EA043077B1 - Назальные фармацевтические композиции с пористым наполнителем - Google Patents

Description

Область техники

В изобретении описаны назальные фармацевтические композиции, содержащие пористый наполнитель и действующее вещество, в которых действующее вещество загружено на поверхность пористого наполнителя, расположенную внутри пор пористого наполнителя, и при этом композиция приспособлена для назального введения. Также в данном документе описаны способы изготовления и применения назальных фармацевтических композиций.

Уровень техники

Интраназальная доставка действующих веществ ограничена вследствие физиологических характеристик полости носа, физико-химических свойств действующих веществ и фармацевтических факторов, таких как ограниченные объемы применения. Доза в объеме растворения, которая учитывает растворимость действующего вещества с учетом его дозы, является особенно низкой в композициях с действующими веществами, которые слабо растворимы или нестабильно активны в физиологических растворах. Кроме того, включение дополнительных добавок, таких как суспендирующий агент, сорастворители, агенты, модифицирующие заряд, ингибиторы деструктивных ферментов, антиоксиданты, стабилизаторы, агенты, усиливающие проникновение в мембрану, эмульгирующие агенты, смачивающие агенты, адгезивные средства, агенты, повышающие вязкость, и/или агенты, маскирующие вкус, дополнительно повышают объем таких композиций. Такие высокие объемы являются проблематичными, особенно в контексте композиций для назальной доставки. Таким образом, в данной области существует потребность в новых назальных фармацевтических композициях, которые эффективно доставляют терапевтически эффективное количество действующего вещества.

Сущность изобретения

Неожиданным образом заявитель обнаружил новые назальные фармацевтические композиции, которые решают проблемы, ассоциированные с традиционными назальными фармацевтическими готовыми формами, обсуждаемыми ниже.

Предложены назальные фармацевтические композиции, содержащие пористый наполнитель и действующее вещество, отличающиеся тем, что действующее вещество загружают на поверхность пористого наполнителя, расположенную внутри пор пористого наполнителя, и отличающиеся тем, что композиция приспособлена для назального введения.

В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель содержит материал, выбранный из группы, состоящей из неорганических пористых материалов, органо-неорганических гибридов, органических полимеров и комплексообразующих агентов. В конкретных вариантах реализации пористый наполнитель представляет собой неорганический пористый материал, выбранный из группы, состоящей из микропористого кремнезема, мезопористого кремнезема, макропористого кремнезема, полиорганосилоксанов, фармацевтических глин, нанотрубок на основе диоксида кремния, силикагеля, алюмосиликата магния, безводного фосфата кальция и карбоната кальция. В конкретных вариантах реализации пористый наполнитель представляет собой коллоидный диоксид кремния. В конкретных вариантах реализации пористый наполнитель представляет собой органо-неорганический гибрид, который представляет собой металлоорганический каркас. В конкретных вариантах реализации пористый наполнитель представляет собой органический полимер, образованный в результате углерод-углеродной реакции синтеза, в которой органо-неорганический гибрид содержит неметаллические элементы. В конкретных вариантах реализации пористый наполнитель представляет собой комплексообразующий агент, который представляет собой ионообменную смолу, выбранную из группы, состоящей из пористого кремнезема на основе β-циклодекстрина, пористого кремнезема на основе α-циклодекстрина, пористого кремнезема на основе гидроксипропил-в-циклодекстрина, а также пористые материалы на основе других ионообменных смол.

В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель содержит поры с максимальным диаметром в любом измерении до 2 нм.

В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель, загруженный действующим веществом, покрыт полимером. В некоторых вариантах реализации полимер выбирают из группы, состоящей из линейного полимера, целлюлозосодержащего полимера, сополимера, сшитого полимера, коллагенсодержащего полимера и комбинаций из любых двух или более из них. В конкретных вариантах реализации линейный полимер выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гиалуроновой кислоты, хитозана, ксантана, альгината, поливинилацетата, натрия гликолята крахмала и комбинаций из любых двух или более из них. В конкретных вариантах реализации целлюлозосодержащий полимер представляет собой карбоксиметилцеллюлозу натрия. В конкретных вариантах реализации сополимер выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидона/поливинилацетата, поливинилпирролидона/поливинилового спирта, поливинилового спирта/ПЭГ, поливинилкапролактама/поливинилацетата/полиэтиленгликоля и комбинаций из любых двух или более из них. В конкретных вариантах реализации сшитый полимер выбирают из группы, состоящей из сшитого поливинилпирролидона, сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия и комбинаций из любых двух или более из них. В конкретных вариантах реализации коллагенсодержащий полимер представляет собой желатин. В некоторых вариантах реализации поры в пористом наполнителе, загруженном действующим веществом, покрыты

- 1 043077 покрытием.

В некоторых вариантах реализации композиция содержит действующее вещество, выбранное из группы, состоящей из арипипразола, кветиапина, палиперидона, дулоксетина, дофамина, тестостерона, глатирамера ацетата, интерферона бета-1а, интерферона бета-1b, финголимода, натализумаба, диметилфумарата, прегненолона, мемантина, ривастигмина, донепезила, десвенлафаксина, прогестерона, эсзопиклона, атомоксетина, гуанфацина, метилфенидата, лиздексамфетамина, рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA), метотрексата, ралтитрексида, 5-фторурацила, ингибитора теломеразы, моноклональных антител, мидазолама, лакосамида, леветирацетама, ламотриджина, вальпроевой кислоты, оксикодона, прегабалина, бупренорфина, гидрокодона, фентанила, сафинамида, ропинирола, прамипексола, леводопы, селегилина, каберголина, истрадефиллина и комбинаций из двух или более из них. В некоторых вариантах реализации композиция представляет собой вакцину, а действующее вещество содержит иммуноген. В некоторых вариантах реализации действующее вещество находится в аморфной форме.

В некоторых вариантах реализации композиция содержит терапевтически эффективное количество действующего вещества. В некоторых вариантах реализации композиция содержит от около 1 до около 50% мас./мас. действующего вещества в расчете на массу композиции.

В некоторых вариантах реализации композиция находится в форме геля. В некоторых вариантах реализации загруженный пористый наполнитель диспергирован в геле. В некоторых вариантах реализации гель содержит носитель, представляющий собой масло или смесь масел. В конкретных вариантах реализации носитель содержит касторовое масло.

Некоторые варианты реализации включают в себя назальные фармацевтические композиции, содержащие: (а) пористый наполнитель и действующее вещество, отличающиеся тем, что действующее вещество загружают на поверхность пористого наполнителя, расположенную внутри пор пористого наполнителя; (b) липофильный или частично липофильный носитель; и (с) агент, регулирующий вязкость.

Некоторые варианты реализации включают в себя назальные фармацевтические композиции, содержащие: (а) пористый наполнитель и действующее вещество, отличающиеся тем, что действующее вещество загружают на поверхность пористого наполнителя, расположенную внутри пор пористого наполнителя; (b) покрытие, расположенное на пористом наполнителе, причем покрытие содержит действующее вещество, которое является тем же самым или отличается от действующего вещества, загруженного на пористый наполнитель; (с) липофильный или частично липофильный носитель; и (d) агент, регулирующий вязкость. В некоторых вариантах реализации липофильный или частично липофильный носитель содержит действующее вещество.

Некоторые варианты реализации включают в себя назальные фармацевтические композиции, содержащие: (а) мезопористый кремнезем и действующее вещество, отличающиеся тем, что действующее вещество загружают на поверхность мезопористого кремнезема, расположенного внутри пор мезопористого кремнезема; (b) по меньшей мере один липофильный или частично липофильный носитель; и (с) по меньшей мере агент, регулирующий вязкость.

Некоторые варианты реализации включают в себя назальные фармацевтические композиции, содержащие: (а) от около 0,5 до около 50% мас./мас. наполнителя на основе мезопористого кремнезема в расчете на массу композиции; (b) от около 0,5 до около 40% мас./мас. действующего вещества в расчете на массу композиции, отличающиеся тем, что действующее вещество загружают на поверхность мезопористого кремнезема, расположенного внутри пор мезопористого кремнезема; (с) от около 50% до около 90% мас./мас. касторового масла в расчете на массу композиции; и (d) от около 2% до около 6% мас./мас. смеси олеоилмакрогоглицеридов в расчете на массу композиции.

Некоторые варианты реализации включают в себя назальные фармацевтические композиции, содержащие: (а) около 8% мас./мас. наполнителя на основе мезопористого кремнезема в расчете на массу композиции; (b) около 5% мас./мас. действующего вещества в расчете на массу композиции, отличающиеся тем, что действующее вещество загружают на поверхность мезопористого кремнезема, расположенную внутри пор мезопористого кремнезема; (с) около 80% мас./мас. касторового масла в расчете на массу композиции; и (d) около 10% мас./мас. коллоидного диоксида кремния в расчете на массу композиции.

Некоторые варианты реализации включают в себя назальные фармацевтические композиции, содержащие: (а) около 8% мас./мас. наполнителя на основе мезопористого кремнезема в расчете на массу композиции; (b) около 5% мас./мас. действующего вещества в расчете на массу композиции, отличающиеся тем, что действующее вещество загружают на поверхность мезопористого кремнезема, расположенного внутри пор мезопористого кремнезема; (с) около 80% мас./мас. касторового масла в расчете на массу композиции; и (d) около 4% мас./мас. смеси олеоилмакроглицероидов в расчете на массу композиции.

В некоторых фармацевтических композициях, описанных в данном документе, действующее вещество представляет собой тестостерон. В некоторых фармацевтических композициях действующее вещество представляет собой прогестерон.

Некоторые варианты реализации включают в себя способы интраназальной доставки действующего

- 2 043077 вещества, включающие назальное введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, описанной в данном документе.

Также предложены способы вакцинации субъекта от болезненного состояния, включающие назальное введение композиции субъекту, нуждающемуся в этом, отличающиеся тем, что действующее вещество содержит иммуноген, например, причем: (а) указанное состояние представляет собой грипп, а действующее вещество представляет собой живой аттенуированный вирус гриппа, инактивированный вирус или вирусные антигены; (b) указанное состояние представляет собой гепатит В, а действующее вещество представляет собой вирус гепатита В (HBV), поверхностные антигены вируса гепатита В (HBsAg) и/или коровые антигены вируса гепатита В (HBcAg); или (с) указанное состояние представляет собой менингит, а действующее вещество представляет собой менингококковую полисахаридную вакцину (MPSV4, полисахарид с поверхности менингококковых бактерий), менингококковую конъюгированную вакцину (MCV4, полисахарид, химически связанный с белком) и/или менингококковую вакцину серогруппы В (MenB, которая содержит четыре белка, взятых из бактерий Neisseria meningitidis группы В). В конкретных вариантах реализации живой аттенуированный вирус гриппа выбирают из группы, состоящей из A/California/7/2009 (H1N1), A/California/7/2009 (Н1N1)-подобного штамма, A/Switzerland/9715293/2013 (H3N2), A/Switzerland/9715293/2013 (Н3N2)-подобного штамма, B/Phuket/3073/2013, B/Phuket/3073/2013подобного штамма (линия B/Yamagata), B/Brisbane/60/2008, B/Brisbane/60/2008-подобного штамма (вакцинный вирус линии B/Victoria) и комбинации из двух или более из них. В конкретных вариантах реализации антигены выбирают из группы, состоящей из антигенов от вируса гриппа A/Panama/2007/99 (H3N2), B/Guandong/2000 и/или A/Duck/Singapore/97 (H5N3).

Также предложены композиции для применении в вакцинации от болезненного состояния, отличающиеся тем, что действующее вещество содержит иммуноген, например, причем: (а) указанное состояние представляет собой грипп, а действующее вещество представляет собой живой аттенуированный вирус гриппа, инактивированный вирус или вирусные антигены; (b) указанное состояние представляет собой гепатит В, а действующее вещество представляет собой вирус гепатита В (HBV), поверхностные антигены вируса гепатита В (HBsAg) и/или коровые антигены вируса гепатита В (HBcAg); или (с) указанное состояние представляет собой менингит, а действующее вещество представляет собой менингококковую полисахаридную вакцину (MPSV4, полисахарид с поверхности менингококковых бактерий), менингококковую конъюгированную вакцину (MCV4, полисахарид, химически связанный с белком) и/или менингококковую вакцину серогруппы В (MenB, которая содержит четыре белка, взятых из бактерий Neisseria meningitidis группы В).

Также предложены композиции для применении при изготовлении вакцины от болезненного состояния, отличающиеся тем, что действующее вещество содержит иммуноген, например, причем: (а) указанное состояние представляет собой грипп, а действующее вещество представляет собой живой аттенуированный вирус гриппа, инактивированный вирус или вирусные антигены; (b) указанное состояние представляет собой гепатит В, а действующее вещество представляет собой вирус гепатита В (HBV), поверхностные антигены вируса гепатита В (HBsAg) и/или коровые антигены вируса гепатита В (HBcAg); или (с) указанное состояние представляет собой менингит, а действующее вещество представляет собой менингококковую полисахаридную вакцину (MPSV4, полисахарид с поверхности менингококковых бактерий), менингококковую конъюгированную вакцину (MCV4, полисахарид, химически связанный с белком) и/или менингококковую вакцину серогруппы В (MenB, которая содержит четыре белка, взятых из бактерий Neisseria meningitidis группы В).

Также предложены способы лечения болезненного состояния, включающие назальное введение композиции, описанной в данном документе, субъекту, нуждающемуся в этом, отличающиеся тем, что: (а) указанное состояние представляет собой гипогонадизм, нарушение половой функции у женщин, нарушение возбуждения, аноргазмию или расстройство, связанное с ослабленным половым влечением у женщин, а действующее вещество представляет собой тестостерон; (b) указанное состояние представляет собой повреждение головного мозга, а действующее вещество представляет собой прогестерон; (с) указанное состояние представляет собой шизофрению, а действующее вещество представляет собой арипипразол, кветиапин или палиперидон; (d) указанное состояние представляет собой тревожность, а действующее вещество представляет собой дулоксетин или дофамин; (е) указанное состояние представляет собой рассеянный склероз, а действующее вещество представляет собой тестостерон, глатирамерацетат, интерферон бета-1а, интерферон бета-1b, финголимод, натализумаб или диметилфумарат; (f) указанное состояние представляет собой болезнь Альцгеймера, а действующее вещество представляет собой прегненолон, мемантин, ривастигмин или донепезил; (g) указанное состояние представляет собой депрессию, а действующее вещество представляет собой десвенлафаксин, дулоксетин или дофамин; (h) указанное состояние представляет собой бессонницу, а действующее вещество представляет собой прогестерон или эсзопиклон; (i) указанное состояние представляет собой синдром дефицита внимания и гиперактивности, а действующее вещество представляет собой атомоксетин, гуанфацин, метилфенидат, лиздексамфетамин или дофамин; (j) указанное состояние представляет собой травматическое повреждение головного мозга, а действующее вещество представляет собой прогестерон или рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (rt-PA);(k) указанное состояние представляет собой опухоль головного мозга, а

- 3 043077 действующее вещество представляет собой метотрексат, ралтитрексид, 5-фторурацил, ингибитор теломеразы или моноклональные антитела; (l) указанное состояние представляет собой эпилепсию, а действующее вещество представляет собой мидазолам, лакосамид, леветирацетам, ламотриджин или вальпроевую кислоту; (m) указанное состояние представляет собой боль, а действующее вещество представляет собой оксикодон, прегабалин, бупренорфин, гидрокодон или фентанил; или (n) указанное состояние представляет собой болезнь Паркинсона, а действующее вещество представляет собой сафинамид, ропинирол, прамипексол, дофамин, леводопу, селегилин, каберголин или истрадефиллин.

Также предложены композиции для применения при лечении болезненного состояния, отличающиеся тем, что: (а) указанное состояние представляет собой гипогонадизм, нарушение половой функции у женщин, нарушение возбуждения, аноргазмию или расстройство, связанное с ослабленным половым влечением у женщин, а действующее вещество представляет собой тестостерон; (b) указанное состояние представляет собой повреждение головного мозга, а действующее вещество представляет собой прогестерон; (с) указанное состояние представляет собой шизофрению, а действующее вещество представляет собой арипипразол, кветиапин или палиперидон; (d) указанное состояние представляет собой тревожность, а действующее вещество представляет собой дулоксетин или дофамин; (е) указанное состояние представляет собой рассеянный склероз, а действующее вещество представляет собой тестостерон, глатирамерацетат, интерферон бета-1а, интерферон бета-1b, финголимод, натализумаб или диметилфумарат; (f) указанное состояние представляет собой болезнь Альцгеймера, а действующее вещество представляет собой прегненолон, мемантин, ривастигмин или донепезил; (g) указанное состояние представляет собой депрессию, а действующее вещество представляет собой десвенлафаксин, дулоксетин или дофамин; (h) указанное состояние представляет собой бессонницу, а действующее вещество представляет собой прогестерон или эсзопиклон; (i) указанное состояние представляет собой синдром дефицита внимания и гиперактивности, а действующее вещество представляет собой атомоксетин, гуанфацин, метилфенидат, лиздексамфетамин или дофамин; (j) указанное состояние представляет собой травматическое повреждение головного мозга, а действующее вещество представляет собой прогестерон или рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (rt-PA); (k) указанное состояние представляет собой опухоль головного мозга, а действующее вещество представляет собой метотрексат, ралтитрексид, 5фторурацил, ингибитор теломеразы или моноклональные антитела; (l) указанное состояние представляет собой эпилепсию, а действующее вещество представляет собой мидазолам, лакосамид, леветирацетам, ламотриджин или вальпроевую кислоту; (m) указанное состояние представляет собой боль, а действующее вещество представляет собой оксикодон, прегабалин, бупренорфин, гидрокодон или фентанил; или (n) указанное состояние представляет собой болезнь Паркинсона, а действующее вещество представляет собой сафинамид, ропинирол, прамипексол, дофамин, леводопу, селегилин, каберголин или истрадефиллин.

Также предложены композиции для применения при изготовлении лекарственного препарата для лечения болезненного состояния, отличающиеся тем, что: (а) указанное состояние представляет собой гипогонадизм, нарушение половой функции у женщин, нарушение возбуждения, аноргазмию или расстройство, связанное с ослабленным половым влечением у женщин, а действующее вещество представляет собой тестостерон; (b) указанное состояние представляет собой повреждение головного мозга, а действующее вещество представляет собой прогестерон; (с) указанное состояние представляет собой шизофрению, а действующее вещество представляет собой арипипразол, кветиапин или палиперидон; (d) указанное состояние представляет собой тревожность, а действующее вещество представляет собой дулоксетин или дофамин; (е) указанное состояние представляет собой рассеянный склероз, а действующее вещество представляет собой тестостерон, глатирамерацетат, интерферон бета-1а, интерферон бета-1b, финголимод, натализумаб или диметилфумарат; (f) указанное состояние представляет собой болезнь Альцгеймера, а действующее вещество представляет собой прегненолон, мемантин, ривастигмин или донепезил; (g) указанное состояние представляет собой депрессию, а действующее вещество представляет собой десвенлафаксин, дулоксетин или дофамин; (h) указанное состояние представляет собой бессонницу, а действующее вещество представляет собой прогестерон или эсзопиклон; (i) указанное состояние представляет собой синдром дефицита внимания и гиперактивности, а действующее вещество представляет собой атомоксетин, гуанфацин, метилфенидат, лиздексамфетамин или дофамин; (j) указанное состояние представляет собой травматическое повреждение головного мозга, а действующее вещество представляет собой прогестерон или рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (rt-PA); (k) указанное состояние представляет собой опухоль головного мозга, а действующее вещество представляет собой метотрексат, ралтитрексид, 5-фторурацил, ингибитор теломеразы или моноклональные антитела; (l) указанное состояние представляет собой эпилепсию, а действующее вещество представляет собой мидазолам, лакосамид, леветирацетам, ламотриджин или вальпроевую кислоту; (m) указанное состояние представляет собой боль, а действующее вещество представляет собой оксикодон, прегабалин, бупренорфин, гидрокодон или фентанил; или (n) указанное состояние представляет собой болезнь Паркинсона, а действующее вещество представляет собой сафинамид, ропинирол, прамипексол, дофамин, леводопу, селегилин, каберголин или истрадефиллин.

Некоторые варианты реализации включают в себя способы лечения заложенности носа, включаю

- 4 043077 щие введение композиции субъекту, нуждающемуся в этом, в которой действующее вещество содержит одно или более веществ, включающих назальное антигистаминное средство и противоотечное средство. В некоторых вариантах реализации заложенность носа обусловлена одним или более из сухости в носу/корок, простуды, сенной лихорадки, аллергии верхних дыхательных путей и возраста. В некоторых вариантах реализации действующее вещество содержит одно или более веществ, включающих кортикостероид, нафазолин, оксиметазолин, адреналин, фенилэфрин, назальный солевой спрей, бромфенирамин, хлорфенирамин, клемастин, дифенгидрамин, дезлоратадин, фексофенадин, лоратадин, кромолин, эктоин и растительные и/или антропософские вещества.

Некоторые варианты реализации включают в себя композицию для применения при лечении заложенности носа. Некоторые варианты реализации включают в себя композицию для применения при изготовлении лекарственного препарата для лечения заложенности носа. В некоторых вариантах реализации заложенность носа обусловлена одним или более из сухости в носу/корок, простуды, сенной лихорадки, аллергии верхних дыхательных путей и возраста. В некоторых вариантах реализации действующее вещество содержит одно или более веществ, включающих кортикостероид, нафазолин, оксиметазолин, адреналин, фенилэфрин, назальный солевой спрей, бромфенирамин, хлорфенирамин, клемастин, дифенгидрамин, дезлоратадин, фексофенадин, лоратадин, кромолин, эктоин и растительные и/или антропософские вещества.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 изображены фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, различных высушенных распылением композиций, описанных в данном документе, с прогестероном и частицами SYLOID® 72FP.

На фиг. 2 изображены фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, различных высушенных распылением композиций, описанных в данном документе, с прогестероном и частицами SYLOID® 244FP.

На фиг. 3 изображены фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, высушенных распылением композиций, описанных в данном документе, с частицами SYLOID® 72FP и частицами 244FP.

На фиг. 4 изображены фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, высушенного распылением прогестерона.

На фиг. 5 изображены измерения, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, высушенного распылением прогестерона, высушенных распылением SYLOID® 72FP и высушенных распылением SYLOID® 244FP.

На фиг. 6 изображены измерения, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, высушенных распылением композиций с прогестероном и SYLOID® 244FP.

На фиг. 7 изображены измерения, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, высушенных распылением композиций с прогестероном и SYLOID® 72FP.

На фиг. 8 изображены термограммы, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, композиций, описанных в данном документе, с прогестероном, загруженным на упорядоченный мезопористый кремнезем OSM-7.

На фиг. 9 изображены термограммы, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, композиций, описанных в данном документе, с 20% и 40% содержанием прогестерона, загруженного на упорядоченный мезопористый кремнезем OSM-7.

На фиг. 10 изображено распределение размеров пор частиц OSM-7 с прогестероном и без него, поглощенным OSM-7.

На фиг. 11 изображены термограммы, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, композиций, описанных в данном документе, с тестостероном, загруженным на упорядоченный мезопористый кремнезем OSM-7.

На фиг. 12 изображены термограммы, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, композиций, описанных в данном документе, с 20% и 40; содержанием тестостерона, загруженного на упорядоченный мезопористый кремнезем OSM-7.

На фиг. 13 изображено распределение размеров пор частиц OSM-7 с тестостероном и без него, поглощенным OSM-7.

На фиг. 14 изображены фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, высушенного распылением тестостерона.

На фиг. 15 (фиг. 15А-С) изображены фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, высушенных распылением композиций, описанных в данном документе, с тестостероном и полилактидом.

На фиг. 16 изображены фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, высушенных распылением композиций, описанных в данном документе, с тестостероном и хитозаном.

