KR100601293B1 - 온도-감응성 폴리머로 개질된실리카-하이드록시아파타이트 복합체의 약물전달체 및이의 제조방법 - Google Patents

온도-감응성 폴리머로 개질된실리카-하이드록시아파타이트 복합체의 약물전달체 및이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트의 복합체에 약물을 담지시킨 약물전달체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
온도-감응성 폴리머, 나노다공성, 실리카, 약물전달체, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(PNIPAm), 하이드록시아파타이트

Description

온도-감응성 폴리머로 개질된 실리카-하이드록시아파타이트 복합체의 약물전달체 및 이의 제조방법{Drug delivery system of thermosensitive polymer-modified silica-hydroxyapatite composite and process for preparing the same}
도 1은 인도메타신 약물의 표준 검량선을 나타낸다.
도 2는 PNIPAm[poly(N-isopropylacrylamide)]으로 개질된 나노다공성 실리카(10nm, 17nm, 30nm)의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카(10nm, 17nm, 30nm)의 고체상 13C CP-MAS(solid-state 13C cross polarization magic angle spinning) NMR(nuclear magnetic resonance)스펙트럼을 나타낸다.
도 4a, 4b 및 4c는 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카(10nm, 17nm, 30nm)의 TG-DSC를 나타낸다.
도 5a는 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카로부터 약물 방출 패턴을 나타내며, 도 5b는 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체로부터 약물 방출 패턴을 나타내며, 도 5c는 온도-감응성 폴리머로 개질되지 않은 나노다공성 실리카로부터의 약물 방출 패턴을 나타낸다. 또한, 도 5d는 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타 이트 복합체로부터 방출된 약물 축적 패턴을 나타낸다.
도 6a는 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카의 약물 방출 전후의 고체상 UV-Vis 스펙트럼을 나타내고, 도 6b는 온도-감응성 폴리머로 개질되지 않은 나노다공성 실리카의 약물 방출 전후의 고체상 UV-Vis 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체의 X선 회절 분석 결과를 나타낸다.
도 8a, 8b, 8c 및 8d는 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체의 SEM 사진을 나타낸다.
도 9는 Pluronic P123을 이용하여 합성한 나노다공성 실리카의 TEM 사진을 나타낸다.
도 10은 순수한 나노다공성 실리카, 3-MOP로 개질된 나노다공성 실리카 및 PNIPAm으로 개질된 나노다공성 실리카의 BET isotherm을 나타낸다.
본 발명은 약물 전달 시스템(drug delivery system: DDS)에 관한 것으로서, 구체적으로, 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체에 약물을 담지시킨 약물전달체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
약물을 체내에 정확하게 전달하는 가장 이상적인 방법 중의 하나는 환부와 같은 특정 부위에 약물을 직접 전달하는 것이다. 약물을 전달하기 위한 목표 지점은 체내에 있는 폐, 심장, 신장, 간 등의 장기일 수도 있고, 근육, 뼈, 연골 등의 조직일 수도 있으며, 암세포 등 특정한 세포의 단위일 수도 있다. 질병이 있는 곳에만 약물을 전달하게 되면 투여한 약물의 효율을 높일 수 있을 뿐만 아니라 질병이 없는 다른 부위로 약물이 전달되는 것을 방지할 수 있어 부작용을 줄일 수 있는 장점이 있다. 이러한 장점에 의해 약물 전달체의 연구는 재료 분야에서 활발한 연구가 이루어지고 있다. 특히 나노 기술이 발전함에 따라서 그 연구는 더 활성화되어 가고 있다. 예를 들면, 나노 입자의 표면 개질을 통해 약물 전달체로 사용하거나 온도에 따른 재료의 변형을 이용하는 방법 등이 개발되어 널리 적용되고 있다.
한국 특허 공개 제 2003-0067660 호에는 제어 방출 약물 전달 시스템을 포함하는 생물의학적 용도를 위해 제어된 크기의 중공형 마이크로- 및 나노-스피어의 생산이 개시되어 있으며, 한국 특허 등록 제 10-0259367 호에는 폴리디클로로소스파젠을 메톡시폴리에틸렌글리콜과 아미노산에스테르로 치환함으로써 온도-감응성과 생체 분해성을 동시에 제공하는 폴리포스파젠계 폴리머 및 그 제조 방법이 개시되어 있고, 미합중국 특허 공개 제 2003/0120028 호에는 인체 온도에 가까운 구름점을 갖는 온도 의존적인 약물 방출 시스템용 온도-감응성 수용성 폴리머가 개시되어 있다. 이러한 온도-감응성 폴리머는 약물 전달 시스템을 중심으로 하는 의료용 재료분야, 환경 분야, 화장품 분야 등 다양한 분야에서 응용 연구가 활발히 진행되고 있다. 예를 들어 온도-감응성 폴리머 겔에 각종 약물을 담지시킨 후에 온도를 변 화시킴으로써 약물의 방출 속도를 제어하는 분야, 온도-감응성 폴리머를 효소에 결합시켜 온도-감응성 효소를 제조하여 효소 반응 후에 온도를 변화시킴으로써 생성물과 효소를 쉽게 분리할 수 있음에 따라 반응효율을 높이는 연구 등을 들 수 있다. 그러나, 이러한 연구에도 불구하고, 안정성의 문제와 약물 방출 제어의 어려움으로 최근 연구 진행 방향은 폴리머, 금속, 세라믹 재료의 복합화가 요구되고 있다.
