KR100588534B1 - 생분해성 다공성 실리카로 코팅된 세라믹 약물 전달체 및이의 제조방법 - Google Patents

생분해성 다공성 실리카로 코팅된 세라믹 약물 전달체 및이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생분해성 다공성 실리카로 코팅된 세라믹에 약물을 담지시킨 세라믹 약물전달체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
생분해성, 다공성, 실리카, 세라믹, 약물, 약물전달체, 하이드록시아파타이트

Description

생분해성 다공성 실리카로 코팅된 세라믹 약물 전달체 및 이의 제조방법{Drug delivery system of ceramic coated by biodegradable and porous silica and process for preparing the same}
도 1은 다공성 실리카 MCM-41의 X-선 회절 분석 데이터이다.
도 2는 다공성 실리카 MCM-41의 TEM(200.0 KV, x 50K) 사진이다.
도 3은 다공성 실리카를 하이드록시아파타이트 블록에 코팅하는 흐름도이다.
도 4는 하이드록시아파타이트 블록의 주사현미경 사진으로서, 도 4a는 다공성 실리카 코팅 전의 사진이며, 도 4b는 다공성 실리카 코팅 후의 사진이다.
도 5는 다공성 실리카로 코팅된 하이드록시아파타이트의 주사현미경 사진과 EDS 분석 데이터로서, 도 5a는 주사현미경 사진이고, 도 5b는 EDS 분석 데이터이다.
도 6은 다공성 실리카 코팅된 하이드록시아파타이트의 주사현미경 사진과 EDS 분석 데이터로서, 도 6a는 주사현미경 사진이며, 도 6b는 표면의 EDS 분석 데이터이고, 도 6c는 안쪽 부분의 EDS 분석 데이터이다.
도 7은 다공성 실리카로 코팅된 하이드록시아파타이트의 열분석 사진이다.
도 8은 이브프로펜이 생체유사체액에 방출되는 동안의 UV 분광 데이터이다. 그래프 위의 숫자는 시료를 채취한 시간(hr)을 나타낸다.
도 9는 생체 유사체액에서 이부프로펜의 방출곡선이다.
도 10은 시스플라틴이 생체유사체액에 방출되는 동안의 UV 분광 데이터이다. 그래프 위의 숫자는 시료를 채취한 시간(hr)을 나타낸다.
도 11은 생체 유사체액에서 시스플라틴의 방출곡선이다.
본 발명은 생분해성 다공성 실리카 코팅된 세라믹에 약물을 담지시킨 약물 전달체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
뼈를 구성하는 골질은 무기질이 약 70%을 차지하는데 주로 하이드록시아파타이트(Hydroxyapatite, Ca10(PO4)6(OH)2)의 형태를 가지며 나머지 약 30%는 유기질로 대부분이 섬유성 단백질 콜라겐이다.
뼈 결손의 치료에는 여러 가지 방법이 있으며, 일반적으로 자가뼈 이식(autograft), 동종뼈 이식(allograft), 인공뼈 이식(artificial bone graft)의 세가지로 나눌 수 있다. 자가뼈 이식의 경우 회복이 빠르고 합병증이 적은 장점이 있는 반면, 쓸 수 있는 양이 제한 되어있고 추가적인 수술을 필요로 하는 등의 여 러 단점들이 있다. 동종뼈 이식은 세균 전염의 우려가 있어 최근에는 인공뼈 이식이 많이 행해지고 있으며 주로 하이드록시아파타이트, 바이오글라스, 바이오글라스 세라믹등의 무기물이 인공뼈 재료로 사용되어지고 있다.
하이드록시아파타이트는 우수한 생체 활성을 나타내며 골전도성이 우수하여 바이오 세라믹으로 많이 사용되고 있으며 다공체 형태, 그래뉼 형태 또는 타이타늄과 같은 금속 표면에 생체 친화성을 높이기 위한 코팅제 등의 바이오 세라믹으로 많이 사용되고 있다[Biomaterials, 24, 1389 (2003), J. of Biomed. Mater. Res. 44, 422 (1999), J. of Inorg. Biochem. 66, 1 (1997)]. 다공체 형태의 하이드록시아파타이트는 경조직(輕組織) 대체제를 위한 약물전달, 예를 들어 성장인자인 TGF-β, 항생제, 항암제 등의 약물전달에 높은 이용 가능성을 가지고 있다[International J. Pharmaceutics 213, 117 (2001)]
그러나 뼈의 구성 성분과 유사하고, 인공뼈 등의 각종 생체조직 및 의료용 재료 등에 이용이 가능한 하이드록시아파타이트만을 약물전달체로 사용하는 경우 함유된 약물이 초기에 방출되는 경향이 있어 지속적인 약물의 방출 조절이 어려운 단점이 있다.