На фиг. 17 (фиг. 17А-В) изображены фотографии, полученные с помощью сканирующего электрон- 5 043077 ного микроскопа, высушенных распылением композиций, описанных в данном документе, с тестостероном и желатином.

На фиг. 18 изображены фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, высушенных распылением композиций, описанных в данном документе, с тестостероном, желатином и эмульгирующим агентом.

На фиг. 19 (фиг. 19А-Е) изображены фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, желатиновых частиц, распыляемых в смесях этанол/вода с различными соотношениями этанол-вода.

На фиг. 20 (фиг. 20А-В) изображены фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, высушенных распылением частиц мезопористого кремнезема.

На фиг. 21 (фиг. 21А-Е) изображены фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, высушенных распылением частиц мезопористого кремнезема, некоторые из которых загружены тестостероном, как описано в данном документе.

На фиг. 22 изображены фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, композиций, описанных в данном документе, с тестостероном и SYLOID® 244FP.

На фиг. 23 изображены фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, композиций, описанных в данном документе, с тестостероном и AEROSIL® 200.

На фиг. 24 представлены различные композиции, описанные в данном документе, с тестостероном и частицами мезопористого кремнезема, и изображены текстуры, ассоциированные с различными композициями.

На фиг. 25 представлены различные композиции, описанные в данном документе, с тестостероном и частицами мезопористого кремнезема, и изображены текстуры, ассоциированные с различными композициями.

На фиг. 26 (фиг. 26А-В) изображены фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, частиц мезопористого кремнезема, которые были высушены распылением с помощью двухпоточной форсунки.

На фиг. 27 (фиг. 27А-В) изображены фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, частиц мезопористого кремнезема, которые были высушены распылением с помощью трехпоточной форсунки.

На фиг. 28 представлены фотографии, изображающие исследование со стержнем, проведенное для оценки текучести различных композиций.

На фиг. 29 изображены данные о растворимости, ассоциированной с различными композициями на основе тестостерона, описанными в данном документе, в которых количество касторового масла в композиции поддерживается постоянным.

На фиг. 30 изображены данные о растворимости, ассоциированной с различными композициями на основе тестостерона, описанными в данном документе, в которых количество касторового масла в композиции меняется.

На фиг. 31 изображены измерения, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, с использованием двух разных партий тестостерона.

На фиг. 32 изображены измерения, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, с использованием двух разных партий тестостерона, распыленного высушиванием в этаноле.

На фиг. 33 изображены измерения, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, с использованием различных композиций с полимолочной кислотой.

На фиг. 34 изображены измерения, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, с использованием различных композиций с желатином.

На фиг. 35 изображены измерения, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, с использованием композиций, имеющих частицы SYLOID® 244FP.

На фиг. 36 изображены измерения, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, с использованием композиций, снабженных желатиновым покрытием.

На фиг. 37 изображены измерения, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, с использованием композиций, имеющих частицы AEROSIL® 200.

На фиг. 38 изображены измерения, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, с использованием композиций, имеющих частицы SYLOID® XDP6035.

Подробное описание изобретения

Определения.

Если не указано иное, технические и научные термины, применяемые в данном документе, имеют общепринятые значения, понятные специалистам в области, к которой относится данное изобретение. В данном документе делается ссылка на различные методологии, известные специалистам в данной области техники. При реализации данного изобретения, могут быть использованы любые подходящие материалы и/или способы, известные специалистам в данной области техники. Тем не менее, приведено описание конкретных материалов и способов. Если не указано иное, материалы, реагенты и т.п., на которые

- 6 043077 имеются ссылки в приведенном ниже описании и примерах, могут быть получены из коммерческих источников. Публикации и другие материалы, излагающие такие известные методологии, на которые делается ссылка, включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте, как если бы они были изложены полностью.

Используемые в данном документе формы единственного числа обозначают как единственное, так и множественное число, если явно не указано только единственное.

Термин около означает, что число, о котором идет речь, не ограничивается точным числом, изложенным в данном документе, а, как предполагается, относится к числам, по сути находящимся около указанного числа, при этом, не отклоняясь от объема данного изобретения. Используемый в данном документе термин около будет понятен специалистами в данной области техники и будет варьироваться в некоторой степени в зависимости от контекста, в котором он используется. Если используются термины, которые не понятны специалистам в данной области техники, с учетом контекста, в котором используется термин около, он будет подразумевать вплоть до плюс или минус 10% от конкретного значения.

Используемый в данном документе термин субъект обозначает любое млекопитающее, в том числе человека. Например, субъект может страдать заболеванием или быть подверженным риску развития болезненного состояния, которое можно лечить или предотвращать с помощью действующего вещества, или он может принимать действующее вещество в целях поддержания здоровья.

Используемые в данном документе фразы терапевтически эффективное количество и терапевтический уровень означают дозу или концентрацию в плазме крови действующего вещества у субъекта, соответственно, которые обеспечивают конкретный фармакологический эффект, для достижения которого действующее вещество вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Следует особо отметить, что терапевтически эффективное количество или терапевтический уровень действующего вещества не всегда будут эффективными при лечении болезненных состояний/заболеваний, описанных в данном документе, даже если специалисты в данной области техники считают такую дозу терапевтически эффективным количеством. Только из соображений удобства, ниже приведены иллюстративные дозы, количества для доставки, терапевтически эффективные количества и терапевтические уровни действующего вещества применительно ко взрослым субъектам-людям. Специалисты в данной области техники могут регулировать такие количества в соответствии со стандартными методиками, необходимыми для лечения конкретного субъекта и/или болезненного состояния/заболевания.

Теоретическая загрузка действующего вещества означает мас.% действующего вещества в композиции или пористом наполнителе, если действующее вещество включено в композицию или пористый наполнитель со 100% эффективностью. Таким образом, теоретическая загрузка действующего вещества на пористый наполнитель может быть рассчитана с использованием следующего уравнения: теоретическая загрузка = 100 х (масса добавленного действующего вещества (г)) / (масса действующего вещества (г) + пористый наполнитель (г)).

Фактическая загрузка действующего вещества означает фактическое количество действующего вещества, включенного в композицию или пористый наполнитель. Таким образом, фактическая загрузка действующего вещества на пористый наполнитель может быть рассчитана с использованием следующего уравнения: 100 х (масса действующего вещества (г) в 1 грамме загруженного пористого наполнителя) / (1 г загруженного пористого наполнителя).

Эффективность загрузки может быть рассчитана в соответствии со следующим уравнением: эффективность загрузки = 100 х (общее количество действующего вещества с выходом (г)) / (фактическое количество добавленного действующего вещества во время загрузки).

Действующие вещества.

Действующее вещество может включать в себя любой одно или более терапевтических средств, которые могут быть введены интраназально для достижения терапевтического эффекта. В некоторых вариантах реализации действующее вещество содержит гормон, такой как тестостерон, прогестерон, прегненолон или пролекарство или производное любого из них. В некоторых вариантах реализации действующее вещество содержит нейромедиатор, такой как дофамин, леводопа или серотонин. В некоторых вариантах реализации действующее вещество содержит опиоидный анальгетик, такой как фентанил или гидроморфон. В некоторых вариантах реализации действующее вещество содержит бензодиазепин, такой как мидазолам. В некоторых вариантах реализации действующее вещество содержит белок, такой как инсулин или гормон роста (например, гормон роста человека). В некоторых вариантах реализации действующее вещество содержит ингибитор холинэстеразы, такой как донепезил, ривастигмин или галантамин. В некоторых вариантах реализации действующее вещество содержит назальное антигистаминное средство и/или противоотечное средство, такое как кортикостероид, нафазолин, оксиметазолин, адреналин, фенилэфрин, назальный солевой спрей, бромфенирамин, хлорфенирамин, клемастин, дифенгидрамин, дезлоратадин, фексофенадин, лоратадин, кромолин, эктоин или растительные и антропософские вещества. В некоторых вариантах реализации действующее вещество выбирают из группы, состоящей из арипипразола, кветиапина, палиперидона, дулоксетина, дофамина, тестостерона, глатирамера ацетата, интерферона бета-1а, интерферона бета-1b, финголимода, натализумаба, диметилфумарата, прегненоло- 7 043077 на, мемантина, ривастигмина, донепезила, десвенлафаксина, прогестерона, эсзопиклона, атомоксетина, гуанфацина, метилфенидата, лиздексамфетамина, рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA), метотрексата, ралтитрексида, 5-фторурацила, ингибитора теломеразы, моноклональных антител, мидазолама, лакосамида, леветирацетама, ламотриджина, вальпроевой кислоты, оксикодона, прегабалина, бупренорфина, гидрокодона, фентанила, сафинамида, ропинирола, прамипексола, леводопы, селегилина, каберголина, истрадефиллина и комбинаций из двух или более из них.

В некоторых вариантах реализации композиция пригодна в качестве вакцины, а действующее вещество содержит иммуноген, такой как вакцина против гриппа, вакцина против гепатита В или вакцина против менингита. В вариантах реализации, в которых композиция пригодна в качестве вакцины против гриппа, действующее вещество загруженное на пористый наполнитель, может быть иммуногенным против гриппа. Примеры действующих веществ, загружаемых на пористый наполнитель, в случае, когда композиция пригодна в качестве вакцины против гриппа, включают живой аттенуированный вирус грипп (такой как, но не ограничиваясь им, A/California/7/2009 (H1N1) или A/California/7/2009 (H1N1)подобный штамм; A/Switzerland/9715293/2013 (H3N2) или A/Switzerland/9715293/2013 (Н3N2)-подобный штамм; B/Phuket/3073/2013 или B/Phuket/3073/2013-подобный штамм (тип B/Yamagata); B/Brisbane/60/2008 или B/Brisbane/60/2008-подобный штамм (вакцинный вирус линии B/Victoria). В некоторых вариантах реализации, в которых композиция пригодна в качестве вакцины против гриппа, действующее вещество, загружаемое на пористый наполнитель, содержит инактивированный вирус или вирусные антигены (такие как, но не ограничиваясь ими, антигены от вируса гриппа A/Panama/ 2007/99 (H3N2), B/Guandong/2000 и/или птичий штамм, такой как A/Duck/Singapore/ 97 (H5N3)).

В вариантах реализация, в которых композиция пригодна в качестве вакцины против гепатита В, действующее вещество, загружаемое на пористый наполнитель, может содержать, например, вирус гепатита В (HBV), поверхностные антигены вируса гепатита В (HBsAg) и/или коровые антигены вируса гепатита В (HBcAg).

В вариантах реализации, в которых композиция пригодна в качестве вакцины против менингита, действующее вещество, загружаемое на пористый наполнитель, может содержать, например, менингококковую полисахаридную вакцину (MPSV4, полисахарид с поверхности менингококковых бактерий), менингококковую конъюгированную вакцину (MCV4, полисахарид, химически связанной с белком) и/или менингококковую вакцину серогруппы В (MenB, которая содержит четыре белка, взятых из бактерий Neisseria meningitidis группы В).

В некоторых вариантах реализации композиция пригодна при лечении заложенности носа, например, которая может быть обусловлена сухостью в носу/корками, простудой, сенной лихорадкой, аллергией верхних дыхательных путей или возрастом. В конкретных вариантах реализации, пригодных при лечении заложенности носа, действующее вещество содержит назальное антигистаминное средство и/или противоотечное средство, такое как кортикостероид, нафазолин, оксиметазолин, адреналин, фенилэфрин, назальный солевой спрей, бромфенирамин, хлорфенирамин, клемастин, дифенгидрамин, дезлоратадин, фексофенадин, лоратадин, кромолин, эктоин или растительные и антропософские вещества.

В некоторых вариантах реализации композиция содержит действующее вещество в аморфной форме. В некоторых вариантах реализации композиция содержит действующее вещество в кристаллической форме. В некоторых вариантах реализации композиция содержит действующее вещество, как в аморфной форме, так и в кристаллической форме. Например, аморфное действующее вещество может быть загружено на пористый наполнитель внутри пор наполнителя, а кристаллическое действующее вещество может быть включено в покрытие и/или представлено в носителе композиции, например, растворено, суспендировано или диспергировано в носителе композиции.

В некоторых вариантах реализации композиция содержит действующее вещество, которое составляет менее чем около 0,1%, менее чем около 0,5%, менее чем около 1% или менее чем около 5% в кристаллической форме, например, менее чем 0,1%, менее чем 0,5%, менее чем 1% или менее чем 5% в кристаллической форме. В некоторых вариантах реализации композиция, по сути, не содержит кристаллической формы действующего вещества.

В некоторых вариантах реализации действующее вещество может быть использовано в форме, которая в типичном случае не используется, такой как полиморф или соль, которые могут не характеризоваться удовлетворительной стабильностью в типичных составах. Не ограничиваясь теорией, считается, что загрузка действующего вещества на пористый наполнитель, описанный в данном документе, может стабилизировать действующее вещество, как против химических реакций, так и против физических модификаций (таких как внутриполиморфное превращение). В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель выбирают и/или получают для этой цели, например, с помощью диоксида кремния определенного качества, который стабилизирует исследуемое действующее вещество.

Назальные композиции.

В данном документе предложены назальные композиции, содержащие пористый наполнитель и действующее вещество. Также предложены способы изготовления и применения назальных композиций, содержащих пористый наполнитель и действующее вещество.

Под назальными композициями понимают композиции, подходящие для или приспособленные

- 8 043077 для назальной доставки, в том числе интраназальной доставки. Конкретная форма назальной композиции не ограничена. В некоторых вариантах реализации назальная композиция находится в форме раствора, суспензии, дисперсии, эмульсии или геля. В некоторых вариантах реализации композиция находится в форме маслянистой жидкости. В некоторых вариантах реализации композиция является неводной или не безводной. (Используемый в данном документе термин безводный означает, что композиция разработана без воды, хотя могут присутствовать следовые количества). В некоторых вариантах реализации композиция содержит безводную полужидкую фазу. В некоторых вариантах реализации композиция представляет собой гидрофильный гель или эмульгель (т.е. эмульсию, включенную в гелевую основу). В некоторых вариантах реализации композиция представляет собой гидрофобный гель, такой как олеогель или органогель. В некоторых вариантах реализации композиция содержит трехмерный вязкоупругий гель с низкомолекулярными органорегуляторами и/или полимерными загустителями. В некоторых вариантах реализации композиция может быть намазана.

Назальные композиции, описанные в данном документе, содержат (а) действующее вещество и (б) пористый наполнитель, отличающиеся тем, что действующее вещество загружают на поверхность пористого наполнителя, расположенную внутри пор пористого наполнителя. В некоторых вариантах реализации композиции дополнительно содержат носитель. В некоторых вариантах реализации композиции дополнительно содержат агент, регулирующий вязкость. В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель представлен с покрытием, которое может содержать (или может не содержать) действующее вещество (которое может быть таким же самым, как и действующее вещество, загружаемое на пористый наполнитель, или отличаться от него). В некоторых вариантах реализации композиция содержит поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах реализации композиция содержит пористый наполнитель, включенный в гелевую сеть, например, гидрофобный гель.

В некоторых вариантах реализации по меньшей мере часть пористого наполнителя, загруженного действующим веществом, находится в форме частиц. В некоторых вариантах реализации около 10% частиц имеют максимальный диаметр в любом измерении менее чем около 0,2 мкм или менее чем около 0,1 мкм. В некоторых вариантах реализации около 90% частиц имеют максимальный диаметр менее чем около 15,5 мкм, менее чем около 7,5 мкм или менее чем около 4,2 мкм. В некоторых вариантах реализации около 50% частиц имеют максимальный диаметр менее чем около 5,2 мкм, менее чем около 2 мкм или менее чем около 0,9 мкм.

В некоторых вариантах реализации действующее вещество присутствует в назальной композиции в количестве от около 0,1 до около 70% мас./мас., в том числе от около 0,5 до около 40% мас./мас., от около 5 до около 40% мас./мас., от около 10 до около 30% мас./мас. и от около 15 до около 25% мас./мас. от суммарной массы композиции и в количествах между любыми из этих значений, в том числе около 0,1% мас./мас., около 0,5% мас./мас., около 1% мас./мас., около 5% мас./мас., около 10% мас./мас., около 15% мас./мас., около 20% мас./мас., около 25% мас./мас., около 30% мас./мас., около 35% мас./мас., около 40% мас./мас., около 45% мас./мас., около 50% мас./мас., около 55% мас./мас., около 60% мас./мас. или около 70% мас./мас., от суммарной массы композиции.

В некоторых вариантах реализации композиция содержит по меньшей мере около 1 мкг действующего вещества на 150 мг композиции. В некоторых вариантах реализации композиция содержит от около 1 мкг до около 100 мг действующего вещества на 150 мг композиции, или от около 1 мг до около 50 мг действующего вещества на 150 мг композиции, или от около 5 мг до около 20 мг действующего вещества на 150 мг композиции, или от около 50 мкг до около 250 мкг действующего вещества на 150 мг композиции. В некоторых вариантах реализации композиция содержит около 1 мкг, около 10 мкг, около 20 мкг, около 50 мкг, около 100 мкг, около 250 мкг, около 500 мкг, около 1 мг, около 2 мг, около 5 мг, около 5,5 мг, около 7 мг, около 8 мг, около 9 мг, около 10 мг, около 15 мг, около 20 мг, около 25 мг или около 50 мг действующего вещества на 150 мг композиции. В некоторых вариантах реализации композиция содержит 1 мкг, 10 мкг, 20 мкг, 50 мкг, 100 мкг, 250 мкг, 500 мкг, 1 мг, 2 мг, 5 мг, 5,5 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг или 50 мг действующего вещества на 150 мг композиции.

Композиция может быть приспособлена для назального введения любого подходящего количества композиции с учетом ограничений объема назального введения. В некоторых вариантах реализации композиция приспособлена для введения от около 0,1 мл до около 1 мл на ноздрю, например, от около 0,1 до около 0,3 мл, от около 0,15 до около 0,25 мл или от около 0,175 до около 0,225 мл на ноздрю. Некоторые варианты реализации приспособлены для введения от 0,1 до 1 мл на ноздрю, например, от 0,1 до 0,3 мл, от 0,15 до 0,25 мл или от 0,175 до 0,225 мл на ноздрю. В некоторых вариантах реализации композиция приспособлена для введения около 0,1 мл, около 0,15 мл, около 0,2 мл, около 0,25 мл или около 0,3 мл на ноздрю.

Некоторые варианты реализации приспособлены для введения 0,1, 0,15, 0,2, 0,25 или 0,3 мл на ноздрю. В некоторых вариантах реализации композиция приспособлена для введения около 0,2 мл или менее на ноздрю. В некоторых вариантах реализации композиция приспособлена для введения 0,2 мл или менее на ноздрю.

В некоторых вариантах реализации композиция приспособлена для введения один раз в день на ноздрю, в одну или обе ноздри. В некоторых вариантах реализации композиция приспособлена для вве- 9 043077 дения два раза в день на ноздрю, в одну или обе ноздри. В некоторых вариантах реализации композицию вводят три, четыре, пять или шесть раз в день на ноздрю, в одну или обе ноздри.

В некоторых вариантах реализации композиция является стабильной (например, по сути не содержит примесей, связанных с разложением) в течение по меньшей мере около 1 месяца, по меньшей мере около 2 месяцев, по меньшей мере около 3 месяцев или по меньшей мере около 6 месяцев, например, после хранения, например, при 25°С и относительной влажности 60%, при 30°С и относительной влажности 65% или в условиях комнатной температуры и влажности. В некоторых вариантах реализации композиция является стабильной в течение по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев или по меньшей мере 6 месяцев, например, после хранения, например, при 25°С и относительной влажности 60%, при 30°С и относительной влажности 65% или в условиях комнатной температуры и влажности.

Пористые наполнители.

Как отмечено выше, назальные композиции, описанные в данном документе, содержат (а) действующее вещество и (b) пористый наполнитель. Пористый наполнитель может представлять собой любой пористый материал, на который может быть загружено действующее вещество. В некоторых вариантах реализации активное вещество загружается на поверхности пористого наполнителя, в том числе поверхности, расположенные внутри пор наполнителя. В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель выступает в качестве матрицы для действующего вещества. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит действующее вещество, которое не загружается на пористый наполнитель; например, композиция может содержать действующее вещество в дополнение к действующему веществу, которое загружено на пористый наполнитель.

Пористый наполнитель может содержать любой материал, подходящий для применения в назальной фармацевтической композиции, и на который действующее вещество может быть загружено в соответствии с раскрытием данного документа. Ниже приведены неограничивающие примеры подходящих материалов.

В некоторых вариантах реализации пористый агент содержит неорганический пористый материал, такой как коллоидный диоксид кремния, микропористый диоксид кремния, мезопористый диоксид кремния, макропористый диоксид кремния, полиорганосилоксаны, фармацевтические глины, нанотрубки на основе диоксида кремния, гель на основе диоксида кремния, алюмосиликат магния (например, но не ограничиваясь им, VEEGUM® от Vanderbilt Minerals, LLC), активированный уголь, безводный фосфат кальция, карбонат кальция, оксид алюминия и комбинации из любых двух или более из них. Примеры неорганических пористых материалов включают в себя пористый диоксид кремния, коммерчески доступный под торговой маркой SYLOID® от W.R. Grace & Со. (например, но не ограничиваясь им, SYLOID® 244FP, 72FP, XDP6035 (также известный как SILSOL™ 6035), XDP3050, XDP3150, AL-1FP и комбинации из любых двух или более из них), пористый диоксид кремния, доступный под маркой AEROPERL® от Evonik Industries, Corp. (например, но не ограничиваясь им, AEROPERL® 300, который имеет площадь поверхности от около 260 до 320 м²/г (например, около 300 м²/г), объем пор от около 1,5 до 1,9 мл/г и средний размер частиц от около 20 ДО 60 МКМ), диоксид кремния PARTECK® SLC от EMD Millipore, NEUSILIN® (синтетическая аморфная форма алюмометасиликата магния) от Fuji Chemical Industry, Zeolite Socony Mobil-5, Mobil Композицию №41 от Matter, SBA-15, FDU-11, OMS-7, OMSLemon-7 и IITM-56. В некоторых вариантах реализации пористый агент содержит порошки на основе кремнезема, которые могут быть гидрофобными или гидрофильными, например, в зависимости от групп, химически связанных с их поверхностями.

В качестве эталона примерные описания различных неорганических пористых материалов SYLOID® приведены ниже.

Показатель	AL1FP	72FP	244FP	XDP3050	XDP3150	XDP6035
S1O2 (в пересчете на сухое вещество) (%)	99,6	99,6	99,6	99,6	99,6	99,8
Средний размер частиц (мкм)	7,5	6,0	3,5	50	150	37
Адсорбция масла (фунтов/100 фунтов)	80	220	300	300	300
Объемная плотность (г/л)	566	112	70	275	275	420
Средний объем пор (см3/г)	0,4	1,2	1,6	1,7	1,7	0,98

В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель содержит органо-неорганический гибрид, такой как металлоорганические каркасы (MOF). Иллюстративные гибридные материалы могут быть образованы с помощью самосборки полидентатных мостиковых лигандов и металлических соединяющих точек.

В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель содержит органические полимеры, такие как микропористые органические полимеры, полистирол, целлюлоза и/или поли(метилметакрилат). В некоторых вариантах реализации микропористые органические полимеры образуются в результате углерод-углеродных реакций синтеза и содержит неметаллические элементы, такие как углерод, водород,

- 10 043077 кислород, азот и/или бор. В некоторых вариантах реализации органические полимеры получают с помощью эмульсионной полимеризации и гиперсшивки с последующим химическим травлением жертвенных ядер SiO2. В некоторых вариантах реализации сети органических полимеров формируются из небольших органических строительных блоков.

