은 깨지기 쉽고 임플란트 표면으로부터 벗겨지거나 떨어질 수도 있는데, 이로 인하여 임플란트가 제대로 구조물로 작용하지 못하게 될 우려가 있었다.
본 발명에서는 다양한 크기의 기공을 갖는 다양한 크기의 나노 캡슐의 응집체(aggregates) 형태의 합성골을 제공하고, 할로우 캡슐 내에 기능성 인자를 탑재함으로써 모세혈관의 증식과 골 형성세포의 부착, 분화, 증식에 있어 우수한 지지대 역할을 하며, 더 나아가 나노약물 또는 세포치료제의 전달용 담체로도 사용될 수 있는 나노 스캐폴드 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 기능성 인자를 함유하는 나노 스캐폴드 및 이의 제조방법, 보다 구체적으로 각 단위 직경의 SiO2 비드를 템플레이트로 이용하여 나노 크기의 캡슐을 제조하되, SiO2 비드 템플레이트 상에 TiO2, HA(Hydroxy apatite), TCP(Tri Calcium Phosphate)와 같은 생체친화성 재료를 코팅하고, 그 후 SiO2 비드는 제거하여 할로우 캡슐을 제조하며, 각 단위 직경의 할로우 캡슐을 여러 조합으로 혼합하여 응집체(aggregates)를 제조한 후 골형성 촉진 또는 항염증, 항균 작용 등을 나타내는 기능성 인자를 할로우 캡슐 내로 로딩하여, 기능성 인자를 함유하는 합성골 재료를 제조하는 방법 및 이러한 제조방법에 따라 제조된 기능성 인자를 함유하는 나노 스캐폴드를 제공함으로써 상기 과제를 해결하였다.
본 발명에 따른 기능성 인자를 함유하는 합성골 재료는 골형성에 관여하는 조골세포와 같은 세포의 정착(settle down)에 비교우위의 효과가 있다고 입증된 나노 단위의 스캐폴드를 제공함으로써 보다 빠른 골형성을 유도할 수 있고, 기능성 인자를 탑재하고 있기 때문에 적용대상에 따라 적절한 기능성 인자를 탑재하여 적용함으로써 맞춤식 테라피가 가능하다는 장점이 있다.
또한, 기존의 합성골 재료 제조에 비하여 제조비용이 크게 절감되는 효과가 있고, 본 발명에 따른 합성골 재료의 경우 외상성 골결손, 수술로 인한 외과적 골손상에 대한 약물 효과와 골형성 촉진 인자 등의 약물 전달 시스템에 의한 시차별 서방출을 유도함으로써 기존의 창상치유 과정을 안전하고 확실하게 할 수 있고, 치료기간이 단축되는 효과를 기대할 수 있으며, 골형성 과정이 신속히 유도될 수 있다.
TiO2, HA 또는 Tcp와 같은 원료의 선택, 캡슐 포어 크기, 캡슐 두께 등을 조절함으로써 각 캡슐 내에 탑재된 인자들의 방출속도를 조절할 수 있어 다양한 약물 전달 시스템(Drug Delivery System, DDS)를 제공할 수 있다.
도 1은 SiO2 템플레이트를 촬영한 사진이다.
도 2는 TiO2 나노캡슐을 촬영한 사진이다.
도 3은 MBCP 타사합성골의 전자현미경 성상이다.
도 4는 본 발명에 따른 TIO2의 전자현미경 성상이다.
도 5는 본 발명에 따른 HA 할로우 캡슐 응집체(hollow capsule aggregates)의 성상으로서 임플란트 표면에 붙은 모습이다.
도 6은 본 발명에 따른 할로우 캡슐 응집체의 일예를 도식화한 것이다.