한편, 졸-젤 방법으로 제조된 기공 조절이 가능하고 생분해성을 갖는 실리카 제로젤(Xerogel) 또는 메조포러스 실리카(예 MCM-41) 등은 약물을 균일하게 담지할 수 있다. 이러한 재료들은 출발원료인 졸 용액으로부터 모노리틱 구조, 섬유, 코팅 또는 나노 입자 등의 여러 가지 형태의 최종 제품으로 만들 수 있어 의학계에 약물전달, 진단용으로 도입되어 많은 연구가 활발히 진행되고 있다.
다공성 실리카에는 구조 내에 무질서한 기공들을 갖는 실리카 제로젤과 매우 균일한 기공 크기 및 배열을 갖는 메조포러스 실리카 등이 있다. 다공성 실리카는 생체 친화성이 있으며 체내에서는 실록산 결합의 가수분해에 의해 저 분자량의 실리카로 분해된 후 임플란트 주위의 조직으로 방출되어 혈관 또는 림프관을 통하여 신장에서 소변을 통하여 배설된다. 약물의 방출 속도를 제어하기 위하여 실리카 제로젤과 P(CL/DL-LA) 폴리머와의 유-무기 복합체에 관한 연구가 현재 진행중에 있다(International J. of Pharmaceutics 212, 121 (2001)).
90년대 초, 모빌사의 Kresge는 액정 템플릿(liquid crystal template)를 사용하여 구조 내에 일정한 기공의 배열을 갖는 MCM-41(Mobile Composition of Matter-41)이라는 메조포러스 실리카를 합성하였고 메조포러스 실리카가 처음 합성된 이래 촉매, 전기 및 광학응용분야에 대한 많은 연구가 진행되고 있으나 이를 이용한 바이오 테크놀로지분야의 연구는 초기 단계이다. 메조포러스 실리카 기공의 표면에 존재하는 하이드록실기와 약물에 주로 존재하는 NH- 또는 NH2- 기는 상호 약한 수소 결합을 함으로써 약물을 담지한 후 서서히 방출시킨다. Regi 등은 MCM-41을 약물 전달에 적용하였으며, MCM-41에 이브프로펜(ibuprofen)을 담지하는 조건을 최적화함으로써 유사생체액으로 약물 방출 속도를 3일 정도로 연장시킬 수 있었다[Chem. Mater. 13, 308 (2001)].
졸-젤 반응을 이용한 메조포러스 실리카 등은 삽입형(implantable) 또는 주입형 (injectable)태로 약물전달에 이용될 수 있으며 현재 진통제인 토레미펜(Toremifen) 또는 항생제인 덱스메데토미딘(Dexmedetomidine) 등이 동물을 이용한 임상실험 단계에 있다. 쥐를 이용한 임상실험에서 실리카 제로젤 또는 메조포러스 실리카 등은 생분해성이 우수하며 삽입 주위의 조직 또는 기관에 해를 주지 않는 다는 사실이 증명되어 우수한 약물전달체로의 가능성이 입증되었다(Drug Dev. Ind. Pharm., 25, 955 (1999), Biomaterials, 22, 2163 (2001)).
이러한 배경하에서, 본 발명자는 뼈의 구성성분과 유사하고, 인공뼈 등의 각종 생체조직 및 의료용 재료 등에 이용가능한 세라믹 재료를 보다 효과적으로 약물전달체로 이용하기 위해 이의 표면에 졸-겔 방법에 의하여 제조한 생분해성 다공성 실리카를 코팅하고 이에 약물을 담지시키는 경우 약물의 지속적인 용출 속도 조절이 가능하다는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 생분해성 다공성 실리카로 코팅된 세라믹에 약물을 담지시킨 약물전달체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기한 바와 같은 약물전달체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
하나의 양태로서, 생분해성 다공성 실리카로 코팅된 세라믹에 약물을 담지시킨 약물전달체에 관한 것이다.
본 명세서에서 "다공성(porous)"란 기공, 채널(channel)과 임의의 케이지(cage)의 배열을 언급한 것으로 기공, 채널 및 케이지의 배열은 불규칙적이거나 규칙적 또는 주기적일 수 있다. 기공 또는 채널은 분리되거나 상호연결될 수 있고 1차원, 2차원 또는 3차원일 수 있다. 본 발명의 약물전달체에서 약물을 담지하는 실리카의 기공의 크기는 나노 수준으로서, 예를 들어 약 1 내지 100nm(10 내지 1000Å)의 기공 크기를 가질 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 50nm(20 내지 500Å), 보다 바람직하게는 3 내지 10nm(30 내지 100Å)의 크기를 갖는다.