В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель содержит пористые материалы на основе комплексообразующих агентов, таких как ионообменная смола (такая как, но не ограничиваясь ей, сшитый полистирол) или адсорбент (такой как, но не ограничиваясь им, пористый диоксид кремния на основе β-циклодекстрина, пористый диоксид кремния на основе α-циклодекстрина, пористый диоксид кремния на основе гидроксипропил-в-циклодекстрина и пористые материалы на основе других адсорбирующих смол).

В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель содержит материал с порами с высоковариабельными размерами и неупорядоченными формами, такими как агент, содержащий полилактид и/или полимолочную кислоту. В некоторых вариантах реализации полилактид содержит полилактиды, доступные под маркой RESOMER®, доступной от Sigma-Aldrich (такие как, но не ограничиваясь ими, RESOMER® 202H (который имеет молекулярную массу от около 10000 до около 18000 Да, вязкость от около 0,16 до около 0,24 дл/г; T_g от около 44 до около 48°С; и свободные концевые группы карбоновой кислоты) и RESOMER® 202S (который имеет молекулярную массу от около 10000 до около 18000 Да, вязкость от около 0,16 до около 0,24 дл/г; T_g от около 38 до около 42°С и концевые группы, заканчивающиеся сложным эфиром)) и комбинации из двух или более из них. В некоторых вариантах реализации пористый агент содержит полисахариды, такие какхитозан (такой как, но не ограничиваясь им, хитозан с 95% степенью деацилирования и вязкостью около 200 мПа). Иллюстративным хитозанам в этом отношении является CHITOSCIENCE® Chitosan 95/200 от Нерре Medical Chitosan GmbH. В некоторых вариантах реализации пористый агент содержит пептиды и/или белки, такие как желатин (такой как, но не ограничиваясь им, желатин со степенями по Блуму F15, F20, F25, или комбинации из двух или более из них).

В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель содержит пористые частицы. Не ограничиваясь теорией, считается, что даже небольшие и крупные частицы могут быть эффективными при фиксации их в гелевой сети с использованием химических и/или физических связей, таких как водородное связывание и силы Ван-дер-Ваальса. В любых вариантах реализации, в которых пористый наполнитель содержит пористые частицы, частицы могут иметь максимальный диаметр в любом измерении от около 0,5 до около 350 мкм, например, от около 50 до около 300 мкм, от около 100 до около 250 мкм, от около 150 до около 200 мкм или от около 3 до около 35 мкм. В некоторых вариантах реализации максимальный диаметр составляет от 0,5 до 350 мкм, например, от 50 до 300 мкм, от 100 до 250 мкм, от 150 до 200 мкм или от 3 до 35 мкм. В некоторых вариантах реализации частицы имеют максимальный диаметр около 0,5 мкм, около 0,8 мкм, около 1 мкм, около 2 мкм, около 3 мкм, около 5 мкм, около 10 мкм, около 35 мкм, около 60 мкм или около 150 мкм. В некоторых вариантах реализации частицы имеют максимальный диаметр 0,5, 0,8, 1, 2, 3, 5, 10, 35, 60 или 150 мкм.

В некоторых вариантах реализации частицы имеют диаметр от около 0,5 до около 350 мкм, например, от около 50 до около 300 мкм, от около 100 до около 250 мкм, от около 150 до около 200 мкм или от около 3 до около 35 мкм. В некоторых вариантах реализации средний диаметр составляет от 0,5 до 350 мкм, например, от 50 до 300 мкм, от 100 до 250 мкм, от 150 до 200 мкм или от 3 до 35 мкм. В некоторых вариантах реализации медианный диаметр частиц в композиции составляет около 0,5 мкм, около 0,8 мкм, около 1 мкм, около 2 мкм, около 3 мкм, около 5 мкм, около 10 мкм, около 35 мкм, около 60 мкм или около 150 мкм. В некоторых вариантах реализации медианный диаметр частиц в композиции составляет 0,5, 0,8, 1, 2, 3, 5, 10, 35, 6о или 150 мкм.

В случае любого типа пористого наполнителя пористый наполнитель может содержать поры с максимальным диаметром в любом измерении 2 нм или менее (например, пористый наполнитель содержит микропористые материалы). В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель содержит поры с максимальным диаметром от около 2 до около 50 нм, например, от 20 до 50 нм (например, пористый наполнитель содержит мезопористые материалы). В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель содержит поры с максимальным диаметром 50 или более (например, пористый наполнитель представляет собой макропористые материалы). В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель содержит поры с максимальным диаметром от около 2 до около 20 нм, например, от 2 до 20 нм. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере около 90% пор имеет диаметр от около 5 до около 6 нм, от около 5 до около 7,5 нм, от около 5,5 до около 7 нм, от около 6 до около 7,5 нм или от около 6 до около 8 нм. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере около 90% пор имеет диаметр от 5 до 6 нм, от 5 до 7,5 нм, от 5,5 до 7 нм, от 6 до 7,5 нм или от 6 до 8 нм. В некоторых вариантах реализации поры имеют средний объем от около 0,5 до около 2 мл/г, например, около 1 мл/г, около 1,6 мл/г или около 1,75 мл/г. В некоторых вариантах реализации поры имеют средний объем от 0,5 до 2 мл/г, например, 1, 1,6 или 1,75 мл/г. В некоторых вариантах реализации поры имеют средний объем более чем около 0,9 мл/г или более чем 0,9 мл/г. В некоторых вариантах реализации поры имеют площадь поверхности около 300

- 11 043077 м²/г или более или от около 320 до около 1000 м²/г. В некоторых вариантах реализации поры имеют площадь поверхности 300 м²/г или более или от 320 до 1000 м²/г. В некоторых вариантах реализации поры имеют площадь поверхности 1000 м²/г или более.

Пористый наполнитель может иметь поры с любым типом структуры пор. Например, поперечное сечение поры может иметь правильную геометрическую форму, такую как круглая, эллиптическая, прямоугольная или квадратная форма, или неправильную форму. В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель содержит поры правильной формы и поры неправильной формы. В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель дополнительно или альтернативно содержит поры с соединенной структурой пор, поры с несоединенной структурой пор или с обоими. В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель дополнительно или альтернативно содержит упорядоченные массивы пор, неупорядоченные массивы пор или оба.

Композиция может содержать любое подходящее количество пористого наполнителя, например, любое количество, эффективное для обеспечения терапевтически эффективной дозы действующего вещества, при этом оно все еще подходит для назального введения. В некоторых вариантах реализации композиция содержит от около 0,01 до около 0,5 г пористого наполнителя, например, от около 0,01 до около 0,4 г пористого наполнителя, от около 0,1 до около 0,25 г, или около 0,05 г, около 0,1 г, около 0,15 г, около 0,2 г, около 0,25 г или около 0,3 г пористого наполнителя, причем масса соответствует количеству пористого наполнителя до его загрузки действующим веществом. В некоторых вариантах реализации композиция содержит от 0,01 до 0,5 г пористого наполнителя, например, от 0,01 до 0,4 г пористого наполнителя, от 0,1 до 0,25 г, или 0,05 г, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25 или 0,3 г пористого наполнителя. В некоторых вариантах реализации композиция содержит от около 0,5 до около 30% мас./мас., от около 1 до около 20% мас./мас., от около 5 до около 15% мас./мас., или от около 8 до около 10% мас./мас., пористого наполнителя в расчете на массу предварительно загруженного пористого наполнителя и суммарную массу композиции. В некоторых вариантах реализации композиция содержит от 0,5 до 30% мас./мас., от 1 до 20% мас./мас., от 5 до 15% мас./мас., или от 8 до 10% мас./мас.. пористого наполнителя в расчете на массу предварительно загруженного пористого наполнителя и суммарную массу композиции.

В некоторых вариантах реализации действующее вещество загружают на пористый наполнитель в количестве от около 1 до около 70% мас./мас., в том числе от около 5 до около 40% мас./мас., от около 10 до около 30% мас./мас., и от около 15 до около 25% мас./мас. от суммарной массы загруженного пористого наполнителя и в количествах между любыми из этих значений, в том числе 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60 или 70% мас./мас.

В некоторых вариантах реализации массовое соотношение пористого наполнителя к действующему веществу составляет от около 1:1 до около 10:1, например, от около 1:1 до около 5:1. В некоторых вариантах реализации массовое соотношение пористого наполнителя к действующему веществу составляет от 1:1 до 10:1, например, от 1:1 до 5:1. В некоторых вариантах реализации массовое соотношение пористого наполнителя к действующему веществу составляет около 1:1, около 2:1, около 3:1, около 4:1 или около 5:1. В некоторых вариантах реализации массовое соотношение пористого наполнителя к действующему веществу составляет 1:1, 2:1, 3:1, 4:1 или 5:1.

В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель может быть выбран и/или получен для модификации свойств высвобождения действующего вещества из композиции, например, пористый наполнитель может быть выбран и/или получен для проявления свойств модификации высвобождения действующего вещества. Например, пористый наполнитель может быть выбран и/или получен для обеспечения замедленного высвобождения действующего вещества и/или для контроля высвобождения действующего вещества, например, в целях обеспечения высвобождения действующего вещества с предварительно определенной скоростью и/или поддержания постоянного терапевтического уровня действующего вещества в течение определенного периода времени или обеспечения любого другого типа контролируемого высвобождения. В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель позволяет контролировать высвобождение действующего вещества (возможно даже двухфазное высвобождение), например, с помощью изменения размера пор и формы наполнителя и/или с помощью функционализации внутренних или внешних поверхностей раздела или обоих. В Martinez-Carmona et al., Nanomaterials, 5: 1906-1937 (2015), которая включена в данный документ посредством ссылки, и в Vallet-Regi et al., Biomedical Applications of Mesoporous Ceramics: Drug Delivery, Smart Materials and Bone Tissue Engineering (2013) изложены примеры того, как модифицировать характеристики высвобождения композиции.

Иллюстративные аспекты модификации высвобождения рассмотрены в Martinez-Carmona et al., Nanomaterials, 5: 1906-1937 (2015), которая включена в данный документ посредством ссылки, и в ValletRegi et al. Biomedical Applications of Mesoporous Ceramics: Drug Delivery, Smart Materials and Bone Tissue Engineering (2013), которая включена в данный документ посредством ссылки.

В некоторых вариантах реализации поверхность пористого наполнителя, в том числе внутренняя поверхность поры, может быть функционализирована в целях связывания действующего вещества и/или контроля высвобождения действующего вещества через определенное время или в ответ на раздражитель. Например, в иллюстративных вариантах реализации гормон (например, тестостерон), связанный с пористым наполнителем, может представлять собой лиганд для сайт-специфической доставки агентов к

- 12 043077 положительным участкам андрогенного рецептора (AR), таким как AR-положительные опухоли или другие органы, такие как предстательная железа, головной мозг или семенник. В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель может быть функционализирован в целях стимулирования клеточного захвата с путем эндоцитоза. В некоторых вариантах реализации действующее вещество высвобождается из пористого наполнителя после клеточного захвата пористого наполнителя. В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель функционализирован с одним или более органическими фрагментами. В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель функционализирован с помощью аминогрупп, четвертичных алкиламинов, алкильных цепей, алкоксисиланов, флуоренилметоксикарбонилмодифицированных органосиланов, гидрофобных групп, меркаптопропильных групп, аминопропильных групп, гидроксипропильных групп, фенильных групп или комбинаций из двух или более из них. Иллюстративные группы функционализации изложены в Vallet-Regi et al., Biomedical Applications of Mesoporous Ceramics: Drug Delivery, Smart Materials and Bone Tissue Engineering (2013), которая включена в данный документ посредством ссылки.

Пористый наполнитель может выполнять одну или более функций в контексте композиций, описанных в данном документе. Например, пористый наполнитель может выступать в качестве носителя для действующего вещества, может защищать действующее вещество и/или может задерживать и/или контролировать высвобождение действующего вещества. Дополнительно или альтернативно пористый наполнитель может воздействовать на химические, физические, физико-химические и/или фармакокинетические свойства композиции, как более подробно рассматривается ниже.

В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель выступает в качестве защитного агента, т.е. он защищает действующее вещество от окисления и/или разложения и/или вступления в реакцию с другими компонентами композиции и/или окружающей среды. Это может быть особенно предпочтительным для действующих веществ, подверженных окислению и/или разложению, таких как дофамин.

В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель воздействует на химические, физические, физико-химические и/или фармакокинетические свойства композиции, например, в результате действия в качестве гелеобразующего агента, агента, придающего структуру, солюбилизирующего агента (например, усилителя растворимости), агента, модифицирующего высвобождение, и/или связывающего участка действующего вещества.

Не ограничиваясь теорией, считается, что в некоторых вариантах реализации действующее вещество загружают на пористый наполнитель в стабильном аморфном состоянии, таким образом, что перенасыщенный водный раствор может быть предоставлен в место применения, что может привести к усилению трансэпителиального или трансмукозального транспорта. Кроме того, не ограничиваясь теорией, считается, что число гидроксильных групп на пористом наполнителе, доступное для образования меж- и внутримолекулярной водородной связи в композициях, как заявлено, усиливает растворение.

В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель содержит пористые частицы (такие как, но не ограничиваясь ими, упорядоченный мезопористый кремнезем или частицы SYLOID®, такие как AL-1FP, 244FP, XDP3050, 72FP, XDP6035 или XDP3150), которые могут быть загружены действующим веществом. Некоторые варианты реализации включают в себя высушенные распылением частицы с действующим веществом, загруженным на частицы пористого наполнителя. В некоторых вариантах реализации загруженные частицы находятся в форме сухого порошка. В некоторых вариантах реализации частицы находятся в гранулированной форме.

В дополнение или в качестве альтернативы выбору и/или получения пористого наполнителя и/или любого покрытия для обеспечения требуемого профиля высвобождения для действующего вещества, композицию в целом можно разработать для обеспечения требуемого профиля высвобождения, например, требуемого профиля с замедленным и/или контролируемым высвобождением. Например, высвобождение действующего вещества из композиции может быть модифицировано с помощью изменения одного или более из количества пористого наполнителя, загруженного действующим веществом, в композиции, количества действующего вещества, присутствующего в любом покрытии, количества действующего вещества, присутствующего в носителе композиции, и/или с помощью включения в композицию одного или более агентов, модифицирующих высвобождение.

В некоторых вариантах реализации композиции имеют одно или более из следующих преимуществ по сравнению с композициями без действующего вещества, загруженного на пористый наполнитель: уменьшение количества затвердевающих наполнителей; повышенная биодоступность; низкий потенциал токсичности или его отсутствие; быстрое начало действия; пригодность для относительно высоких загрузок действующего вещества; возможность депонирования для пролонгированного высвобождения; более высокий контроль над высвобождением действующего вещества (возможно даже двухфазное высвобождение), например, с помощью изменения размера пор и формы наполнителя и с помощью функционализации внутренних или внешних поверхностей раздела или обоих; отсутствие проблем, связанных с суспензией, таких как Оствальдовское созревание, или проблем в отношении однородности (т.е. сегрегации); способность обладать терапевтической эффективностью при вариабельных размерах частиц пористого наполнителя; липофильные или гидрофильные действующие вещества или даже оба могут быть включены в композицию; композиция подходит для пациентов с аллергией, например, поскольку в ком

- 13 043077 позиции могут отсутствовать наполнители, которые вызывают аллергический ответ; простой и экономичный производственный процесс; защита действующих веществ, чувствительных к кислороду или влажности; стабилизация аморфной формы действующего вещества; отсутствие рекристаллизации действующих веществ; возможность обеспечить быстрое высвобождение действующего вещества; способность целенаправленно воздействовать на системное кровообращение и/или головной мозг и/или спинной мозг в результате функционализации наполнителя; композиция может быть намазана (и, таким образом, устранена проблема, связанная с продвижением действующего вещества в конкретный участок носовой полости и положением головы, углом распыления и геометрией струи); кроме того может быть покрыта максимальная поверхность слизистой носа.

Покрытие.

В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель содержит покрытие. В некоторых вариантах реализации покрытие является пористым, в то время как в других вариантах реализации покрытие является непористым. В некоторых вариантах реализации покрытие окружает пористый наполнитель, на который загружается действующее вещество (например, обеспечивает покрытие вокруг загруженного пористого наполнителя). В некоторых вариантах реализации покрытие находится в форме пленки. В некоторых вариантах реализации покрытие функционирует таким образом, чтобы покрыть загруженные поры. В некоторых вариантах реализации покрытие функционирует таким образом, чтобы покрыть поры, но полностью не окружает пористый наполнитель (например, поры покрыты, но покрытие полностью не образуется вокруг пористого наполнителя).

В некоторых вариантах реализации покрытие обеспечивает замедленное высвобождение действующего вещества. В некоторых вариантах реализации покрытие обеспечивает пролонгированное высвобождение действующего вещества. В некоторых вариантах реализации покрытие функционирует таким образом, чтобы повысить биодоступность действующего вещества. В некоторых вариантах реализации покрытие функционирует таким образом, чтобы защитить действующее вещество, загруженное на пористый наполнитель. В некоторых вариантах реализации покрытие содержит действующее вещество (например, то же самое действующее вещество, которое содержится в порах, или другое действующее вещество).

Покрытие может содержать любой материал, подходящий для применения в назальной фармацевтической композиции. В некоторых вариантах реализации покрытие содержит один или более полимеров, которые могут быть выбраны для обеспечения необходимых характеристик покрытия (например, замедленного высвобождения, контролируемого высвобождения, защиты и т.д.). В некоторых вариантах реализации покрытие содержит полимеры, которые растворимы в масле или частично растворимы в масле, тогда как в других вариантах реализации покрытие содержит полимеры, которые слабо растворимы в масле или нерастворимы в масле.

В любых вариантах реализации покрытия покрытие может содержать линейные полимеры, такие как поливинилпирролидон, гиалуроновую кислоту, ксантан, альгинат, поливинилацетат, натрия гликолята крахмала и комбинации или сополимеры из любых двух или более из них. В любых вариантах реализации покрытия покрытие может содержать разветвленные полимеры, такие как разветвленный полиэтиленгликоль или аравийская камедь. Дополнительно или альтернативно покрытие может содержать целлюлозосодержащие полимеры, такие как карбоксиметилцеллюлозу натрия. Дополнительно или альтернативно покрытие может содержать сополимеры, такие как поливинилпирролидон/поливинилацетат, поливинилпирролидон/поливиниловый спирт, поливиниловый спирт/ПЭГ, поливинилкапролактам/поливинилацетат/полиэтиленгликоль и комбинации из любых двух или более из них. Дополнительно или альтернативно покрытие может содержать сшитый поливинилпирролидон и/или сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия. Дополнительно или альтернативно покрытие может содержать полилактид, такой как полимолочная кислота. Может быть использован любой подходящий полилактид, такой как полилактид, который содержит RESOMER® 202H, RESOMER® 202S, Lupon DEPOR®, PLENAXIS® и комбинации из любых двух или более из них. Дополнительно или альтернативно покрытие может содержать полисахариды, такие какхитозан (такой как, но не ограничиваясь им, хитозан 95/200). Дополнительно или альтернативно покрытие может содержать пептиды и/или белки. Дополнительно или альтернативно покрытие может содержать желатин (такой как, но не ограничиваясь им, F15, F20 или F25). Следует понимать, что покрытие может содержать комбинации из любых двух или более из вышеизложенного и/или химических модификаций любого из вышеизложенного.

В некоторых вариантах реализации покрытие дополнительно содержит действующее вещество (например, действующее вещество загружают в покрытие или на него), которое может быть таким же самым или отличаться от действующего вещества, загруженного на пористый наполнитель. Таким образом, в некоторых вариантах реализации действующее вещество присутствует в порах пористого наполнителя и также присутствует в покрытии. В некоторых вариантах реализации покрытие не содержит действующего вещества.

В вариантах реализации, в которых поры являются покрытыми, покрытие может содержать материалы, такие как наночастицы, ковалентно связанные с входами в поры. Иллюстративные наночастицы включают в себя нанокристаллы на основе кадмия сульфида (CdS), наночастицы Fe₃O₄ и циклодекстри- 14 043077 ны. Не ограничиваясь теорией, считается, что покрытие загруженных пор может ингибировать или контролировать высвобождение действующего вещества из пор.

Таким образом, в некоторых вариантах реализации композиция содержит загруженный пористый наполнитель, который содержит действующее вещество, загруженное на частицы пористого наполнителя (такого как, но не ограничиваясь им, упорядоченный мезопористый кремнезем или частицы SYLOID®, такие как 244FP, XDP3050, 72FP, XDP6035 или XDP3150), причем частицы покрыты материалом, описанным в данном документе (таким как, но не ограничиваясь им, желатином). В некоторых вариантах реализации частицы, покрытые действующим веществом, загружаемым на частицы пористого наполнителя, высушивают распылением, например, чтобы получить форму в виде сухого порошка.

Дополнительные компоненты.

Как отмечено выше, назальные композиции, описанные в данном документе, могут содержать, помимо действующего вещества и пористого наполнителя, носитель и агент, регулирующий вязкость (например, гелеобразование).

Носитель может представлять собой любой носитель, подходящий в качестве носителя для назальной фармацевтической композиции. В некоторых вариантах реализации носитель для пористого наполнителя представляет собой гидрофильный носитель. В некоторых вариантах реализации носитель представляет собой липофильный или частично липофильный носитель, такой как носитель, содержащий одно или более веществ, включающих жиры, масла, воски, фосфолипиды, стероиды (например, холестерин), сфинголипиды, церамиды, сфингозины, простагландины и/или витамины, растворимые в жирах или маслах. В некоторых вариантах реализации носитель содержит масло или смесь масел, таких как растительное масло, касторовое масло, гидрогенизированное касторовое масло, соевое масло, кунжутное масло или арахисовое масло; сложные эфиры жирных кислот, такие как этил- и олеил-олеат, изопропилмиристат; среднецепочечные триглицериды; сложные эфиры жирных кислот и глицерина; полиэтиленгликоль; фосфолипиды; белый мягкий парафин; или комбинации из любых двух или более из них.

Носитель может присутствовать в любом подходящем количестве, таком как количество, эффективное для обеспечения необходимых свойств для назального введения, необходимых физических свойств, необходимых свойств высвобождения, необходимой фармакокинетики и т.д. В некоторых вариантах реализации композиция содержит носитель в количестве от около 15 до около 98% от массы, от около 30 до около 98% от массы, от около 50 до около 95% от массы, от около 75 до около 95% от массы, около 80% или около 90% от массы в расчете на общую массу композиции. В некоторых вариантах реализации композиция содержит носитель в количестве от 15 до 98% от массы, от 30 до 98% от массы, от 50 до 95% от массы, от 75 до 95% от массы, 80 или 90% от массы в расчете на общую массу композиции.

В некоторых вариантах реализации носитель содержит действующее вещество, например содержащееся действующее вещество растворено, суспендировано или диспергировано в носителе. Действующее(действующие) вещество(вещества) в носителе может(могут) быть таким(такими) же самым(самыми) или отличаться от действующего(действующих) вещества(веществ), загружаемого(загружаемых) на пористый наполнитель.

Агент, регулирующий вязкость, при наличии, может представлять собой любой агент, регулирующий вязкость, подходящий для применения в качестве агента, регулирующего вязкость, в назальной фармацевтической композиции. В некоторых вариантах реализации агент, регулирующий вязкость, содержит мезопористый кремнезем (который может быть загружен действующим веществом или быть незагруженным). В некоторых вариантах реализации агент, регулирующий вязкость, содержит целлюлозу, вещества, содержащие целлюлозу, полисахариды, карбомеры, поливиниловый спирт, повидон, коллоидный диоксид кремния, цетиловые спирты, стеариновую кислоту, пчелиный воск, вазелин, триглицериды, ланолин или комбинации из любых двух или более из них. В некоторых вариантах реализации агент, регулирующий вязкость, содержит коллоидный диоксид кремния (такой как, но не ограничиваясь им, AEROSIL® 200 (Evonik) и/или CAB-O-SIL® M5 (Cabot)). В некоторых вариантах реализации агент, регулирующий вязкость, содержит синтетический кремнезем, такой как SYLODENT® (осажденный кремнезем с уплотненной объемной плотностью около 110 кг/м³, удельной площадью поверхности около 190 м²/г и средним размером частиц около 18 мкм) или кремнеземы SYLOBLANC® (пористый силикагель с объемом пор около 1,6 мл/г и средним размером частиц около 3 мкм) от W.R. Grace & Со. В некоторых вариантах реализации агент, регулирующий вязкость, содержит гидрофильный коллоидный диоксид кремния, такой как AEROSIL® 200 и/или липофильный диоксид кремния, такой как AEROSIL® R972 (который представляет собой коллоидный кремнезем с последующей обработкой диметилдихлорсиланом и который имеет площадь поверхности от около 90 до около 130 м²/г). Не ограничиваясь теорией, считается, что гидрофильный коллоидный кремнезем может быть использован для получения тиксотропной гелевой композиции с высокой термостабильностью по сравнению с сопоставимым гелем, полученным с другими агентами, регулирующими вязкость.