본 발명은 기능성 인자를 함유하는 나노 스캐폴드 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 보다 구체적으로 각 단위 직경의 SiO2 비드를 템플레이트로 이용하여 나노 크기의 캡슐을 제조하되, SiO2 비드 템플레이트 상에 TiO2, HA(Hydroxy apatite), TCP(Tri Calcium Phosphate)와 같은 생체친화성 재료를 코팅하고, 그 후 SiO2 비드는 제거하여 할로우 캡슐을 제조하며, 각 단위 직경의 할로우 캡슐을 여러 조합으로 혼합하여 응집체(aggregates)를 제조한 후 골형성 촉진 또는 항염증, 항균 작용 등을 나타내는 기능성 인자를 할로우 캡슐 내로 로딩하여, 기능성 인자를 함유하는 합성골 재료를 제조하는 방법 및 이러한 제조방법에 따라 제조된 기능성 인자를 함유하는 나노 스캐폴드를 제공한다.
본 발명은 (a) SiO2 비드를 제조하는 단계; (b) SiO2 비드를 템플레이트로 이용하여 나노 크기의 캡슐을 제조하되, SiO2 템플레이트 상에 생체 친화성 재료를 코팅하는 단계; (c) SiO2 비드를 제거하여 할로우 캡슐을 제조하는 단계; 및 (d) 할로우 캡슐을 혼합하여 응집체(aggregates)를 제조한 후 기능성 인자를 할로우 캡슐 내로 로딩하거나, 기능성 인자를 할로우 캡슐 내로 로딩한 후 할로우 캡슐을 혼합하여 응집체를 제조하는 단계를 포함하는, 기능성 인자가 탑재된 나노 스캐폴드의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 일 양태에서, 단계(a)에서, SiO2 비드의 직경은 500 nm 이상 1 μm 이하, 구체적으로 500 nm, 600 nm, 700 nm, 800 nm, 900 nm, 1 μm의 직경을 갖는 비드일 수 있다.
본 발명에 따른 일 양태에서, SiO2 비드는 다음 과정을 통해 제조될 수 있다.
(1) 실리카 나노입자 분산액의 제조
Stober 방법을 사용하여 다양한 크기를 갖는 실리카 나노입자를 제조할 수 있다. 졸-젤 반응에서 용매의 종류, 촉매의 양, 물의 양, 그리고 전구체인 테트라에틸오르토실리케이트(tetraethylorthosilicate, TEOS)의 양 등은 입자의 크기에 영향을 미친다. 먼저 반응 용기에 무수에탄올을 정량하여 일정한 농도의 전구체인 테트라에틸오르토실리케이트를 녹인다. 이후에 테트라에틸오르토실리케이트는 물이 첨가되어 가수분해를 통해 테트라에틸에테르가 제거되고 물의 히드록실기가 치환되어 들어간다. 이때 반응은 염기성 상태에서 구형의 나노입자가 고르게 형성되므로 암모니아수를 첨가하는 과정을 거친다. 특히 무수에탄올에 녹아있는 테트라에틸오르토실리케이트 용액은 물이 한방울씩 분별깔대기를 통해 교반을 통해 고르게 첨가되면서 미세하게 실리카전구체를 형성하면서 실리카 나노입자 분산액을 제조한다.
(2) 단일메조기공을 가진 코어-쉘 실리카 입자의 제조
반응 용기에 실리카 나노입자 분산액을 암모니아수 등이 포함된 증류수에 첨가한 후, 교반하여 용액 A를 제조하고, 계면활성제 용액을 교반한 후 위 용액 A에 첨가하여 교반해준다. 실리카 전구체를 교반하면서 첨가하고, 열을 가하면 실리카 주형체가 제조될 수 있다.
(3) 캡슐형 실리카-티타니아 복합체 제조
상기 단계에서 제조된 실리카 주형체를 유기용매와 물의 혼합용액에 넣고 분산시킨다. 에틸렌 글리콜과 같은 용매에 티타늄부톡사이드 등을 첨가한 후 교반하여 TiO2 전구체를 고르게 용액으로 분산한다. 상기 분산된 실리카 주형체에 상기 TiO2 전구체를 한방울씩 적하하여 세게 교반하며 반응을 진행하면 실리카 주형체의 표면에 TiO2 전구체가 가수분해를 통해 침착하며 코팅이 시작된다. 충분히 30분 이상 첨가 및 교반한 뒤 원심분리기를 이용하여 코팅된 캡슐형 실리카-티타니아 복합체를 원심분리한다. 이때 이들 입자의 표면에 붙은 불순물을 유기용매로 세척하고 대기건조시킨다. 그리고 이때 60도 이상의 열처리 건조공정을 통하여 용매와 불순물이 완전히 제거된 순수한 캡슐형 실리카 복합체가 제조될 수 있다.
