KR102387241B1 - 다공성 부형제를 갖는 비강용 약제학적 조성물 - Google Patents

다공성 부형제를 갖는 비강용 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다공성 부형제 및 활성제를 포함하는 비강용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 활성제는 다공성 부형제의 기공 내부에 위치한 다공성 부형제의 표면 상에 로딩되고, 상기 조성물은 비강 투여에 적합하다. 또한, 비강용 약제학적 조성물의 제조 및 사용 방법이 본원에 기재되어 있다.

Description

다공성 부형제를 갖는 비강용 약제학적 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
2016년 6월 3일 출원된 US 가특허 출원 제62/345,369호의 우선권을 주장하며, 상기 특허는 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다.
분야
본원에는 다공성 부형제 및 활성제를 포함하는 비강용 약제학적 조성물로서, 상기 활성제는 다공성 부형제의 기공 내부에 위치한 다공성 부형제의 표면 상에 로딩되고, 상기 조성물은 비강 투여에 적합한, 비강용 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 또한, 비강용 약제학적 조성물의 제조 및 사용 방법이 본원에 기재되어 있다.
활성제의 비강내 전달은 비강의 생리학적 특성, 활성제의 물리화학적 성질 및 제한된 적용 부피와 같은 약제학적 요인으로 인해 제한적이다. 투여량의 관점에서 활성제의 용해도를 고려한 투여량 용해도는 생리학적 용액에서 불량하게 용해해거나 불안정한 활성을 갖는 조성물에서 특히 불량하다. 또한, 현탁제, 공용매, 전하 개질제, 분해 효소 억제제, 항산화제, 안정화제, 막 침투 증진제, 유화제, 습윤제, 접착제, 점도 증진제 및/또는 맛-차단제와 같은 부가적인 첨가제의 혼입은 이러한 조성물의 부피를 추가로 증가시킨다. 이러한 높은 부피는 특히 비강 전달 조성물과 관련하여 문제가 있다. 따라서, 치료학적 유효량의 활성제를 효과적으로 전달하는 새로운 비강용 약제학적 조성물에 대한 당업계에 필요성이 존재한다.
놀랍게도, 본 출원인은 후술하는 바와 같이, 기존의 비강용 약제학적 제형과 관련된 문제를 해결하는 새로운 비강용 약제학적 조성물을 발견했다.
다공성 부형제 및 활성제를 포함하는 비강용 약제학적 조성물로서, 상기 활성제는 다공성 부형제의 기공 내부에 위치한 다공성 부형제의 표면 상에 로딩되고, 상기 조성물은 비강 투여에 적합한, 비강용 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 다공성 부형제는, 무기 다공성 재료, 유기-무기 혼성체, 유기 중합체 및 착화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 포함한다. 특정 구현예에서, 다공성 부형제는 미세다공성 실리카, 메조다공성 실리카, 거대다공성 실리카, 폴리오가노실록산, 제약 점토, 이산화규소 나노튜브, 실리카 겔, 마그네슘 알루미노실리케이트, 무수 인산칼슘 및 탄산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 포함한다. 특정 구현예에서, 다공성 부형제는 콜로이드성 이산화규소이다. 특정 구현예에서, 다공성 부형제는 금속-유기 망상구조물인 유기-무기 혼성체이다. 특정 구현예에서, 다공성 부형제는 탄소-탄소 결합 반응에 의해 형성된 유기 중합체이며, 여기서 유기-무기 혼성체는 비금속 원소를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 다공성 부형제는 β-사이클로덱스트린계 다공성 실리카, α-사이클로덱스트린계 다공성 실리카, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린계 다공성 실리카 및 다른 이온 교환 수지를 기반으로 한 다공성 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 이온 교환 수지이다.
일부 구현예에서, 다공성 부형제는 2 nm 이하의 모든 사이즈의 최장 직경을 갖는 기공을 포함한다.
일부 구현예에서, 활성제가 로딩된 다공성 부형제는 중합체로 코팅된다. 청구항 9에 있어서, 중합체는 다공성 부형제 주위에 쉘을 형성한다. 일부 구현예에서, 중합체는 선형 중합체, 셀룰로오스-함유 중합체, 공중합체, 가교결합된 중합체, 콜라겐-함유 중합체 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 선형 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 히알루론산, 키토산, 크산탄, 알기네이트, 폴리비닐 아세테이트, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 셀룰로오스-함유 중합체는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스이다. 특정 구현예에서, 공중합체는 폴리비닐피롤리돈/폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐피롤리돈/폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올/PEG, 폴리비닐 카프롤락탐/폴리비닐 아세테이트/폴리에틸렌 글리콜 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 가교결합된 중합체는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 콜라겐-함유 중합체는 젤라틴이다. 일부 구현예에서, 활성제가 로딩된 다공성 부형제 내의 기공은 코팅으로 캡핑된다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 아리피프라졸, 쿠에티아핀, 팔리페리돈, 둘록세틴, 도파민, 테스토스테론, 글라티라머아세테이트, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 핑골리모드, 나탈리주맙, 디메틸푸마라트, 프레그네놀론, 메만틴, 리바스티그민, 도네페질, 데스벤라팍신, 프로게스테론, 에스조피클론, 에스조피클론, 아토목세틴, 구안파신, 메틸페니데이트, 리스덱삼페타민, 재조합 조직 플라스미노겐 활성제(rt-PA), 메토트렉세이트, 랄티트렉세트, 5-플루오로우라실, 텔로머라아제 억제제, 단클론 항체, 미다졸람, 라코사미드, 레베티라세탐, 라모트리긴, 발프로산, 옥시코돈, 프레가발린, 부프레노르핀, 하이드로코돈, 펜타닐, 사핀아미드, 로피니롤, 프라미펙솔, L-DOPA, 셀레길린, 카베르골린, 이스트라데필린, 및 이들 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 조성물은 백신이고, 활성제는 면역원을 포함한다. 일부 구현예에서, 활성제는 무정형 형태이다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 치료학적 유효량의 활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 50% (w/w)의 활성제를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 겔의 형태이다. 일부 구현예에서, 로딩된 다공성 부형제는 겔에 분산된다. 일부 구현예에서, 겔은 오일 또는 오일의 혼합물을 포함하는 비히클을 포함한다. 특정 구현예에서, 비히클은 피마자유를 포함한다.
일부 구현예는 (a) 다공성 부형제 및 활성제(여기서, 상기 활성제는 다공성 부형제의 기공 내부에 위치한 다공성 부형제의 표면 상에 로딩된다); (b) 친유성 또는 부분 친유성 비히클; 및 (c) 점도-조절제를 포함하는, 비강용 약제학적 조성물을 포함한다.
일부 구현예는 (a) 다공성 부형제 및 활성제(여기서, 상기 활성제는 다공성 부형제의 기공 내부에 위치한 다공성 부형제의 표면 상에 로딩된다); (b) 다공성 부형제 상에 배치된 쉘(여기서, 상기 쉘은 다공성 부형제 상에 로딩된 활성제와 동일하거나 상이하다); (c) 친유성 또는 부분 친유성 비히클; (d) 점도-조절제; 및 (e) 계면활성제를 포함하는, 비강용 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 친유성 또는 부분 친유성 비히클은 활성제를 함유한다.
일부 구현예는 (a) 메조다공성 실리카 부형제 및 활성제(여기서, 상기 활성제는 메조다공성 실리카의 기공 내부에 위치한 메조다공성 실리카의 표면 상에 로딩된다); (b) 적어도 하나의 친유성 또는 부분 친유성 비히클; 및 (c) 적어도 하나의 점도-조절제를 포함하는, 비강용 약제학적 조성물을 포함한다.
일부 구현예는 (a) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 50% w/w의 메조다공성 실리카 부형제; (b) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 40% w/w의 활성제(여기서, 상기 활성제는 상기 메조다공성 실리카의 기공 내부에 위치한 메조다공성 실리카의 표면 상에 로딩된다); (b) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 50% 내지 약 90% w/w의 피마자유; 및 (c) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 2% 내지 약 6% w/w의 올레일 매크로글리세라이드의 혼합물을 포함하는, 비강용 약제학적 조성물을 포함한다.
일부 구현예는 (a), 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 8% w/w의 메조다공성 실리카 부형제; (b) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 5% w/w의 활성제(여기서, 상기 활성제는 상기 메조다공성 실리카의 기공 내부에 위치한 상기 메조다공성 실리카의 표면 상에 로딩된다); (c) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 80% w/w의 피마자유; 및 (d) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 10% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 포함하는, 비강용 약제학적 조성물을 포함한다.
일부 구현예는 (a) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 8% w/w의 메조다공성 실리카 부형제; (b) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 5% w/w의 활성제(여기서, 상기 활성제는 상기 메조다공성 실리카의 기공 내부에 위치한 상기 메조다공성 실리카의 표면 상에 로딩된다); (c) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 80% w/w의 피마자유; 및 (d) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 4 % w/w의 올레일 매크로글리세라이드 혼합물을 포함하는, 비강용 약제학적 조성물을 포함한다.
본원에 기재된 일부 약제학적 조성물에서, 활성제는 테스토스테론이다. 일부 약제학적 조성물에서, 활성제는 프로게스테론이다.
일부 구현예는 본원에 기재된 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 비강 투여하는 것을 포함하여, 활성제의 비강내 전달을 위한 방법을 포함한다.