계면활성제-주형(surfactant-templeted) 접근법을 이용한 정렬된 나노다공성 물질을 발견함에 따라 정렬된 나노규모의 물질 합성 분야에서 새로운 전환기를 맞이하였다. 새로운 화학 조성을 갖는 나노다공성 물질의 제조, 반응 과정의 기본적인 이해, 및 촉매와 같은 잠재적 적용에 대한 많은 연구개발이 수행되어 왔으며, 분리 기술은 적용 가능성을 더욱 확대시킬 것으로 예상되었다. 비록 기공 크기의 적합한 선택이 상이한 분자를 호스팅하기 위한 다양한 가능성을 제시하지만, 정렬된 나노다공성 물질의 약물 전달과 관련한 참조문헌은 많지 않으며, 통상적으로 구조 변형을 수반한다. 특히, 나노다공성 물질의 조절된 기공-크기에 대한 체계적인 약물 전달 연구는 아직까지 보고된 바 없다.
본 발명자들은 무기물인 나노다공성 실리카 또는 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체를 지능형 약물 전달 시스템에 사용하기 위해서 온도-감응성 폴리머를 도입하여 유/무기 하이브리드화 다공성 소재를 개발하였으며, 기공의 크기가 서로 다른 3가지 유/무기 하이브리드 나노다공성 소재를 이용하여 약물의 온도에 따른 방출 패턴 및 약물 방출 속도 제어 패턴을 관측하였다. 그 결과, 약물 의 온도에 따라 on-off 형태로 방출되고, 약물이 초기에 다량으로 방출되는 것이 방지되며, 약물의 방출속도를 조절할 수 있다는 것을 확인하여 본 발명의 완성하였다.
본 발명의 목적은 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체에 약물을 담지시킨 약물전달체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체에 약물을 담지시킨 약물전달체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
하나의 양태로서, 본 발명은 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체에 약물을 담지시킨 약물전달체에 관한 것이다.
본 명세서에서 "나노다공성(nanoporous)"이란 기공, 채널(channel)과 임의의 케이지(cage)의 배열을 언급한 것으로 배열은 불규칙적이거나 규칙적 또는 주기적일 수 있다. 기공 또는 채널은 분리되거나 상호연결될 수 있고 1차원, 2차원 또는 3차원일 수 있다.
본 발명에서 온도-감응성 폴리머로 개질되어 약물을 담지하는데 사용되는 실리카는 상기한 바와 같은 나노다공성의 실리카이며, 양이온 및 음이온 계면활성제 또는 고분자 계면활성제를 이용하여 합성하거나 디블럭 코폴리머를 이용하여 제조하는 등, 나노 규모의 기공 크기를 제공하는 다양한 방법을 적용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 약물전달체에서 약물을 담지하는 실리카의 기공의 크기는 나노 수준으로서, 예를 들어 약 1 내지 100nm(10 내지 1000Å)의 기공 크기를 가질 수 있으며, 바람직하게는 10 내지 40nm(100 내지 400Å), 보다 바람직하게는 15 내지 35nm(150 내지 350Å)의 크기를 갖는다.
본 발명에서 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체의 제조에 사용되는 하이드록시아파타이트(Ca10(PO4)6(OH)2)는 생체 경조직(뼈, 치아)의 복원 또는 대체용으로 사용되는 무기성분이며, 인산칼슘의 한 종류로 주로 발포성 폴리스티렌 중합시 분산제로 사용되고, 생의학이나 의족 및 의치 등의 코팅제, 사료 및 식품의 칼슘 강화 첨가제, 단백질 핵산을 분리하기 위한 액체 크로마토그래피의 컬럼 충진제로 쓰이며, 촉매나 가스센서로 일부 사용된다.
본 발명의 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체는 하이드록시아파타이트와 실리카를 혼합하여 제조하며, 실리카:하이드록시아파타이트를 40 내지 100 : 60 내지 0, 바람직하게는 50 내지 80 : 50 내지 20의 비율로 혼합하여 제조할 수 있다. PNIPAm이 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체의 혼합 비율에 따른 결정성의 변화를 확인하기 위하여 X선 회절 분석하였으며, PNIPAm이 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체의 SEM(Scanning Electron Microscopy)을 측정하여, 혼합비율이 변화함에 따라 미세조직이 변화하는 것을 확인하였다.
본 발명에서 "온도-감응성 폴리머"는 온도 변화에 따라 폴리머의 상이 변하는 폴리머를 말하여, 솔(Sol)에서 겔(Gel) 또는 겔에서 솔로 변한다. 이때, 일정 온도 이하에서는 솔이고 그 온도를 초과하면 겔로 변할 때 이때의 온도를 LCST(Low Critical Solution Temperature)라 하고, 이와 반대로 일정 온도 이상에서 솔이고 그 온도 미만에서 겔로 변할 때 이때의 온도를 UCST라고 하는데, 주로 LCST 형태의 폴리머가 주류를 이루고 있다(K. Park, Controlled Drug Delivery, 485, 1997). 온도-감응성 폴리머는 폴리머 골격에 결합되어 있는 소수성기와 친수성기의 균형에 따라 LCST가 변하며 일반적으로 친수성기의 함량이 증가하면 상전이 온도가 올라가고 소수성기가 증가하면 반대로 상전이 온도가 내려간다.