(4) 다공성 중공캡슐 제조
상기 제조된 캡슐형 실리카 복합체를 물과 유기용매가 섞인 용매 중에 고르게 분산시킨 뒤, 실리카를 강염기를 수용액 상에서 적절히 희석하여 가온교반을 30분 이상 진행한다. 이때 코어에 있는 실리카주형체는 침투된 수용액의 염기이온과 반응하여 서서히 실리카가 용출되어 코어가 제거된 다공성 중공캡슐을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 일 양태에서, 단계(b)에서 생체 친화성 재료는 TiO2, Ti3O, Ti2O, Ti3O2, TiO, Ti2O3, Ti3O5 및 티타늄 부톡시드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 티타늄 산화물; 트리 칼슘 포스페이트, 칼슘 포스페이트; 수산화 아파타이트, 실리콘 및 마그네슘이 치환된 수산화 아파타이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 아파타이트; 칼슘 설페이트; 지르코늄 디옥시드; 실리콘 디옥시드; 및 이들의 복합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 일 양태에서, 단계(b)에서 생체 친화성 재료는 보다 구체적으로 TiO2, 수산화 아파타이트 및 트리 칼슘 포스페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 물질을 재료로 사용함으로써, 동종골(사람뼈)나 이종골(소뼈, 말뼈 등)에서 발생할 수 있는 면역학적 문제, 교차 감염 또는 알레르기 반응과 같은 부작용을 일으키지 않고 대상자에 이식될 수 있다.
본 발명에 따른 일 양태에서, 단계(d)에서 기능성 인자는 골형성 촉진, 항균, 항염증 및 산성화도(acidity)를 높이는 기능을 나타내는 인자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 기능성 인자일 수 있다. 이 때 상기 스캐폴드에는 골형성인자가 탑재될 수 있으며, 골형성인자로는 구체적으로 골형성단백질, 예를 들어 재조합골형성단백질(recombinant human bone morphogenetic protein)과 같은 것이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 스캐폴드에 탑재되는 생체분자로는 천연 생체분자, 합성 생체분자, 재조합 생체분자 등을 들 수 있다. 구체적으로 세포부착인자, 효소, 혈중 단백질, 항체, 성장인자, 호르몬, DNA, RNA, RNAi, 약물, 단백질 의약품, 펩타이드, 무기질, 비타민, 골형성인자 등이다.
본 발명에 따른 일 양태에서, 단계(d)에서 기능성 인자는 디핑(dipping), 원심분리 및 소니케이션법으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 방법을 사용하여 할로우 캡슐 내로 로딩될 수 있다.
본 발명에 따른 일 양태에서, 상기 제조방법에 따라 제조되는 기능성 인자를 함유하는 나노 스캐폴드가 제공된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 상기 나노 스캐폴드는 의료용 임플란트, 약물 전달용 담체(drug delivery carrier) 또는 세포 전달용 담체(cell delivery carrier)로 사용될 수 있고, 특히 상기 스캐폴드는 뼈와 같은 조직의 재생, 치
유, 대체 및 복구; 또는 세포 또는 약물 전달체용으로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명에 따르는 실시예 및 본 발명에 따르지 않는 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 합성골 이식재의 제조
(1) 500 nm 이상 1 μm이하 크기의 SiO2 비드를 제조하였다. SiO2 비드 는 다음과 같은 과정에 따라 제조되었다.