또한, 다음과 같이, 이를 필요로 하는 대상체에게 조성물을 비강으로 투여하는 단계를 포함하여 병태에 대해 대상체에게 백신 접종하는 방법이 제공되며, 여기서 활성제는 면역원을 포함한다: (a) 상기 병태는 인플루엔자이고, 상기 활성제는 약독화 생 인플루엔자 바이러스, 불활성화된 바이러스, 또는 바이러스 항원이거나; (b) 상기 병태는 B형 간염이고, 상기 활성제는 B형 간염 바이러스(HBV), B형 간염 표면 항원(HBsAg) 및/또는 B형 간염 중심 항원(HBcAg)이거나; (c) 상기 병태는 뇌수막염이며, 상기 활성제는 수막구균성 다당류 백신(MPSV4, 수막구균성 세균의 표면으로부터 다당류), 수막구균성 접합체 백신(MCV4, 단백질에 화학적으로 결합된 다당류) 및/또는 수막구균성 혈청군 B 백신(MenB, B 군 나이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis) 세균에서 채취한 4개의 단백질을 함유함)이다. 특정 구현예에서, 약독화 생 인플루엔자는 A/캘리포니아/7/2009 (H1N1), A/캘리포니아/7/2009 (H1N1)-유사 균주, A/스위스/9715293/2013 (H3N2), A/스위스/9715293/2013 (H3N2)-유사 균주, B/푸켓/3073/2013, B/푸켓/3073/2013-유사 균주(B/야마가타 계통), B/브리즈번/60/2008, B/브리즈번/60/2008-유사 균주(B/빅토리아 계통 백신 바이러스), 및 이들 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 항원은 인플루엔자 바이러스 A/파나마/2007/99 (H3N2), B/관동/2000, 및/또는 A/오리/싱가포르/97 (H5N3)로부터의 항원으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 다음과 같이 활성제가 면역원을 포함하는 병태에 대해 백신 접종하는데 사용하기 위한 조성물이 제공된다: (a) 상기 병태는 인플루엔자이고, 상기 활성제는 약독화 생 인플루엔자 바이러스, 불활성화된 바이러스, 또는 바이러스 항원이거나; (b) 상기 병태는 B형 간염이고, 상기 활성제는 B형 간염 바이러스(HBV), B형 간염 표면 항원(HBsAg) 및/또는 B형 간염 중심 항원(HBcAg)이거나; (c) 상기 병태는 뇌수막염이며, 상기 활성제는 수막구균성 다당류 백신(MPSV4, 수막구균성 세균의 표면으로부터 다당류), 수막구균성 접합체 백신(MCV4, 단백질에 화학적으로 결합된 다당류) 및/또는 수막구균성 혈청군 B 백신(MenB, B 군 나이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis) 세균에서 채취한 4개의 단백질을 함유함)이다.
또한, 다음과 같이 활성제가 면역원을 포함하는 병태에 대해 백신 접종하는데 사용하기 위한 조성물이 제공된다: (a) 상기 병태는 인플루엔자이고, 상기 활성제는 약독화 생 인플루엔자 바이러스, 불활성화된 바이러스, 또는 바이러스 항원이거나; (b) 상기 병태는 B형 간염이고, 상기 활성제는 B형 간염 바이러스(HBV), B형 간염 표면 항원(HBsAg) 및/또는 B형 간염 중심 항원(HBcAg)이거나; (c) 상기 병태는 뇌수막염이며, 상기 활성제는 수막구균성 다당류 백신(MPSV4, 수막구균성 세균의 표면으로부터 다당류), 수막구균성 접합체 백신(MCV4, 단백질에 화학적으로 결합된 다당류) 및/또는 수막구균성 혈청군 B 백신(MenB, B 군 나이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis) 세균에서 채취한 4개의 단백질을 함유함)이다.
또한, 본원에 기재된 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 비강으로 투여하는 단계를을 포함하여 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서, (a) 상기 병태는 생식선 기능 감퇴증, 여성 성기능 장애, 여성 각성 장애, 무극치감증 또는 성욕 감퇴 장애이고, 상기 활성제는 테스토스테론이거나; (b) 상기 병태는 뇌 손상이고, 상기 활성제는 프로게스테론이거나; (c) 상기 병태는가 정신 분열증이며, 상기 활성제는 아리피프라졸, 쿠에티아핀 또는 팔리페리돈이고; (d) 상기 병태는 불안증이며, 상기 활성제는 둘록세틴 또는 도파민이거나; (e) 상기 병태는 다발성 경화증이며, 상기 활성제는 테스토스테론, 글라티라머아세테이트, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 핑골리모드, 나탈리주맙 또는 디메틸푸마라트이고; (f) 상기 병태는 알츠하이머 병이며, 상기 활성제는 프레그네놀론, 메만틴, 리바스티그민, 또는 도네페질이거나; (g) 상기 상태는 우울증이며, 상기 활성제는 데스벤라팍신, 둘록세틴 또는 도파민거나; (h) 상기 병태는 불면증이며, 상기 활성제는 프로게스테론, 에스조피클론 또는 에스조피클론이거나; (i) 상기 병태는 주의력결핍 과다행동 장애이고, 상기 활성제는 토목세틴, 구안파신, 메틸페니데이트, 리스덱삼페타민 또는 도파민이거나; (j) 상기 병태는 외상성 뇌 손상이며, 상기 활성제는 프로게스테론 또는 재조합 조직 플라스미노겐 활성제(rt-PA)이거나; (k) 상기 병태는 뇌종양이며, 상기 활성제는 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 5-플루오로우라실, 텔로머라제 억제제 또는 모노클로날 항체이거나; (l) 상기 병태는 간질이며, 상기 활성제는 미다졸람, 라코사미드, 레베티라세탐, 라모트리진 또는 발프로산이거나; (m) 상기 병태는 통증이며, 상기 활성제는 옥시코돈, 프레가발린, 부프레노르핀, 히드로코돈 또는 펜타닐이거나; (n) 상기 병태는 파킨슨 병이며, 상기 활성제는 사핀아미드, 로피니롤, 프라미펙솔, 도파민, L-DOPA, 셀레길린, 카버골린 또는 이스트라데필린이다.
또한, 병태를 치료하는데 사용하기 위한 조성물이 제공되는데, 여기서, (a) 상기 병태는 생식선 기능 감퇴증, 여성 성기능 장애, 여성 각성 장애, 무극치감증 또는 성욕 감퇴 장애이고, 상기 활성제는 테스토스테론이거나; (b) 상기 병태는 뇌 손상이고, 상기 활성제는 프로게스테론이거나; (c) 상기 병태는가 정신 분열증이며, 상기 활성제는 아리피프라졸, 쿠에티아핀 또는 팔리페리돈이고; (d) 상기 병태는 불안증이며, 상기 활성제는 둘록세틴 또는 도파민이거나; (e) 상기 병태는 다발성 경화증이며, 상기 활성제는 테스토스테론, 글라티라머아세테이트, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 핑골리모드, 나탈리주맙 또는 디메틸푸마라트이고; (f) 상기 병태는 알츠하이머 병이며, 상기 활성제는 프레그네놀론, 메만틴, 리바스티그민, 또는 도네페질이거나; (g) 상기 상태는 우울증이며, 상기 활성제는 데스벤라팍신, 둘록세틴 또는 도파민거나; (h) 상기 병태는 불면증이며, 상기 활성제는 프로게스테론, 에스조피클론 또는 에스조피클론이거나; (i) 상기 병태는 주의력결핍 과다행동 장애이고, 상기 활성제는 토목세틴, 구안파신, 메틸페니데이트, 리스덱삼페타민 또는 도파민이거나; (j) 상기 병태는 외상성 뇌 손상이며, 상기 활성제는 프로게스테론 또는 재조합 조직 플라스미노겐 활성제(RT-PA)이거나; (k) 상기 병태는 뇌종양이며, 상기 활성제는 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 5-플루오로우라실, 텔로머라제 억제제 또는 모노클로날 항체이거나; (l) 상기 병태는 간질이며, 상기 활성제는 미다졸람, 라코사미드, 레베티라세탐, 라모트리진 또는 발프로산이거나; (m) 상기 병태는 통증이며, 상기 활성제는 옥시코돈, 프레가발린, 부프레노르핀, 히드로코돈 또는 펜타닐이거나; (n) 상기 병태는 파킨슨 병이며, 상기 활성제는 사핀아미드, 로피니롤, 프라미펙솔, 도파민, L-DOPA, 셀레길린, 카버골린 또는 이스트라데필린이다.
또한, 병태의 치료를 위한 약제를 제조하는데 사용하기 위한 조성물이 제공되며, 여기서, (a) 상기 병태는 생식선 기능 감퇴증, 여성 성기능 장애, 여성 각성 장애, 무극치감증 또는 성욕 감퇴 장애이고, 상기 활성제는 테스토스테론이거나; (b) 상기 병태는 뇌 손상이고, 상기 활성제는 프로게스테론이거나; (c) 상기 병태는가 정신 분열증이며, 상기 활성제는 아리피프라졸, 쿠에티아핀 또는 팔리페리돈이고; (d) 상기 병태는 불안증이며, 상기 활성제는 둘록세틴 또는 도파민이거나; (e) 상기 병태는 다발성 경화증이며, 상기 활성제는 테스토스테론, 글라티라머아세테이트, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 핑골리모드, 나탈리주맙 또는 디메틸푸마라트이고; (f) 상기 병태는 알츠하이머 병이며, 상기 활성제는 프레그네놀론, 메만틴, 리바스티그민, 또는 도네페질이거나; (g) 상기 상태는 우울증이며, 상기 활성제는 데스벤라팍신, 둘록세틴 또는 도파민거나; (h) 상기 병태는 불면증이며, 상기 활성제는 프로게스테론, 에스조피클론 또는 에스조피클론이거나; (i) 상기 병태는 주의력결핍 과다행동 장애이고, 상기 활성제는 토목세틴, 구안파신, 메틸페니데이트, 리스덱삼페타민 또는 도파민이거나; (j) 상기 병태는 외상성 뇌 손상이며, 상기 활성제는 프로게스테론 또는 재조합 조직 플라스미노겐 활성제(RT-PA)이거나; (k) 상기 병태는 뇌종양이며, 상기 활성제는 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 5-플루오로우라실, 텔로머라제 억제제 또는 모노클로날 항체이거나; (l) 상기 병태는 간질이며, 상기 활성제는 미다졸람, 라코사미드, 레베티라세탐, 라모트리진 또는 발프로산이거나; (m) 상기 병태는 통증이며, 상기 활성제는 옥시코돈, 프레가발린, 부프레노르핀, 히드로코돈 또는 펜타닐이거나; (n) 상기 병태는 파킨슨 병이며, 상기 활성제는 사핀아미드, 로피니롤, 프라미펙솔, 도파민, L-DOPA, 셀레길린, 카버골린 또는 이스트라데필린이다.
일부 구현예는 활성제가 하나 이상의 비강 항히스타민제 및 울혈 완화제를 더 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에게 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 비강 충혈을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 비강 충혈은 하나 이상의 건조한 코/딱지, 감기, 건초열, 상부 호흡기 알레르기 및 나이에 의해 유발된다. 일부 구현예에서, 활성제는 코르티코스테로이드, 나파졸린, 옥시메타졸린, 아드레날린, 페닐에프린, 비강 염수 분무, 브로모페니라민, 클로르페니르민, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 로라타딘, 크로몰린, 엑토인, 및 식물 및/또는 인류기원 물질(anthroposophical substances) 중 하나 이상을 포함한다.