현재까지 수십 종류의 온도-감응성 폴리머들이 보고되어 있으며, 본 발명에서는 PNIPAm[poly(N-isopropylacrylamide] 또는 이들의 코폴리머가 바람직하게 사용된다. 이 폴리머는 LCST가 33.2 이기 때문에 약물 전달 체계에 많이 이용되고 있다(E. Kokufuta et al., Macromolecules, 26, 1053, 1993). 이외에도 폴리메타크릴산(Polymethacrylic acid), 폴리(2-하이드로메타크릴산)[poly(2-hydromethacrylicacid)], 폴리(N,N'-디에틸아미노에틸) 아크릴레이트[poly(N,N-diethylaminoethyl)acrylate], 폴리푸마르산(polyfumaric acid)이 사용될 수 있다.
본 발명에서는 문헌(J. Liu, et al., J. Phys. Chem. A, 104, 8328, 2000)에 보고된 공정에 따라 합성된 상이한 기공 크기(10, 17, 30 nm)를 갖는 정렬된 나노다공성 실리카를 3-MOP[3-(Trimethoxysilyl)propyl methacrylate]로 개질시키고, MOP로 개질된 나노다공성 실리카의 표면에 NIPAm(N-isopropylacrylamide) 단량체 및 AIBN[2,2'-azobis(isobutyronitrile)]을 이용하여 라디칼-개시 중합 반응시켜 온도-감응성 폴리머(PNIPAm)로 개질된 나노다공성 실리카를 제조하였다.
본 발명의 구체예에서는 NIPAm(N-isopropylacrylamide)이 자외선에 의해 광중합 반응이 일어나는 점을 이용하여, 나노다공성 실리카에 NIPAm를 첨가하여 이를 자외선을 통해 중합시켰다. 이러한 폴리머는 LCST 이하의 상온에서 팽윤운동(swelling)과 LCST 이상의 온도에서는 수축 운동(shrinking)을 하는 특징을 가지고 있다. 이러한 온도-감응성을 이용하여 상온에서 팽윤되어진 폴리머의 그물 내로 약물을 흡착시킨 후, LCST 이상의 온도가 되면 폴리머의 수축으로 인해 약물이 방출되는 효과를 이용하였다.
N2 흡착 실험에 의해 얻어진 BET 결과에 의하면, PNIPAm가 하이브리화된 나노다공성 물질의 기공 크기 분포 및 표면적의 극적인 감소는 하소된(calcined) 최초 나노다공성 구조의 유기적 변형에 의해 야기되는 것으로 나타났다. PNIPAm 폴리머의 그래프팅에 의한 기공 크기 분포의 변화가 BET 측정의 흡착 및 탈착 브랜치에서 나타났다.
FT-IR 스펙트럼은 기타 다른 중요 성분이 없는 PNIPAm 네트워크의 존재를 입증하였으며, PNIPAm의 카보닐 그룹, 이소부틸 그룹 및 지방족 탄화수소에 대해 1645, 1370 및 2800 내지 3000 cm-1, SiO2 네트워크에 대해 1080cm-1의 밴드가 관측되었다(도 2). PNIPAm로 개질된 물질(C1-C3)에 대한 열중량측정 분석을 500 (10 /min)까지 수행한 결과, Ar중에서 TGA에 의해 상당한 중량 손실 (C1, C2 및 C3 각각에 대해 49, 50 및 47%)이 관측되었으며, DTG중 324 에서 다량의 흡열 분리가 유기 PNIPAm 폴리머의 흡열 분리에 의해 야기되었다.
나노다공성 물질의 경계면 영역에서 개질된 PNIPAm의 화학적 환경을 더욱 조사하기 위해 13C CP-MAS(13C solid-state cross polarization magic angle spinning) NMR(nuclear magnetic resonance) 스펙트럼을 측정하였다(도 3). 이 스펙트럼은 PNIPAm의 카보닐 그룹에 대해 178ppm에서 선명하게 분리된 공명 피이크를 보였으며, 이 피이크의 적분값은 개질된 PNIPAm의 양을 나타낸다. 기공 크기가 C1으로부터 C3로 갈수록 증가하므로, 실리카 표면에 결합된 개질된 그룹의 제 1 탄소와 관련된 12 내지 17ppm의 공명 피이크는 기공 크기의 구조적 배열에 민감하다. 이 그룹은 소기공(C1)에서 엉키고 구속을 받을 수 있으나, 대기공(C2 및 C3)에서는 분자 쇄가 보다 유기적이므로 피크가 확장되었다.