본 명세서에서 "다공성 실리카"는 구조내에 무질서한 기공을 가지는 실리카 제로젤 및 매우 균일한 기공 크기 및 배열을 갖는 메조포러스 실리카를 포함하며, 특히 균일한 육방 구조 배열을 가지는 약 48Å의 반경을 가지는 메조포러스 물질인 MCM-41가 바람직하게 사용된다.
본 발명에서 사용한 메조포러스 실리카는 다음과 같이 제조하였다. 실리콘 원료로 발연 실리카를 사용하였으며 구조 유도체로 헥사데실트리메킬암모늄 브로마이드 (Hexadecyltrimethylammonium bromide, C16TMB) (Aldrich, >99%)와 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 (Cetyltrimethylammonium bromide, C12 & C16 homologs) (Aldrich)를 사용하였고 pH 조절을 위하여 테트라메킬암모늄 하이드록사이드 (Tetramethylammonium hydroxide, TMAOH) (Aldrich, 25% 수용액)를 사용하였다. 구체적으로, 11.5㎖ TMAOH와 1.64g의 CTABr을 12.5ml의 증류수에 녹인 다음 45℃를 유지하고 CTABr이 다 녹을 때까지 저어주었다. CTABr이 다 녹으면 발연 실리카, 1g를 첨가하고 2시간 동안 45℃를 유지하며 저어준 후 테프론으로 코팅된 수열합성 장치에 옮겨 넣어 150℃에서 24시간 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 에탄올과 증류수로 세척한 후 여과하였다. 시료를 60℃에서 건조시킨 후 600℃에서 4시간 하소하여 MCM-41 기공내에 존재하는 구조 유도체를 제거하였다. 구조 유도체를 제거하는 이유는 헥사데실트리메킬암모늄 브로마이드 또는 세틸트리메틸암모늄 브로마이드와 같은 MCM-41을 만들기 위해 사용한 구조 유도체를 제거해야 약물을 로딩할 기공이 생기기 때문이다. 제조한 메조포러스 실리카를 600℃에서 4시간 하소 후 X-선 회절 분석 데이타를 얻어 분석하였다(도 1). X-선 회절 분석 데이타는 Cu, Kα 방사선을 사용해서 MacScience 디프락토메터를 사용하여 얻었다. 도 1의 X-선 회절 분석 데이타에서 보는바와 같이 d=48Å에서 완만한 (001) 피이크를 나타내고 있다. 이로부터 약 48Å정도의 기공을 갖는 메조포러스 실리카가 합성되었음을 짐작 할 수 있으며 BET 표면적 역시 955m2/g으로 상당히 큰 값을 나타내 구조내에 다량의 기공이 존재함을 확인 할 수 있으며 TEM 사진에서도 구조내에 기공이 관찰되었다(도 2).
본 명세서에서 "생분해성(biodegradable)"이란 생체내에서 일정 시간이 지나면 자연적으로 무독성 분해 생성물로 서서히 전환되는 것을 말한다. 자연적으로 분해되기 때문에 인체에 전해 해를 미치지 않기 때문에 생체분해성 고분자를 이용하여 약물 전달체를 만들게 되면 약물에 대해 지속적인 방출효과를 기대할 수 있다. 특히 생분해성 고분자로 만든 약물전달 담체에 약물이 봉입되게 되면 고분자 의 담체 분해에 따라 약물이 지속적으로 방출되므로 일정한 시간을 주기로 투약해야 하거나 일정한 혈중농도를 유지해야 하는 약물의 투여에 효과적이다. 본 발명의 구체적 실시에서는 생분해성을 가지는 한편 다공성을 나타내는 메조포러스 실리카를 사용하였으며, 메조포러스 실리카를 인공뼈 물질로서 사용되는 하이드록시아파타이트에 코팅하였다. 메조포러스 실리카 기공의 표면에 존재하는 하이드록실기와 약물에 주로 존재하는 NH-기 또는 NH2-기는 상호 약한 수소 결합을 함으로써 약물을 담지한 후 약물을 서서히 방출시킨다.