Агент, регулирующий вязкость, при наличии, может присутствовать в количестве, эффективном для регулирования вязкости композиции до необходимого уровня. В некоторых вариантах реализации композиция содержит от около 0,5 до около 20% от массы, от около 0,5 до около 10% от массы, от около

- 15 043077

0,5 до около 7% от массы, от около 1 до около 4% от массы, около 4% от массы или около 2% от массы агента, регулирующего вязкость, в расчете на общую массу композиции. В некоторых вариантах реализации композиция содержит от 0,5 до 20% от массы, от 0,5 до 10% от массы, от 0,5 до 7% от массы, от 1 до 4% от массы, 4% от массы или 2% от массы агента, регулирующего вязкость, в расчете на общую массу композиции.

В некоторых вариантах реализации композиция имеет вязкость, измеренную с помощью ротационного вискозиметра, от около 2000 до около 10000 мПа-с, например, около 2000 мПа-с, около 3000 мПа-с, около 4000 мПа-с, около 5000 мПа-с, около 6000 мПа-с, около 7000 мПа-с, около 8000 мПа-с, около 9000 мПа-с или около 10000 мПа-с. В некоторых вариантах реализации композиция имеет вязкость, измеренную с помощью ротационного вискозиметра, от 2000 до 10000 мПа-с, например 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000 или 10000 мПа-с.

В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель функционирует в качестве единственного агента, регулирующего вязкость в композиции. Таким образом, в некоторых вариантах реализации композиция не включает в себя агент, регулирующий вязкость, отличный от пористого наполнителя. Например, пористый наполнитель, имеющий силанольные группы (такой как, но не ограничиваясь им, мезопористый кремнезем, такой как SYLOID®), может функционировать в качестве агента, регулирующего вязкость. В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель имеет выделенные, зародышевые и/или вицинальные силанольные группы. Даже в том случае, если пористый наполнитель содержит силанольные группы, в композицию может быть добавлен или может быть не добавлен другой агент, регулирующий вязкость.

Композиция может содержать или может не содержать другие компоненты, подходящие для применения назальной фармацевтической композиции. Например, в некоторых вариантах реализации композиция может независимо содержать одно или более веществ, включающих: солюбилизирующий агент; сорастворитель; агент, модифицирующий заряд; агент, контролирующий рН; агент, регулирующий осмотическое давление; ингибитор деструктивного фермента; антиоксидант; стабилизатор; средство, усиливающее проникновение в мембрану; эмульгирующий агент; смачивающий агент; суспендирующий агент; поверхностно-активное вещество; адгезивное средство; и/или агент, маскирующий вкус. В некоторых вариантах реализации композиция независимо не содержит одно или более веществ, включающих (т.е. в композиции не присутствует одно или более веществ, включающих следующие): солюбилизирующий агент; сорастворитель, агент, модифицирующий заряд; агент, контролирующий рН; агент, регулирующий осмотическое давление; ингибитор деструктивного фермента; антиоксидант; стабилизатор; средство, усиливающее проникновение в мембрану; эмульгирующий агент; смачивающий агент; суспендирующий агент; поверхностно-активное вещество; адгезивное средство; и агент, маскирующий вкус. Эти компоненты, при наличии, могут присутствовать в количестве, эффективном для проявления их предполагаемых функций и/или придания необходимых свойств композиции. В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель является единственным наполнителем в композиции.

Поверхностно-активное вещество, при наличии, может представлять собой любое поверхностноактивное вещество, подходящее для применения в качестве поверхностно-активного вещества в назальной фармацевтической композиции. В некоторых вариантах реализации поверхностно-активное вещество выбирают из анионных, катионных, амфотерных и неионных поверхностно-активных веществ, в том числе, но не ограничиваясь ими, лецитина, сложных эфиров жирных кислот поливалентных спиртов, сложных эфиров жирных кислот сорбитанов, сложных эфиров жирных кислот полиоксиэтиленсорбитанов, сложных эфиров жирных кислот полиоксиэтилена, сложных эфиров жирных кислот сахарозы, сложных эфиров жирных кислот полиглицерина, олеоилполиоксиглицеридов (таких как, но не ограничиваясь ими, сложные эфиры ПЭГ-6 и масла абрикосовых косточек), олеоилмакрогоглицеридов и/или увлажнителей, таких как сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль, сложный эфир жирной кислоты макрогола и глицерина и комбинаций из любых двух или более из них. В некоторых вариантах реализации поверхностно-активное вещество содержит олеоилмакрогоглицерид (такой как LABRAFIL® М 1944 CS (Gattefosse, Сен-Приест, Франция)) или смесь олеоилмакрогоглицеридов.

Поверхностно-активное вещество, при наличии, может присутствовать в количестве, эффективном для придания поверхностно-активных свойств. В некоторых вариантах реализации композиция содержит от около 1 до около 20% от массы, от около 1 до около 10% от массы, от около 1 до около 5% от массы, около 4% от массы или около 2% от массы поверхностно-активного вещества в расчете на общую массу композиции. В некоторых вариантах реализации композиция содержит от 1 до 20% от массы, от 1 до 10% от массы, от 1 до 5% от массы, 4% от массы или 2% от массы поверхностно-активного вещества в расчете на общую массу композиции.

В некоторых иллюстративных вариантах реализации композиция содержит (а) от около 0,5 до около 50% мас./мас. наполнителя на основе мезопористого кремнезема в расчете на массу композиции; (b) от около 0,5 до около 40% мас./мас. действующего вещества в расчете на массу композиции, причем действующее вещество загружают на поверхность мезопористого кремнезема, расположенного внутри пор мезопористого кремнезема; (с) от около 50 до около 90% мас./мас. касторового масла в расчете на

- 16 043077 массу композиции; и (d) от около 0,5 до около 20% мас./мас. коллоидного диоксида кремния в расчете на массу композиции.

В некоторых иллюстративных вариантах реализации композиция содержит (а) от около 0,5 до около 50% мас./мас. наполнителя на основе мезопористого кремнезема в расчете на массу композиции; (b) от около 0,5 до около 40% мас./мас. действующего вещества в расчете на массу композиции, причем действующее вещество загружают на поверхность мезопористого кремнезема, расположенного внутри пор мезопористого кремнезема; (с) от около 50 до около 90% мас./мас. касторового масла в расчете на массу композиции; и (d) от около 2 до около 6% мас./мас. олеоилмакроглицеридов в расчете на массу композиции.

В некоторых иллюстративных вариантах реализации композиция содержит (а) от около 6 до около 11% мас./мас. наполнителя на основе мезопористого кремнезема в расчете на массу композиции; (b) от около 0,1 до около 30% мас./мас. действующего вещества в расчете на массу композиции, причем действующее вещество загружают на поверхность мезопористого кремнезема, расположенного внутри пор мезопористого кремнезема; и (с) от около 70 до около 80% мас./мас. касторового масла в расчете на массу композиции. В некоторых иллюстративных вариантах реализации композиция содержит от около 0,5 до около 20% агента, регулирующего вязкость, в расчете на массу композиции.

В некоторых иллюстративных вариантах композиция содержит (а) около 8% мас./мас. наполнителя на основе мезопористого кремнезема в расчете на массу композиции; (b) около 2% мас./мас. действующего вещества средства в расчете на массу композиции, отличающиеся тем, что действующее вещество загружают на поверхность мезопористого кремнезема, расположенного внутри пор мезопористого кремнезема; (с) около 80% мас./мас. касторового масла в расчете на массу композиции; и (d) около 10% мас./мас. коллоидного диоксида кремния в расчете на массу композиции.

В некоторых иллюстративных вариантах реализации композиция содержит (а) назальный гель, содержащий от около 1 до около 50% мас./мас. мезопористого кремнезема, незагруженного и/или загруженного действующим веществом, в расчете на массу композиции; и (b) дополнительные наполнители до 100% мас./мас. в расчете на массу композиции.

Способы изготовления.

В данном документе также предложены способы изготовления назальных фармацевтических композиций, содержащих пористый наполнитель и действующее вещество, в которых действующее вещество загружают на поверхность пористого наполнителя, расположенного внутри пор пористого наполнителя.

В некоторых вариантах реализации действующее вещество загружают на пористый наполнитель с помощью одного или более способов, выбранных из пропитки с псевдоожиженным слоем, спонтанного испарения и сублимации, сушки распылением, вакуумной сушки, экструзии горячего расплава, распылительной кристаллизации, совместного измельчения, влажной пропитки/осаждения растворителя, технологии электрораспыления, технология гибридизации, эмульсионной полимеризации, инкапсуляции с помощью золь-гель-технологии, химического связывания, коацервации и золь-гель-способов.

В некоторых вариантах реализации действующее вещество загружают на пористый наполнитель с помощью адсорбции масла. В конкретных вариантах реализации пористый наполнитель смешивают с действующим веществом, растворенным в масле, например, любом одном или более веществ, включающих растительное масло, животное масло и минеральное масло. Иллюстративные масла включают в себя растительное масло, касторовое масло, гидрогенизированное касторовое масло, соевое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, линалоол, TRANSCUTOL® HP (очищенный моноэтиловый эфир диэтиленгликоля EP/NF от Gattefosse), CAPRYOL™ PGMC (монокаприлат пропиленгликоля (тип I) NF из Gattefosse) и комбинации из любых двух или более из них. В некоторых вариантах реализации масло (с растворенным действующим веществом) и пористый наполнитель смешивают при объемном соотношении менее чем около 3:1 масло:наполнитель, например, около 2,5: 1 масло:наполнитель, около 2:1 масло:наполнитель, около 1,5:1 масло:наполнитель или около 1:1 масло:наполнитель. В некоторых вариантах реализации масло (с растворенным действующим веществом) и пористый наполнитель смешивают при объемном соотношении менее чем 3:1 масло:наполнитель, например, 2,5: 1 масло:наполнитель, 2:1 масло:наполнитель, 1,5:1 масло:наполнитель или 1:1 масло:наполнитель. В некоторых вариантах реализации масло и пористый наполнитель смешивают при соотношении около 10:1 масло:наполнитель, например, около 8:1 или около 5:1 масло:наполнитель. В некоторых вариантах реализации масло и пористый наполнитель смешивают при соотношении 10:1 масло:наполнитель, например, 8:1 или 5:1 масло:наполнитель.

В некоторых вариантах реализации действующее вещество загружают на пористый наполнитель с помощью растворителя, например, одного или более веществ, включающих метиленхлорид, дихлорметан, ацетон, воду и этанол. В конкретных вариантах реализации пористый наполнитель смешивают с действующим веществом, растворенным в растворителе, таком как смесь этанол:вода. В некоторых вариантах реализации действующее вещество растворяют в смеси этанол:вода, содержащей около 30:70 об./об., около 40:60 об./об., около 45:55 об./об., около 50:50 об./об., около 55:45 об./об., около 60:40

- 17 043077 об./об. или около 70:30 об./об. смеси этанол:вода. Не ограничиваясь теорией, считается, что соотношения этанол:вода могут быть дополнительно изменены исходя из используемого действующего вещества и его растворимости в этаноле.

В некоторых вариантах реализации агент, модифицирующий высвобождение, используют для облегчения загрузки действующего вещества на пористый наполнитель. В некоторых вариантах реализации агент, модифицирующий высвобождение, или раствор, содержащий агент, модифицирующий высвобождение, добавляют к смеси действующего вещества (например, масло или растворитель, содержащие действующее вещество), а затем действующее вещество загружают на пористый наполнитель. Агент, модифицирующий высвобождение, при использовании, может представлять собой любой агент, модифицирующий высвобождение, подходящим для применения при загрузке действующего вещества на пористый наполнитель. В некоторых вариантах реализации агент, модифицирующий высвобождение, содержит поливинилпирролидон, (такой как, но не ограничиваясь им, PVP K25® от Ashland, Inc., который имеет молекулярную массу около 24000 Да), простые эфиры целлюлозы, гиалуроновую кислоту, поливинилацетат (PVAc), поливиниловый спирт (PVA), натрия гликолята крахмал, полилактид, полисахариды, солюбилизаторы (такие как, но не ограничиваясь ими, полиэтиленгликоль (ПЭГ) или твин) или комбинации из двух или более из них.

В некоторых вариантах реализации раствор, содержащий агент, модифицирующий высвобождение, содержит агент, модифицирующий высвобождение, смешанный в масле (таком как, но не ограничиваясь им, одно или более веществ, включающих растительное масло, касторовое масло, гидрогенизированное касторовое масло, соевое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, линалоол, TRANSCUTOL® HP (очищенный моноэтиловый эфир диэтиленгликоля EP/NF от Gattefosse), CAPRYOL™ PGMC (пропиленгликоль монокаприлат (тип I) NF от Gattefosse)) или растворитель (такой как, но не ограничиваясь им, один или более веществ, включающих метиленхлорид, дихлорметан, ацетон, воду и этанол). В некоторых вариантах реализации раствор содержит около 0,01%, около 0,05%, около 0,1%, около 0,5%, около 1%, около 2%, около 2,5%, около 3%, около 5%, около 10%, около 20% или около 30% мас./мас., агента, модифицирующего высвобождение, например, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 5, 10, 20 или 30% мас./мас. агента, модифицирующего высвобождение. В некоторых вариантах реализации раствор на основе агента, модифицирующего высвобождение, добавляют к смеси действующего вещества в количестве около 0,01%, около 0,05%, около 0,1%, около 0,5%, около 1%, около 2%, около 2,5%, около 3%, около 5% или около 10%, например, 0,01, 0,05, 0,1, 5, 1, 2, 2,5, 3, 5 или 10%.

В некоторых вариантах реализации действующее вещество загружают на пористый наполнитель с высокой эффективностью загрузки. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере около 60% действующего вещества, используемого в способе, загружают на пористый наполнитель. В некоторых вариантах реализации действующее вещество загружают на пористый наполнитель с эффективностью загрузки по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 75%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 85%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95% или около 100%, в том числе около 60%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, около 95% или около 100%. В некоторых вариантах реализации действующее вещество загружают на пористый наполнитель с эффективностью загрузки по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95 или 100%, в том числе 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100%. В некоторых вариантах реализации действующее вещество загружают на пористый наполнитель с эффективностью по меньшей мере около 95% или по меньшей мере 95%.

В некоторых вариантах реализации действующее вещество загружают на поверхность пористого наполнителя, расположенную внутри пор пористого наполнителя. В некоторых вариантах реализации действующее вещество загружают на поверхность пористого наполнителя, расположенную внутри пор пористого наполнителя, но не загружают на наружную поверхность пористого наполнителя.

Некоторые варианты реализации содержат полный или частичный обмен гелеобразующего агента (например, но не ограничиваясь им, коллоидного кремнезема) на адсорбат пористого наполнителя (такого как, но не ограничиваясь им, адсорбат пористого кремнезема). В некоторых вариантах реализации действующее вещество загружают на пористый наполнитель в результате взаимодействия с действующими веществами, иным образом загруженными на наполнитель, например, с помощью капиллярных сил и/или ван-дер-ваальсовых взаимодействий (например, с помощью взаимодействий с молекулами действующего вещества, уже загруженных на пористый наполнитель). В некоторых вариантах реализации действующее вещество загружают на пористый наполнитель в результате взаимодействия с силанольными группами на поверхности пористого наполнителя. Не ограничиваясь теорией, считается, что в некоторых вариантах реализации (например, вариантах реализации с полярным действующими веществом) действующее вещество, взаимодействующее с силанольными группами, будет смещено и высвобождено из пористого наполнителя в результате контакта с высокополярными веществами, такими как биологические жидкости.

В некоторых вариантах реализации действующее вещество адсорбируется на пористом наполните- 18 043077 ле. В некоторых вариантах реализации действующее вещество ковалентно связано с пористым наполнителем с помощью функциональных групп на пористом наполнителе. Не ограничиваясь теорией, считается, что ковалентно связанное действующее вещество может выделяться в ответ на раздражитель, такой как изменение рН, температура, наличие ферментов и т.д.

В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель синтезируют из предшественника, такого как тетраэтилортосиликат или (3-меркаптопропил)триметоксисилан.

В некоторых вариантах реализации композиции могут быть получены без разработки термодинамически критической суспензии.

В некоторых вариантах реализации композиции получают с использованием стерильных материалов. В некоторых вариантах реализации композиции получают в стерильных условиях.

В некоторых вариантах реализации действующее вещество и пористый наполнитель независимо растворяют в масле и/или растворителе (таком как этанол, вода, метиленхлорид, дихлорметан, ацетон или комбинации из двух или более из них) и смешивают вместе. В некоторых вариантах реализации действующее вещество и пористый наполнитель смешивают поэтапно, например, в результате добавления действующего вещества с помощью насоса к перемешиваемому пористому наполнителю. В некоторых вариантах реализации полученную смесь сушат в вакууме (например, но не ограничиваясь ей, при температуре от примерно 50 до примерно 80°С). В других вариантах реализации полученный раствор высушивают распылением с получением пористого наполнителя, загруженного действующим веществом. В некоторых вариантах реализации смесь гомогенизируют перед сушкой распылением. В некоторых вариантах реализации высушенные распылением частицы высушивают распылением второй раз после смешивания их со вторым раствором с растворенным действующим веществом.

В некоторых вариантах реализации действующее вещество растворяют в растворителе, а затем пористый наполнитель смешивают с растворителем. В некоторых вариантах реализации действующее вещество и пористый наполнитель смешивают поэтапно, например, в результате добавления действующего вещества с помощью насоса к перемешиваемому пористому наполнителю. В некоторых вариантах реализации полученную смесь сушат в вакууме (например, но не ограничиваясь ей, при температуре от примерно 50 до примерно 80°С). В других вариантах реализации полученную смесь высушивают распылением. В некоторых вариантах реализации полученную смесь высушивают распылением после того, как действующее вещество полностью введено в пористый наполнитель (например, после того, как максимальное количество действующего вещества загружают на пористый наполнитель).

В некоторых вариантах реализации загруженный пористый наполнитель смешивают с дополнительными компонентами, такими как носитель, поверхностно-активное вещество (такое как, но не ограничиваясь им, эмульгирующий агент), незагруженное действующее вещество и агент, снижающий вязкость, перед сушкой распылением. Например, в некоторых вариантах реализации загруженный пористый наполнитель смешивают с эмульгирующим агентом. Эмульгирующий агент, при наличии, может представлять собой любой эмульгирующий агент, подходящий для применения в качестве эмульгирующего агента в назальной фармацевтической композиции. В некоторых вариантах реализации эмульгирующий агент содержит олеат натрия, TWEEN® 20, Natriumoleat, LUTROL® F68 или комбинации из любых двух или более из них. Эмульгирующий агент, при наличии, может присутствовать в количестве, эффективном для эмульгирования компонентов композиции. В некоторых вариантах реализации композиции содержат от около 0,01 до около 2% мас./мас., от около 0,02 до около 1% мас./мас., от около 0,03 до около 0,04% мас./мас., или около 0,08% мас./мас., эмульгирующего агента в расчете на общую массу смеси. В некоторых вариантах реализации композиции содержат от 0,01 до 2% мас./мас., от 0,02 до 1% мас./мас., от 0,03 до 0,04% мас./мас. или 0,08% мас./мас. эмульгирующего агента в расчете на общую массу смеси.

В некоторых вариантах реализации способы приводят к выходу более чем 25%, например, от около 25 до около 100%, от около 50 до около 99%, от около 60 до около 98%, от около 70 до около 95%, около 50%, около 60%, около 70%, около 80%, около 90%, около 95%, около 98% или около 99%. В некоторых вариантах реализации способы приводят к выходу от 25 до 100%, от 50 до 99%, от 60 до 98%, от 70 до 95, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 98 или 99%.

В некоторых вариантах реализации покрытие добавляют к загруженному пористому наполнителю. В некоторых вариантах реализации материал, используемый для получения покрытия, растворяют в растворителе, а затем к раствору добавляют загруженный пористый наполнитель. В некоторых вариантах реализации действующее вещество и материал для покрытия независимо растворяют в масле и/или растворителе (таком как этанол, вода, метиленхлорид, дихлорметан, ацетон или комбинации из двух или более из них), смешивают вместе и затем загруженный пористый наполнитель добавляют к полученному раствору. Затем раствор, как с загруженным пористым наполнителем, так и материалом для покрытия может быть высушен распылением. В некоторых вариантах реализации материал для покрытия и загруженный пористый наполнитель сушат распылением вместе, не смешивая их вместе сначала.

В некоторых вариантах реализации пористый наполнитель, загруженный действующим веществом, покрывают, как описано выше, с помощью сушки распылением или с помощью совместной обработки вместе с веществом для покрытия (например, полимерами, нерастворимыми в масле или других вещест- 19 043077 вах, описанных выше). В некоторых вариантах реализации загруженный пористый наполнитель и вещество для покрытия высушивают распылением в однофазной системе. В некоторых вариантах реализации загруженный пористый наполнитель и материал покрытия высушивают распылением в эмульсии. В некоторых вариантах реализации покрытый пористый наполнитель, загруженный действующим веществом, смешивают с дополнительными компонентами, такими как носитель, поверхностно-активное вещество, незагруженное действующее вещество и агент, повышающий вязкость.

Как рассмотрено выше, в некоторых вариантах реализации загруженные поры покрывают, например, в целях ингибирования или контроля высвобождения действующего вещества из пор. Поры могут быть покрыты с помощью любого подходящего способа, например, с помощью ковалентного связывания нанокристаллов (таких как, но не ограничиваясь ими, нанокристаллы сульфида кадмия) с входами в поры. Иллюстративные способы покрытия пор рассмотрены в Lai et al, J. Am. Soc. Chem. 125(15): 44514459 (2003), и Sun, Mesoporous silica nanoparticles for applications in drug delivery and catalysis, Graduate Theses and Dissertations, Paper 12812 (2012), обе из которых включены в данный документ посредством ссылки.

Способы применения.

В данном документе также предложены способы интраназальной доставки действующего вещества субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах реализации композицию, описанную в данном документе, содержащую терапевтически эффективное количество действующего вещества, вводят назальным путем субъекту, нуждающемуся в этом, например, с помощью нанесения определенного количества композиции в полость носа или введения определенного количества композиции в полость носа. Композиция может быть введена из любого устройства, подходящего для введения назальных композиций, такого как многодозовое устройство или однодозовое устройство.

В некоторых вариантах реализации в композициях достигают терапевтических уровней действующего вещества в крови и/или головном мозге в течение до 2 часов после введения, до 3 часов после введения, до 4 часов после введения, до 5 часов после введения или до 6 часов после введения. В некоторых вариантах реализации в композициях достигают терапевтических уровней в крови и/или головном мозге в течение 6 часов или более.