일부 구현예는 비강 충혈을 치료하는데 사용하기 위한 조성물을 포함한다. 일부 구현예는 비강 충혈 치료용 약제를 제조하는데 사용하기 위한 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 비강 충혈은 하나 이상의 건조한 코/딱지, 감기, 건초열, 상부 호흡기 알레르기 및 나이에 의해 유발된다. 일부 구현예에서, 활성제는 코르티코스테로이드, 나파졸린, 옥시메타졸린, 아드레날린, 페닐에프린, 비강 염수 분무, 브로모페니라민, 클로르페니르민, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 로라타딘, 크로몰린, 엑토인, 및 식물 및/또는 인류기원 물질 중 하나 이상을 포함한다.
도 1은 프로게스테론과 SYLOID® 72FP 입자를 갖는 본원에 기재된 다양한 분무 건조된 조성물의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 2는 프로게스테론과 SYLOID® 244FP 입자를 갖는 본원에 기재된 다양한 분무 건조된 조성물의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 3은 SYLOID® 72FP 입자와 244FP 입자를 갖는 본원에 기재된 분무 건조된 조성물의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 4는 분무 건조된 프로게스테론의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 5는 분무 건조된 프로게스테론, 분무 건조된 SYLOID® 72FP, 및 분무 건조된 SYLOID® 244FP의 시차 주사 열량 측정을 나타낸다.
도 6은 프로게스테론과 SYLOID® 244FP를 갖는 본원에 기재된 분무 건조된 조성물의 시차 주사 열량 측정을 나타낸다.
도 7은 프로게스테론과 SYLOID® 72FP를 갖는 본원에 기재된 분무 건조된 조성물의 시차 주사 열량 측정을 나타낸다.
도 8은 정렬 메조다공성 실리카 OSM-7 상에 로딩된 프로게스테론을 갖는 본원에 기재된 조성물의 시차 주사 열량계 써모그램을을 나타낸다.
도 9는 정렬된 메조다공성 실리카 OSM-7 상에 로딩된 20% 및 40% 프로게스테론을 갖는 본원에 기재된 조성물의 시차 주사 열량계 써모그램을 나타낸다.
도 10은 OSM-7 상에 흡수된 프로게스테론과 함께 또는 없이 OSM-7 입자의 기공 크기 분포를 나타낸다.
도 11은 정렬된 메조다공성 실리카 OSM-7 상에 로딩된 테스토스테론을 갖는 본원에 기재된 조성물의 시차 주사 열량계 써모그램을 나타낸다.
도 12는 정렬된 메조다공성 실리카 OSM-7 상에 로딩된 20% 및 40%의 테스토스테론을 갖는 본원에 기재된 조성물의 시차 주사 열량계 써모그램을 나타낸다.
도 13은 OSM-7에 흡수된 테스토스테론과 함께 또는 없이 OSM-7 입자의 기공 크기 분포를 나타낸다.
도 14는 분무 건조된 테스토스테론의 전자 현미경 사진을 스캔닝한 것을 나타낸다.
도 15(도 15a 내지 15c)는 테스토스테론과 폴리락타이드를 갖는 본원에 기재된 분무 건조된 조성물의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 16은 테스토스테론 및 키토산을 갖는 본원에 기재된 분무 건조된 조성물의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 17(도 17a 및 17b)은 테스토스테론 및 젤라틴을 갖는 본원에 기재된 분무 건조된 조성물의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 18은 테스토스테론, 젤라틴, 및 유화제를 갖는 본원에 기재된 분무 건조된 조성물의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 19(도 19a 내지 19e)는 다양한 에탄올:물 비로 에탄올/물 혼합물에 분무된 젤라틴 입자의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 20(도 20a 및 도 20b)은 분무 건조된 메조다공성 실리카 입자의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 21(도 21a 내지 도 21e)은 본원에 기재된 테스토스테론으로 일부가 로딩된 분무 건조된 메조다공성 실리카 입자의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 22는 테스토스테론 SYLOID® 244FP를 갖는 본원에 기재된 조성물의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 23은 테스토스테론 AEROSIL® 200을 갖는 본원에 기재된 조성물의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 24는 테스토스테론 및 메조다공성 실리카 입자를 갖는 본원에 기재된 다양한 조성물의 사진을 나타내며, 다양한 조성물과 관련된 텍스처를 나타낸다.
도 25는 테스토스테론 및 메조다공성 실리카 입자를 갖는 본원에 기재된 각종 조성물의 사진을 나타내며, 다양한 조성물과 관련된 텍스처를 나타낸다.
도 26(도 26a-26b)은 두 개의 유체 노즐로 분무 건조 하였다 테스토스테론로드 중 일부의 메조다공성 실리카 입자의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 27(도 27a-27b)은 세 개의 유체 노즐로 분무 건조된, 일부가 테스토스테론로드으로 로딩된, 메조다공성 실리카 입자의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 28은 다양한 조성물의 유동 거동을 평가하기 위해 실시한 실험 막대를 보여주는 사진을 나타낸다.
도 29는 조성물 내의 피마자유의 양이 일정하게 유지되는 경우 본원에 기재된 다양한 호르몬 조성물과 관련된 용해도 데이터를 나타낸다.
도 30은 조성물 내의 피마자유의 양이 변화되는 경우 본원에 기재된 다양한 테스토스테론 조성물과 관련된 용해도 데이터를 나타낸다.
도 31은 테스토스테론의 2개의 상이한 배치로 수득된 상이한 시차 주사 열량 측정을 나타낸다.
도 32는 에탄올 중에 건조된 테스토스테론 분무의 2개의 상이한 배치 상에 수득된 상이한 시차 주사 열량 측정을 나타낸다.
도 33은 폴리락트산을 갖는 다양한 조성물로 수득된 상이한 시차 주사 열량 측정을 나타낸다.
도 34는 젤라틴을 갖는 다양한 조성물로 수득된 상이한 시차 주사 열량 측정을 나타낸다.
도 35는 SYLOID® 244FP 입자를 갖는 조성물로 수득된 시차 주사 열량 측정을 나타낸다.
도 36은 젤라틴 쉘을 구비한 SYLOID® 244FP 입자를 갖는 조성물로 수득된 시차 주사 열량 측정을 나타낸다.
도 37은 AEROSIL® 200 입자를 갖는 조성물로 수득된 시차 주사 열량 측정을 나타낸다.
도 38은 SYLOID® XDP6035 입자를 갖는 조성물로 수득된 시차 주사 열량 측정을 나타낸다.
정의
본원에 사용된 기술 및 과학 용어는, 달리 정의되지 않는 한, 일반적으로 당업자에 의해 이해되는 의미를 갖는다. 본원에서 당업자에게 공지된 다양한 방법론이 본원에 참조된다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법이 본 발명을 수행하는데 이용될 수 있다. 그러나 구체적인 재료 및 방법에 대해 설명된다. 다음의 설명 및 실시예에서 언급되는 재료, 시약 등은 달리 언급되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다. 언급된 공지된 방법론을 설명하는 공보 및 기타 자료는 전체적으로 설명된 것처럼 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태의 "a", "an" 및 "the"는 단수만 명백히 지정하도록 명시되지 않는 한, 단수와 복수 둘 다를 나타낸다.
용어 "약"은 이해되는 개수는 여기에 설명된 정확한 수에 제한되지 않음을 의미하며, 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 언급된 수의 실질적으로 주위 수를 지칭하도록 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "약"은 당업자에 의해 이해될 것이고, 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 당업자에게 명확하지 않은 용어의 사용이 있는 경우, 그것이 사용되는 문맥을 고려하면, "약"은 특정 용어의 ±10%를 의미할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "대상체"는 인간을 비롯한 활성제 치료가 필요한 모든 포유 동물을 의미한다. 예를 들어, 대상체가 활성제로 치료 또는 예방할 수 있거나 건강 유지 목적으로 활성제를 복용하고 있는 병태에 있거나 발병 위험이 있을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료학적 유효량" 및 "치료 수준"은 활성제가 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 투여되는 특정 약리학적 효과를 제공하는, 대상체에서의 활성제 투여량 또는 혈장 농도 각각을 의미한다. 치료학적 유효량 또는 치료 수준의 활성제는 당업자에 의해 치료학적 유효량 인 것으로 간주되더라도, 본원에 기술된 병태/질환의 치료에 항상 효과적인 것은 아님을 강조한다. 단지 편의상, 예시적인 투여량, 활성제 전달량, 치료학적 유효량 및 치료 수준은 성인 인간 대상체를 참조하여 하기에 제공된다. 당업자는 특정 대상체 및/또는 병태/질환을 치료하기 위해 필요한 표준 관행에 따라 상기 양을 조절할 수 있다.
활성제의 "이론적 로딩"은 활성제가 조성물 또는 다공성 부형제에 100% 효율로 혼입되는 경우 조성물 또는 다공성 부형제 중의 활성제의 wt%를 의미한다. 따라서, 다공성 부형제에 대한 활성제의 이론적 로딩은 하기 식을 사용하여 계산될 수 있다: 이론적 로딩 = 100 x (활성제 첨가 중량(g))/(활성제 중량(g) + 다공성 부형제(g)).
활성제의 "실제 로딩"은 조성물 또는 다공성 부형제로 혼입되는 활성제의 실제량을 의미한다. 따라서, 다공성 부형제에 대한 활성제의 실제 로딩은 하기 식을 사용하여 계산될 수 있다: 100 x (1 g 중의 로딩된 다공성 부형제 중 활성제의 중량(g))/(1g의 로딩된 다공성 부형제).
"로딩 효율"은 하기 식에 따라 계산될 수 있다: 로딩 효율 = 100 x (수율에서 활성제의 총량(g))/(로딩 동안 첨가된 활성제의 실제량).