본 발명에서 생분해성 다공성 실리카로 코팅된 세라믹은 뼈의 구성 성분과 유사하고 인공뼈 등의 각종 생체조직 및 의료용 재료에 이용되고 있는 하이드록시아파타이트를 포함하여 바이오 글라스 및 바이오 글라스 세라믹 등의 물질이 사용될 수 있다. 특히, 하이드록시아파타이트는 생체적합성을 지닌 물질로서 공지되어 있으며, 본원에서 "생체적합성"이란 특정 생물학적 작용을 수행하거나 적절한 반응을 유도하여 특정 용도를 위하여 충분히 정교하고 효과적인 기능을 성취하도록 하는 물질의 성능을 의미한다. 생체적합 물질은 수용(acceptance), 생물학적 인식(biological recognition) 및 적절한 결합(incorporation)을 하여야 하며, 본원에서 이러한 생체적합성 물질은 바람직하게는 골아 세포의 자극을 증진시키고 양호한 골 결합을 유도한다. 그러나, 상기한 바와 같은 생체적합성을 나타내는 한 이에 한정되지 않고 목적에 적합한 다양한 물질이 사용 가능하다.
본 명세서에서 "기재(substrate)"는 다공성 실리카가 코팅되는 부위로서 기 공을 포함하는 세라믹, 더 구체적으로는 하이드록시아파타이트 그 자체의 골격 구조를 의미하며 다공성 실리카로 코팅되어도 본래의 3차원적으로 연결된 기공의 구조는 유지된다.
본 명세서에서 "약물전달체"는 장기간 동안 약물의 지속성 방출 뿐만 아니라 예보성 및 재생성의 개념을 포함하는 약물전달체를 의미한다. 따라서, 본 발명에서 약물은 예정된 부위에서 예정된 시간에 걸쳐서 일정하게, 재생시킬 수 있는 속도로 방출된다. 이런 조절형 약물 전달체는 생체적 이용률이 낮거나 약물의 흡수성이 매우 커서 체외로 지나치게 빨리 소실되는 경우에 약물의 방출 속도를 조절함으로써 약물의 혈중 농도를 오랫동안 치료 영역에 유지시킬 수 있는 장점이 있다. 이런 제제의 약물 방출 조절 기전은 확산, 용해, 삼투압 또는 이온교환들이 사용되며 대부분 이들 방법이 복합되어 사용된다. 본 발명에서 조절형 약물전달체는 바람직하게는 생분해성 다공성 실리카로 코팅된 하이드록시아파타이트이며, 이러한 바람직한 예에서 다공성 실리카는 바람직하게는 구조내에 무질서한 기공들을 갖는 실리카 제로젤과 매우 균일한 기공 크기 및 배열을 갖는 메조포러스 실리카에서 선택될 수 있으며, 보다 바람직하게는 다공성 실리카 MCM-41이다.
본 명세서에서 "약물(drug)"은 본 발명에 교시된 방법에 의해 투여하기 적합한 화학적 또는 생물학적 물질 또는 화합물, 예를 들어 단백질, 펩타이드, 합성 화합물, 추출물, 핵산 등을 포함하며 이러한 약물은 항생제, 항암제, 소염진통제, 항바이러스제, 항균제, 호르몬 등 일 수 있다. 항생제로는 테트라사이클린, 미노사이클린, 독시사이클린, 오플록사신, 레보플록사신, 시프로플록사신, 클라리스로마 이신, 에리쓰로마이신, 세파클러, 세포탁심, 이미페넴, 페니실린, 겐타마이신, 스트렙토마이신, 반코마이신 등의 유도체 및 혼합물에서 선택되는 항생제를 예시할 수 있다. 항암제로는 메토트렉세이트, 카보플라틴, 탁솔, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 에트포사이드,파클리탁셀, 캄토테신, 사이토신 아라비노스 등의 유도체 및 혼합물에서 선택되는 항암제를 예시할 수 있다. 소염진통제로는 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 피록시캄, 플루비프로펜, 디클로페낙 등의 유도체 및 혼합물에서 선택되는 소염제를 예시할 수 있다. 항바이러스제로는 아시콜로버, 로바빈 등의 유도체 및 혼합물에서 선택되는 항바이러스제를 예시할 수 있다. 항균제로는 케토코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 암포테리신-B, 그리세오풀빈 등의 유도체 및 혼합물에서 선택되는 항균제를 예시할 수 있다. 단백질 및 펩타이드 약물로는 소, 돼지, 양 등의 동물 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬(hGH), 백혈구 성장 인자(G-CSF), 상피세포 성장 인자(EGF), 골 형성 단백질(BMP), 적혈구 증강제(EPO), 인터페론(INF), 인슐린, 글루카곤, 옥트레오타이드, 칼시토닌, 데카펩틸, 난포자극 호르몬 등의 합성 동족물, 변형물 및 그의 약리학적으로 활성 단편, 모노크로날 항체 및 가용성 백신으로에서 선택되는 펩타이드 및 단백질을 예시할 수 있다. 핵산으로는 DNA, RNA, 올리코뉴클레오티드 등으로 이루어진 그룹에서 선택되는 핵산을 예시할 수 있다.