1) 실리카 나노입자 분산액의 제조
Stober 방법을 사용하여 다양한 크기를 갖는 실리카 나노입자를 제조하였다. 졸-젤 반응에서 용매의 종류, 촉매의 양, 물의 양, 그리고 전구체인 테트라에틸오르토실리케이트(tetraethylorthosilicate, TEOS)의 양 등은 입자의 크기에 영향을 미친다. 보다 구체적인 제조과정은 다음과 같다:
반응 용기에 에탄올 1,000 mL를 담고 전구체인 테트라에틸오르토실리케이트를 0.14 mol을 첨가하여 충분히 분산하였다. 이때 테트라에틸오르토실리케이트는 수분에 매우 약하므로 대기 중에 오래 노출시키지 않는다. 한편 무수에탄올에 분산된 테트라에틸오르토실리케이트 용액은 3차 증류수 10 mL에 촉매인 28wt% 암모니아수 1 mol을 첨가하여 분별깔대기를 통해 테트라에틸오르토실리케이트 유기용액에 1방울씩 적하를 하여 빠르게 교반하였다. 수분에 의해 테트라에틸오르토실리케이트의 테트라에틸에테르는 가수분해되어 용액으로 분리되고 물의 히드록실기가 대신 치환하여 실리카를 형성하게 된다. 이때 이들 반응용액은 고른 구형 실리카 나노입자 형성을 위해 상온에서 1시간 동안 고르게 교반하였다. 이때 생성된 실리카 입자(particles)는 지름이 약 500 nm인 것으로 나타났다.
2) 단일메조기공을 가진 코어-쉘 실리카 입자의 제조
반응 용기에 1)에서 제조된 실리카 나노입자 분산액 10 mL을 암모니아수(28wt%, 0.1 mL)가 포함된 증류수 20 mL에 첨가한 후, 30분 동안 교반하여 용액 A를 제조하였다. 그리고 몰비가 세틸트리메틸암모늄브로마이드(cetyltrimethylammonium bromide): 1,3,5-트리메틸벤젠(1,3,5-trimethylbenzene):데케인(decane):증류수:에탄올이 1:1:1:113.99:17.77로 구성된 계면활성제 용액 6.24 mL을 실온에서 30분 동안 교반한 후 위 용액 A에 첨가하여 실온에서 30분 동안 교반해 주었다. 그리고 TEOS 0.43 mL을 교반하면서 첨가하여 10분 동안 교반해 주었다. 교반이 끝난 뒤 70℃로 설정되어 있는 오븐에서 15시간 동안 수열반응을 시켰다. 제조된 시료는 원심분리기로 회수하고 여러번 용매로 세척과정을 거쳐 불순물을 제거한다, 회수된 시료는 70℃에서 건조한 후, 관화로(tube furnace)를 이용하여 산소를 불어주면서 실온에서 500℃까지 1시간 40분 동안 서서히 올리고, 500℃에서 5시간 동안 유지한 후, 다시 실온으로 온도를 내려주어 유기물을 제거하였다.
3) 캡슐형 실리카-티타니아 복합체 제조
상기 단계2)에서 제조된 실리카 주형체 0.1 g을 아세톤 50 mL과 3차증류수 0.1 mL의 혼합용액에 넣고 초음파기를 이용하여 고르게 분산시켰다. 에틸렌 글리콜 60 mL에 티타늄부톡사이드 0.4 mL을 첨가한 후 12시간 동안 교반하여 TiO2 전구체를 제조하였다. 상기 분산된 실리카 주형체에 상기 TiO2 전구체 10 mL을 첨가한 후, 3시간 동안 교반한 뒤 에탄올로 세척하고 70℃에서 12시간 동안 건조하였다. 그리고 관화로를 이용하여 450℃에서 5시간 동안 산소를 흘려주면서 열처리를 하여 금속 또는 금속산화물 층을 형성한 캡슐형 실리카 복합체를 제조하였다. 상기 산화물 층의 두께는 25 nm였다.
4) 다공성 중공캡슐 제조
상기 제조된 캡슐형 실리카 복합체 0.1 g을 에탄올 3 mL에 분산시킨 후, 1M NaOH 수용액 5mL에 넣고 70℃ 반응 오븐에 3 내지 5시간 동안 반응시켜 상기 실리카 주형체를 제거하여 다공성 중공캡슐을 제조하였다. 상기 제조된 다공성 중공캡슐은 원심분리를 이용하여 분리하였고, 에탄올로 세척한 후 70℃에서 12시간 동안 건조하였다.