본 명세서에서 "약물전달체"는 장기간 동안 약물의 지속성 방출뿐만 아니라 예보성 및 재생성의 개념을 포함하는 약물전달체를 의미한다. 따라서, 본 발명에서 약물은 예정된 부위에서 예정된 시간에 걸쳐서 일정하게 재생시킬 수 있는 속도로 방출된다. 이런 조절형 약물 전달체는 생체적 이용률이 낮거나 약물의 흡수성이 매우 커서 체외로 지나치게 빨리 소실되는 경우에 약물의 방출 속도를 조절함으로써 약물의 혈중 농도를 오랫동안 치료 영역에 유지시킬 수 있는 장점이 있다. 이런 제제의 약물 방출 조절 기전은 확산, 용해, 삼투압 또는 이온교환들이 사용되 며 대부분 이들 방법이 복합되어 사용된다. 본 발명에서 나노다공성 실리카 또는 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체에 담지된 약물은 온도-감응성 폴리머의 온도에 따른 상 변화를 이용하여 나노확산 메카니즘에 따라 방출되며, 방출되는 약물의 속도는 나노다공성 실리카와 하이드록시아파타이트의 혼합비율에 따라 제어될 수 있다.
본 발명에 따라 PNIPAm로 개질된 나노다공성 실리카 또는 PNIPAm로 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체 약물전달체의 약물 방출 양상을 관측하기 위해, 인도메타신을 담지시킨 후, 각각의 물질 (C1-C3)에서 인도메타신의 총 로딩 양 및 100 시간 후의 방출양을 고체상 UV-Vis 분광 반사법에 의해 측정한 결과, 각각의 물질 (C1-C3)g당 인도메타신 94, 90 및 82mg이 로딩되었으며, C1, C2 및 C3 각각에 대해 100 시간 동안 63, 58 및 82%의 약물이 방출되었다(도 6a). 동일한 작업을 동일 조건에서 개질되지 않은 물질 A1-A3에 대해 수행하였으며, A1, A2 및 A3 각각에 대해 100 시간 동안 66, 75, 76%의 약물-방출을 나타내었다(도 6b). 또한, 동일한 조건에서 나노다공성 실리카와 하이드록시아파타이트의 혼합 비율에 따라, 17nm인 PNIPAm로 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체를 수행하였다.
PNIPAm으로 개질되지 않은 물질 및 PNIPAm 개질된 물질 모두에 있어, 약물 로딩 및 방출 패턴은 표면적 및 기공 크기를 포함한 나노다공성 구조의 기공 크기에 의존적이었다.
PNIPAm로 개질된 나노다공성 실리카 (C1-C3) 및 나노다공성 실리카-하이드록 시아파타이트 복합체로부터의 인도메타신의 방출을 25℃와 40℃의 단계적 온도 변화 동안 조사한 결과, 보고된 포지티브 압착(squeezing) 메카니즘과 일치하였다. 온도가 증가하여 40℃로 유지되는 경우, 거의 일정한 방출 패턴이 관측되었다. 그러나, 25℃ 로의 온도 변화시에는 유의한 지연된 방출이 없었으며 약물 방출이 신속하게 감소하였다. 또한, 본 발명자는 PNIPAm으로 개질되지 않은 나노다공성 물질에 대한 약물 방출 패턴을 관측하였으며, 그 결과 소기공 크기의 물질(A1, A2)을 제외하고는 단계적 온도 변화에 대해 어떠한 유의적인 방출도 나타나지 않았다(도 5).
상기한 바와 온도-감응성 방출 프로필은 나노확산 메카니즘에 의해 설명할 수 있다. 저온에서, 약물은 폴리머 및 다공성 구조에 트랩된다. 폴리머가 팽창되어 약물이 매질로 상당하게 방출되는 것을 저지한다. 온도가 PNIPAm의 LCST(lower critical solution temperature) 이상으로 증가하는 경우, 폴리머는 약물을 다공성 채널로 압착하도록 수축하여 기공 구조를 개방한다. 약물의 매질로의 전체적인 전달은 다공성 채널을 통한 확산에 의해 조절된다. 작은 나노채널에서의 확산은 심각하게 방해되므로(C1), 큰 나노채널에서 약물이 용이하게 방출될 수 있다. 기공의 크기(dimension) 및 기공을 따른 겔 밀도의 약간의 변형은 약물이 압출될 기회를 갖기 전에 미세한 나노다공성 채널을 막히게 할 수 있으며, 막힘 현상은 큰 개방 기공에서는 덜 발생할 것이다.