활성제
활성제는 치료 효과를 위해 비강내 투여될 수 있는 임의의 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 활성제는 테스토스테론, 프로게스테론, 프레그네놀론, 또는 프로드럭 또는 이들의 임의의 유도체와 같은 호르몬을 포함한다. 일부 구현예에서, 활성제는 도파민, L-DOPA 또는 세로토닌과 같은 신경 전달 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 활성제는 펜타닐 또는 하이드로모르폰과 같은 아편유사 진통제를 포함한다. 일부 구현예에서, 활성제는 벤조디아제핀, 예컨대 미다졸람을 포함한다. 일부 구현예에서, 활성제는 인슐린 또는 성장 호르몬(예를 들어, 인간 성장 호르몬)과 같은 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 활성제는 콜린에스테라아제 억제제, 예컨대 도네페질, 리바스티그민 또는 갈란타민을 포함한다. 일부 구현예에서, 활성제는 코르티코스테로이드, 나파졸린, 옥시메타졸린, 아드레날린, 페닐에프린, 비강 염수 분무, 브로모페니라민, 클로르페니르민, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 로라타딘, 크로몰린, 엑토인, 또는 식물 및/또는 인류기원 물질(anthroposophical substances)과 같은 항히스타민제 및/또는 울혈 완화제를 포함한다. 일부 구현예에서, 활성제는 아리피프라졸, 쿠에티아핀, 팔리페리돈, 둘록세틴, 도파민, 테스토스테론, 글라티라머아세테이트, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 핑골리모드, 나탈리주맙, 디메틸푸마라트, 프레그네놀론, 메만틴, 리바스티그민, 도네페질, 데스벤라팍신, 프로게스테론, 에스조피클론, 에스조피클론, 아토목세틴, 구안파신, 메틸페니데이트, 리스덱삼페타민, 재조합 조직 플라스미노겐 활성제(rt-PA), 메토트렉세이트, 랄티트렉세트, 5-플루오로우라실, 텔로머라아제 억제제, 단클론 항체, 미다졸람, 라코사미드, 레베티라세탐, 라모트리긴, 발프로산, 옥시코돈, 프레가발린, 부프레노르핀, 하이드로코돈, 펜타닐, 사핀아미드, 로피니롤, 프라미펙솔, L-DOPA, 셀레길린, 카베르골린, 이스트라데필린, 및 이들 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 백신으로서 유용하며, 상기 활성제는 인플루엔자 백신, B형 간염 백신, 또는 수막염 백신과 같은 면역원을 포함한다. 조성물이 인플루엔자 백신으로서 유용한 구현예에서, 다공성 부형제 상에 로딩된 활성제는 인플루엔자에 대해 면역원성일 수 있다. 조성물이 인플루엔자 백신으로서 유용할 경우 다공성 부형제 상에 로딩된 예시적인 활성제는 약독화 생 인플루엔자(예를 들어, A/캘리포니아/7/2009 (H1N1) 또는 A/캘리포니아/7/2009 (H1N1)-유사 균주, A/스위스/9715293/2013 (H3N2) 또는 A/스위스/9715293/2013 (H3N2)-유사 균주; B/푸켓/3073/2013 또는 B/푸켓/3073/2013-유사 균주(B/야마가타 계통); B/브리즈번/60/2008 또는 B/브리즈번/60/2008-유사 균주(B/빅토리아 계통 백신 바이러스)이지만 이에 제한되지 않음)를 포함한다. 조성물이 인플루엔자 백신으로서 유용한 일부 구현예에서, 다공성 부형제 상에 로딩된 활성제는 불활성화된 바이러스 또는 바이러스 항원(예를 들어, 인플루엔자 바이러스 A/파나마/2007/99 (H3N2), B/관동/2000, 및/또는 A/오리/싱가포르/97 (H5N3)이지만 이에 제한되지 않음)을 포함한다.
조성물이 B형 간염 백신 등의 유용한 구현예에서, 다공성 부형제 상으로 로딩된 활성제는, 예를 들어, B형 간염 바이러스(HBV), B형 간염 표면 항원(HBsAg) 및/또는 B형 간염 중심 항원(HBcAg)을 포함할 수 있다.
조성물이 뇌수막염 백신으로서 유용한 구현예에서, 다공성 부형제 상으로 로딩된 활성제는, 예를 들어, 수막구균성 다당류 백신(MPSV4, 수막구균성 세균의 표면으로부터 다당류), 수막구균성 접합체 백신(MCV4, 단백질에 화학적으로 결합된 다당류) 및/또는 수막구균성 혈청군 B 백신(MenB, B 군 나이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis) 세균에서 채취한 4개의 단백질을 함유함)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은, 예를 들어, 건조한 코/딱지, 감기, 고초열, 상부 호흡기 알레르기 및 연령 에 의해 유발될 수 있는 비강 울혈을 치료하는데 유용하다. 비강 울혈을 치료하는데 유용한 특정 구현예에서, 활성제는 코르티코스테로이드, 나파졸린, 옥시메타졸린, 아드레날린, 페닐에프린, 비강 염수 분무, 브로모페니라민, 클로르페니르민, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 로라타딘, 크로몰린, 엑토인, 또는 식물 및/또는 인류기원 물질과 같은 항히스타민제 및/또는 울혈 완화제를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 무정형 형태로 활성 성분을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 결정질 형태의 활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 무정형 형태 및 결정질 형태 둘다로 활성제를 포함한다. 예를 들어, 무정형 활성제는 부형제의 기공 내부에 다공성 부형제 상에 로딩될 수 있고, 결정질 활성제는 코팅제에 포함될 수 있으며/있거나 조성물 중 비히클에 용해되거나, 현탁되거나 또는 분산되는 것과 같은 조성물의 비히클 내에 제공될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 결정질 형태로 약 0.1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 1% 미만, 또는 약 5%, 예를 들어, 결정질 형태로 0.1% 미만, 0.5% 미만, 1% 미만 또는 5% 미만으로 활성제를 함유한다. 일부 구현예에서, 조성물은 실질적으로 결정질 형태의 활성제를 함유하지 않는다.
일부 구현예에서, 활성제는 전형적인 제제에서 만족스러운 안정성을 나타내지 않을 수 있는 다형체 또는 염과 같이 통상적으로 사용되지 않는 형태로 사용될 수 있다. 이론에 구애 됨이없이, 본원에 기술된 바와 같이 다공성 부형제 상에 활성제를 로딩하는 것은 화학 반응 및 물리적 변형(예를 들어, 도입-다형체 전환) 둘 다에 대해 활성제를 안정화시킬 수 있다고 여겨진다. 일부 구현예에서, 다공성 부형제는 예를 들어 문제의 활성제를 안정화시키는 특정 품질의 이산화규소를 사용함에 의해 이러한 목적으로 선택 및/또는 제조된다.
비강용 조성물
본원에 제공된 것은 다공성 부형제 및 활성제를 포함하는 조성물은 비강용 조성물이다. 또한, 다공성 부형제 및 활성제를 포함하는 비강용 조성물의 제조 및 사용 방법이 제공된다.
"비강용 조성물"이란, 비강내 전달을 포함하여 비강 전달에 적합한, 또는 이를 위해 적합하도록 한 조성물을 의미한다. 비강용 조성물의 특정 형태는 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 비강 조성물은 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼 또는 겔의 형태이다. 일부 구현예에서, 조성물은 유성 액체 형태이다. 일부 구현예에서, 조성물은 비수용성 또는 물-비함유이다. (본원에 사용된 바와 ƒˆ이, "물-비함유"는 조성물이 물 없이 제형화되는 것을 의미하지만, 미량이 존재할 수 있음을 의미한다). 일부 구현예에서, 조성물은 물-비함유 반-엑체 상을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 친수성 겔 또는 에멀겔(즉, 겔 기재에 혼입된 에멀젼)이다. 일부 구현예에서, 조성물은 올리고 겔 또는 유기겔과 같은 소수성 겔이다. 일부 구현예에서, 조성물은 소분자량 유기조절제 및/또는 중합체 겔화제를 갖는 삼차원의 점탄성 겔을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 얇게 펼수 있다.
본원에 기재된 비강용 조성물은 (a) 활성제 및 (b) 다공성 부형제를 포함하고, 여기서, 상기 활성제는 다공성 부형제의 기공 내부에 위치한 다공성 부형제의 표면 상에 로딩된다. 일부 구현예에서, 조성물은 비히클을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 점도 조절제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 다공성 부형제는 활성제(다공성 부형제 상에 로딩된 활성제와 동일하거나 상이할 수 있는)를 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있는 쉘을 구비한다. 일부 구현예에서, 조성물은 계면활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 소수성 겔과 같은 겔 망상구조물에 함입된 다공성 부형제를 포함한다.
일부 구현예에서, 활성제와 함께 로딩된 다공성 부형제의 적어도 일부는 입자의 형태이다. 일부 구현예에서, 약 10%의 입자는 약 0.2 ㎛ 미만 또는 약 0.1 ㎛ 미만의 임의의 치수에서 가장 긴 직경을 갖는다. 일부 구현예에서, 입자의 약 90%는 약 15.5 ㎛ 미만, 약 7.5 ㎛ 미만, 또는 약 4.2 ㎛ 미만의 가장 긴 직경을 갖는다. 일부 구현예에서, 입자의 약 50%는 약 5.2 ㎛ 미만, 약 2 ㎛ 미만, 또는 약 0.9 ㎛ 미만의 가장 긴 직경을 갖는다.
일부 구현예에서, 활성제는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 40% w/w, 약 5% w/w 내지 약 40% w/w, 약 10% w/w 내지 약 30% w/w 및 약 15% w/w 내지 약 25% w/w를 포함하여, 약 0.1% w/w 내지 약 70% w/w의 양으로, 그리고 약 0.1% w/w, 약 0.5% w/w, 약 1% w/w, 약 5% w/w, 약 10% w/w, 약 15% w/w, 약 20% w/w, 약 25% w/w, 약 30% w/w, 약 35% w/w, 약 40% w/w, 약 45% w/w, 약 50% w/w, 약 55% w/w, 약 60% w/w 또는 약 70% w/w를 포함하여, 이들 값의 임의 값 사이의 양으로 비강용 조성물에 존재한다. 일부 구현예에서, 활성제는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5% w/w 내지 40% w/w, 5% w/w 내지 40% w/w, 10% w/w 내지 30% w/w 및 15% w/w 내지 25% w/w를 포함하여, 0.1% w/w 내지 70% w/w의 양으로 비강용 조성물에 존재한다. 일부 구현예에서, 활성제는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1% w/w, 0.5% w/w, 1% w/w, 5% w/w, 10% w/w, 15% w/w, 20% w/w, 25 30% w/w, 35% w/w, 40% w/w, 45% w/w, 50% w/w, 55% w/w, 60% w/w 또는 70% w/w의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 조성물은 상기 조성물 150 mg 당 적어도 약 1 ㎍의 활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 상기 조성물 150 mg 당 적어도 약 1 ㎍ 내지 약 100 mg의 활성제 또는 상기 조성물 150 mg 당 약 1 mg 내지 약 50 mg의 활성제, 또는 상기 조성물의 150 mg 당 약 5 mg 내지 약 20 mg의 활성제, 또는 상기 조성물 150 mg 당 약 50 ㎍ 내지 약 250 ㎍의 활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 상기 조성물 150 mg 당 약 1 ㎍, 약 10 ㎍, 약 20 ㎍, 약 50 ㎍, 약 100 ㎍, 약 250 ㎍, 약 500 ㎍, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg 또는 약 50 mg의 활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 1 ㎍, 10 ㎍, 20 ㎍, 50 ㎍, 100 ㎍, 250 ㎍, 500 ㎍, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 5.5 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 50 mg의 활성제를 포함한다.