(2) TiO2, HA 또는 Tcp를 각 단위 직경의 SiO2 비드를 템플레이트로 사용하여 SiO2 비드 템플레이트에 코팅하고, SiO2 비드 템플레이트를 제거(용해)하여 TiO2, HA 또는 Tcp 할로우 캡슐(hollow capsule)을 제조하였다. 자세히 설명하면 우선 Stober 방법을 통해 제조된 실리카 주형체를 유기용매와 물의 혼합용액에 넣고 분산시켰다. 에틸렌 글리콜과 같은 용매에 티타늄부톡사이드 등을 첨가한 후 교반하여 TiO2 전구체를 고르게 용액으로 분산하였다. 상기 분산된 실리카 주형체에 상기 TiO2 전구체를 한방울씩 적하하여 세게 교반하며 반응을 진행하면 실리카 주형체의 표면에 TiO2 전구체가 가수분해를 통해 침착하며 코팅이 시작된다. 충분히 30분 이상 첨가 및 교반한 뒤 원심분리기를 이용하여 코팅된 캡슐형 실리카-티타니아 복합체를 원심분리하였다. 이때 이들 입자의 표면에 붙은 불순물을 유기용매로 세척하고 대기건조시켰다. 그리고 이때 60도 이상의 열처리 건조공정을 통하여 용매와 불순물이 완전히 제거된 순수한 캡슐형 실리카 복합체가 제조될 수 있다.
다공성 중공캡슐 제조: 제조된 캡슐형 실리카 복합체를 물과 유기용매가 섞인 용매 중에 고르게 분산시킨 뒤, 실리카를 강염기를 수용액 상에서 적절히 희석하여 가온교반을 30분 이상 진행하였다. 이때 코어에 있는 실리카주형체는 침투된 수용액의 염기이온과 반응하여 서서히 실리카가 용출되어 코어가 제거된 다공성 중공캡슐을 제조할 수 있었다.
(3) 각 단위의 체를 이용하여 각 단위 직경, 100 nm, 200 nm, 300 nm, 500 nm의 할로우 캡슐을 분류하고, 이들 캡슐을 여러 조합으로 혼합하여, 나노 단위의 합성골 재료를 수득할 수 있다.
(4) (2)에서 제조된 할로우 캡슐을 SEM 촬영한 결과 폐쇄성의 캡슐이 아니라 다양한 사이즈의 불규칙한 포어 구조를 갖는 구형의 캡슐이 생성된 것으로 확인되었다(도 1 참조). 상기 캡슐은 캡슐 직경의 1/100 내지 1/10 크기의 포어 크기를 갖는 것으로 나타났다. (3)에서 제조된 응집체(aggregates)와 20 μm 내지 100 μm의 크기를 갖는 골형성 촉진관여 인자(펩타이드, 항생제, 항염증제 등)을 디핑(dipping), 원심분리, 소니케이션 방법으로 할로우 캡슐 내로 로딩하여 기능성 인자를 함유하는 합성골을 제조하였다. 이때 기능성 약물은 수용액 또는 유기용매에 충분한 농도로 희석하여 할로우 캡슐과 물리적으로 섞어주어 모세관과 삼투압 현상을 통하여 할로우 캡슐내로 로딩하였다. 특히 할로우 캡슐은 다공성이므로 약물이 다공성 캡슐막을 통하여 서서히 침착되거나 서서히 방출되는 기능을 지닌 나노단위의 합성골 재료를 제조할 수 있었다.
실시예 2. 합성골 이식재의 제조
실시예1과 같이 제조하되, 단계(4)에서 시트르산을 할로우 캡슐 내로 로딩하여, 산성화도(acidity)를 증대시키는 인자를 함유하는 합성골을 제조하였다.
실시예 3. 합성골 이식재의 제조
실시예1과 같이 제조하되, 단계(4)에서 아스코르브산을 할로우 캡슐 내로 로딩하여, 산성화도(acidity) 증대시키는 인자를 함유하는 합성골을 제조하였다.