Болезненные состояния, которые можно лечить с помощью композиций, описанных в данном документе, зависят от действующего(действующих) вещества(веществ), находящегося в составе композиции. Интраназальная доставка может быть особенно полезной для лечения нарушений центральной нервной системы (таких как, но не ограничиваясь ими, spina bifida), нарушений головного мозга и/или нарушений спинного мозга. В некоторых вариантах реализации композиции, описанные в данном документе, пригодны в способах лечения неврологических или психических нарушений. В некоторых вариантах реализации композиции, описанные в данном документе, пригодны в способах лечения: заболеваний, вызванных дефектными генами, таких как болезнь Хантингтона или мышечная дистрофия; дегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера; болезней, связанные с кровеносными сосудами, таких как инсульт; повреждений спинного мозга и/или головного мозга; судорожных расстройств, таких как эпилепсия; рака, такого как опухоли головного мозга; и инфекций, таких как менингит.

В конкретных вариантах реализации композиции, описанные в данном документе, содержащие тестостерон, пригодны в способах лечения гипогонадизма (таких как первичный гипогонадизм или вторичный гипогонадизм), нарушения половой функции у женщин, нарушения возбуждения, аноргазмии или расстройства, связанного с ослабленным половым влечением у женщин, рассеянного склероза (MS). В конкретных вариантах реализации композиции, описанные в данном документе, содержащие прогестерон, пригодны в способах лечения бессонницы и повреждений головного мозга. В конкретных вариантах реализации композиции, описанные в данном документе, содержащие арипипразол, кветиапин или палиперидон, пригодны в способах лечения шизофрении. В конкретных вариантах реализации композиции, описанные в данном документе, содержащие дулоксетин или дофамин, пригодны в способах лечения депрессии и/или тревожности. В конкретных вариантах реализации композиции, описанные в данном документе, содержащие тестостерон, глатирамерацетат, интерферон бета-1а, интерферон бета-1b, финголимод, натализумаб или диметилфумарат, пригодны в способах лечения рассеянного склероза. В конкретных вариантах реализации композиции, описанные в данном документе, содержащие прегненолон, мемантин, ривастигмин или донепезил, пригодны в способах улучшения памяти или лечения болезни Альцгеймера. В конкретных вариантах реализации композиции, описанные в данном документе, содержащие десвенлафаксин, дулоксетин или дофамин, пригодны в способах лечения депрессии. В конкретных вариантах реализации композиции, описанные в данном документе, содержащие эсзопиклон, пригодны в способах лечения бессонницы. В конкретных вариантах реализации композиции, описанные в данном документе, содержащие атомоксетин, гуанфацин, метилфенидат, лиздексамфетамин или дофамин, пригодны в способах лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности. В конкретных вариантах реализации композиции, описанные в данном документе, содержащие прогестерон или рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (rt-PA), пригодны в способах лечения травматического повреждения головного мозга. В конкретных вариантах реализации композиции, описанные в данном до

- 20 043077 кументе, содержащие метотрексат, ралтитрексид, 5-фторурацил, ингибитор теломеразы или моноклональные антитела, пригодны в способах лечения опухоли головного мозга. В конкретных вариантах реализации композиции, описанные в данном документе, содержащие мидазолам, лакосамид, леветирацетам, ламотриджин или вальпроевую кислоту, пригодны в способах лечения эпилепсии. В конкретных вариантах реализации композиции, описанные в данном документе, включающие оксикодон, прегабалин, бупренорфин, гидрокодон или фентанил, пригодны в способах лечения боли. В конкретных вариантах реализации композиции, описанные в данном документе, содержащие сафинамид, ропинирол, прамипексол, дофамин, леводопу, селегилин, каберголин или истрадефиллин, пригодны в способах лечения болезни Паркинсона.

В некоторых вариантах реализации композиции, описанные в данном документе, могут быть использованы для вакцинации субъекта. Например, композиции, описанные в данном документе, могут быть использованы для вакцинации субъекта против гриппа, гепатита В или менингита.

Следующие примеры включены в качестве иллюстративных композиций, описанных в данном документе. Эти примеры никоим образом не предполагают ограничение объема данного изобретения. Другие аспекты данного изобретения будут очевидны специалистам в области, к которой относится изобретение.

Примеры

Пример 1. Гранулы, нагруженные тестостероном: загрузка с помощью сушки распылением.

Высушенные распылением гранулы, нагруженные тестостероном, получали с помощью следующего протокола.

Первая стадия сушки распылением.

мл этанола (абс.) добавляли к 1,0 г мезопористых частиц SYLOID® 244FP и полученную дисперсию гомогенизировали с помощью магнитной мешалки, работающей со скоростью 500 об/мин. Отдельно добавляли 10 мл этанола (абс.) к 0,428 г тестостерона, и тестостерон растворяли в вибрационном шейкере, работающем со скоростью 900 об/мин. После растворения тестостерона в дисперсию частиц добавляли раствор тестостерона и смесь перемешивали в течение 20 часов при 500 об/мин.

Затем смесь сушили распылением с помощью Mini Spray Dryer B-290 (Buchi) с кончиком форсунки диаметром 0,7 мм, которая работала в режиме с замкнутым контуром с азотом в качестве дисперсионного газа (инертный контур В-295). Прибор запускали в режиме всасывания. Во время сушки распылением дисперсию перемешивали при 500 об/мин. Параметры сушки распылением приведены в табл. 1А.

Таблица 1А

Параметры сушки распылением для первой стадии сушки распылением в эксперименте по загрузке тестостерона.

Параметр	Настройка	Скорость потока
Температура на входе Tin (°C)	81	-
Скорость загрузки (%)	10	~ 3,3 мл/мин
Поток в аспираторе (%)	100	35 м3/ч
Поток газа для распыления (ротаметр) (мм)	45	536 л/ч
Очиститель форсунок	1	-

Высушенные распылением частицы собирали в высокоэффективном циклоне и затем сушили в вакуумной сушильной печи при 40°С и 10 мбар в течение шести дней.

Вторая стадия сушки распылением.

0,250 г тестостерона растворяли в 4 мл этанола с помощью вибрационного шейкера при 900 об/мин. 1,000 г желатина F15 растворяли в 55 мл воды с использованием термошейкера, работающего при 200 об/мин и 37°С в течение двух часов. Раствор тестостерона добавляли к раствору раствору желатина и смесь перемешивали при 500 об/мин. Затем к раствору добавляли 0,500 г предварительно высушенных распылением частиц (т.е. частиц тестостерона/244FP) и диспергировали при 500 об/мин. В некоторых случаях дисперсию дополнительно гомогенизировали с помощью ультразвука.

Дисперсию сушили распылением с помощью Mini Spray Dryer B-290 (Buchi) со стандартной двухпоточной форсункой с кончиком форсунки диаметром 0,7 мм, которая работала в режиме с замкнутым контуром с азотом в качестве дисперсионного газа (инертный контур В-295). Прибор запускали в режиме всасывания. Во время сушки распылением дисперсию перемешивали при 500 об/мин. Параметры сушки распылением приведены в табл. 1В.

Таблица 1В

Параметры сушки распылением для второй стадии сушки распылением в эксперименте по загрузке тестостерона

Параметр	Настройка	Скорость потока
Температура на входе Tin (°C)	135	-
Скорость загрузки (%)	10	~ 3,3 мл/мин
Скорость потока аспиратора (%)	100	35 м3/ч
Поток газа для распыления (ротаметр) (мм)	45	536 л/ч
Очиститель форсунок	1	-

Окончательные частицы, нагруженные тестостероном, сушили в вакуумной сушильной печи при

- 21 043077

40°С и 10 мбар. Частицы имеют теоретическую загрузку 22,9% тестостерона.

Пример 2. Частицы, нагруженные тестостероном: свободнотекучий порошок.

Свободнотекучий порошок из частиц, нагруженных тестостероном, получали с помощью следующего протокола.

0,2143 г тестостерона добавляли к 1,5 г масла линалоолового масла и затем смешивали с использованием вортексного смесителя в течение 10 минут. Затем 0,5 г частиц SYLOID® (как 244FP, так и XDP3050 использовали в независимых экспериментах) добавляли к 0,75 г смеси растворенного тестостерона, которую затем перемешивали с помощью магнитной мешалкой при 700 об/мин в течение 10-15 минут. Затем смесь SYLOID®/тестостерон смешивали шпателем для повторного введения порций смеси, прилипшей к стенке контейнера для смешивания, и затем снова перемешивали с помощью магнитной мешалки в течение 10-15 минут. Частицы имеют теоретическую загрузку около 7,5% тестостерона.

Пример 3. Частицы, загруженные тестостероном: свободнотекучий порошок, загрузка с помощью способа адсорбции масла.

Образцы, нагруженные тестостероном, получали с помощью следующего протокола.

0,2143 г тестостерона добавляли к 1,5 г масла линалоолового масла и затем смешивали с использованием вортексного смесителя в течение 10 минут. Затем 0,5 г частиц SYLOID® (как 244FP, так и 72FP использовали в независимых экспериментах) добавляли к 1,5 г смеси растворенного тестостерона, которую затем перемешивали с помощью магнитной мешалки при 700 об/мин в течение 10-15 минут. Затем смесь SYLOID®/тестостерон смешивали шпателем для повторного введения порций смеси, прилипшей к стенке контейнера для смешивания, и затем снова перемешивали с помощью магнитной мешалки в течение 10-15 минут. Частицы имеют теоретическую загрузку около 9,4% тестостерона.

Пример 4. Гранулы, нагруженные прогестероном: загрузка с помощью сушки распылением.

Высушенные распылением гранулы, нагруженные прогестероном, получали с помощью следующего протокола.

мл этанола (абс.) добавляли к 1,0 г мезопористых частиц SYLOID® 244FP и полученную дисперсию гомогенизировали с помощью магнитной мешалки, работающей со скоростью 500 об/мин. Отдельно добавляли 40 мл этанола (абс.) к 0,666 г прогестерона, и прогестерон растворяли в вибрационном шейкере, работающем со скоростью 900 об/мин. После растворения прогестерона в дисперсию частиц добавляли раствор прогестерона и смесь перемешивали в течение 20 часов при 500 об/мин.

Смесь сушили распылением с помощью Mini Spray Dryer B-290 (Buchi) со стандартной двухпоточной форсункой с кончиком форсунки диаметром 0,7 мм, которая работала в режиме с замкнутым контуром с азотом в качестве дисперсионного газа (инертный контур В-295). Прибор запускали в режиме всасывания. Во время сушки распылением дисперсию перемешивали при 500 об/мин. Параметры сушки распылением приведены в табл. 2.

Таблица 2

Параметры сушки распылением для эксперимента по загрузке прогестерона

Параметр	Настройка	Скорость потока
Температура на входе Tin (°C)	81	-
Скорость загрузки (%)	10	~ 3,3 мл/мин
Скорость потока аспиратора (%)	100	35 м3/ч
Поток газа для распыления (ротаметр) (мм)	45	536 л/ч
Очиститель форсунок	1	-

Высушенные распылением частицы собирали в высокоэффективном циклоне и затем сушили в вакуумной сушильной печи при 40°С и 10 мбар в течение шести дней. Частицы имеют теоретическую загрузку около 40% прогестерона.

Пример 5. Загрузка прогестерона.

Высушенные распылением частицы прогестерона получали с помощью протокола, изложенного в Примере 4, но с варьирующими количествами компонентов в целях получения частиц с теоретическими загрузками 30%, 40%, 50% и 60% прогестерона. Выход определяли исходя из массы композиции после сушки распылением во флаконе по сравнению с объединенной массой частиц прогестерона и SYLOID® перед сушкой распылением. Остаточную влажность рассчитывали в виде изменения массы после вакуумной сушки высушенных распылением частиц.

Композиции на основе прогестерона получали с использованием SYLOID® 72FP, как представлено в табл. 3А.

- 22 043077

Таблица ЗА

Высушенные распылением композиции с прогестероном + SYLOID® 72FP

Партия	Количество прогестерона	Теоретическая загрузка прогестерона (%)	Выход (%)	Остаточная влажность (%)
MetP 111	0,428 г	30	76,8	4,0
MetP 112	0,666 г	40	73,6	3,1
MetP_113	1 г	50	75,6	2,6
MetP_114	1,5 г	60	74,4	1,8

Для исследования морфологии и размера частиц получали фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, композиций на основе прогестерона + SYLOID® 72FP, которые предложены на фиг. 1. В подфигурах на левой стороне фиг. 1 полоса представляет собой расстояние 10 мкм, а в подфигурах на правой стороне фиг. 1 полоса представляет собой расстояние 1 мкм.

Высушенные распылением частицы также получали с помощью аналогичного протокола, но с SYLOID® 244FP вместо SYLOID® 72FP. Эти композиции изложены в табл. 3В.

Таблица 3В

Высушенные распылением композиции с прогестероном + SYLOID® 244FP

Партия	Количество прогестерона	Теоретическая загрузка прогестерона (%)	Выход (%)	Остаточная влажность (%)
MetP_106	0,428 г	30	58,5	3,1
MetP 107	0,666 г	40	67,9	2,6
MetP 108	1 г	50	68,0	2,4
MetP_109	1,5 г	60	72,1	1,8

Для исследования морфологии и размера частиц получали фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, композиций на основе прогестерона + SYLOID® 244FP, которые предложены на фиг. 2. Фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, выполняли при двух отдельных фокусных расстояниях; в подфигурах на левой стороне фиг. 2 полоса представляет собой расстояние 10 мкм, а в подфигурах на правой стороне фиг. 2 полоса представляет собой расстояние 1 мкм.

В качестве эталона композиции с SYLOID® 72FP или SYLOID® 244FP, но без прогестерона, получали с помощью сушки распылением. Эти композиции представлены на фиг. 3С.

Таблица 3С

Высушенные распылением эталонные композиции с SYLOID® 72FP или SYLOID® 244FP

Партия	Материал	Количество материала	Объем	Tin (°C)	Выход (%)
MetP_46	SYLOID® 244FP	0,5 г	50 мл	110	60,1
MetP_110	SYLOID® 72FP	1 г	100 мл	81	91,2

Для исследования морфологии и размера частиц получали фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, эталонных композиций, которые предложены на фиг. 3. Фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, выполняли при двух отдельных фокусных расстояниях; в подфигурах на левой стороне фиг. 3 полоса представляет собой расстояние 10 мкм, а в подфигурах на правой стороне фиг. 3 полоса представляет собой расстояние 1 мкм.

В качестве отдельного эталона прогестерон, растворенный в этаноле, т.е. не загруженный на частицы SYLOID®, получали путем растворения 0,214 г прогестерона в 50 мл этанола. Контрольную композицию прогестерона сушили распылением с помощью Mini Spray Dryer B-290 (Buchi) с двухпоточной форсункой в замкнутой циклической системе. Настройки были постоянными при скорости потока аспиратора 100%, потоке распыляемого газа при 45 мм, скорости насоса 10%, очистителе форсунок на 1 и Tin 81 °С. Выход определяли равным 17,3% путем сравнения массы пустого стеклянного флакона со стеклянным флаконом, содержащим высушенные распылением частицы. Для исследования морфологии и размера частиц получали фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, эталона прогестерона, которые предложены на фиг. 4. Фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа, выполняли при двух отдельных фокусных расстояниях; в подфигуре на левой стороне фиг. 4 полоса представляет собой расстояние 10 мкм, а в подфигуре на правой стороне фиг. 4 полоса представляет собой расстояние 1 мкм.

Пример 6. Определение фактического содержания прогестерона.

Фактическое содержание прогестерона в высушенном распылением прогестероне + частицы SYLOID® в Примере 5 определяли путем контроля выхода прогестерона в течение около 7 дней (предполагалось, что в это высвобождалось 100% инкапсулированного прогестерона). 3x10 мг каждой партии частицы, нагружаемых прогестероном, взвешивали в маленьких стеклянных флаконах и к флаконам добавляли 20 мл этанольной воды (45/55 (объем/объема)). Дисперсии перемешивали при 400 об/мин и комнатной температуре в течение около 7 дней. Затем образцы центрифугировали при 15000 об/мин в течение 10 минут и разбавляли. Массовую концентрацию образцов определяли с использованием ультрафиоле- 23 043077 товой спектроскопии при 247 нм.

Рассчитывали фактическое содержание прогестерона и эффективность загрузки и их представляли в табл. 4.

Таблица 4

Сравнение теоретической и фактической загрузки прогестерона в частицах SYLOID®

Партия	SYLOID®	Теоретическая загрузка прогестерона (%)	Фактическая загрузка прогестерона (%)	Эффективность загрузки (%)
MetP 106	244FP	30,0	24,8 ±0,3	82,9
MetP_107	244FP	40,0	37,1 ±0,5	92,8
MetP 108	244FP	50,0	47,4 ± 1,2	95,0
MetP_109	244FP	60,0	58,0 ±0,6	96,7
MetP_111	72FP	30,0	21,4 ±0,8	71,6
MetP_112	72FP	40,0	31,1 ±0,4	77,8
MetP 113	72FP	50,0	42,1 ±0,6	84,4
MetP_114	72FP	60,0	57,5 ± 1,0	95,8

Пример 7. Тепловое поведение инкапсулированного прогестерона.

Тепловое поведение высушенного распылением прогестерона + частиц SYLOID® в Примере 5 оценивали с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии. Все образцы измеряли дважды от 50°С до 180°С со скоростью нагревания и охлаждения 10 К/мин на DSC 200 F3 MAIA® (Netzch). Прогестерон, растворенный в этаноле, высушивали распылением в тех же условиях, что и прогестерон + частицы SYLOID®, и использовали в качестве эталона. В качестве эталона также использовали не высушенный распылением прогестерон, и высушенные распылением частицы SYLOID® 72FP или частицы SYLOID® 244FP без прогестерона. Кривые DSC для эталонов изображены на фиг. 5. Для эталонов прогестерона определяли температуры плавления (максимальную температуру), температуру стеклования (начало) и рекристаллизации (максимальную температуру) двух циклов нагревания и их приводили в табл. 5.

Таблица 5

Тепловое поведение прогестерона на основе кривых DSC, полученных с помощью эталонных образцов

Прогестерон	1. Температура плавления при нагревании (°C)	2. Температура стеклования при нагревании (°C)	2. Температура перекристаллизации (°C)	2. Температура плавления (°C)
без сушки распылением	133,1	7,7	59,2	126,3
высушенный распылением	126	6,9	35,4	125,1

Тепловое поведение высушенного распылением прогестерона + частиц SYLOID® 244FP продемонстрировано с помощью измерений DSC, изображенных на фиг. 6. На фиг. 6 изображено, что в композициях на основе SYLOID® 244FP с фактической загрузкой 37% прогестерона пик плавления начинает появляться при температуре несколько ниже 100°С (MetP_107). He ограничиваясь теорией, считается, что этот пик представляет собой полиморфную форму (например, V-форму) прогестерона. На фиг. 6 также изображено, что с повышением содержания прогестерона пики роста выявляли при 96,5°С (MetP_108) и 99,2°C (MetP_109).

Тепловое поведение высушенного распылением прогестерона + частиц SYLOID® 72FP продемонстрировано с помощью измерений DSC, изображенных на фиг. 7. На фиг. 7 изображено, что в композициях на основе SYLOID® 72FP с фактической загрузкой 42% (MetP_107), плечо появляется при температуре ниже 100°С . На фиг. 7 также изображена температура плавления 125°С в первом цикле нагревания и пик при температуре около 100°С во втором цикле в случае композиций, которые имеют фактическую загрузку прогестерона 57,5% (MetP_114). He ограничиваясь теорией, считается, что эти две температуры плавления являются следствием наличия кристаллических форм прогестерона II и V.

Пример 8. Загруженный прогестероном упорядоченный мезопористый кремнезем.

Прогестерон пропитывали на порошке, состоящем из упорядоченного мезопористого кремнезема (OMS-7), с использованием либо 200 мг/мл раствора прогестерона в метиленхлориде, либо 100 мг/мл растворов прогестерона в ацетоне с получением загрузок 30, 35 и 40% мас./мас. прогестерона. После пропитки загруженные порошки, состоящие из кремнезема, сушили в вакууме в течение по меньшей мере 24 часов при 40°С с удалением избытка растворителя. Морфологию образцов оценивали с использованием термограмм дифференциальной сканирующей калориметрии, которые изображены на фиг. 8. На фиг. 8 изображено, что образцы, полученные с использованием метиленхлорида, оказались аморфными, в то время как образцы, полученные с использованием ацетона, находились в кристаллической форме.

- 24 043077

В отдельном эксперименте прогестерон загружали на OMS-7 при целевых концентрациях 20 и 40% мас./мас. с использованием метиленхлорида и образцы сушили, как изложено выше. Определяли, что фактическое содержание прогестерона составляло 20,2±0,2% мас./мас. (n = 3) и 38,3±0,9% мас./мас. (n=3) соответственно. Термограммы дифракционной сканирующей калориметрии показывают, что прогестерон во всех образцах находится в аморфной форме, как изображено на фиг. 9.

Эксперименты по физической адсорбции азота подтвердили, что прогестерон адсорбируется в порах OMS-7. В частности, данные демонстрируют последовательное уменьшение объема и площади поверхности пор после загрузки прогестерона. Эти результаты обобщены в табл. 6 и визуально изображены на фиг. 10, где OMS-7, партия 39 представляет собой OMS-7 без прогестерона, Prog-OMS-7-20% представляет собой OMS-7 с содержанием около 20% прогестерона и Prog-OMS-7-40% представляет собой OMS-7 с содержанием около 40% прогестерона. Распределение размеров пор рассчитывали исходя из ветвей десорбции изотермы с использованием модели Барретта-Джойнера-Халенды (BJH). Суммарную площадь поверхности рассчитывалась с использованием модели Брунауэра-Эмметта-Теллера (БЭТ). Суммарный объем пор получали непосредственно из изотермы при р/р₀ = 0,95. Данные свидетельствуют о прогрессирующем снижении диаметра пор с нагрузкой, что свидетельствует о послойном осаждении прогестерона на поверхности OMS-7. Не ограничиваясь теорией, считается, что прогестерон взаимодействует как с OMS-7, так и с другими фрагментами прогестерона, например, в результате капиллярных сил или ван-дер-ваальсовых взаимодействий.

Таблица 6

Данные о пористости на основании экспериментов по физической адсорбции азота

Образец	Суммарный объем пор (см3/г)	Суммарная площадь поверхности (м2/г)	Средний диаметр пор (нм)
OMS-7, партия 39	1,14	925	6,6
Prog-OMS-7-20%	0,80	509	6,2
Prog-OMS-7-40%	0,48	286	5,2

Пример 9. Загруженный тестостероном упорядоченный мезопористый кремнезем.

Тестостерон пропитывали на порошке, состоящем из упорядоченного мезопористого кремнезема (OMS-7), с использованием либо 200 мг/мл раствора тестостерона в этаноле, либо 100 мг/мл растворов прогестерона в ацетоне с получением загрузок 30, 35 и 40% мас./мас. тестостерона. После пропитки загруженные порошки, состоящие из кремнезема, сушили в вакууме в течение по меньшей мере 24 часов при 40°С с удалением избытка растворителя. Морфологию образцов оценивали с использованием термограмм дифференциальной сканирующей калориметрии, которые изображены на фиг. 11. На фиг. 11 изображено, что образцы, полученные с использованием метиленхлорида, оказались аморфными, в то время как образцы, полученные с использованием этанола, находились в кристаллической форме.

В отдельном эксперименте тестостерон загружали на OMS-7 при целевых концентрациях 20 и 40% мас./мас. с использованием метиленхлорида и образцы сушили, как изложено выше. Определяли, что фактическое содержание тестостерона составляло 20,1±0,4% мас./мас. (n=3) и 37,9±1,9% мас./мас. (n=3) соответственно. Термограммы дифракционной сканирующей калориметрии показывают, что тестостерон во всех образцах находится в аморфной форме, как изображено на фиг. 12.