조성물을 비강 투여의 용량 제한을 염두하여 유지하면서 조성물의 임의의 적합한 양의 비강 투여에 적합할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 비공(nostril) 당 약 0.1 ml 내지 약 1 ml, 예컨대 비공 당 약 0.1 ml 내지 약 0.3 ml, 약 0.15 ml 내지 약 0.25 ml 또는 약 0.175 내지 약 0.225 ml의 투여에 적합하다. 일부 구현예는 비공 당 0.1 ml 내지 1 ml, 예컨대 비강 당 0.1 ml 내지 0.3 ml, 0.15 ml 내지 0.25 ml 또는 0.175 내지 0.225 ml의 투여에 적합하다. 일부 구현예에서, 조성물은 비공 당 약 0.1 ml, 약 0.15 ml, 약 0.2 ml, 약 0. 25 ml, 또는 약 0.3 ml의 투여에 적합하다. 일부 구현예는 비공 당 0.1 ml, 0.15 ml, 0.2 ml, 0. 25 ml, 또는 0.3 ml 투여에 적합하다. 일부 구현예에서, 조성물은 비공 당 약 0.2 ml 이하의 투여에 적합하다. 일부 구현예에서, 조성물은 비공 당 0.2 ml 이하의 투여에 적합하다.
일부 구현예에서, 조성물은 하나 또는 두 개의 비공에 비공 당 1일 1회 투여에 적합하다. 일부 구현예에서, 조성물은 비공 하나 또는 둘 다에 비공 당 1일 2회 투여에 적합하다. 일부 구현예에서, 조성물은 비공 하나 또는 둘 다에 대해 비공 당 1일 3, 4, 5 또는 6회 투여된다.
일부 구현예에서, 예를 들어 25℃ 및 60% 상대 습도, 30℃ 및 65% 상대 습도 또는 실온 및 습도 조건에서 저장 후와 같이, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 또는 적어도 약 6개월 동안 조성물은 안정한다(예를 들어, 분해-관련된 불순물을 실질적으로 함유하지 않는다). 일부 구현예에서, 조성물은 예를 들어 25℃ 및 60% 상대 습도, 30℃ 및 65% 상대 습도 또는 실온 및 습도 조건에서 저장 후와 같이, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 또는 적어도 약 6개월 동안 안정한다.
다공성 부형제
전술한 바와 같이, 본원에 기재된 비강용 조성물은 (a) 활성제 및 (b) 다공성 부형제를 포함한다. 다공성 부형제는 활성제가 로딩될 수 있는 임의의 다공성 물질일 수 있다. 일부 구현예에서, 활성제는 부형제의 기공 내부에 위치한 표면을 포함하여 다공성 부형제의 표면 상에 로딩된다. 일부 구현예에서, 다공성 부형제는 활성제를 위한 매트릭스로서 작용한다. 일부 구현예에서, 조성물은 다공성 부형제 상에 로딩되지 않은 활성제를 추가로 포함한다; 예를 들어, 조성물은 다공성 부형제 상에 로딩된 활성제 이외에 활성제를 포함할 수 있다.
다공성 부형제는 비강용 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 임의의 물질로 구성될 수 있으며, 이 위에 활성제가 본원 발명에 따라 로딩될 수 있다. 적합한 물질의 비제한적인 예는 하기에 제공된다.
일부 구현예에서, 다공성 제제는 무기 다공성 물질, 예컨대 콜로이드성 이산화규소, 미세다공성 이산화규소, 메조다공성 이산화규소, 거대다공성 이산화규소, 폴리오가노실록산, 제약 점토, 이산화규소 나노튜브, 이산화규소 겔, 마그네슘 알루미노실리케이트(예를 들어, Vanderbilt Minerals, LLC로부터 Veegum®이지만 이에 제한되지 않음), 활성탄, 무수 인산칼슘 및 탄산칼슘, 알루미나, 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합물을 포함한다. 예시적인 무기 다공성 물질은 W.R. Grace & Co.로부터의 SYLOID® 상표(예를 들어, SYLOID® 244FP, 72FP, XDP6035 (또한 SILSOLTM 6035로 공지되어 있음), XDP3050, XDP3150, AL-1FP, 및 이들 중 임의의 두 이상의 조합물이지만 이에 제한되지 않음) 하에 시판중인 다공성 이산화규소, Evonik Industries, Corp.로부터의 AEROPERL® 상표(예를 들어, Aeroperl® 300이지만 이에 제한되지 않으며, 이는 표면적이 약 260 내지 320 m2/g (예를 들어, 약 300 m2/g)이고, 기공 부피가 약 1.5 내지 1.9 ml/g이며, 평균 입자 크기가 약 20 내지 약 60 ㎛임) 하에 시판중인 다공성 이산화규소, EMD Millipore로부터의 이산화규소 PARTECK® SLC, Fuji Chemical Industry로부터의 NEUSILIN®(합성, 무정형 형태의 마그네슘 알루미노메타실리케이트), Zeolite Socony Mobil-5, Matter No. 41, SBA-15, FDU-11, OMS-7, OMS-Lemon-7, 및 IITM-56의 Mobil 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 다공성 제제는 예를 들어 이들의 표면에 화학 결합된 그룹에 따라 소수성 또는 친수성일 수 있는 실리콘계 분말을 포함한다.
참고로, 다양한 SYLOID® 무기 다공성 물질의 대략적인 규정은 다음과 같다:
Figure 112019000141190-pct00001
일부 구현예에서, 다공성 부형제는 유기 금속 틀(MOFs) 등의 유기-무기 복합체를 포함한다. 예시적인 하이브리드 재료는 다결정체 가교 리간드 및 금속 연결점의 자기 조립에 의해 형성될 수 있다.
일부 구현예에서, 다공성 부형제는 유기 중합체, 예컨대 미세다공성 유기 중합체, 폴리스티렌, 셀룰로오스 및/또는 폴리(메틸 메타크릴레이트)를 포함한다. 일부 구현예에서, 미세다공성 유기 중합체는 탄소-탄소 결합 반응에 의해 형성되고 탄소, 수소, 산소, 질소 및/또는 붕소와 같은 비금속 원소로 이루어진다. 일부 구현예에서, 유기 중합체는 에멀젼 중합 및 과교결합에 이어서 희생 SiO2 코어의 화학적 에칭에 의해 생성된다. 일부 구현예에서, 유기 중합체의 망상구조물은 작은 유기 빌딩 블록으로 구성된다.
일부 구현예에서, 다공성 부형제는 착화제에 기초한 다공성 물질, 예컨대 이온 교환 수지(예를 들어, 교결합된 폴리스티렌이지만 이에 제한되지 않음) 또는 흡착제(예를 들어, β-사이클로덱스트린계 다공질 실리카, α-사이클로덱스트린계 다공질 실리카, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린계 다공질 실리카 및 그 밖의 흡착성 수지를 기재로 하는 다공성 물질이지만 이에 제한되지 않음)을 포함한다.
일부 구현예에서, 다공성 부형제는 폴리락타이드 및/또는 폴리락트산을 포함하는 제제와 같이 매우 가변적 크기 및 불규칙한 형상을 갖는 기공을 갖는 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리락타이는 Sigma-Aldrich로부터 입수 가능한 RESOMER® 상표하에 시판중인 폴리락타이드(예를 들어, RESOMER® 202H(이는 분자량이 약 10,000 내지 약 18,000 Da이고; 점도가 약 0.16 내지 약 0.24 dl/g이고; Tg가 약 44 내지 약 48℃이고; 카복실산 말달기가 없다) 및 RESOMER® 202S(이는 분자량이 약 10,000 내지 약 18,000 Da이고; 점도가 약 0.16 내지 약 0.24 dl/g이고; Tg가 약 38 내지 약 42℃이며; 에스테르 말단기가 있다)이지만 이에 제한되지 않음), 및 이들의 둘 이상의 조합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 다공성 제제는 폴리사카라이드, 예컨대 키토산(예를 들어, 95% 탈아세틸화도 및 약 200 mPa의 점도를 갖는 키토산이지만 이에 제한되지 않음)을 포함한다. 이와 관련하여 예시적인 키토산은 Heppe Medical Chitosan GmbH로부터의 CHITOSCIENCE® 키토산 95/200이다. 일부 구현예에서, 다공성 제제는 펩타이드 및/또는 젤라틴(예를 들어, 블룸 등급(bloom grade) F15, F20, F25를 갖는 젤라틴, 또는 이들 중 둘 이상의 조합물이지만 이에 제한되지 않음)을 포함한다.
일부 구현예에서, 다공성 부형제는 다공성 입자를 포함한다. 이론에 구애 됨이 없이 작은 입자 그리고 큰 입자라도 H-결합 및 반데르 발스 힘(Van der Walls force)와 같은 화학적 및/또는 물리적 결합을 사용하여 겔 망상구조물에 고정시킴으로써 수행될 수 있다고 여겨진다. 다공성 부형제가 다공성 입자를 포함하는 임의의 구현예에서, 입자는 약 0.5 ㎛ 내지 약 350 ㎛, 예컨대 약 50 ㎛ 내지 약 300 ㎛, 약 100 ㎛ 내지 약 250 ㎛, 약 150 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 또는 약 3 ㎛ 내지 약 35 ㎛ 의 임의의 치수로 가장 긴 직경을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 가장 긴 직경은 0.5 ㎛ 내지 350 ㎛, 예컨대 50 ㎛ 내지 300 ㎛, 100 ㎛ 내지 250 ㎛, 150 ㎛ 내지 200 ㎛ 또는 3 ㎛ 내지 35 ㎛이다. 일부 구현예에서, 입자는 약 0.5 ㎛, 약 0.8 ㎛, 약 1 ㎛, 약 2 ㎛, 약 3 ㎛, 약 5 ㎛, 약 10 ㎛, 약 35 ㎛, 약 60 ㎛ 또는 약 150 ㎛의 가장 긴 직경을 갖는다. 일부 구현예에서, 입자는 0.5 ㎛, 0.8 ㎛, 1 ㎛, 2 ㎛, 3 ㎛, 5 ㎛, 10 ㎛, 35 ㎛, 60 ㎛ 또는 150 ㎛의 가장 긴 직경을 갖는다.