본 명세서에서 "약물(drug)"은 특정 약제나 분류에 의해 제한되지 않으며, 투여에 적합한 화학적 또는 생물학적 물질 또는 화합물, 예를 들어 단백질, 펩타이 드, 합성화합물, 추출물, 핵산 등을 포함하며 이러한 약물은 골다공치료제, 항생제, 항암제, 소염진통제, 항바이러스제, 항균제, 호르몬 등 일 수 있다. 항생제로는 테트라사이클린, 미노사이클린, 독시사이클린, 오플록사신, 레보플록사신, 시프로플록사신, 클라리스로마이신, 에리쓰로마이신, 세파클러, 세포탁심, 이미페넴, 페니실린, 겐타마이신, 스트렙토마이신, 반코마이신 등의 유도체 및 혼합물에서 선택되는 항생제를 예시할 수 있다. 항암제로는 메토트렉세이트, 카보플라틴, 탁솔, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 에트포사이드,파클리탁셀, 캄토테신, 사이토신 아라비노스 등의 유도체 및 혼합물에서 선택되는 항암제를 예시할 수 있다. 소염 진통제로는 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 피록시캄, 플루비프로펜, 디클로페낙 등의 유도체 및 혼합물에서 선택되는 것들을 예시할 수 있다. 항바이러스제로는 아시콜로버, 로바빈 등의 유도체 및 혼합물에서 선택되는 항바이러스제를 예시할 수 있다. 항균제로는 케토코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 암포테리신-B, 그리세오풀빈 등의 유도체 및 혼합물에서 선택되는 항균제를 예시할 수 있다. 골다공 치료제는 이피프로펜 등을 예시할 수 있다. 단백질 및 펩타이드 약물로는 소, 돼지, 양 등의 동물 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬(hGH), 백혈구 성장 인자(G-CSF), 상피세포 성장 인자(EGF), 골 형성 단백질(BMP), 적혈구 증강제(EPO), 인터페론(INF), 인슐린, 글루카곤, 옥트레오타이드, 칼시토닌, 데카펩틸, 난포자극 호르몬 등의 합성 동족물, 변형물 및 그의 약리학적으로 활성 단편, 모노크로날 항체 및 가용성 백신중에서 선택되는 펩타이드 및 단백질을 예시할 수 있다. 핵산으로는 DNA, RNA, 올리코뉴클레오티드 등으로 이루어진 그룹에서 선택되 는 핵산을 예시할 수 있다.
본 발명의 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카 또는 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트에 담지된 약물은 그 자체로 약학적 활성을 나타낼 수도 있고 또는 인체내에서 생체내 변화에 의해 활성 형태로 변환될 수 있다.
본 발명의 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카 또는 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트에 담지되는 약물은 임의로 희석제, 방출 지연제, 비활성 오일, 결합제 등의 당 기술 분야에서 다양한 부형제가 선택적으로 혼합될 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 나노다공성 실리카를 제조하는 단계; 나노다공성 실리카를 온도-감응성 폴리머와 하이브리드화하는 단계; 하이드록시아파타이트를 혼합하는 단계; 및 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카를 약물 함유 용액에 침전시키는 단계를 포함하여, 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체에 약물을 담지시킨 약물전달체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 약물전달체의 제조에 있서, 나노다공성 실리카를 온도-감응성 폴리머와 하이브리드화하기 전에 3-MOP[3-(Trimethoxysilyl)propyl methacrylate]와 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 온도-감응성 폴리머는 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), 폴리메타크릴산, 폴리(2-하이드로메타크릴산), 폴리(N,N'-디에틸아미노에틸) 아크릴레이트 및 폴리푸마르산 등을 사용할 수 있다.
상기 약물은 단백질, 펩타이드, 합성화합물, 추출물, 핵산 등을 포함하며 이 러한 약물은 골다공치료제, 항생제, 항암제, 소염진통제, 항바이러스제, 항균제, 호르몬 등 일 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로, 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 기공 크기 제어형 나노다공성 실리카의 제조
트리블럭 공중합체 Pluronic P123(EO20PO70EO20)을 폴리프로필렌 용기에 넣은 후, 2M의 HCl 수용액과 H2O를 첨가하여 40℃에서 완전히 녹을 때까지 교반을 하였다. 트리블럭 공중합체가 완전히 녹으면 40℃를 유지한 채, TEOS(Tetraethylenorthosilicate)를 첨가하여 8시간 동안 반응시켰다. 석출된 분말을 120℃에서 8시간 동안 숙성시킨 후, 여과를 한 뒤에 증류수로 세척하고 건조시켰다. 완전히 건조된 분말은 550℃에서 6시간 동안 하소하였다. 기공의 크기 조절은 기공확장제(pore-expansion agent)인 TMB(1,2,4-trimethylbenzene)를 이용하였다. 각각의 반응 조건을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112004044908553-pat00001
실시예 1-1: 10nm 나노다공성 실리카
트리블럭 공중합체 Pluronic P123(EO20PO70EO20) 4g을 폴리프로필렌 용기에 넣은 후, 2M HCL 120g과 탈이온수 30g을 첨가하여 40℃에서 완전하게 녹을 때까지 교반하였다. 트리블럭 공중합체가 완전히 녹으면 40℃를 유지하면서, TEOS(tetraethylorthosilicate) 8.5g을 넣고 8시간동안 반응시켰다. 석출된 분말을 120℃에서 24시간 동안 숙성시킨 후, 여과를 한 뒤에 증류수로 세척하고 건조시켰다. 완전히 건조된 분말은 550℃ 에서 6시간 동안 하소하였다.