Эксперименты по физической адсорбции азота подтвердили, что тестостерон адсорбируется в порах OMS-7. В частности, данные демонстрируют последовательное уменьшение объема и площади поверхности пор после загрузки прогестерона. Эти результаты обобщены в табл. 7 и визуально изображены на фиг. 13, где OMS-7, партия 39 представляет собой OMS-7 без тестостерона, Test-OMS-7-20% представляет собой OMS-7 с содержанием около 20% тестостерона и Test-OMS-7-40% представляет собой OMS-7 с содержанием около 40% тестостерона. Распределение размеров пор рассчитывали исходя из ветвей десорбции изотермы с использованием модели Барретта-Джойнера-Халенды (BJH). Суммарную площадь поверхности рассчитывалась с использованием модели Брунауэра-Эмметта-Теллера (БЭТ). Суммарный объем пор получали непосредственно из изотермы при р/р₀=0,95. Данные свидетельствуют о прогрессирующем снижении диаметра пор с нагрузкой, что свидетельствует о послойном осаждении тестостерона на поверхности OMS-7.

Таблица 7

Данные о пористости на основании экспериментов по физической адсорбции азота

Образец	Суммарный объем пор (см3/г)	Суммарная площадь поверхности (м2/г)	Средний диаметр пор (нм)
OMS-7, партия 39	1,14	925	6,6
TecT-OMS-7-20%	0,82	518	6,2
TecT-OMS-7-40%	0,46	271	5,2

Пример 10. Гелевые композиции на основе прогестерона.

Гелевые композиции на основе прогестерона с инкапсулированным прогестероном получали, как

- 25 043077 изложено в табл. 8. В случае композиции 1 добавляли дополнительный коллоидный безводный кремнезем для повышения вязкости, в результате чего получали композицию с содержанием компонентов, которые превышали 100% (% массы в композиции 1 в сумме 102%).

Таблица 8

Г елевые композиции на основе прогестерона

	Композиция 1	Композиция 2
Компонент	Содержание компонентов (%)	Содержание компонентов (%)	Процедура
Касторовое масло	70,3	76,8	Во время изготовления избегали образования пузырьков воздуха и нагревания
Олеоилполиоксиглицериды	4,0	4,0	Добавляли к касторовому маслу и смешивали в течение 1 мин при 13000 об/мин
Микронизированный прогестерон	6,4	4,6	Добавляли и смешивали в течение 2 мин при 13000 об/мин
Адсорбат прогестерона 40%	17,3	8,6	Добавляли и гомогенизировали вручную; смешивали в течение 2 мин при 13000 об/мин
Коллоидный безводный кремнезем	2,0	6,0	Добавляли и гомогенизировали вручную; смешивали в течение 10 мин при 13000 об/мин

Пример 11. Г елевые композиции на основе тестостерона.

Гелевые композиции на основе тестостерона с инкапсулированным тестостероном получали, как изложено в табл. 9.

Таблица 9

Г елевые композиции на основе тестостерона

	Композиция 1	Композиция 2
Компонент	Содержание компонентов (%)	Содержание компонентов (%)	Процедура
Касторовое масло	76,08	83,56	Во время изготовления избегали образования пузырьков воздуха и нагревания
Адсорбат тестостерона 20%	15,92	-	Добавляли к касторовому маслу и смешивали в течение 2 мин при 13000 об/мин
Адсорбат тестостерона 40%	-	8,44	Добавляли к касторовому маслу и смешивали в течение 2 мин при 13000 об/мин
Олеоилполиоксиглицериды	4,00	4,00	Добавляли и смешивали в течение 2 мин при 13000 об/мин
Коллоидный безводный кремнезем	4,00	4,00	Добавляли и гомогенизировали вручную; смешивали в течение 10 мин при 13000 об/мин

Пример 12. Сушка тестостерона распылением.

Для исследования степени, в которой действующее вещество тестостерон изменялся в результате процесса распыления, его сушили распылением в чистом этаноле. С этой целью 0,214 г тестостерона растворяли в 50 мл этанола. Эта концентрация представляет собой таковую, которую использовали для загрузки 30% тестостерона. Растворы распыляли в Mini Spray Dryer с использованием закрытой системы всасывания. Настройки составляли 10% мощности насоса, 100% мощности аспиратора, дисперсионный

- 26 043077 газ при 45 мм и очиститель форсунок удерживали на постоянном уровне на 1. Переменные параметры представлены в табл. 10.

Таблица 10

Температура на входе Tin в экспериментах по сушке распылением с использованием партий тестостерона и их выход

Тестостерон	Tin (°C)	Выход (%)
Первая доставка (MetP 99)	110	19,9
Вторая доставка (MetP 103)	81	10,9

Выход чистого тестостерона в результате сушки распылением был относительно небольшим, вероятно, из-за больших количеств тестостерона, обнаруженного в циклоне, т.е. не осажденного в сосуд для сбора продукта. Фотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа (изображения SEM), изображены на фиг. 14, которые показывают, что тестостерон присутствует в форме частиц после сушки распылением. На фиг. 1. доставка представляет собой первую партию тестостерона и 2. доставка представляет собой вторую партию тестостерона.

Пример 13. Загрузка тестостерона в полимерные матрицы.

Композиции получали с использованием тестостерона, инкапсулированного в присутствии следующих полимеров: полилактида, хитозана или желатина.

Загрузка полилактида.

Полилактидные полимеры RESOMER® 202H и RESOMER® 202S (Evonik) растворяли в дихлорметане и добавляли тестостерон при содержании 10% или 30% в расчете на общую массу тестостерон + RESOMER®. Растворы распыляли в Mini Spray Dryer с использованием двухпоточной форсунки в закрытой системе всасывания. Во время этой стадии мощность аспиратора оставалась на постоянном уровне 100%, дисперсионный газ при 50 мм и очиститель форсунок на 1. Температуры Т-,„ получали на основании имеющейся комнатной температуры. Выход, полученный с помощью этих экспериментов, представлен в табл. 11.

Таблица 11

Параметры экспериментов по сушке распылением с использованием полилактида и полученный выход

Партия	Материал	Количество PLA (%) в растворе дихлорметана	Теоретическая загрузка (тестостерон) (%)	Скорость загрузки (%)	Тп (°C)	Выход (%)
MetP 05	202 H	1		14	50	4,8
MetP_02	202 H	1	-	14	60	4,7
MetP 06	202S	1	-	14	50	3,6
MetP_07	202S	1	-	14	60	4,0
MetP 27	202 H	5	-	14	50	10,2
MetP 28	202 H	5	10	14	50	4,2
MetP 45	202 H	10	-	14	50	25,3
MetP_60	202 H	10	-	24	50	53,1
MetP_61	202 H	10	-	14	25	63,8
MetP 74	202 H	10	10	14	29	60,4
MetP 75	202 H	10	30	14	28	52,2
MetP_85*	202 H	10	30	14	38	44,1

*MetP_85 получали аналогично MetP_75, но в двойном размере партии.

Выход возрастал с 4,8% до 25,3% за счет увеличения количества добавленной PLA, и от 25,3% до 63,8% за счет дополнительного снижения температуры на входе Tin. Не ограничиваясь теорией, считается, что увеличение осаждения частиц в циклоне могло произойти из-за низкой температуры стеклования полилактидов и изначально высоких температур. Небольшое снижение выхода до 52,2% было связано с добавлением тестостерона к раствору полимера.

Морфология частиц изображена на изображениях SEM на фиг. 15А-С. В начальных экспериментах было показано, что неагрегированные более однородные частицы могли получать с использованием RESOMER® 202H (MetP_05/MetP_02), в отличие от RESOMER® 202S (MetP_06/MetP_07), возможно, из-за различий температур стеклования (Tg) двух аморфных полилактидов. Для дальнейших экспериментов использовали RESOMER® 202H с более высоким значением Tg, чем RESOMER® 202S.

Увеличение количеств добавленной PLA на 5% (MetP_27) и 10% (MetP_45) приводило к увеличению размера частиц и распределения размеров. Увеличение скорости откачки раствора для распыления (MetP_60) и снижение температуры на входе (MetP_61) не оказывали существенного влияния на морфологию. Добавление тестостерона (10%: MetP_74, 30%: MetP_75) также не оказало существенного влияния. Удвоение количества полученной композиции (MetP_85), по-видимому, приводило к дополнительному увеличению размера частиц.

Загрузка хитозана.

Раствор хитозана получали в результате растворения 0,5 г хитозана фармацевтической степени чистоты 95/200 (уровень деацетилирования 95%, вязкость в 1% уксусной кислоте: 151-350 мПа) в 50 мл 2% уксусной кислоты. В случае контрольных экспериментов к раствору хитозана добавляли 50 мл этанола.

- 27 043077

В случае композиций на основе тестостерона к раствору хитозана добавляли 48 мл этанола; тестостерон растворяли в 2 мл этанола и затем добавляли к раствору хитозан/этанол. Растворы сушили распылением в Mini Spray Dryer с использованием двухпоточной форсунки в закрытой системе всасывания и со скоростью перемешивания 200 об/мин. Настройки сушки были следующие: температуре на входе 140°С, 10% мощность насоса, 100% мощность аспиратора, дисперсионный газ при 50 мм и очиститель форсунок удерживали на постоянном уровне на 1. Выход, полученный с помощью этих экспериментов, представлен в табл. 12.

Таблица 12

Параметры экспериментов по сушке распылением с использованием хитозана и полученный выход

Партия	Теоретическая загрузка (тестостерон) (%)	Выход [%]
MetP 40	-	72,4
MetP_41	10	60,0
MetP_42	30	68,6

Выход полученных частиц составлял от 60,0 до 72,4%. Морфология частиц изображена на изображениях SEM на фиг. 16, которые показывают частицы с широким распределением размеров.

В отдельных экспериментах хитозан электростатически сшивали с триполифосфатом (ТРР) в целях повышения стабильности материала и, таким образом, индукции эффекта замедления (т.е. эффекта замедленного высвобождения). Для этого к раствору хитозана добавляли 2% раствор ТРР (2% уксусная кислота и этанол в соотношении 1:1, объем/объем). Однако раствор хитозана незамедлительно агломерировался при добавлении ТРР, раствор не могли распылять в одной фазе с использованием двухпоточной форсунки.

В целях устранения этой предварительного сшивания на следующей стадии предпринимали попытку получения сшивания in situ, то есть сшивания во время процесса распыления. Для этой цели для сушки распылением использовали трехпоточную форсунку для одновременного распыления хитозана и раствора ТРР в одной струе. Для этой цели варьировали различные параметры распыления, но их не могли устанавливать во время технико-экономического обоснования таким образом, чтобы можно было осуществлять сшивание с помощью трехпоточной форсунки.

Микроинкапсулирование желатина.

Для инкапсулирования тестостерона использовали три различных желатина рыбьего происхождения, которые отличаются по Блуму: F15 (со степенью по Блуму 150), F20 (со степенью по Блуму 200) и F25 (со степенью по Блуму 300).

Для получения ненагруженных желатиновых частиц желатин растворяли в воде и распыляли в виде (i) одной фазы или (ii) эмульсии воды и дихлорметана. В случае MetP_08-MetP_10 в табл. 13А 0,5 г каждого желатина растворяли в 50 мл воды; в случае MetP_11-MetP_13 в табл. 13А 0,5 г каждого желатина растворяли в 47,5 мл воды. Смеси перемешивали в инкубационном шейкере при 37°С для достижения полного растворения и затем доводили до комнатной температуры. В случае MetP_11-MetP_13 также добавляли 0,175 г TWEEN® 20 и 2,5 мл дихлорметана. Затем смеси гомогенизировали с помощью роторно-статорной установки в течение 10 минут при 30000 об/мин, охлаждая ее при этом с помощью льда.

После этого растворы и эмульсии желатина распыляли в Mini Spray Dryer с использованием двухпоточной форсунки в закрытой системе с всасыванием. Настройки оставались постоянными с мощностью аспиратора 100%, дисперсионным газом при 45 мм, очистителем форсунок на 1, мощности насоса 10% и температуре на входе T_in 135°С. Переменные параметры показаны в табл. 13А.

Таблица 13А

Обзор желатиновых частиц, высушенных распылением в однофазной системе по сравнению с сушкой распылением в эмульсии

Партия	Желатин	Эксперимент	Выход [%]
MetP_08	F15	Однофазный	73,2
MetP 09	F20	Однофазный	71,5
MetP_10	F25	Однофазный	79,1
MetP 11	F15	Эмульсия	3,0
MetP_12	F20	Эмульсия	4,3
MetP_13	F25	Эмульсия	12,8

Выход зависел от типа системы, подлежащей распылению; таким образом, выход в случае желатиновых частиц, распыляемых в эмульсии, был ниже, чем в случае желатиновых частиц, распыляемых в виде одной фазы. Не ограничиваясь теорией, считается, что снижение содержания эмульгатора может приводить к увеличению выхода.

Морфология частиц изображена на изображениях SEM на фиг. 17А-В. Частицы, распыляемые в виде одной фазы (чистый раствор желатин/вода) и частицы, распыляемые в виде эмульсии, характеризовались различной морфологией. В частности, агломераты получали из более мелких первичных частиц в виде эмульсии во время процессов сушки распылением, в то время как отдельные частицы с относительно широким распределением размера частиц получали с помощью однофазного распыления.

Эмульгаторы LUTROL® F68 и олеат натрия исследовали в качестве заменителей TWEEN® 20 в

- 28 043077 композициях, полученных с желатином F25. Казеин также исследовали в качестве эмульгатора, однако он не растворялся ни в воде, ни в дихлорметане. Параметры Mini Spray Dryer оставались неизменными по сравнению с последними экспериментами, а переменные параметры показаны в табл. 13В.

Таблица 13В

Параметры экспериментов по сушке распылением в эмульсии с переменным эмульгатором и переменным количеством эмульгатора и полученный выход

Партия	Желатин	Эмульгирующий агент	Эмульгирующий агент (г)	Выход (%)
MetP_14	F15	TWEEN® 20	0,08	3,4
MetP_15	F15	TWEEN® 20	0,04	4,2
MetP 16	F20	TWEEN® 20	0,08	3,8
MetP 17	F20	TWEEN® 20	0,04	3,7
MetP_18	F25	TWEEN® 20	0,08	2,8
MetP_19	F25	TWEEN® 20	0,04	14,0
MetP 23	F25	Олеат натрия	0,04	46,9
MetP_24	F25	LUTROL® F68	0,04	3,2

Несмотря на то, что при использовании олеата натрия в качестве эмульгатора получали относительно высокий выход, эмульгатор загустевал вскоре после эмульгирования. После распыления в сосуде для сбора также оставался гелеобразный остаток. По большей части уменьшение количества эмульгатора или замена используемого эмульгатора существенно не изменяли выход. Не ограничиваясь теорией, считается, что выход в табл. 13 увеличивали в результате сушки распылением композиций в одной фазе.

Аналогичным образом, уменьшение TWEEN® 20 также не оказывало влияния на морфологию частиц. Морфология частиц с олеатом натрия и LUTROL® показана на изображениях SEM на фиг. 18.

Однофазная сушка распылением композиций на основе тестостерона.

Для определения оптимальной смеси вода/этанол для однофазного распыления как тестостерона, так и желатина, которые имеют разные свойства растворимости, композиции распыляли в различных смесях этанол/вода. Растворы желатина распыляли в смеси этанол/вода с соотношениями 40/60 об./об., 45/55 об./об. и 50/50 об./об. Все партии желатина были стабильными в смесях 40/60 и 45/55. Желатин F15 также был стабильным при 50/50 об./об., однако желатин F20 и F25, предварительно растворенный в воде, осаждался из раствора при соотношении 50/50 об./об.

В каждом из экспериментов, обобщенных в табл. 14, использовали 0,5 г желатина. К желатину добавляли разные количества воды для разных соотношений смешивания (20 мл в случае 40/60, 22,5 мл в случае 45/55 и 25 мл в случае 50/50). Растворение желатина происходило при 37°С в инкубационном шейкере при 200 об/мин в течение по меньшей мере часа. Затем раствор доводили до комнатной температуры в результате перемешивания с помощью магнитной мешалки при 500 об/мин и каждое из необходимых количеств этанола добавляли для установления соответствующего соотношения смешивания. Для загрузки тестостерона в раствор желатина добавляли небольшое количество этанола и затем добавляли растворенный тестостерон в целях получения соответствующего соотношения смешивания.

Затем растворы распыляли в Mini Spray Dryer с использованием двухпоточной форсунки в закрытой системе всасывания. Настройки оставались постоянными с мощностью аспиратора 100%, дисперсионным газом при 45 мм, очистителем форсунок на 1, мощности насоса 10% и температуре на входе T_in 135°С. Переменные параметры представлены в табл. 14.

Таблица 14

Параметры экспериментов по сушке распылением с использованием желатина в различных смесях этанол/вода

Партия	Желатин	ЕЮН/Н2О [объем/объем]	Теоретическая загрузка (тестостерон) (%)	Выход [%]
MetP 29	F15	40/60	-	34,1
MetP_30	F20	40/60	-	59,1
MetP 31	F25	40/60	-	62,5
MetP_32*	F15	40/60	10	28,1
MetP 33	F20	40/60	10	32,8
MetP 26	F25	40/60	10	46,6
MetP 53	F15	45/55	-	55,5
MetP_54	F20	45/55	-	51,6
MetP_55	F25	45/55	-	55,4
MetP 56	F15	45/55	20	29,1
MetP 43	F20	45/55	20	23,0
MetP_44	F25	45/55	20	31,3
MetP_34	F15	50/50	-	61,2
MetP 37	F15	50/50	30	5,4

Примечание: распылительная сушилка давала утечку, поэтому процесс распыления останавливали до завершения.

Выход был значительно повышен по сравнению с распылением в форме эмульсии. Выход в случае незагруженных желатиновых частиц был выше, чем таковой в случае желатиновых частиц, нагруженных тестостероном.

Возможно, из-за более высокого содержания этанола в композициях с соотношением этанол/вода

- 29 043077

45/55 об./об. также было возможно достичь на 20% более высокой теоретической загрузки тестостерона.

В смеси 40/60 об./об. этанол/вода была возможна только 10% загрузка тестостерона, что потенциально было связано с ее плохой растворимостью. В случае желатина F15 (MetP_34 и MetP_37) можно было использовать смесь этанол/вода 50/50 об./об., и, таким образом, достигать теоретической загрузки 30% (MetP_37).

На фиг. 19А-Е изображены изображения SEM желатиновых частиц, которые распыляли в смеси этанол/вода. В случае частиц, полученных в смеси этанол/вода 40/60 об./об., не наблюдали отчетливых различий в распределениях размера частиц между различными экспериментальными подходами. Лишь частицы, полученные на основе незагруженного подхода с использованием желатина F15 (MetP_29), оказались несколько меньшими по размеру. В изображениях SEM частиц, загруженных тестостероном, полученных с использованием смеси этанол/вода 45/55 об./об. (MetP_56, MetP_43 и MetP_44), выявляли бактерии, что указывало на важность использования стерильного желатина в стерильных условиях. Композиции, полученные в смеси этанол/вода 50/50 об./об., не характеризуются существенными различиями по сравнению с теми частицами, которые получали с использованием других соотношений смешивания.

При всех соотношениях вода/этанол наблюдалось широкое распределение размера частиц. Различие в морфологии поверхности между желатиновыми частицами, ненагруженными и загруженными тестостероном, наблюдали при всех соотношениях смешивания этанол/вода. В частности, более мелкие частицы отдельных незагруженных партий характеризовались образованием вмятин, в то время как этого не наблюдалось в случае более мелких частиц, нагруженным тестостероном.

Пример 14. Загрузка тестостерона в микрочастицы на основе пористого кремнезема.

Для инкапсулирования тестостерона использовали различные частицы мезопористого кремнезема (SYLOID® от Grace). Свойства частиц мезопористого кремнезема приведены в табл. 15. Морфология частиц изображена на изображениях SEM на фиг. 20А-В.

Таблица 15

Частицы SYLOID®, размер, объем пор и удельная площадь поверхности частиц

Частицы	Средний размер частиц (мкм)	Средний объем пор (мл/г)	Удельная площадь поверхности (м2/г)
SYLOID® XDP6035	35,1	0,98	к.А.
SYLOID® XDP3050	48-66	>1,70 мл/г	320
SYLOID® XDP3150	120-170	>1,70 мл/г	320
SYLOID® 244FP	3,4	1,6	300
AL-1FP/63 FP	7,5	0,4	700 м2/г

Действующее вещество тестостерон происходило из двух отдельных партий (называемых первая доставка и вторая доставка). Эксперименты по загрузке проводили с обеими доставками. Частицы SYLOID® диспергировали в этаноле при уровне 1% (т.е. 1 г на 100 мл). В случае композиций с тестостероном тестостерон (либо 10%, либо 30% по отношению к общей массе, т.е. тестостерон + SYLOID®) растворяли в части этанола и после этого добавляли в систему дисперсии частиц. Смеси частиц перемешивали с помощью магнитной мешалки при 500 об/мин и затем распыляли с помощью двухпоточной форсунки в закрытой системе всасывания с использованием В-290 Mini Spray Dryer (Buchi).

Параметры Mini Spray Dryer оставались постоянными с температурой входа 110°С, мощностью насоса 10%, мощностью аспиратора 100%, дисперсионным газом при 45 мм и очистителем форсунок на 1. Раствор перемешивали при 200 об/мин во время процесса распыления. Переменные параметры показаны в табл. 16.

Таблица 16

Параметры экспериментов по сушке распылением с частицами SYLOID® частиц и их выход

Партия	SYLOID®	Объем партии (мл)	Время инкубации (ч)	Теоретическая загрузка тестостерона (%)	Выход (%)
MetP_46	244FP	50	1		60,1
MetP_47	244FP	50	1	10	62,8
MetP_48	244FP	50	1	30	62,0
MetP 49	XDP6035	50	1	-	54,8
MetP 50	XDP6035	50	1	10	94,7
MetP_51	XDP6035	50	1	30	63,0
MetP_57	244FP	100	1	30	56,1
MetP 62	XDP6035	100	1	30	66,0
MetP 62A	XDP6035	100	1	30	66,2
MetP 79A*	244FP	50	1:45	10	41,4
MetP_79B	244FP	50	3:35	10	51,7
MetP_79C	244FP	50	24:20	10	59,5
MetP_86	244FP	100	-24	30	63,2

Не было возможным полностью выполнить сушку распылением, поскольку пробирка в распылительной сушилке давала утечку.

- 30 043077

В случае SYLOID® 244FP (MetP_46-MetP_48) присутствие тестостерона существенно не влияло на выход. В случае более крупных частиц SYLOID® XDP6035 (MetP_49-MetP_51) выход был переменным, но по-прежнему удовлетворительным.

В случае MetP_79A-MetP_79C период инкубации частиц SYLOID® с тестостероном изменяли перед сушкой распылением, чтобы обеспечить дополнительное время для адсорбции тестостерона, при необходимости. MetP_62 и MetP_62A сушили распылением в аналогичных условиях, и они характеризовались высоким уровнем воспроизводимости процесса сушки распылением. Выход составил 66,0% и 66,2% соответственно.

Морфология частиц изображена на изображениях SEM на фиг. 21А-Е. На изображениях SEM частиц SYLOID® XDP6035, распыленных в присутствии тестостерона (MetP_50 и MetP_51), наблюдали как крупные частицы (характерные для партии частиц), так и более мелкие частицы. Не ограничиваясь теорией, считается, что более мелкие частицы могут образоваться из фрагментов частиц Syloid®, образующихся в процессе распыления, или состоящего из частиц тестостерона. Из-за небольшого размера частиц SYLOID® 244FP (MetP_46-MetP_48) было невозможно определить исходя из изображений SEM, присутствовал ли тестостерон отдельно. Однако в экспериментах по дифференциальной сканирующей калориметрии было показано, что MetP_51 содержит кристаллический тестостерон.