일부 구현예에서, 입자는 약 0.5 ㎛ 내지 약 350 ㎛, 예컨대 약 50 ㎛ 내지 약 300 ㎛, 약 100 ㎛ 내지 약 250 ㎛, 약 150 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 또는 약t 3 ㎛ 내지 약 35 ㎛의 평균 직경을 갖는다. 일부 구현예에서, 평균 직경은 0.5 ㎛ 내지 350 ㎛, 예컨대 50 ㎛ 내지 300 ㎛, 100 ㎛ 내지 250 ㎛, 150 ㎛ 내지 200 ㎛ 또는 3 ㎛ 내지 35 ㎛이다. 일부 구현예에서, 조성물 중 입자의 메디안 직경은 약 0.5 ㎛, 약 0.8 ㎛, 약 1 ㎛, 약 2 ㎛, 약 3 ㎛, 약 5 ㎛, 약 10 ㎛, 약 35 ㎛, 약 60 ㎛, 또는 약 150 ㎛이다. 일부 구현예에서, 조성물 중 입자의 메디안 직경은 0.5 ㎛, 0.8 ㎛, 1 ㎛, 2 ㎛, 3 ㎛, 5 ㎛, 10 ㎛, 35 ㎛, 60 ㎛ 또는 150 ㎛이다.
다공성 부형제 모든 유형에 있어서, 다공성 부형제는 2 nm 이하의 임의의 치수로 가장 긴 직경을 갖는 기공을 포함할 수 있다(예를 들어, 다공성 부형제는 미세다공성 물질을 포함한다). 일부 구현예에서, 다공성 부형제는 약 2 nm 내지 약 50 nm, 예컨대 20 nm 내지 50 nm의 가장 긴 직경을 갖는 기공을 포함한다(예를 들어, 다공성 부형제는 메조다공성 물질을 포함한다). 일부 구현예에서, 다공성 부형제는 50 nm 이상의 가장 긴 직경을 갖는 기공을 포함한다(예를 들어, 다공성 부형제는 거대다공성 물질을 포함한다). 일부 구현예에서, 다공성 부형제는 약 2 nm 내지 약 20 nm, 예컨대 2 nm 내지 20 nm의 가장 긴 직경을 갖는 기공을 포함한다. 일부 구현예에서, 기공의 적어도 약 90%는 약 5 nm 내지 약 6 nm, 약 5 nm 내지 약 7.5 nm, 약 5.5 nm 내지 약 7 nm, 약 6 nm 내지 약 7.5 nm 또는 약 6 nm 내지 약 8 nm의 직경을 갖는다. 일부 구현예에서, 기공의 적어도 약 90%는 5 nm 내지 6 nm, 5 nm 내지 7.5 nm, 5.5 nm 내지 7 nm, 6 nm 내지 7.5 nm 또는 6 nm 내지 8 nm의 직경을 갖는다. 일부 구현예에서, 기공은 약 0.5 ml/g 내지 약 2 ml/g, 예컨대 약 1 ml/g, 약 1.6 ml/g 또는 약 1.75 ml/g의 평균 부피를 갖는다. 일부 구현예에서, 기공은 평균 부피가 0.5 ml/g 내지 2 ml/g, 예컨대 1 ml/g, 1.6 ml/g 또는 1.75 ml/g이다. 일부 구현예에서, 기공은 약 0.9 ml/g 초과, 또는 0.9 ml/g 초과의 평균 부피를 갖는다. 일부 구현예에서, 기공의 표면적은 약 320 m2/g 이상, 또는 약 320 내지 약 1000 m2/g이다. 일부 구현예에서, 기공의 표면적은 320 m2/g 이상, 또는 320 내지 1000 m2/g이다. 일부 구현예에서, 기공의 표면적은 1000 m2/g 이상이다.
다공성 부형제는 임의의 유형의 기공 구조의 기공을 가질 수 있다. 예를 들어, 기공 단면은 규칙적인 기하학적 형상, 예컨대 원형, 타원형, 직사각형 또는 정사각형 또는 불규칙한 형상을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 다공성 부형제는 규칙적인 형상을 갖는 깅공 및 불규칙한 형상을 갖는 기공을 포함한다. 일부 구현예에서, 다공성 부형제는 부가적으로 또는 대안적으로, 연결된 기공 구조를 갖는 기공, 비연결된 기공 구조를 갖는 기공, 또는 둘 다를 포함한다. 일부 구현예에서, 다공성 부형제는 부가적으로 또는 대안적으로, 정렬된 배열의 기공, 무질서한 배열의 기공, 또는 둘 다를 포함한다.
조성물은 여전히 비강 투여에 적합하면서 치료학적 유효량의 활성제를 제공하는데 효과적인 임의의 양과 같은 임의의 적합한 양의 다공성 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 0.01 내지 약 0.5 g의 다공성 부형제, 예컨대 약 0.01 g 내지 약 0.4 g의 다공성 부형제, 약 0.1 g 내지 약 0.25 g, 또는 약 0.05 g, 약 0.1 g, 약 0.15 g, 약 0.2 g, 약 0.25 g, 또는 약 0.3 g의 다공성 부형제를 포함하며, 여기서, 중량은 활성제를 로딩하기 전에 다공성 부형제의 양에 상응한다. 일부 구현예에서, 조성물은 0.01 내지 0.5 g의 다공성 부형제, 예컨대 0.01 g 내지 0.4 g의 다공성 부형제, 0.1 g 내지 0.25 g, 또는 0.05 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 또는 0.3 g의 다공성 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 사전 로딩된 다공성 부형제의 중량 및 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 30% w/w, 약 1% 내지 약 20% w/w, 약 5% 내지 약 15% w/w 또는 약 8 % 내지 약 10% w/w의 다공성 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 사전 로딩된 다공성 부형제의 중량 및 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5% 내지 약 30% w/w, 약 1% 내지 약 20% w/w, 약 5% 내지 약 15% w/w 또는 약 8 % 내지 약 10% w/w의 다공성 부형제를 포함한다.
일부 구현예에서, 활성제는 로딩된 다공성 부형제의 총 중량을 기준으로 약 5% w/w 내지 약 40% w/w, 약 10% w/w 내지 약 30% w/w, 및 약 15% w/w 내지 약 25% w/w를 포함하는 약 1% w/w 내지 약 70% w/w의 양, 및 1%　w/w, 5%　w/w, 10% w/w, 15% w/w, 20% w/w, 25% w/w, 30% w/w, 35% w/w, 40%　w/w, 45%　w/w, 50% w/w, 55% w/w, 60% w/w 또는 70% w/w를 포함하는 임의의 이들 값 사이의 양으로 다공성 부형제 상에 로딩된다.
일부 구현예에서, 다공성 부형제 대 활성제의 중량비는 약 1:1 내지 약 10:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 5:1이다. 일부 구현예에서, 다공성 부형제 대 활성제의 중량비는 1:1 내지 10:1, 예컨대 1:1 내지 5:1이다. 일부 구현예에서, 다공성 부형제 대 활성제의 중량비는 약 1:1, 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1 또는 약 5:1이다. 일부 구현예에서, 다공성 부형제 대 활성제의 중량비는 1:1, 2:1, 3:1, 4:1 또는 5:1이다.
일부 구현예에서, 다공성 부형제는 조성물로부터 활성제의 방출 성질을 변형시키기 위해 선택 및/또는 제조될 수 있는데, 예를 들어, 다공성 부형제는 활성제 방출-변형 성질을 나타내기 위해 선택 및/또는 제조될 수 있다. 예를 들어, 다공성 부형제는 활성제의 지연 방출을 제공하기 위해 및/또는 활성제의 방출을 제어하기 위해, 예컨대 활성제의 방출을 소정의 속도로 제공하기 위해 및/또는 소정 기간에 걸쳐 활성제의 일정한 치료학적 수준을 유지하기 위해, 또는 임의 유형의 제어된 방출을 제공하기 위해 선택 및/또는 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 다공성 부형제는, 예를 들어 부형제의 기극 크기 및 형상을 변화시킴으로써 및/또는 내부 또는 외부 계면의 작용화에 의해 및/또는 이 둘 다에 의해 활성제 방출(심지어 이중-상(bi-phasic) 방출이 가능함)에 대한 제어를 허용한다. 문헌[Martinez-Carmona et al., Nanomaterials, 5: 1906-1937 (2015)(이는 본원에 참고로 포함됨) and Vallet-Regi et al., Biomedical Applications of Mesoporous Ceramics: Drug Delivery, Smart Materials and Bone Tissue Engineering (2013)]에는 조성물의 방출 특성을 어떻게 변형시키는 지에 대한 예가 제시되어 있다.
예시적인 방출 변형 고려사항은 문헌[Martinez-Carmona et al., Nanomaterials, 5: 1906-1937 (2015)(이는 본원에 참고로 포함됨) and Vallet-Regi et al., Biomedical Applications of Mesoporous Ceramics: Drug Delivery, Smart Materials and Bone Tissue Engineering (2013)(이는 본원에 참고로 포함된)]에 논의되어 있다.
일부 구현예에서, 다공성 부형제의 표면-내부 기공 표면을 포함함-은 활성제를 결합시키고 및/또는 일정 시간 후에 또는 자극에 반응하여 활성제의 방출을 조절하도록 작용화될 수 있다. 예를 들어, 예시적인 구현예에서, 다공성 부형제에 결합된 호르몬(예를 들어, 테스토스테론)은 제제의 안드로겐 수용체(AR) 양성 부위, 예컨대 AR-양성 종양 또는 다른 기관, 예컨대 전립선, 뇌, 또는 고환으로 부위 특이적 전달을 위한 리간드일 수 있다. 일부 구현예에서, 다공성 부형제는 엔도시토시스를 통한 세포 흡수를 촉진시키기 위해 작용화될 수 있다. 일부 구현예에서, 활성제는 다공성 부형제의 세포 흡수 후 다공성 부형제로부터 방출된다. 일부 구현예에서, 다공성 부형제는 하나 이상의 유기 잔기로 작용화된다. 일부 구현예에서, 다공성 부형제는 아민기, 4차 알킬 아민, 알킬 쇄, 알콕시실란, 플루오에닐메톡시카보닐-변형된 오르가노실란, 소수성 기, 머캅토 프로필기, 아미노프로필 기, 하이드록시프로필기, 페닐기 또는 이들 중 둘 이상의 조합물로 작용화된다. 예시적인 작용화기는 문헌(Vallet-Regi et al., Biomedical Applications of Mesoporous Ceramics: Drug Delivery, Smart Materials and Bone Tissue Engineering (2013)(이는 본원에 참고로 포함됨))에 제시되어 있다.