본 발명의 하이드록시아파타이트를 코팅한 다공성 실리카의 기공에 담지된 약물은 그 자체로 약학적 활성을 나타낼 수도 있고 또는 인체내에서 생체내 변화에 의해 활성 형태로 변환 될 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 약물은 특정 약제나 분류에 의해 제한되지 않으며, 임의로 희석제, 방출 지연제, 비활성 오일, 결합제 등의 당 기술 분야에서 다양한 부형제가 선택적으로 혼합될 수 있다.
본 명세서에서 약물의 "방출(release)"은 세라믹 제료에 들어 있는 약물이 세라믹 내에 침투된 매질에 녹은 후 세라믹에서 약물이 빠져 나오는 현상을 의미하며 본 발명에서 약물의 방출 추이는 약물을 담지한 실리카 코팅된 하이드록식아파타이트를 생체 유사체액에 담군 후 약물 농도 변화를 측정하여 살펴보였다.
본 명세서에서 "생체 유사체액"은 pH와 이온 농도가 사람의 체액과 거의 유사하게 제조된 용액을 의미한다. 예를 들어, 증류수 2000cc에 NaCl(15.992g), Na2SO4(0.142g), NaHCO3(0.700g), K2HPO4 . 3H2O(0.456g), KCl(0.448g) MgCl2 .6H2O(0.610g), CaCl2(0.556g), C4H11 NO3[tris(hydroxymethyl)-aminomethane] (12.114g), 1N HCl 90cc를 혼합하고 pH를 7.25로 조절한 완충액을 사용할 수 있다. 약물 농도 측정은 분리분석법이나 면역 측정법 등을 사용하는데 발명의 성질에 적합한 특이성이 크고 예민도가 우수한 분석방법을 사용하여 측정한다. 본 발명의 구체예에서는 UV 분광법을 이용하여 측정하였다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 세라믹 재료를 준비하는 단계; 다공성 실리카에 필름형성제를 첨가하여 현탁액을 제조하는 단계; 세라믹 재료를 상기 현탁액에 침지시키는 단계; 실리카 코팅된 세라믹 재료를 건조시키는 단계; 약물 함유 용액 에 건조시킨 실리카 코팅 세라믹 재료를 침적시키는 단계; 및 약물이 담지된 실리카 코팅 세라믹 재료를 건조시키는 단계를 포함하여, 생분해성 다공성 실리카로 코팅된 세라믹에 약물을 담지시킨 약물전달체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
뼈의 구성성분과 유사하고, 인공뼈 등의 각종 생체조직 및 의료용 재료 등에 이용이 가능한 하이드록시아파타이트 재료를 약물 전달체로 사용하기 위하여 표면에 솔-젤 방법으로 생분해성 다공성 실리카를 코팅하는 방법을 도 3에 나타내었다. 이때 사용한 하이드록시아파타이트 다공성 블록은 상용화 되어 있는 제품을 사용하였다. 하이드록시아파타이트를 골대체제로 사용하기 위하여는 300 내지 500㎛의 기공이 삼차원적으로 연결된 다공체의 형태이어야 한다. 이는 실제로 몸속에 임플란트 하였을 때 이러한 기공들 사이로 체액이 자유로이 통과하여 새로운 뼈의 생성을 돕기 때문이다.