실시예 4. 합성골 이식재의 제조
실시예1과 같이 제조하되, 단계(4)에서 항생제를 할로우 캡슐 내로 로딩하여, 항균성을 갖는 기능성 인자를 함유하는 합성골을 제조하였다.
실시예 5. 합성골 이식재의 제조
실시예1과 같이 제조하되, 단계(4)에서 항염증제를 할로우 캡슐 내로 로딩하여, 항염증 효과를 갖는 합성골을 제조하였다.
본 발명에 따른 기능성 인자를 함유하는 합성골 재료는 보다 빠른 골형성을 유도할 수 있고, 기능성 인자를 탑재하고 있기 때문에 적용대상에 따라 적절한 기능성 인자를 탑재하여 적용함으로써 맞춤식 테라피가 가능하며 본 발명에 따른 합성골 재료의 경우 외상성 골결손, 수술로 인한 외과적 골손상에 대한 약물 효과와 골형성 촉진 인자 등의 약물 전달 시스템에 의한 시차별 서방출을 유도함으로써 기존의 창상치유 과정을 안전하고 확실하게 할 수 있고, 치료기간이 단축되는 효과를 기대할 수 있으며, 골형성 과정이 신속히 유도될 수 있고 보다 경제적인 제조가 가능한바 산업상 이용가능성이 있다.

Claims (10)

  1. (a) SiO2 비드를 제조하는 단계;
    (b) SiO2 비드를 템플레이트로 이용하여 나노 크기의 캡슐을 제조하되, SiO2 템플레이트 상에 생체 친화성 재료를 코팅하는 단계;
    (c) SiO2 비드를 제거하여 할로우 캡슐을 제조하는 단계; 및
    (d) 할로우 캡슐을 혼합하여 응집체(aggregates)를 제조한 후 기능성 인자를 할로우 캡슐 내로 로딩하거나, 기능성 인자를 할로우 캡슐 내로 로딩한 후 할로우 캡슐을 혼합하여 응집체를 제조하는 단계를 포함하는, 기능성 인자가 탑재된 나노 스캐폴드의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    단계(a)에서, SiO2 비드의 직경이 500 nm 이상 1 μm 이하인 것을 특징으로 하는, 기능성 인자를 함유하는 나노 스캐폴드의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    단계(b)에서 생체 친화성 재료는 TiO2, Ti3O, Ti2O, Ti3O2, TiO, Ti2O3, Ti3O5 및 티타늄 부톡시드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 티타늄 산화물; 트리 칼슘 포스페이트, 칼슘 포스페이트; 수산화 아파타이트, 실리콘 및 마그네슘이 치환된 수산화 아파타이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 아파타이트; 칼슘 설페이트; 지르코늄 디옥시드; 실리콘 디옥시드; 및 이들의 복합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 기능성 인자가 탑재된 나노 스캐폴드의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    단계(b)에서 생체 친화성 재료는 TiO2, 수산화 아파타이트 및 트리 칼슘 포스페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 기능성 인자가 탑재된 나노 스캐폴드의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    단계(d)에서 기능성 인자는 골형성 촉진, 항균, 항염증 및 산성화도(acidity)를 증대시키는 기능을 나타내는 인자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 기능성 인자인 것을 특징으로 하는, 기능성 인자를 함유하는 나노 스캐폴드의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    단계(d)에서 기능성 인자는 디핑(dipping), 원심분리 및 소니케이션법으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 방법을 사용하여 할로우 캡슐 내로 로딩되는 것을 특징으로 하는, 기능성 인자를 함유하는 나노 스캐폴드의 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된, 기능성 인자를 함유하는 나노 스캐폴드.
  8. 제7항의 나노 스캐폴드를 이용하여 제조된 의료용 합성골.
  9. 제7항의 나노 스캐폴드를 이용하여 제조된 약물 전달용 담체(drug delivery carrier).
  10. 제7항의 나노 스캐폴드를 이용하여 제조된 세포 전달용 담체(cell delivery carrier).
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