다공성 부형제는 본원에 기술된 조성물과 관련하여 하나 이상의 기능을 수행 할 수 있다. 예를 들어, 다공성 부형제는 활성제에 대한 담체로서 작용할 수 있고, 활성제를 보호할 수 있고/있거나 활성제의 방출을 지연 및/또는 조절할 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 다공성 부형제는 하기에 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 조성물의 화학적, 물리적, 물리화학적 및/또는 약동학적 성질에 영향을 미칠 수 있다.
일부 구현예에서, 다공성 부형제는 보호제로서 작용하며, 즉 조성물의 다른 성분 및/또는 환경과의 산화 및/또는 분해 및/또는 반응으로부터 활성제를 보호한다. 이는 도파민과 같은 산화 및/또는 분해되기 쉬운 활성제에 대해 특히 유리할 수 있다.
일부 구현예에서, 다공성 부형제는 예컨대 겔화제, 구조 부여제, 용해제(예를 들어, 용해도 증강제), 개질제 및/또는 방출-변형제로서 및/또는 활성제의 결합 붑위를 활성화시킴으로써 조성물의 화학적, 물리적, 물리화학적 및/또는 약동학적 성질에 영향을 미친다.
이론에 구애됨이 없이, 일부 구현예에서, 활성제는 안정한 무정형 상태로 다공성 부형제 상으로 로딩되어, 과포화된 수용액은 적용 부위에 제공되며 이는 상피세포 또는 점막하 수송을 증가시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 또한 이론에 구애 됨이 없이, 청구된 조성물에서 분자간 수소 결합 및 분자내 수소 결합을 형성할 수 있는 다공성 부형제 상의 하이드록실기의 수는 용해를 향상시키는 것으로 여겨진다.
일부 구현예에서, 다공성 부형제는 활성제와 로딩될 수 있는 다공성 입자(예컨대, 그러나 이에 제한 없이 정렬된 메조다공성 실리카, 또는 SYLOID® 입자, 예컨대 AL-1FP, 244FP, XDP3050, 72FP, XDP6035 또는 XDP3150)를 포함한다. 일부 구현예는 다공성 부형제 입자 상에 로딩된 활성제를 갖는 분무 건조된 입자를 포함한다. 일부 구현예에서, 로딩된 입자는 건조 분말 형태이다. 일부 구현예에서, 입자는 과립 형태이다.
다공성 부형제 및/또는 활성제에 대한 바람직한 방출 프로파일을 제공하기 위한 임의의 코팅을 선택 및/또는 제조하는 것 이외에 또는 이에 대한 대안으로서, 전체 조성물이 제형화되어 바람직한 방출 프로파일, 예를 들어, 바람직한 지연 및/또는 제어 방출 프로파일을 제공한다. 예를 들어, 조성물로부터 활성제의 방출은 조성물 중의 활성제-로딩된 다공성 부형제의 양, 임의의 코팅에 존재하는 활성제의 양, 조성물의 비히클 내에 존재하는 활성제의 양을 변화시킴으로써 및/또는 하나 이상의 방출-변형 제제를 조성물 내에 포함시킴으로써 변형될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 활성제가 다공성 부형제 상에 로딩되지 않고 조성물에 비해 다음과 같은 장점 중 하나 이상을 갖는다: 부형제 응고량의 감소; 개선된 생체이용률; 독성 잠재력이 낮거나 전혀 없음; 작용의 신속한 개시; 상대적으로 높은 활성제 페이로드에 대한 적합성; 서방형 데포의 가능성; 예를 들어, 부형제의 기공 크기 및 형상을 변화시킴으로써 그리고 내부 또는 외부 계면 또는 둘 다의 작용화에 의한 활성제의 방출을 더욱 제어함(심지어 이중 상 방출이 가능함); 오스트발트(Ostwald) 숙성과 같은 현탁-관련 문제 또는 균일성(즉, 분리)에 대한 우려 없음; 다양한 부형제 입자의 가변성 크기로 치료학적 효능을 소요할 수 있는 능력; 친유성 또는 친수성 활성제 또는 둘 다가 조성물에 혼입될 수 있음; 예를 들어, 조성물이 알레르기 반응을 유도하는 부형제가 부족할 수 있기 때문에, 조성물이 알레르기 환자에게 적합함; 간단하고 경제적인 제조 공정; 산소 또는 습기에 민감한 활성제의 보호; 무정형 형태의 활성 성분의 안정화; 활성 성분의 재결정화 없음; 활성 성분의 빠른 방출을 제공하는 옵션; 부형제의 기능화에 의해 전신 순환 및/또는 뇌 및/또는 척수를 표적화하는 능력; 상기 조성물은 펼칠 수 있음(따라서, 활성제를 비강의 특정 부위 및 머리 위치, 분무 각, 및 기둥 형상으로 추진시키는 것과 관련된 우려를 제거함); 및 비점막 표면을 덮을 수 있음.
코팅
일부 구현예에서, 다공성 부형제는 코팅을 포함한다. 일부 구현예에서, 코팅은 다공성이며, 다른 구현예에서는 코팅은 비다공성이다. 일부 구현예에서, 코팅은 활성제가 로딩된 다공성 부형제를 둘러싼다(예를 들어, 로딩된 다공성 부형제 주위에 쉘을 제공함). 일부 구현예에서, 코팅은 필름의 형태이다. 일부 구현예에서, 코팅은 로딩된 기공을 캡핑하는 기능을 한다. 일부 구현예에서, 코팅은 기공을 캡핑하기 위해 기능하지만 다공성 부형제를 완전히 둘러싸지 않는다(예를 들어, 기공은 캡핑되지만 쉘은 다공성 부형제 주위에 완전히 형성되지 않는다).
일부 구현예에서, 코팅은 활성 성분의 지연된 방출을 제공한다. 일부 구현예에서, 코팅은 활성제의 서방성을 허용한다. 일부 구현예에서, 코팅은 활성제의 생체이용률을 향상시키는 기능을 한다. 일부 구현예에서, 코팅은 다공성 부형제 상에 로딩된 활성제를 보호하는 기능을 한다. 일부 구현예에서, 코팅은 활성제(예를 들어, 기공 또는 다른 기공에 함유된 것과 동일한 활성제)를 함유한다.
코팅은 비강용 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 임의 물질로 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 코팅은 코팅에 원하는 특성을 제공하도록 선택될 수 있는 하나 이상의 중합체(예를 들어, 지연 방출, 제어 방출, 보호 등)를 포함한다. 일부 구현예에서, 코팅은 오일에 가용성이거나 오일에 부분적으로 가용성인 중합체를 포함하는 반면, 다른 구현예예에서는 코팅이 오일에 난용성이거나 오일에 불용성 인 중합체를 포함한다.
임의의 코팅 구현예에서, 코팅은 선형 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 히알루론산, 크산탄, 알기네이트, 폴리비닐 아세테이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합물 또는 공중합체를 포함할 수 있다. 임의의 코팅 구현예에서, 코팅은 분지형 중합체, 예컨대 분지형 폴리에틸렌 글리콜 또는 아카시아 검을 포함할 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 코팅은 셀룰로오스-함유 중합체, 예컨대 나트롬 카복시메틸셀룰로오스를 포함할 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 코팅은 공중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈/폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐피롤리돈/폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올/PEG, 폴리비닐 카프롤락탐/폴리비닐 아세테이트/폴리에틸렌 글리콜 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합물을 포함할 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 코팅은 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 및/또는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 코팅은 폴리락타이드, 예컨대 폴리락트산을 포함할 수 있다. RESOMER® 202H, RESOMER® 202S, Lupon DEPOR®, PLENAXIS®및 이들 중 둘 이상의 조합물을 포함하는 폴리락타이드와 같은 임의의 적합한 폴리락타이드가 사용될 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 코팅은 폴리사카라이드, 예컨대 키토산(예를 들어, 키토산 95/200이지만 이에 제한되지 않음)을 포함할 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 코팅은 펩타이드 및/또는 단백질을 포함할 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 코팅은 젤라틴(예를 들어, F15, F20 또는 F25이지만 이에 제한되지 않음)을 포함할 수 있다. 코팅은 전술한 임의의 것의 상기 및/또는 화학적 변형 중 임의의 둘 이상의 조합물을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
일부 구현예에서, 코팅은 다공질 부형제 상으로 로딩된 활성제와 동일하거나 상이할 수 있는 활성제(예를 들어, 활성제는 코팅 내로 또는 코팅 상으로 로딩됨)를 추가로 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 활성제는 다공성 부형제의 기공 내에 존재하며 또한 코팅 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 코팅은 활성제를 함유하지 않는다.
기공이 캡핑된 구현예에서, 코팅은 물질, 예컨대 기공 입구에 공유 결합된 나노입자를 포함할 수 있다. 예시적인 나노입자는 황화카드뮴(CDS) 나노결정, Fe3O4 나노입자, 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 이론에 구애 됨이없이, 캡핑 로딩된 기공은 기공으로부터 활성제의 방출을 억제하거나 조절할 수 있다고 여겨진다.
따라서, 일부 구현예에서 조성물은 다공성 부형제 입자(예를 들어, 정렬된 메조다공성 실리카, 또는 SYLOID® 입자, 예컨대 244FP, XDP3050, 72FP, XDP6035, 또는 XDP3150이지만 이에 제한되지 않음) 상에 로딩된 활성제를 포함하는 로딩된 다공성 부형제를 포함하며, 여기서, 입자는 본원에 기재된 물질(예를 들어, 젤라틴이지만 이에 제한되지 않음)로 코팅된다. 일부 구현예에서, 다공성 부형제 입자 상에 로딩된 활성제를 갖는 코팅된 입자는 예컨대 건조 분말 형태를 얻기 위해 분무 건조시킨다.
추가의 성분
전술한 바와 같이, 본원에 기재된 비강용 조성물은 활성제 및 다공성 부형제 이외에, 비히클 및 점도 조절(예를 들어, 겔화)제를 포함할 수 있다.