본 발명의 약물전달체를 제조하기 위한 구체적 실시로서, 코팅에 사용할 하이드록시아파타이트 다공성 블록을 초음파 세척기로 깨끗이 세척하였으며, 구조유도체를 제거시킨 MCM-41의 콜로이드 용액을 만들고 필름형성보조제인 폴리비닐피롤리딘(Polyvinylpyrolidine)을 첨가한 후, 하이드록시아파타이트 다공성 블록을 콜로이달 용액에 침적시켜 코팅한 후 스피닝하여 여분의 서스펜션을 제거하였다. 이어서, 건조 시킨 후 이때 사용한 유기성분을 제거하기 위하여 500℃ 에서 1시간 동안 열처리하였다. 열처리 후 MCM-41의 코팅 상태를 알아보기 위하여 주사현미경(Scanning Electron Microscopy)으로 관찰을 하였다(도 4, 5). 주사현미경 데이타에서 보는 바와 같이, MCM-41는 하이드록시아파타이트 표면에 균일하게 코팅이 되었으며(도 5a) EDS(Energy dispersive spectroscopy) 분석에서도 하이드록시아파타이트의 주성분인 Ca, P, O이외에도 소량의 Si가 검출되어 MCM-41이 얇게 코팅되었음을 확인할 수 있었다(도 5b). 도 6은 MCM-41이 코팅된 하이드록시아파타이트 블록을 잘라서 단면을 주사현미경과 에너지분산형 분광기로 관찰한 것으로서 표면에서는 과량의 Si가 검출되었으나 안쪽에서는 Si가 검출되지 않아 MCM-41이 표면에만 코팅되었음을 확인 할 수 있었다(도 6b, 도 6c).
MCM-41이 코팅된 하이드록시아파타이트 다공성 블록에 소염진통제인 이브프로펜(ibuprofen)과 항암제인 시스플라틴(cis-platin)을 다음과 같은 방법에 의하여 담지하고 방출 속도를 측정하였다. 10ml의 헥산에 330mg의 이브프로펜 또는 시스플라틴을 녹이고 MCM-41이 코팅된 하이드록시아파타이트 블록을 침적하여 저어주면서 3일 동안 유지하였다. 약물이 MCM-41 코팅된 하이드록시아파타이트 다공성 블록에 담지된 양은 열 중량 분석(Thermal Gravimetric Analysis) 데이타로부터 예측할 수 있다. 열분석 결과로부터 계산한 결과 3 내지 5wt%의 약물이 MCM-41 코팅된 하이드록시아파타이트 다공성 블록에 담지되었다.
약물을 함유하는 MCM-41이 코팅된 하이드록시아파타이트 다공성 블록을 일정 시간동안 2ml의 생체 유사체액(simulated body fluid) 용액에 담궈 약물을 방출시킨 다음 UV 스펙트럼을 얻어 방출된 약물의 양을 정량하고 새로운 2ml의 생체 유사체액에 다시 약물을 함유하는 MCM-41이 코팅된 하이드록시아파타이트 다공성 블록을 담궈 약물을 방출시키는 일을 약물이 모두 방출될 때까지 반복하였다. 실험에 사용한 생체 유사체액은 순수한 증류수 2000cc에 NaCl(15.992g), Na2SO4(0.142g), NaHCO3(0.700g), K2HPO4 .3H2O(0.456g), KCl(0.448g) MgCl2 .6H2O(0.610g), CaCl2(0.556g), C4H11NO3[tris(hydroxymethyl)-aminomethane](12.114g), 1N HCl 90cc를 섞고 pH가 7.25가 되도록 조절하고 36℃에 보관하여 사용하였다. 그 결과, 생분해성 다공성 실리카로 코팅되지 않은 실리카의 경우 1일 이내에 약물을 모두 방출하였으나 생분해성 다공성 실리카로 코팅된 세라믹의 경우, 해당 약물을 3일 이상 일정한 속도로 방출함으로써 목적하는 약물의 조절 방출 효과를 달성하였다.
이하, 실시예와 비교예를 통하여 본 발명을 상세히 설명한다. 하기 실시 예는 본 발명을 예시하는 것으로, 본 발명의 내용이 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
코팅에 사용할 1 cm3 크기의 하이드록시아파타이트 다공성 블록을 초음파 세척기로 깨끗이 세척하였다. 구조 유도체를 제거시킨 MCM-41 3g을 10g의 증류수에 고루 분산시켜 콜로이드 용액을 만들고 필름 형성 보조제인 폴리비닐피롤리딘(Polyvinylpyrolidine) 0.02g을 첨가하였다. 하이드록시아파타이트 다공성 블록을 콜로이드 용액에 침적시켜 코팅한 후 스피닝하여 여분의 서스펜 션을 제거하였다. 건조 시킨 후 사용한 유기 성분을 제거하기 위하여 500℃ 에서 1시간 동안 열처리하였다.
MCM-41이 코팅된 하이드록시아파타이트 다공성 블록에 소염진통제인 이브프로펜을 다음과 같은 방법에 의하여 담지하고 방출 속도를 측정하였다. 10ml의 헥산에 330mg의 이브프로펜을 녹이고 MCM-41이 코팅된 하이드록시아파타이트 다공성 블록을 침적하고 용액을 저어주면서 3일 동안 유지하였다. MCM-41이 코팅된 하이드록시아파타이트 다공성 블록에 이브프로펜이 담지된 양을 열분석 데이타로부터 2.94wt%의 이브프로펜이 MCM-41이 코팅된 하이드록시아파타이트 다공성 블록에 담지되었음을 확인하였다(도 7).