Загрузка тестостерона - вторая доставка (т.е. вторая партия)

Частицы SYLOID® 244FP и Aerosil® 200 использовали для инкапсулирования тестостерона. Частицы SYLOID® или AEROSIL® диспергировали в этаноле при уровне 1% (т.е. 1 г на 100 мл). В композициях с тестостероном тестостерон (либо 30%, либо 40% по отношению к общей массе, например, тестостерон + SYLOID®) растворяли в части этанола и затем затем добавляли в систему дисперсии частиц. Смеси частиц перемешивали с помощью магнитной мешалки при 500 об/мин и затем распыляли с помощью двухпоточной форсунки в закрытой системе всасывания с использованием В-290 Mini Spray Dryer (Buchi). Температуру на входе изменяли и опускали до 81 °С. В одном эксперименте смесь этанол/вода 50/50 об./об. использовали в качестве непрерывной фазы вместо этанола для повышения адсорбции тестостерона, при необходимости. Параметры Mini Spray Dryer оставались постоянными с мощностью насоса 10%, мощностью аспиратора 100%, дисперсионным газом при 45 мм и очистителем форсунок на 1. Раствор перемешивали при 200 об/мин во время процесса распыления. Переменные параметры показаны в табл. 17.

Таблица 17

Параметры экспериментов по сушке распылением с тестостероном (вторая доставка) и их выход

Партия	Частицы	Растворитель	Теоретическая загрузка тестостерона (%)	Tin (°C)	Выход (%)
MetP 92	244FP	Этанол	30	110	58,9
MetP 93	244FP	Этанол	30	81	67,4
MetP_94	244FP	Этанол	40	81	67,3
MetP_95	244FP	Этанол/Н2О 50/50 (объем/объем)	30	110	71,8
MetP 102	AEROSIL® 200	Этанол	30	81	45,2

Выход, полученный с использованием частиц SYLOID®, составлял от 58,9% до 71,8%, а выход, полученный с использованием AEROSIL® 200, составлял 45,2%. Морфология загруженных частиц SYLOID® изображена на изображениях, полученных с помощью сканирующего электронного микроскопа, на фиг. 22. Морфология частиц и распределение размера частиц двух разных партий частиц не характеризуются существенными различиями. На фиг. 23 изображены изображения SEM тестостерона в высушенных распылением частицах AEROSIL® 200. Небольшие первичные частицы Aerosil® образовывали сферические агломераты при сушке распылением.

Загрузка частиц SYLOID® с помощью масла.

Частицы мезопористого кремнезема 244FP, XDP6035 и XDP3050 (SYLOID®, от компании Grace) использовали для инкапсуляции тестостерона. Для загрузки этих частиц использовали различные масла, в которых тестостерон проявлял различную растворимость. Растворимость тестостерона в касторовом масле, линалооле, TRANSCUTOL® HP и CAPRYOL™ PGMC представлена в табл. 18.

Таблица 18

Растворимость тестостерона в различных маслах

Масло	Растворимость в масле (%)
Касторовое масло	4,0
Линалоол	12,5
TRANSCUTOL® HP	6,5
CAPRYOL™ PGMC	6,0

Исследовали смешиваемость касторового масла с каждым из других масел. В начальных экспериментах получали смеси 50/50; т.е. 1 г касторового масла смешивали с 1 г каждого масла (линалоол, CAPRYOL™, TRANSCUTOL®). Было определено, что все три масла смешиваются с касторовым мас- 31 043077 лом. Самопроизвольное разделение происходило со всеми тремя образцами, причем только одна фаза была видимой через примерно пять минут. Таким образом, масла могут также быть использованы в виде смесей.

Исследовали адсорбционную способность частиц SYLOID® в результате смешивания SYLOID® 244FP, XDP3050 и XDP6035 с касторовым маслом, линалолом, TRANSCUTOL® MCAPRYOL™. Максимально растворимое количество тестостерона (при исследуемых условиях) растворяли в 2,5 г каждого масла с использованием вортексного смесителя и шейкера при 1000 об/мин. Периоды полного растворения тестостерона показаны в табл. 19.

Таблица 19

Время растворимости тестостерона в различных маслах

Масло	Тестостерон (г)	Время (мин)
Касторовое масло	0,10	>300
Линалоол	0,31	15-20
TRANSCUTOL®	0,16	~5
CAPRYOL™	0,15	~60

Соотношение частица/масло 1:1,5 использовали в случае загрузки тестостероном ЧАСТИЦ Syloid® с помощью масла. 0,75 г каждого масла, загруженного тестостероном, и 0,5 г каждой из частиц SYLOID® смешивали и перемешивали с помощью магнитной мешалки при 700 об/мин в течение десяти минут. Смесь также вручную смешивали с шпателем и затем снова перемешивали в течение 10 минут при 700 об/мин. Свойства различных композиций изложены в табл. 20.

Таблица 20

Экспериментальные партии различных смесей частица/масло в соотношении 1:1,5

Партия	Масло	SYLOID®	Текстура после загрузки
MetP 80 R	Касторовое масло	244FP	Порошок
MetP 80 L	Линалоол	244FP	Порошок
MetP 80 T	TRANSCUTOL®	244FP	Порошок
MetP 80 С	CAPRYOL™	244FP	Порошок
MetP 81 R	Касторовое масло	XDP6035	Липкая
MetP 81 L	Линалоол	XDP6035	Липкая
MetP_81_T	TRANSCUTOL®	XDP6035	Липкая
MetP 81 C	CAPRYOL™	XDP6035	Липкая
MetP 82 R	Касторовое масло	XDP3050	Порошок
MetP 82 L	Линалоол	XDP3050	Порошок
MetP 82 T	TRANSCUTOL®	XDP3050	Порошок
MetP 82 C	CAPRYOL™	XDP3050	Порошок

Частицы SYLOID® XDP6035 не адсорбировали масло полностью и образовывали липкую массу, возможно, из-за своих небольших объемов пор. Частицы SYLOID® 244FP и XDP3050 были порошкообразными после загрузки тестостерона. На фиг. 24 изображены текстуры композиций в табл. 20.

Для оценки влияния соотношения частица/масло на степень загрузки 1,5 г каждого масла смешивали с частицами SYLOID® при соотношении частица/масло 1:3 и перемешивали с помощью магнитной мешалки при 700 об/мин в течение десяти минут.

Смесь вручную смешивали с шпателем и затем перемешивали еще в течение десяти минут при 700 об/мин. Свойства различных композиций изложены в табл. 21.

Таблица 21

Экспериментальные партии различных смесей частица/масло в соотношении 1:3

Партия	Масло	SYLOID®	Текстура после загрузки
MetP 83 R	Касторовое масло	244FP	Липкая, стекловидная
MetP_83_L	Линалоол	244FP	Липкая, прозрачная
MetP_83_T	TRANSCUTOL®	244FP	Липкая, стекловидная
MetP 83 С	CAPRYOL™	244FP	Липкая, стекловидная
MetP 84 R	Касторовое масло	XDP3050	Твердый гель
MetP 84 L	Линалоол	XDP3050	Прозрачный гель
MetP 84 T	TRANSCUTOL®	XDP3050	Прозрачный, твердый гель
MetP_84_C	CAPRYOL™	XDP3050	Прозрачный, твердый гель

При соотношении частица/масло 1:3 загруженные частицы больше не были порошкообразными, как показано в табл. 21 и 25, и считается, что масло не было расположено в порах частицы. Более того, максимальный уровень загрузки лишь 9,4% тестостерона достигали при соотношении частица/масло в связи с максимальной растворимостью тестостерона в линалооле.

Пример 15. Синтез нагруженных тестостероном частиц типа ядро/оболочка.

Синтезировали частицы типа ядро/оболочка мезопористого кремнезема и желатина для оценки способности получать частицы с усиленным эффектом замедленного действия (т.е. замедленным высвобождением тестостерона). Не ограничиваясь теорией, считается, что незагруженный желатин может функционировать в качестве барьера для задержки высвобождения тестостерона, в то время как при использовании нагруженного тестостероном желатина желатин может выступать в качестве субстрата для тестостерона.

В случае незагруженного желатинового матричного покрытия 0,5 г желатина F15 смешивали с 27,5

- 32 043077 мл воды и перемешивали при 200 об/мин в инкубационном шейкере при 37°С до полного растворения. Добавляли 22,5 мл этанола с образованием соотношения этанол/вода 45/55 об./об., смесь встряхивали в течение около часа в инкубационном шейкере, перемешивали с помощью магнитной мешалки при 500 об/мин и затем доводили до комнатной температуры. В случае загруженной тестостероном желатиновой матрицы желатин растворяли в воде аналогично незагруженному желатину. 0,125 г тестостерона растворяли в 2 мл этанола и добавляли к смеси желатина. Затем к смеси желатина добавляли 20,5 мл этанола.

Предварительно распыленные нагруженные тестостероном частицы SYLOID® (0,25 г тестостерона из Примера 1) с 30% теоретическим уровнем загрузки тестостерона затем добавляли к каждому из растворов желатина и перемешивали в желатиновой матрице. Суспензию перемешивали при 500 об/мин до сушки распылением.

Частицы сушили распылением с использованием Mini Spray Dryer в закрытой системе со всасыванием, при этом перемешивание продолжали при 500 об/мин с помощью магнитной мешалки. Температура входа T_in 135°С, дисперсионный газ 45 мм, уровень мощности аспиратора 100%, уровень мощности насоса 10% и очиститель форсунок на 1 были постоянными. Переменные параметры показаны в табл. 22.

Таблица 22 Параметры и результаты экспериментов по сушке распылением с использованием двухпоточной форсунки

Партия ядро/оболочка	Частица SYLOID®	Партия SYLOID®	Теоретическая загрузка тестостерона/желатина (%)	Выход (%)
MetP 58	244FP	MetP 57	-	70,9
MetP 59	244FP	MetP 57	20	93,6
MetP 63	XDP6035	MetP 62	-	68,7
MetP_63A	XDP6035	MetP_62	-	71,3
MetP 64	XDP6035	MetP 62	20	69,1
MetP 64A	XDP6035	MetP 62	20	24,8
MetP_88	244FP	MetP_57	20	41,3

В случае MetP_64A и MetP_88 относительно большие количества частиц адсорбировались циклоном во время распыления, возможно, этим объяснялся более низкий выход в случае этих композиций (24,8 и 41,3% соответственно). Частицы изображены на изображениях SEM на фиг. 26А-В. Различия по сравнению с чистыми нагруженными тестостероном частицами SYLOID® (см. Пример 12; фиг. 14) очевидны.

В случае высушенных распылением частиц SYLOID® 244FP преимущественно сферические частицы образовывались в результате сушки распылением в присутствии желатина. Очень немногочисленные частицы по-прежнему характеризовались открытыми поры, а частицы неправильной формы SYLOID® были заметны в незначительной степени. Считается, что покрытия успешно достигали за счет использования желатина.

В случае высушенных распылением частиц SYLOID® XDP6035 (MetP_63, 63A, 64 и 64А) крупные частицы SYLOID® появлялись отдельно от желатиновых частиц. Таким образом, размер частиц SYLOID® 35,1 мкм считался непригодным для сушки распылением или покрытия композиций на основе тестостерона при исследуемых условиях.

Палочкообразные структуры также появлялись на изображениях SEM некоторых композиций (MetP_59, MetP_64A и MetP_88), что указывало на присутствие бактерий, что указывало на важность использования стерильных исходных материалов и стерильных условий производства.

Синтез частиц типа ядро/оболочка с помощью трехпоточной форсунки.

Эксперименты в случае загрузки частиц SYLOID® тестостероном и одновременно покрытия их желатином проводили в одностадийном процессе с помощью трехпоточной форсунки.

Для получения ядерных частиц 0,5 г частиц SYLOID® в 50 мл этанола перемешивали при 500 об/мин в течение по меньшей мере часа. В случае нагруженных тестостероном частиц 0,214 г тестостерона растворяли в этаноле.

Для получения оболочки желатин F15 растворяли в 45/55 об./об. растворе этанола и воды. Сначала добавляли 82,5 мл воды и раствор желатина встряхивали в инкубационном шейкере при 37°С до полного растворения. Затем добавляли 67,5 мл этанола с 0,375 г тестостерона и перемешивали.

Суспензию частиц SYLOID® (ядро) переносили с помощью внешнего насоса, в то время как раствор желатина (оболочку) транспортировали с помощью внутреннего насоса к трехпоточной форсунке. 50 мл раствора ядра использовали для каждых 150 мл раствора оболочки; избыточный раствор оболочки синтезировали таким образом, чтобы после распыления оставалось около 45 мл. В случае MetP_72 растворы распыляли с помощью соответствующего другого насоса.

Параметры Mini Spray Dryer во время экспериментов с трехпоточной форсункой удерживали на постоянном уровне с температурой 135°С, мощностью аспиратора 100%, дисперсионным газом 45 мм и очистителем форсунок 0 (поскольку он не был доступен на трехпоточной форсунке). Сушку распылением проводили в закрытой системе всасывания.суспензии SYLOID® перемешивали при 200 об/мин во время сушки распылением. Переменные параметры показаны в табл. 23.

- 33 043077

Таблица 23

Параметры и результаты экспериментов по сушке распылением с использованием трехпоточной форсунки

Партия	SYLOID®	Теоретический загрузка ядра тестостероном (%)	Теоретическая загрузка оболочки тестостероном (%)	Скорость внутренн ей загрузки( %)	Скорость внешней загрузки (мл/мин)	Выхо Д(%)
MetP_65	244FP	-		12 (4 мл/мин)	2	72,0
MetP 66	XDP6035	-	-	12	2	53,0
MetP_72	XDP6035	-	-	6(2 мл/мин)	4	43,1
MetP 76	244FP	30	-	12	2	67,3
MetP_77	244FP	30	20	12	2	61,2

В случае экспериментов с использованием SYLOID® 244FP осложнений не наблюдали. В то же время несколько более крупные частицы SYLOID® XDP6035 (MetP_66) закупоривали трубку внешнего перистальтического насоса. По этой причине каждый раствор распыляли с помощью другого насоса (MetP_72). Несмотря на то, что конечная процедура распыления проходила сглажено, выход был ниже, чем в случае других композиций.

Как изображено на изображениях SEM на фиг. 27А-В, MetP_66 и MetP_72 имели более крупные фрагменты (SYLOID® XDP6035) и более мелкие частицы желатина. По-прежнему присутствовала структура с открытыми порами частиц SYLOID® даже в случае более мелких частиц SYLOID® 244FP (см. MetP_65, MetP_76 и MetP_77). Степень, в которой несмотря на это частицы были покрыты желатином, не оценивали.

Определение размера частиц с помощью лазерной рефракции.

Размеры частиц измеряли в случае различных композиций, полученных в соответствии с некоторыми из предыдущих примеров. Измерительная ячейка для сухих образцов Scirocco предлагает средства для контроля образцов в виде порошка, однако необходимые размеры выборки являются достаточно большими и, таким образом, способ измерения непригоден для данных целей. Таким образом, размеры частиц определяли с помощью Mastersizer 2000 (Malvern). Данные композиции показаны в табл. 24. Полилактидные частицы нельзя было охарактеризовать с помощью Mastersizer из-за дисперсионного поведения в этаноле. Образцы диспергировали в этаноле и исследовали в измерительной ячейке для дисперсий Hydro 2000 μP (скорость откачивания 2500 об/мин, ультразвук 30%). Не ограничиваясь теорией, считается, что частицы находятся в набухшем состоянии, вызванном их дисперсией в этаноле, что оказывает влияние на наблюдаемые размеры частиц.

Таблица 24

Результаты измерения размера частиц с помощью лазерной дифракции (измерительная ячейка Hydro 2000 μP)

Партия	Материал	d (0,1) (мкм)	d (0,5) (мкм)	d (0,9) (мкм)
MetP.	40	Хитозан 95/200	0,194	5,143	15,437
SYLOID® 244FP	0,106	0,831	4,177
MetP.	.53	Желатин	0,120	1,946	7,445

Определение загрузки частиц.

Определяли фактическую загрузку тестостерона различных высушенных распылением частиц. Поскольку загружаемый материал (кремнезем) в нагруженных тестостероном частицах SYLOID® не может быть удален обработкой растворителями, эксперимент по высвобождению проводили в течение более длительного периода (> семь дней). Расчет процента нагрузки проводили в предположении, что 100% тестостерона высвобождалось в течение> семи дней.

Около 10 мг каждой из загруженных частиц взвешивали в небольшом стеклянном контейнере с добавлением 20 мл 45/55 об./об. смеси этанол/вода с использованием объемной пипетки. Затем эту дисперсию перемешивали с помощью магнитной мешалки в течение определенного периода (> семь дней) при комнатной температуре. После соответствующего периода высвобождения образцы отбирали и центрифугировали при 15000 об/мин с помощью настольной центрифуги в течение 10 минут с удалением частиц Syloid® из раствора. Затем образцы разбавляли таким образом, чтобы они находились в калибровочном интервале.

Массовую концентрацию стандартов и образцов определяли с помощью УФ/ВИД-спектрометрии (многорежимный микропланшетный ридер Synergy 2 от BIOTEK® Instruments). Использовали кварцевый микротитровальный планшет с 96 лунками, в который в каждую лунку отмеряли с помощью пипетки 200 мкл стандарта или образца. Концентрации определяли с помощью трех оценок и уровня загрузки, рассчитанного в предположении 100% высвобождения. Уровни нагрузки, определенные для различных нагруженных тестостероном частиц, показаны в табл. 25.

- 34 043077

Таблица 25

Результаты в случае нагруженных тестостероном частиц

Партия	Материал	Тестостеро H	Высушенный *	Теоретическа я загрузка (%)	Определенна я загрузка (%)
MetP_57	SYLOID® 244FP	Первая доставка	Нет	29,9	25,3
MetP_59	MetP_57 в желатине F15	Первая доставка	Нет	22,9	18,2
MetP_59	MetP_57 в желатине F15	Первая доставка	Да	22,9	20,4
MetP_76	SYLOID® 244FP в желатине F15	Первая доставка	Да	14,3	11,8
MetP_77	SYLOID® 244FP в желатине F15	Первая доставка	Да	26,7	24,6
MetP_86	SYLOID® 244FP	Первая доставка	Да	30,0	28,0
MetP_88	MetP_86 в желатине F15	Первая доставка	Да	22,9	22,6
MetP_92	SYLOID® 244FP	Вторая доставка	Нет	30,0	27,0
MetP_92	SYLOID® 244FP	Вторая доставка	Да	30,0	23,9
MetP_93	SYLOID® 244FP	Вторая доставка	Да	29,9	26,5
MetP_94	SYLOID® 244FP	Вторая доставка	Да	40,0	34,2
MetP_96	Желатин F15	Вторая доставка	Нет	30,1	29,7
MetP_10 2	AEROSIL ® 200	Вторая доставка	Да	29,5	28,7

* Сушка в вакуумном эксикаторе.

Сравнение теоретических уровней загрузки с фактическими уровнями загрузки показало высокую скорость восстановления. Наибольшие отклонения от теоретического значения наблюдали в случаях MetP_92 при 6,1% и Met_94 при 5,8%. В случае остальных образцов абсолютные процентные различия составляли от 0,8 до 4,7%. Таким образом, эффективность загрузки тестостерона, является достаточно высокой и составляет от 79,5 до 98,7%.

Разработка назальных гелей.

Назальные гели получали с использованием касторового масла, тестостерона, LABRAFIL® и Aerosil® 200. Для получения гелей добавляли последовательно касторовое масло и соответствующие количества тестостерона, LABRAFIL® и Aerosil® 200. Гели получали с помощью роторно-статортной установки (до 100 г) или шаровой мельницы (Precellys, 1-4 г). Эксперименты также проводили с Dispermat, который предлагает средства получения гелей в диапазоне 30-40 г (данные не показаны). Различные количества назального геля получали с помощью различных дисперсионных возможностей.

Назальные гели первоначально получали в соответствии с формулой назального геля в табл. 26.

Таблица 26

Состав первоначальной композиции назального геля

Количество касторового масла (%)	Количество тестостерона (%)	Количество LABRAFIL® (%)	Количество AEROSIL® 200 (%)
89,70	2,30	4,00	4,00

Содержание различных полученных композиций назальных гелей показано в табл. 27. Более высокие количества получали с помощью гомогенизации с использованием роторно-статорного смешивающего устройства (назальный гель 03). Каждый образец смешивали при 13000 об/мин в течение 2x2 минут после добавления тестостерона и LABRAFIL®. После добавления AEROSIL® 200 предварительное смешивание сначала осуществляли с использованием стеклянной палочки, а затем с помощью гомогенизации со скоростью 13000 об/мин в течение 20 минут.

- 35 043077

Таблица 27

Количество компонентов в композициях, полученных без частиц SYLOID®

Назальный гель	Количество касторового масла (г)	Количество тестостерона (г)	Количество LABRAFIL® (г)	Количество AEROSIL® 200 (г)
03	89,70	2,30	4,00	4,00
05(A)	2,240	0,060	0,100	0,100
05 (В)	2,240	0,060	0,100	0,100
06(A)	3,360	0,090	0,150	0,150
06 (В)	3,360	0,090	0,150	0,150

Меньшие партии получали с помощью шаровой мельницей (Precellys), начиная с назального геля, партии 05, таким образом, чтобы можно было вводить небольшие количества загруженных частиц. Для получения геля использовали быстрый и осторожный процесс смешивания и растворения: в этом процессе смешивания использовали пластиковые контейнеры на 7 мл, которые содержали две гранулы оксида циркония (диаметр 6,8 мм); вортексный смеситель использовали для предварительного смешивания компонентов (касторовое масло, тестостерон и LABRAFIL®) в течение 10 минут; затем добавляли AEROSIL® 200 и гомогенизацию проводили в шаровой мельнице при 4000 об/мин в течение 3х30-минутных с паузами 2x30 с. Процентная доля веществ в формуле назального геля показана в табл. 28.

Таблица 28

Процент компонентов в композициях, полученных без частиц SYLOID®

Компонент	Количество(%)
Касторовое масло	90,00
Т естостерон	2,00
LABRAFIL®	4,00
AEROSIL® 200	4,00

Назальный гель, партия 07 (А) в табл. 29 получали в соответствии с формулой назального геля в табл. 28. Частицы SYLOID® использовали для получения назального геля, партии 07 (В) и 07 (С).

Таблица 29

Количество компонентов в композициях, полученных с использованием частиц SYLOID®

Назальный гель	Количество касторового масла (г)	Количество тестостерона (г)	Количество LABRAFIL® (г)	Количество AEROSIL® 200 (г)	Количество SYLOID® 244FP (г)
07 (А)	3,375	0,075	0,150	0,150	-
07(B)	3,375	0,075	0,150	-	0,150
07 (С)	3,375	0,075	0,150	0,150	0,150

Гелеобразующее поведение SYLOID® 244FP сравнивали с таковым AEROSIL® 200 на основе композиций в табл. 29. Текучесть партий определяли с помощью исследования со стержнем, для того, чтобы определить, может ли AEROSIL® 200 быть заменен на SYLOID® 244FP. Исследование со стержнем (см. фиг. 28) показало, что количества SYLOID® 244FP, присутствующие в композиции 07 (В) (с правой стороны фиг. 28), были недостаточными, чтобы вызвать сопоставимое гелеобразующее поведение в случае 4% Aerosil® 200 (с левой стороны фиг. 28). Дополнительные эксперименты показали, что гелеобразующее поведение, аналогичное 4% AEROSIL® 200, происходило в соотношении 8-10% в случае SYLOID® 244FP.

Разработка назального геля с нагруженными тестостероном частицами Назальные гели с нагруженными тестостероном пористыми частицами (адсорбатом) разрабатывали с 11 мг адсорбата тестостерона (6,75 мг в растворе и 4,25 мг из адсорбата). Формула изложена в табл. 30, в которой общее количество удерживали на постоянном уровне.