실시예 1-2: 17nm 나노다공성 실리카
트리블럭 공중합체 Pluronic P123(EO20PO70EO20) 12g을 폴리프로필렌 용기에 넣은 후, 2M HCL 360g, 탈이온수 90g, 및 TMB 4.5g을 첨가하여 40℃에서 완전하게 녹을 때까지 교반하였다. 트리블럭 공중합체가 완전히 녹으면 40℃를 유지하면서, TEOS(tetraethylorthosilicate) 25.5g을 넣고 8시간동안 반응시켰다. 석출된 분말을 120℃에서 24시간 동안 숙성시킨 후, 여과를 한 뒤에 증류수로 세척하고 건조시켰다. 완전히 건조된 분말은 550℃에서 6시간 동안 하소하였다.
실시예 1-3: 30nm 나노다공성 실리카
트리블럭 공중합체 Pluronic P123(EO20PO70EO20) 10g을 폴리프로필렌 용기에 넣은 후, 2M HCL 375g, 및 TMB 10.5g을 40℃에서 완전하게 녹을 때까지 교반하였다. 트리블럭 공중합체가 완전히 녹으면 40℃를 유지하면서, TEOS(tetraethylorthosilicate) 22g을 넣고 8시간동안 반응시켰다. 석출된 분말을 120℃에서 24시간 동안 숙성시킨 후, 여과를 한 뒤에 증류수로 세척하고 건조시켰다. 완전히 건조된 분말은 550℃에서 6시간 동안 하소하였다.
실시예 2: 3-MOP[3-(Trimethoxysilyl)propyl methacrylate] 개질된 나노다공성 실리카
실시예 1 나노다공성 실리카 5g을 톨루엔 용매 100ml에 분산시킨 후, 3ml의 H2O를 첨가하여 나노다공성 실리카 기공 내의 표면에 물의 단층(monolayer)을 형성시켰다. 충분히 교반한 후, 3-MOP 4g, 피리딘 0.9g을 첨가하여 6시간 동안 120℃ 에서 환류시켰다. 여과 후 메탄올 또는 다이클로르메탄으로 세척한 후 110℃에서 진공 건조하여 MOP-개질된 나노다공성 실리카를 수득하였다.
실시예 3 : PNIPAm-개질된 나노다공성 실리카(10, 17, 30nm)
MOP-개질된 나노다공성 실리카 5g, NIPAm 단량체 9.09g, 사이클로헥산올 6.07ml, AIBN[2,2'-azobis(isobytyornitrile)] 0.092g, H2O 100ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서 24시간 동안 상온에서 충분히 교반하였다. NIPAm의 중합을 위하여 온도를 70℃까지 올리고 24시간 동안 교반하였다. 결과물을 여과하고 증류수 또는 메탄올로 세척한 후 60℃에서 진공 건조하였다.
실시예 4 : 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체의 제조
상기 실시예 3에서 제조된 PNIPAm이 개질된 나노다공성 실리카와 하이드록시아파타이트를 하기 표 2와 같은 비율로 상온에서 혼합하였다. 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 혼합에 따른 결정성의 변화를 확인하기 위하여 XRD를 측정하였는데(도 7), 혼합비율이 40wt%인 경우는 하이드록시아파타이트의 피크를 나타내 었지만, 60wt%일 때는 20˚- 30˚부근에서 피크의 강도가 약해졌으며, 80wt%일 때는 20˚- 30˚부근에서 피크가 사라졌다. 또한, PNIPAm이 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체의 SEM(Scanning Electron Microscopy)를 보면(도 8), PNIPAm의 중합과정을 거치면서 입자가 구형으로 변하였으며, 혼합비율의 변화에 따라 미세조직이 변화하였다. 이러한 미세조직의 변화는 PNIPAm이 개질된 나노다공성 실리카의 분포에 기인한다. XRD와 비교할 때, PNIPAm이 개질된 나노다공성 실리카와 하이드록시아파타이트는 혼합이 잘 이루어졌음을 확인할 수 있었다.
Figure 112004044908553-pat00002
실시예 5: 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카 제제의 물리화학적 특성
실시예 5-1 : TEM(Transmission Electron Microscope)
Pluronic P123을 이용하여 합성한 나노다공성 실리카의 TEM는 나노다공성 실리카의 미세조직은 헥사고날(Hexagonal)의 규칙적 기공 패킹을 나타내었으며, 기공 채널은 2차원적인 직선 형태를 나타내었다(도 9).
실시예 5-2 : BET
질소 흡/탈착을 이용하여 기공 크기와 비표면적을 조사하여, BET의 isotherm을 도 10에 나타내었다. 순수한 나노다공성 실리카의 경우에는 메조크기(meso-size)의 전형적인 isotherm curve를 나타냈었지만, 나노다공성 실리카의 표면에 MOP 및 PNIPAm에 의해 개질이 일어남에 따라 마이크로사이즈(micro-size)의 isotherm curve를 나타내었다. 이러한 isotherm curve의 변화는 기공내에서 MOP에 의한 개질과 PNIPAm의 중합이 잘 이루어졌음을 나타내며, 유기 개질이 나노다공성 실리카의 외부벽이 아닌 기공내에서 일어나고 있음을 나타낸다.