약물을 함유하는 MCM-41이 코팅된 하이드록시아파타이트 다공성 블록을 일정 시간동안 2ml의 생체 유사체액(simulated body fluid)에 담그어 이브프로펜을 방출시킨 다음 UV 스펙트럼을 통해 방출된 이브프로펜의 양을 정량(표면에 과량으로 붙어 있던 약물이 방출되는 초기 부분을 제외)하고 다시 새로운 2ml의 생체 유사체액에 이브프로펜 약물을 함유하는 MCM-41이 코팅된 하이드록시아파타이트 다공성 블록을 담그어 이브프로펜을 방출시키는 일을 약물이 모두 방출될 때까지 반복하였다. 이브프로펜을 생체유사체액에 녹여 검정곡선을 얻고 이로부터 이브프로펜이 방출된 양을 계산한 결과 이브프로펜이 지속적으로 3일 이상 방출되었다(도 8a, 9).
비교예 1
하이드록시아파타이트 다공성 블록에 소염진통제인 이브프로펜을 다음과 같 은 방법에 의하여 담지하고 방출 속도를 측정하였다. 10ml의 헥산에 330mg의 이브프로펜을 녹이고 1 cm3 크기의 하이드록시아파타이트 다공성 블록을 침적하여 저어주면서 3일 동안 유지하였다. 이브프로펜이 하이드록시아파타이트 다공성 블록에 담지된 양은 열분석 데이타로부터 0.69wt%의 이브프로펜이 하이드록시아파타이트 다공성 블록에 담지되었음을 확인하였다.
이브프로펜을 함유하는 하이드록시아파타이트 다공성 블록을 일정 시간 동안 2ml의 생체 유사체액에 담그어 이브프로펜을 방출시킨 다음 UV 스펙트럼을 통해 방출된 이브프로펜의 양을 정량(표면에 과량으로 붙어 있던 약물이 방출되는 초기 부분을 제외)하고 다시 새로운 2ml의 생체 유사체액에 하이드록시아파타이트 다공성 블록을 담그어 이브프로펜을 방출시키는 일을 약물이 모두 방출 될 때까지 반복하였다. 이브프로펜을 생체유사체액에 녹여 검정 곡선를 얻고 이로부터 이브프로펜이 방출된 양을 계산하여 본 결과 이브프로펜이 1일 이내에 모두 방출되었다(도 8b, 9).
실시예 2
코팅에 사용할 1 cm3 크기의 하이드록시아파타이트 다공성 블록을 초음파 세척기로 깨끗이 세척하였다. 구조유도체를 제거시킨 MCM-41 3g을 10g의 증류수에 고루 분산시켜 콜로이드 용액을 만들고 필름 형성 보조제인 폴리비닐피롤리딘 (Polyvinylpyrolidine) 0.02g 첨가하였다. 하이드록시아파타이트 다공성 블록을 콜로이드 용액에 침적시켜 코팅한 후 스피닝하여 여분의 서스펜션을 제거하였다. 건조 시킨 후 사용한 유기성분을 제거시키기 위하여 500℃ 에서 1시간 동안 열처리 하였다.
MCM-41이 코팅된 하이드록시아파타이트 다공성 블록에 항암제인 시스플라틴을 다음과 같은 방법에 의하여 담지하고 방출 속도를 측정하였다. 10ml의 헥산에 330mg의 시스플라틴을 녹이고 MCM-41이 코팅된 하이드록시아파타이트 다공성 블록을 침적하고 용액을 저어주면서 3일 동안 유지하였다. 시스플라틴이 MCM-41 이 코팅된 하이드록시아파타이트 다공성 블록에 담지된 양을 열분석 데이타로부터 5.42wt%의 시스플라틴이 MCM-41이 코팅된 하이드록시아파타이트 다공성 블록에 담지되었음을 확인하였다.