Таблица 30

Состав назального геля (постоянный суммарный объем)

Компонент	Количество(%)
Касторовое масло	Меняется (добавляется)
Тестостерон (растворенный)	4,50
LABRAFIL®	4,00
AEROSIL®	4,00
Адсорбат	Меняется
Тестостерон (адсорбат)	2,8

Получение назальной композиции должно оптимально сочетать альтернативные проблемы: поддержание постоянного суммарного количества и сведение к максимуму растворимости действующего вещества. Если суммарное количество удерживают на постоянном уровне, включение частиц SYLOID® уменьшило бы количество добавленного касторового масла, что может повлиять на растворимость тестостерона в касторовом масле. С другой стороны, если количество касторового масла остается постоянным (и не влияет на растворимость тестостерона), добавление SYLOID® сделало бы его таким, чтобы соотношения не оставались постоянными, тем самым менялся бы состав композиции.

С учетом этого, в этом технико-экономическом исследовании в качестве первой стадии получали

- 36 043077 назальные гели, имеющие постоянные количества касторового масла. Эти композиции показаны в табл.

и их синтезировали с использованием шаровой мельницы (Precellys).

Таблица 31

Назальные гелевые композиции с постоянным количеством касторового масла

Гел ь	Колимест во касторов ого масла (г)	Колимест во тестостер она (г)	Количес тво LABRAFI L® (г)	Количес тво AEROSIL ® 200 (г)	Загруженные частицы (адсорбат)
Заряд	Количес тво (матрица ) (г)	Теоретичес кое количество тестостеро на (г)
ю, 4	0,867	0,039	0,0347	0,0347	MetP_ 88	0,0847	0,0246
ю, 5	0,867	0,039	0,0347	0,0347	MetP_ 86	0,0578	0,0246
ю, 6	0,867	0,039	0,0347	0,0347	MetP_ 87	0,0976	0,0246
ю, 7	0,867	0,039	0,0347	0,0347	MetP_ 85	0,0578	0,0246

В композициях, приведенных в табл. 31, все компоненты назальных гелей удерживали на постоянном уровне по отношению к их массам, за исключением матрицы загруженных частиц. В композиции 10.4 использовали частицы SYLOID® 244FP, теоретически нагруженные 30% тестостероном и впоследствии покрытые желатином (MetP_88). В композиции 10.5 использовали частицы SYLOID® 244FP, теоретически нагруженные 30% (MetP_88). В композиции 10.6 использовали частицы, нагруженные желатином F15 (MetP_87, теоретический уровень загрузки 20%), в то время как в композиции 10.7 использовали PLA (MetP_85, теоретический уровень загрузки 30%).

В отдельных экспериментах, предназначенных для поддержания постоянного суммарного количества назальных гелей для синтеза, гели получали на основе формулы, показанной в табл. 30, в которой композиции гомогенизировали с помощью шаровой мельницы (Precellys).

Назальный гель 11 с формулой, показанной в табл. 32, получали в качестве эталона, т.е. без добавления частиц, нагруженных действующими веществами (таким образом, без адсорбата).

Таблица 32

Композиция эталонного назального геля

Назальный гель	Количество касторового масла (г)	Количество тестостерона (г)	Количество LABRAFIL® (г)	Количество AEROSIL® 200 (г)
11	2,625	0,135	0,120	0,120

Эксперименты по высвобождению также проводили с использованием назальных гелей, приведенных в табл. 33.

Таблица 33

Назальные гелевые композиции

Гел ь	Количест во касторов ого масла (г)	Количест во тестостер она (г)	Количес тво LABRAFI L® (г)	Количес тво AEROSIL ® 200 (г)	Загруженные частицы (адсорбат)
Заряд	Количес тво матрицы (г)	Теоретичес кое количество тестостеро на (г)
12, 1	0,78043	0,04500	0,04000	0,04000	MetP_ 85	0,06623	0,02834
12, 2	0,78059	0,04500	0,04000	0,04000	MetP_ 86	0,06609	0,02832
12, 3	0,73397	0,04500	0,04000	0,04000	MetP_ 87	0,11282	0,02821
12, 4	0,75133	0,04500	0,04000	0,04000	MetP_ 88	0,09534	0,02833

Чтобы показать проблемы при получении назального геля, композицию из двух вариантов состав назального геля изображали на фиг. 29. Исходя из результатов растворимости, тестостерон характеризуется растворимостью около 4% в касторовом масле (самый левый столбец на фиг. 29). В случае варианта, показанного на фиг. 29 с постоянным количеством касторового масла, будет присутствовать нерастворимая часть 0,3% тестостерона (верхняя часть среднего столбца). Верхняя часть самого правого столбца соответствует количеству тестостерона, внесенного адсорбатом (тестостероном в частицах).

Однако, если общее количество является постоянным (см. фиг. 30), количество касторового масла должно быть уменьшено на величину, соответствующую добавленному количеству адсорбата. Это означает, что доля нерастворенного тестостерона увеличивается в виде функции от загрузки частиц в диапазоне от 1 до 2% (верхняя часть двух средних столбцов; средняя часть самого правого столбца). Фиг. 29 и 30 совместно демонстрируют трудность в получении формулы, которая позволяет избежать появление нерастворимого тестостерона.

Пример 16. Измерения, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии.

- 37 043077

Поведение в отношении плавления образцов исследовали с помощью динамической дифференциальной сканирующей калориметрии для определения кристалличности тестостерона. Две кривые нагревания (скорость нагревания: 5 К/мин/скорость охлаждения: 20 К/мин) фиксировали в случае каждого на динамическом дифференциальном калориметре DSC 200 F3 MAIA® (Netzsch) в диапазоне температур от до 200°С в инертной атмосфере (азот, 40 мл/мин).

Не ограничиваясь теорией, считается, что на термическую предысторию влияет процедура обработки, в данном случае сушка распылением, и ее можно отличить между первой и второй кривыми нагревания. Таким образом, вторая кривая нагревания обеспечивает получение исходных конкретных данных о материале. Однако, в данном проекте, первое нагревание показывает то, присутствует ли тестостерон в кристаллической или аморфной форме в отдельных композициях частиц.

Сравнивали необработанные партии тестостерона от различных доставок. Эти кривые DSC изображены на фиг. 31. При первом нагревании наблюдается пик плавления тестостерона при 155,3°С (первая доставка) и при 155,2°С (вторая доставка). Пик плавления при втором нагревании слегка смещался до 154,4°С (первая доставка) и 154,2°С (вторая доставка). Кроме того, выявляли стеклование при примерно 40°С и пик рекристаллизации в случае (первой доставки) при 97,9°С (максимум) и второй доставки тестостерона при 108,4°С (максимум).

Для изучения влияния сушки распылением на тестостерон, обе партии тестостерона распыляли в чистом этаноле и аналогичным образом исследовали. Эти результаты изображены на фиг. 32. Пик рекристаллизации (при 80,4 и 84,5°С) второго нагревания значительно смещается по сравнению с необработанными образцами тестостерона.

Полилактид (PLA) представляет собой аморфный полимер и, таким образом, в случае этого полимера пик плавления отсутствует. Выявляли лишь стеклование вблизи 50°С, как изображено на фиг. 33. Кривые DSC обоих образцов PLA (PLA без распыления и MetP_61) незначительно отличаются при первом нагревании; однако на кривых при втором нагревании разницы не выявляли. В случае частиц, нагруженных тестостероном, при первом нагревании очевидна несколько иная обработка кривых. Выявляли широкий пик плавления и пик рекристаллизации; однако они несколько сдвинуты по сравнению с чистым тестостероном (максимум пика плавления при 146°С и максимум пика рекристаллизации при 73,5°С). Наличие пика плавления в случае тестостерона показывает, что это действующее вещество попрежнему присутствует в кристаллической форме после сушки распылением.

Кривые DSC высушенного распылением ненагруженного (MetP_53) и нагруженного тестостероном желатина F15 (теоретический уровень загрузки в случае MetP_87: 20%/теоретический уровень загрузки в случае MetP_96: 30%) изображены на фиг. 34. Желатин характеризуется широким эндотермическим пиком, который возникает в результате испарения адсорбированной воды. Повышение базовой линии выражено при 200°С, что, по-видимому, представляет собой начальный переход спираль-клубок.

Отчетливая температура плавления тестостерона во время первого нагревания очевидна в случае загруженной партии желатиновых частиц MetP_87, которая резко уменьшается при втором нагревании. Меньший дополнительный пик возникал при температуре <150°С. В случае подхода с более высокой теоретической загрузкой тестостерона 30% (MetP_96) выявляли пик плавления, который был меньшим по сравнению с MetP_87.

В случае загруженных тестостероном мезопористых частиц кремнезема (SYLOID® 244FP) пик плавления тестостерона вблизи 150°С могли не выявлять ни при первом, ни при втором нагревании, что очевидно из кривых DSC на фиг. 35. Все кривые в данном документе характеризовались широким эндотермическим пиком, который, по-видимому, проявляется аналогично желатину за счет испарения адсорбированной воды.

Предполагалось, что тестостерон присутствовал не в кристаллической форме, а в аморфной (это можно было бы обосновать путем дальнейших исследований, например, синтеза смесей тестостерона и SYLOID® и использования более высоких соотношений тестостерона, аналогично процедуре с прогестероном).

Кривые DSC частиц типа ядро/оболочка кремнезема/желатина изображены на фиг. 36. Интенсивность пика испарения явно отчетливо возрастала по сравнению с чистыми частицами мезопористого кремнезема вследствие присутствия желатина. MetP_76 и MetP_77 синтезировали с помощью трехкомпонентной струи, т.е. в одностадийном процессе. Если сравнить кривые в данный момент времени, таковую в случае нагруженных тестостероном частиц SYLOID® с незагруженным желатином в качестве материала покрытия (MetP_76), синтезированного с помощью трехкомпонентной струи, с частицами с чистым нагруженным тестостероном SYLOID® (MetP_86, 92 и 93, фиг. 42), то они отличаются более выраженным пиком испарения. Пик плавления не выявляли. Подразумевается, что это означает, что тестостерон, вероятно, находится в аморфной форме. В присутствии загруженного желатинового матрикса (Met_77) кривая DSC характеризуется отчетливым плечом в области от 120°С до 125°С. Это плечо также могли выявлять в случае Met_88. MetP_88 характеризовался аналогичной композицией, что и MetP_77, но его синтезировали в две стадии с помощью двухкомпонентной струи. Более того, по-видимому, в

- 38 043077 данном случае могут накладываться два дополнительных эффекта. В результате обнаруживали дополнительный предполагаемый пик в области 53,7°С.

Непористые частицы кремнезема (AEROSIL® 200) высушивали распылением в качестве эталонов как в виде чистых частиц, так и в присутствии тестостерона (теоретический уровень загрузки 30%). Кривые DSC этих образцов изображены на фиг. 37. В данном случае очевиден небольшой, несколько более широкий пик плавления несколько ниже 150°С для нагруженных частиц. Это также понятно, поскольку первичные частицы не характеризуются пористой структурой.

Пик плавления вблизи 150°С в случае нагруженных тестостероном ЧАСТИЦ Syloid® XDP6035, как изображено на фиг. 38, при теоретическом уровне загрузки 10% (MetP_50), отсутствовал. Он подлежит выявлению, начиная с теоретического уровня загрузки 30% (MetP_51).

Пример 17. Обобщение экспериментов с тестостероном.

Оценивали различные способы загрузки тестостерона. Возможна загрузка тестостерона в полимерных матрицах с помощью сушки распылением. В частности, уровни загрузки примерно 30% и выход примерно 50% получали с использованием частиц RESOMER® 202H. Аналогично, уровни загрузки примерно 30% и выход примерно 70% достигали с использованием хитозана 95/500 в качестве инкапсулирующего материала. Желатин F15 также загружали примерно 20% тестостероном и достигали выхода 30%.

Частицы мезопористого кремнезема также можно было загружать с помощью сушки распылением, например, с помощью частиц SYLOID® 244FP. Достигали уровней загрузки примерно 40% и выход примерно 70%. Частицы SYLOID® 244FP также могут быть нагружены аналогичным образом с помощью масла; однако уровень загрузки был ограничен 9,4% в связи с относительно слабой растворимостью тестостерона в линалооле.

Покрытие частиц осуществляли с помощью двухпоточной форсунки, а также с помощью трехпоточной форсунки. В этой процедуре в качестве материала ядра использовали частицы SYLOID® 244FP и желатин F15 в качестве материала покрытия, достигая уровня загрузки около 23%. Выход 90% достигали с использованием двухпоточной форсунки, а выход 60% достигали с использованием трехпоточной форсунки.

Измерения DSC показали, что тестостерон в полимерных матрицах по-прежнему присутствует, по меньшей мере частично в кристаллической форме. Температуру плавления кристаллита при 150°С не могли выявить в случае загруженных тестостероном частиц Syloid® 244FP.

Пример 18. Расширенное производство композиций на основе тестостерона.

Расширенные партии композиций на основе тестостерона получали с использованием SILSOL™ 6035. В частности, 21 г тестостерона растворяли в 118 г этанола. Раствор тестостерона добавляли при 5055 °С поэтапно с использованием насоса (Master Flex) к перемешиваемому раствору SILSOL™ 6035 для достижения загрузки тестостерона 25-30%. Полученная смесь по сути не содержала комков. Полученную смесь сушили в вакууме в сушильной камере при давлении около 8 мбар и температуре, которую к концу сушки повышали от около 50 до около 80°С. В случае некоторых партий в композицию добавляли 3% поливинилпирролидона (PVP).

Композиции дополнительно расширяли с использованием протокола, рассмотренного выше. В частности, получали композиции с размером партии 800 г, как показано в табл. 34.

Таблица 34 Композиции с тестостероном + SILSOL™ 6035

Партия	Размер партии	Масса действующего вещества	Теоретическая загрузка	Выход
Партия 1	800 г	240,1 г	30%	88%
Партия 2	800 г	216,3 г	27% (+ 3% PVP)	88%

Расширенные партии, полученные с использованием Silica XDP 3050 или 3150 в качестве пористых наполнителей (вместо SILSOL™ 6035), давали аналогичные результаты.

Пример 19. Стабильность расширенных партий композиций на основе тестостерона.

Расширенные партии композиций на основе тестостерона получали с использованием SILSOL™ 6035 в соответствии с Примером 18. Композиции хранили в течение 1 месяца при 25°С/относительной влажности 60% или при 30°С/относительной влажности 65%. Стабильность композиций через 1 месяц хранения исследовали с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии. Во всех случаях примеси, связанные с разложением в композициях, оставались практически неизменными через 1 месяц хранения. Более того, можно было предположить, что соотношение кристаллического тестостерона (например, процент тестостерона, который находится в кристаллическом состоянии) в обоих составах составляет менее 0,5% вследствие высвобождения, даже через 1 месяц хранения. Более того, композиция, по сути, не содержит кристаллических полиморфов тестостерона.

Claims (20)

1. Назальная фармацевтическая композиция, приспособленная для назального введения, содержащая пористый наполнитель и действующее вещество, причем действующее вещество загружают на поверхность пористого наполнителя, расположенную внутри пор пористого наполнителя, при этом загруженный пористый наполнитель диспергирован в гелевом носителе, гелевый носитель содержит масло или смесь масел, пористый наполнитель содержит пористый диоксид кремния, причем композиция содержит терапевтически эффективное количество действующего вещества, составляющее от 10 до 50% мас./мас. от массы композиции, в объеме, пригодном для назального введения, и вязкость композиции составляет от около 2000 до около 6000 мПа-с, где термин около означает вплоть до плюс или минус 10% от 2000 и 6000 соответственно.

2. Назальная фармацевтическая композиция по п.1, где пористый диоксид кремния выбран из мезопористого кремнезема, микропористого кремнезема и макропористого кремнезема.

3. Назальная фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, где пористый диоксид кремния имеет поры с максимальным диаметром в любом измерении, выбранным из:

(i) до 2 нм, (ii) от 2 до 50 нм или (iii) от 50 нм или более.

4. Назальная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где пористый наполнитель, загруженный действующим веществом, покрыт полимером, который образует покрытие вокруг пористого наполнителя, где полимер выбирают из линейного полимера, выбранного из поливинилпирролидона, гиалуроновой кислоты, хитозана, ксантана, альгината, поливинилацетата, натрия гликолята крахмала и комбинаций из любых двух или более из них, целлюлозосодержащего полимера, включающего карбоксиметилцеллюлозу натрия, сополимера, выбранного из поливинилпирролидона/поливинилацетата, поливинилпирролидона/поливинилового спирта, поливинилового спирта/ПЭГ, поливинилкапролактама/поливинилацетата/полиэтиленгликоля и комбинаций из любых двух или более из них, сшитого полимера, выбранного из сшитого поливинилпирролидона, сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия и комбинаций из любых двух или более из них, коллагенсодержащего полимера, включающего желатин, и комбинаций из любых двух или более из них.

5. Назальная фармацевтическая композиция по п.1, где поры в пористом наполнителе, загруженном действующим веществом, покрыты покрытием.

6. Назальная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, в которой действующее вещество выбирают из арипипразола, кветиапина, палиперидона, дулоксетина, дофамина, тестостерона, глатирамера ацетата, интерферона бета-1а, интерферона бета-1b, финголимода, натализумаба, диметилфумарата, прегненолона, мемантина, ривастигмина, донепезила, десвенлафаксина, прогестерона, эсзопиклона, атомоксетина, гуанфацина, метилфенидата, лиздексамфетамина, рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA), метотрексата, ралтитрексида, 5-фторурацила, ингибитора теломеразы, моноклональных антител, мидазолама, лакосамида, леветирацетама, ламотриджина, вальпроевой кислоты, оксикодона, прегабалина, бупренорфина, гидрокодона, фентанила, сафинамида, ропинирола, прамипексола, леводопы, селегилина, каберголина, истрадефиллина и комбинаций из двух или более из них.

7. Назальная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что композиция представляет собой вакцину, и действующее вещество содержит иммуноген.

8. Назальная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, содержащая от 10 до 40% мас./мас., действующего вещества в расчете на массу композиции.

9. Назальная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, в которой действующее вещество находится в аморфной форме.

10. Назальная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, в которой гелевый носитель содержит касторовое масло.

11. Способ получения назальной фармацевтической композиции, приспособленной для назального введения, по любому из пп.1-10, в котором способ включает загрузку действующего вещества на пористый наполнитель, где указанное действующее вещество загружают с помощью адсорбции масла на поверхность пористого наполнителя, расположенную внутри пор указанного пористого наполнителя.

12. Способ по п.11, дополнительно включающий сушку распылением совместно действующего вещества и пористого наполнителя после того, как действующее вещество загружают на пористый наполнитель.

13. Способ вакцинации субъекта против состояния, включающий назальное введение композиции по любому из пп.1-10 субъекту, нуждающемуся в этом, при этом:

(a) указанное состояние представляет собой грипп, и действующее вещество представляет собой живой аттенуированный вирус гриппа, инактивированный вирус или вирусные антигены;

(b) указанное состояние представляет собой гепатит В, и действующее вещество представляет собой вирус гепатита В (HBV), поверхностные антигены вируса гепатита В (HBsAg) и/или коровые антигены вируса гепатита В (HBcAg); или

- 40 043077 (с) указанное состояние представляет собой менингит, и действующее вещество представляет собой менингококковую полисахаридную вакцину (MPSV4, полисахарид с поверхности менингококковых бактерий), менингококковую конъюгированную вакцину (MCV4, полисахарид, химически связанный с белком) и/или менингококковую вакцину серогруппы В (MenB, которая содержит четыре белка, взятых из бактерий Neisseria meningitidis группы В).

14. Способ лечения состояния, включающий назальное введение композиции по любому из пп.1-10 субъекту, нуждающемуся в этом, при этом:

(a) указанное состояние представляет собой гипогонадизм, нарушение половой функции у женщин, нарушение возбуждения у женщин, аноргазмию или расстройство, связанное с ослабленным половым влечением у женщин, и действующее вещество представляет собой тестостерон;

(b) указанное состояние представляет собой повреждение головного мозга, и действующее вещество представляет собой прогестерон;

(c) указанное состояние представляет собой шизофрению, и действующее вещество представляет собой арипипразол, кветиапин или палиперидон;

(d) указанное состояние представляет собой тревожность, и действующее вещество представляет собой дулоксетин или дофамин;

(e) указанное состояние представляет собой рассеянный склероз, и действующее вещество представляет собой тестостерон, глатирамерацетат, интерферон бета-1а, интерферон бета-1b, финголимод, натализумаб или диметилфумарат;

(f) указанное состояние представляет собой болезнь Альцгеймера, и действующее вещество представляет собой прегненолон, мемантин, ривастигмин или донепезил;

(g) указанное состояние представляет собой депрессию, и действующее вещество представляет собой десвенлафаксин, дулоксетин или дофамин;

(h) указанное состояние представляет собой бессонницу, и действующее вещество представляет собой прогестерон или эсзопиклон;

(i) указанное состояние представляет собой синдром дефицита внимания и гиперактивности, и действующее вещество представляет собой атомоксетин, гуанфацин, метилфенидат, лиздексамфетамин или дофамин;

(j) указанное состояние представляет собой травматическое повреждение головного мозга, и действующее вещество представляет собой прогестерон или рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (rt-PA);

(k) указанное состояние представляет собой опухоль головного мозга, и действующее вещество представляет собой метотрексат, ралтитрексид, 5-фторурацил, ингибитор теломеразы или моноклональные антитела;

(l) указанное состояние представляет собой эпилепсию, и действующее вещество представляет собой мидазолам, лакосамид, леветирацетам, ламотриджин или вальпроевую кислоту;

(m) указанное состояние представляет собой боль, и действующее вещество представляет собой оксикодон, прегабалин, бупренорфин, гидрокодон или фентанил; или (n) указанное состояние представляет собой болезнь Паркинсона, и действующее вещество представляет собой сафинамид, ропинирол, прамипексол, дофамин, леводопу, селегилин, каберголин или истрадефиллин.

15. Назальная фармацевтическая композиция по п.1, содержащая:

(a) от 0,5 до 50% мас./мас. носителя на основе мезопористого кремнезема в расчете на массу композиции; и от 10 до 40% мас./мас. действующего вещества в расчете на массу композиции, при этом действующее вещество загружают на поверхность мезопористого кремнезема, расположенную внутри пор мезопористого кремнезема;

(b) от 50 до 90% мас./мас. касторового масла в расчете на массу композиции в качестве масла или смеси масел; и (c) от 0,5 до 20% мас./мас. коллоидного диоксида кремния в расчете на массу композиции.

16. Назальная фармацевтическая композиция по п.1, содержащая:

(a) от 6 до 11% мас./мас. наполнителя на основе мезопористого кремнезема в расчете на массу композиции; и от 10 до 30% мас./мас. действующего вещества в расчете на массу композиции, при этом действующее вещество загружают на поверхность мезопористого кремнезема, расположенную внутри пор мезопористого кремнезема;

(b) от 70 до 80% мас./мас. касторового масла в расчете на массу композиции в качестве масла или смеси масел; и (c) от 0,5 до 20% мас./мас. агента, регулирующего вязкость, в расчете на массу композиции.

17. Назальная фармацевтическая композиция по любому из пп.15 или 16, где действующее вещество представляет собой тестостерон или прогестерон.

18. Назальная фармацевтическая композиция по любому из пп.15-17, где масло или смесь масел содержит действующее вещество.

19. Назальная фармацевтическая композиция по п.1, содержащая:

- 41 043077 (a) от 0,5 до 50% мас./мас. носителя на основе мезопористого кремнезема в расчете на массу композиции; и от 15 до 25% мас./мас. действующего вещества в расчете на массу композиции, при этом действующее вещество загружают на поверхность мезопористого кремнезема, расположенную внутри пор мезопористого кремнезема;

(b) от 50 до 90% мас./мас. касторового масла в расчете на массу композиции в качестве масла или смеси масел; и (c) от 2 до 6% мас./мас. смеси олеоилмакрогоглицеридов в расчете на массу композиции.

20. Назальная фармацевтическая композиция по п.19, в которой действующее вещество представляет собой тестостерон или прогестерон.