Figure 112004044908553-pat00003
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 일반적인 나노다공성 실리카의 경우에는 표 면에 -OH기에 의해 비표면적이 600cm2/g 이상의 높은 비표면적을 나타내었지만, 실란을 통한 유기화 단계에서는 -OH기가 유기 실란과 반응하여 비표면적이 감소하였다. 또한, 기공 크기도 MOP에 의해 개질됨에 따라 감소하였다. 그러나, PNIPAm에 의해 개질되었을 때는 기공의 크기가 감소하지 않았는데, 이는 NIPAm의 단량체가 3-MOP의 체인에서 중합이 일어나기 때문이다.
실시예 5-3 : FT-IR
FT-IR에 의한 MOP의 흡착과 PNIPAm의 중합상태를 확인하였다. 순수한 나노다공성 실리카의 경우에는 1080cm-1에서 Si-O의 실리카 네트워크와 3400cm-1에서의 -OH기를 나타내었다. MOP 및 PNIPAm으로 개질한 나노다공성 실리카의 경우에는 특정한 밴드를 확인할 수 있었다. PNIPAm의 카보닐 그룹, 이소부틸 그룹, 지방족 탄화수소의 밴드가 각각 1645, 1370, 2800-3000cm-1에서 나타났다. 또한, 실리카 네트워크의 밴드가 1080cm-1에서 나타났다.
실시예 5-4 : NMR
나노다공성 실리카의 표면의 PNIPAm 개질 특성을 알아보기 위하여 13C CP- MAS solid state NMR을 측정하였다. 13C CP-MAS solid state NMR에서는 3개의 피크가 나타났는데, 이는 나노다공성 실리카의 표면에 PNIPAm의 중합이 잘 이루어졌음을 나타낸다(도 3).
실시예 5-5 : TG-DSC
PNIPAm으로 개질한 나노다공성 실리카의 열적 특성을 확인하기 위하여 TG-DSC를 500℃까지 분당 10℃의 승온 속도로 측정하였다. 측정결과 기공 크기가 10nm인 실리카의 경우, 전체적인 열중량 감소가 59.46% 일어났으며, DSC는 100℃ 부근에서 피크를 나타내었는데, 이 발열 피크는 시료내에 포함되어 있는 수분의 증발에 기인한 것이다. 또한, 350℃ 부근에서 열중량 감소에 의한 발열피크는 MOP 및 PNIPAm의 유기물의 휘발에 의한 것이다.
기공 크기가 17nm와 30nm인 실리카의 경우에도 동일한 경향을 나타내었지만, 기공의 크기가 클수록 기공 내에 개질된 유기물이 많아서 17nm에서 62.58%, 30nm에서 64.59%로 열중량 감소가 많이 일어났다.
실시예 6 : 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카 및 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체 제제를 이용한 약물 방출 실험
기공크기가 10, 17, 30nm인 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카, 기공크기가 17nm인 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체, 및 온도-감응성 폴리머로 개질되지 않은 나노다공성 실리카 소재를 각각 3g씩 취하여 0.05M의 인도메타신/에탄올 용액에 24시간 동안 담근 후에 상온에서 3일 동안 건조시켰다. 건조된 각각의 나노다공성 실리카 소재를 0.5g씩 취하여 약물 방출 실험에 사용하였다.
UV-Vis 분광광도계를 이용하여 약물의 흡광도를 농도로 나타내기 위하여 0.05M의 약물을 희석시켜 약물의 표준 농도 검량선을 구하였다. 얻어진 표준 농도 검량선을 이용하여 외삽법으로 약물의 농도를 측정하였다(도 1). 약물 방출은 2시간 단위로 상온과 40℃에서 이루어졌으며, 흡광도를 측정한 후 샘플의 농도로 환산하였다.
약물의 방출량을 계산하기 위하여 약물의 농도에 따른 UV-Vis의 흡광도 변화를 하기의 수학식으로 나타내었다. 이때, y는 흡광도를 나타내며, x는 인도메타신의 농도를 나타낸다.
y = 0.00888x + 181.33574
실시예 6-1: PNIPAm으로 개질된 나노다공성 실리카 제제
약물 방출 실험은 100시간 동안 10시간 마다 25℃와 40℃의 온도를 주어가면서 실시하였다. 온도감응성 고분자인 PNIPAm은 25℃에서는 팽윤 운동을 하여 약물을 방출하지 않고, 40℃에서는 수축 운동을 하여 약물을 방출하였다. 온도변화에 따른 약물 방출 패턴은 on-off 방출 패턴을 나타내었다. PNIPAm으로 개질된 나노다공성 실리카의 경우에는 방출 초기에는 짙은 농도의 약물이 표면으로부터 방출되기 때문에 온도 감응성에 따른 변화를 잘 나타내지 않았지만, 10시간 이후부터는 온도에 따른 on-off 방출 패턴을 나타내었다(도 5a).
기공 크기가 10nm인 경우에는 기공 크기에 의한 약물 담지량이 작아서 80시간 이후에는 약물 방출이 나타나지 않았으며, 30nm의 경우에는 기공 크기가 큼에 따라 초기에 약물 방출이 확산에 의해 빠른 속도로 이루어짐을 알 수 있었다. 17nm인 경우 기능형 약물 담체로서 100시간까지의 약물을 방출하는 지속형과 온도 변화에 따른 on-off의 약물 방출 패턴을 나타내었다.