약물을 함유하는 MCM-41이 코팅된 하이드록시아파타이트 다공성 블록을 일정 시간 동안 2ml의 생체 유사체액에 담그어 시스플라틴을 방출시킨 다음 UV 스펙트럼을 통해 방출된 시스플라틴의 양을 정량(표면에 과량으로 붙어 있던 약물이 방출되는 초기 부분을 제외)하고 다시 새로운 2ml의 생체 유사체액 용액에 약물을 함유하는 MCM-41이 코팅된 하이드록시아파타이트 다공성 블록을 담그어 시스플라틴을 방출시키는 일을 약물이 모두 방출될 때까지 반복하였다. 시스플라틴을 생체유사체액에 녹여 검정곡선을 얻고 이로부터 시스플라틴이 방출된 양을 계산하여 본 결과 시스플라틴이 지속적으로 3일 이상 방출되었다(도 10a, 11).
비교예 2
하이드록시아파타이트 다공성 블록에 항암제인 시스플라틴을 다음과 같은 방법에 의하여 담지하고 방출 속도를 측정하였다. 10ml의 헥산에 330mg의 시스플라틴을 녹이고 1 cm3 크기의 하이드록시아파타이트 다공성 블록을 침적하여 저어주면서 3일 동안 유지하였다. 시스플라틴이 하이드록시아파타이트 다공성 블록에 담지된 양은 열분석 데이타로부터 2.59wt%의 시스플라틴이 하이드록시아파타이트 다공성 블록에 담지되었음을 확인하였다.
시스플라틴을 함유하는 하이드록시아파타이트 다공성 블록을 일정 시간 동안 2ml의 생체 유사체액에 담그어 시스플라틴을 방출시킨 다음 UV 스펙트럼을 통해 방출된 시스플라틴의 양을 정량(표면에 과량으로 붙어 있던 약물이 방출되는 초기 부분을 제외)하고 다시 새로운 2ml의 생체 유사체액에 하이드록시아파타이트 다공성 블록을 담그어 시스플라틴을 방출시키는 일을 약물이 모두 방출될 때까지 반복하였다. 시스플라틴을 생체유사체액 용액에 녹여 검정 곡선을 얻고 이로부터 시스플라틴이 방출된 양을 계산하여 본 결과 시스플라틴이 1일 이내에 모두 방출되었다(도 10b, 11).
본 발명에 따라 제공되는 생분해성 다공성 실리카로 코팅된 세라믹에 약물을 담지시켜 경조직(輕組織) 약물전달에 사용함으로써 약물의 지속적인 방출 속도 조절이 가능하다.

Claims (16)

  1. 생분해성 다공성 실리카로 코팅된 세라믹에 약물을 담지시킨 약물전달체
  2. 제1항에 있어서, 세라믹이 하이드록시아파타이트, 바이오 글라스 및 바이오 글라스 세라믹으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약물전달체.
  3. 제2항에 있어서, 세라믹이 하이드록시아파타이트인 약물전달체.
  4. 제1항에 있어서, 생분해성 다공성 실리카의 기공 크기가 20 내지 500Å인 약물전달체.
  5. 제1항에 있어서, 생분해성 다공성 실리카가 실리카 제로젤 또는 메조포러스 실리카인 약물전달체.
  6. 제5항에 있어서, 다공성 실리카가 MCM-41인 약물전달체.
  7. 제1항에 있어서, 경조직(輕組織)에 사용하는 약물전달체.
  8. 제1항에 있어서, 약물이 단백질, 펩타이드, 합성화합물, 추출물 및 핵산으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약물전달체.
  9. 제1항에 있어서, 약물이 항생제, 항암제, 진통제, 소염제, 항바이러스제, 항균제 및 호르몬으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약물전달체.
  10. 세라믹 재료를 준비하는 단계;
    다공성 실리카에 필름형성제를 첨가하여 현탁액을 제조하는 단계;
    세라믹 재료를 상기 현탁액에 침적시키는 단계;
    실리카 코팅된 세라믹 재료를 건조시키는 단계;
    약물 함유 용액에 건조시킨 실리카 코팅 세라믹 재료를 침적시키는 단계; 및
    약물이 담지된 실리카 코팅 세라믹 재료를 건조시키는 단계를 포함하여, 생분해성 다공성 실리카로 코팅된 세라믹에 약물을 담지시킨 약물전달체를 제조하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 세라믹이 하이드록시아파타이트, 바이오 글라스 및 바이오 글라스 세라믹으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 세라믹이 하이드록시아파타이트인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 생분해성 다공성 실리카가 실리카 제로젤 또는 메조포러스 실리카인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 다공성 실리카가 MCM-41인 방법.
  15. 제10항에 있어서, 약물이 단백질, 펩타이드, 합성화합물, 추출물 및 핵산으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
  16. 제10항에 있어서, 약물이 항생제, 항암제, 진통제, 소염제, 항바이러스제, 항균제 및 호르몬으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
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