실시예 6-2: 온도-감응성 폴리머로 개질되지 않은 나노다공성 실리카 제제
도 5c는 온도-감응성 폴리머로 개질되지 않은 나노다공성 실리카의 약물 방출 패턴을 나타내며, 방출 초기에는 짙은 농도의 약물이 방출되기 때문에 온도에 따른 변화를 보이지 않았으나, 20시간 이후부터는 약간의 온도-감응 패턴을 나타내었다. 이러한 현상은 실리카-겔의 열적 불안정에 기인한 것으로 규칙적인 경향을 나타내지 못하였다. 그러나, 기공 크기가 클수록 약물 방출 속도가 빠르기 때문에 30nm의 다공성 소재인 경우 40시간 이후에는 약물이 거의 모두 방출되었다.
실시예 6-3 : 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체
PNIPAm이 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트의 복합체의 약물 전달은 25℃와 40℃의 온도변화를 주어가면서 84시간 동안 약물 방출을 확인하였다(도 5b). 약물 방출 패턴은 25℃에서는 감소하고, 40℃에서는 증가하는 on-off 형태를 나타내었다. 또한, 축적곡선(accumulative curve)는 나노다공성 실리카와 하이드록시아파타이트의 혼합비율에 따라 약물 방출 속도의 제어가 가능하다는 것을 나타내었다(도 5d).
실시예 6-4: 약물 함유량 및 방출량
약물 방출 전과 후의 각 실리카를 고체상 UV로 측정하여 방출전의 약물의 함유량과 방출후의 함유량을 검량선에 의해 계산한 후 방출된 약물량을 구하여 표 4에 나타내었다.
Figure 112004044908553-pat00004
PNIPAm으로 개질된 나노다공성 실리카는 10nm, 17nm, 30nm의 기공 크기에 따라서 70nm, 74mg, 104mg의 약물을 함유하였다가 각각 63.09%, 57.56%, 81.55%의 방출량을 나타내었으며, PNIIPAm으로 개질되지 않은 나노다공성 실리카는 10nm, 17nm, 30nm의 기공 크기 94mg, 90mg, 82mg의 약물을 함유하였다가 각각 66.36%, 76.03%, 76.16%의 방출량을 나타내었다. 즉, 나노다공성 실리카의 기공의 크기가 클수록 더 많은 양의 약물을 방출한다는 것을 알 수 있었다.
본 발명에 따른 약물전달체는 나노다공성 실리카에 온도-감응성 폴리머를 개질하여 온도에 따라 on-off 형태로 약물의 방출이 가능한 효과가 있으며, 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체를 사용하여 약물전달체에 함유된 약물이 초기에 방출되는 것을 조절하여 약물의 방출 속도를 제어할 수 있는 효과가 있다.
본 발명의 단순한 변형 또는 변경이 모두 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 실시될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.

Claims (13)

  1. 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(PNIPAm), 폴리메타크릴산, 폴리(2-하이드로메타크릴산), 폴리(N,N′-디에틸아미노에틸)아크릴레이트 및 폴리푸마르산 중에서 선택되는 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체에 약물을 담지시킨 것을 특징으로 하는 약물전달체.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 온도-감응성 폴리머가 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)인 약물 전달체.
  4. 제1항에 있어서, 약물이 단백질, 펩타이드, 합성화합물, 추출물 및 핵산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약물전달체.
  5. 제1항에 있어서, 약물이 골다공치료제, 항생제, 항암제, 소염진통제, 항바이러스제, 항균제 및 호르몬으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약물전달체.
  6. 제5항에 있어서, 약물이 인도메타신인 약물전달체.
  7. 나노다공성 실리카를 제조하는 단계;
    나노다공성 실리카를 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(PNIPAm), 폴리메타크릴산, 폴리(2-하이드로메타크릴산), 폴리(N,N′-디에틸아미노에틸)아크릴레이트 및 폴리푸마르산 중에서 선택되는 온도-감응성 폴리머와 하이브리드화 하는 단계;
    상기 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체를 약물 함유 용액에 침적시키는 단계를 포함하는, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(PNIPAm), 폴리메타크릴산, 폴리(2-하이드로메타크릴산), 폴리(N,N′-디에틸아미노에틸)아크릴레이트 및 폴리푸마르산 중에서 선택되는 온도-감응성 폴리머로 개질된 나노다공성 실리카-하이드록시아파타이트 복합체에 약물을 담지시킨 약물전달체의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 나노다공성 실리카를 온도-감응성 폴리머와 하이브리드화하기 전에 3-(트리메톡시실린)프로필 메타크릴레이트(3-MOP)와 반응시키는 약물전달체의 제조방법.
  9. 삭제
  10. 제7항에 있어서, 온도-감응성 폴리머가 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)인 약물전달체의 제조방법.
  11. 제7항에 있어서, 약물이 단백질, 펩타이드, 합성화합물, 추출물 및 핵산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약물전달체의 제조방법.
  12. 제7항에 있어서, 약물이 골다공치료제, 항생제, 항암제, 진통제, 소염제, 항바이러스제, 항균제 및 호르몬으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약물전달체의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 약물이 인도메타신인 약물전달체의 제조방법.
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