상기 비히클은 비강용 약제학적 조성물용 비히클로서 적합한 임의의 비히클일 수 있다. 일부 구현예에서, 다공성 부형제를 위한 비히클은 친수성 비히클이다. 일부 구현예에서, 비히클은 친유성 또는 부분 친유성 비히클, 예컨대 하나 이상의 지방, 오일, 왁스, 인지질, 스테로이드(예를 들어, 콜레스테롤), 스핑고지 질, 세라미드, 스핑고신, 프로스타글란딘 및/또는 지방-오일 비타민을 포함하는 비히클이다. 일부 구현예에서, 비히클은 오일 또는 오일의 혼합물, 예컨대 식물성 오일, 피마자유, 경화 피마자유, 콩기름, 참기름 또는 낙화생유; 지방산 에스테르,예컨대 에틸 및 올레일-올레에이트, 이소프로필미리스테이트; 중간 쇄 트리글리세라이드; 지아산의 글리세롤 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜; 인지질; 백색 연질 파라핀; 또는 이의 이들 중 임의의 둘 이상의 조합물을 포함한다.
상기 비히클은 비강 투여에 바람직한 성질, 바람직한 물리적 성질, 바람직한 방출 성질, 바람직한 약물동력학 등을 제공하는데 효과적인 양과 같은 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 98 중량%, 약 30 중량% 내지 약 98 중량%, 약 50 중량% 내지 약 95 중량%, 약 75 중량% 내지 약 95 중량%, 약 80 중량% 또는 약 90 중량%의 양으로 비히클을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 15 내지 98 중량%, 30 내지 98 중량%, 50 내지 95 중량%, 75 내지 95 중량%, 80 중량% 또는 90 중량%의 양으로 비히클을 포함한다.
일부 구현예에서, 비히클을 활성제를 포함하는데, 예컨대 비히클에 용해, 현탁 또는 분산된 활성제를 포함한다. 비히클 중의 활성제(들)는 다공성 부형제 상에 로딩된 활성제(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.
점도 조절제는, 존재하는 경우, 비강용 약제학적 조성물에서 점도 조절제로서 사용하기에 적합한 임의의 점도 조절제일수 있다. 일부 구현예에서, 점도 조절제는 메조다공성 실리카(활성제로 로딩되거나 언로딩될 수 있음)를 포함한다. 일부 구현예에서, 점도 조절제는 셀룰로오스, 셀룰로오스-함유 물질, 다당류, 카보 머, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 콜로이드성 이산화규소, 세틸 알코올, 스테아르산, 밀랍, 바셀린, 트리글리세라이드, 라놀린, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 조합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 점도 조절제는 콜로이드성 이산화규소(예를 들어, AEROSIL® 200(Evonik) 및/또는 CAB-O-SIL® M5(Cabot)이지만 이에 제한되지 않음)를 포함한다. 일부 구현예에서, 점도 조절제는 합성 실리카, 예컨대 W.R. Grace & Co.로부터의 SYLODENT®(약 110 kg/m3의 압축 벌크 밀도,, 약 190 m2/g의 비표면적 및 18 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 침전된 실리카) 또는 SYLOBLANC® 실리카(약 1.6 ml/g의 기공 부피 및 약 3 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 다공성 실리카 겔)를 포함한다. 일부 구현예에서, 점도 조절제는 친수성 퓸드 실리카, 예컨대 AEROSIL® 200 및/또는 친유성 이산화규소, 예컨대 AEROSIL® 972(이는 디메틸디클로로 실란으로 후처리된 퓸드 실리카이고, 약 90 내지 약 130 m2/g의 표면적을 갖는다)를 포함한다. 이론에 구애됨이 없이, 친수성 퓸드 실리카는 다른 점도 조절제로 제조 된 비교 겔에 비해 고온 안정성을 갖는 틱소트로픽 겔 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다고 여겨진다.
상기 점도 조절제는, 존재한다면, 원하는 수준으로 조성물의 점도를 조절하는데 효과적인 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 20 중량%, 약 0.5 내지 약 10 중량%, 약 0.5 내지 약 7 중량%, 약 1 내지 약 4 중량%, 약 4 중량% 또는 약 2 중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 20 중량%, 0.5 내지 10 중량%, 0.5 내지 7 중량%, 1 내지 4 중량%, 4 중량% 또는 2 중량%의 점도 조절제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 회전 점도계에 의해 측정된 점도가 약 2,000 mPaㆍsec 내지 약 10,000 mPaㆍsec, 예컨대 약 2,000 mPaㆍsec, 약 3,000 mPaㆍsec, 약 4,000 mPaㆍsec, 약 5,000 mPaㆍsec, 약 6,000 mPaㆍsec, 약 7,000 mPaㆍsec, 약 8,000 mPaㆍsec, 약 9,000 mPaㆍsec, 또는 약 10,000 mPaㆍsec이다. 일부 구현예에서, 조성물은 회전 점도계에 의해 측정된 점도가 2,000 mPaㆍsec 내지 10,000 mPaㆍsec, 예컨대 2,000 mPaㆍsec, 3,000 mPaㆍsec, 4,000 mPaㆍsec, 5,000 mPaㆍsec, 6,000 mPaㆍsec, 7,000 mPaㆍsec, 8,000 mPaㆍsec, 9,000 mPaㆍsec, 또는 10,000 mPaㆍsec이다.
일부 구현예에서, 다공성 부형제는 조성물에서 단독 점도 조절제로서 기능한한다. 따라서, 일부 구현예에서, 조성물은 다공성 부형제 이외의 점도 조절제를 포함하지 않는다. 예를 들어, 실라놀기를 갖는 다공성 부형제(예를 들어, 메조다공성 실리카, 예컨대 SYLOID®이지만 이에 제한되지 않음)는 점도 조절제로서 기능 할 수 있다. 일부 구현예에서, 다공성 부형제는 단리된, 분지화된 및/또는 인접한 실라놀기를 갖는다. 다공성 부형제가 실라놀기를 포함하더라도, 다른 점도 조절제가 조성물에 첨가되거나 첨가되지 않을 수 있다.
상기 조성물은 비강용 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 다른 성분을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 조성물은 독립적으로 하나 이상의 가용화제; 공용매; 전하 개질제; pH 조절제; 삼투 조정제; 분해 효소 억제제; 항산화제; 안정제; 막 침투-향상제; 유화제; 습윤제; 현탁화제; 계면활성제; 접착제; 및/또는 맛-차폐제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 독립적으로 하나 이상의 성분을 함유하지 않는다(즉, 하기 중 하나 이상이 조성물에 존재하지 않는다): 가용화제; 공용매, 전하 개질제; pH 조절제; 삼투 조정제; 분해 효소 억제제; 항산화제; 안정제; 막 침투-향상제; 유화제; 습윤제; 현탁화제; 계면활성제; 접착제; 및 맛-차폐제를 포함할 수 있다. 이들 성분은, 존재한다면, 의도된 기능을 나타내고/나타내거나 조성물에 바람직한 성질을 부여하는데 효과적인 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 다공성 부형제는 조성물 중 유일한 부형제이다.
계면활성제가 존재하는 경우, 비강용 약제학적 조성물에 활성제로서 사용하기에 적합한 임의의 계면활성제일 수 있다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 레시틴, 다가 알코올의 지방산 에스테르, 소르비탄의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르, 수크로스의 지방산 에스테르, 폴리글리세롤의 지방산 에스테르, 올레오일 폴리옥실글리세라이드(예를 들어, 살구씨유 PEG-6-에스테르이지만 이에 제한되지 않음), 올레오일 마크로골글리세리드 및/또는 계면활성제, 예컨대 소르비톨, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 마크로골글리세롤 지방산 에스테르 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않은 음이온성, 양이온성, 양쪽성 및 비이온성 계면활성제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 올레오일 마크로골글리세리드(예를 들어, LABRAFIL® M 1944 CS(Gattefosse, Saint-Priest, France)) 또는 올레오일 마크로골글리세리드의 혼합물을 포함한다.
계면활성제가 존재한다면, 계면활성제의 성질을 발현시키는데 유효한 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 20 중량%, 약 1 내지 약 10 중량%, 약 1 내지 약 5 중량%, 약 4 중량% 또는 약 2 중량%의 계면활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 1 내지 20 중량%, 1 내지 10 중량%, 1 내지 5 중량%, 4 중량% 또는 2 중량%의 계면활성제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 (a) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 50% 내지 약 약 0.5% w/w의 메조다공성 실리카 부형제; (b) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 40% w/w의 활성제(여기서, 상기 활성제는 상기 메조다공성 실리카의 기공 내부에 위치한 메조다공성 실리카의 표면 상에 로딩된다); (c) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 50% 내지 약 90% w/w의 피마자유; 및 (d) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 20% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 (a) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 50% w/w의 메조다공성 실리카 부형제; (b) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 40% w/w의 활성제(여기서, 상기 활성제는 상기 메조다공성 실리카의 기공 내부에 위치한 메조다공성 실리카의 표면 상에 로딩된다); (c) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 50% 내지 약 90% w/w의 피마자유; 및 (d) 상기 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 2% 내지 약 6% w/w의 올레일 매크로글리세라이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 (a) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 6% 내지 약 11% w/w의 메조다공성 실리카 부형제; (b) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 30% w/w의 활성제(여기서, 상기 활성제는 상기 메조다공성 실리카의 기공 내부에 위치하는 상기 메조다공성 실리카의 표면 상에 로딩된다); 및 (c) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 70% 내지 약 80% w/w의 피마자유를 포함한다. 일부 예시적인 구현예에서, 조성물은 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 20%의 점도 조절제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 (a) 상기 조성물의 중량으로 기준으로 약 8% w/w의 메조다공성 실리카 부형제; (b) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 2% w/w의 활성제(여기서, 상기 활성제는 상기 메조다공성 실리카의 기공 내부에 위치하는 상기 메조다공성 실리카의 표면 상에 로딩된다); (b) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 80% w/w의 피마자유; 및 (c) 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 10% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
일부 예시적인 구현예에서, 조성물은 (a) 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 활성제로 언로딩 및/또는 로딩된 약 1% 내지 약 50% w/w의 메조다공성 실리카를 함유하는 비강용 겔 및 (b) 상기 조성물의 총 중량의 100% w/w 이하의 추가의 부형제를 포함한다.
제조 방법
또한 본원에는 다공성 부형제 및 활성 성분을 포함하는 비강용 약제학적 조성물의 제조 방법이 개시되어 있으며, 상기 활성제는 상기 다공성 부형제의 기공 내부에 위치한 다공성 부형제의 표면 상에 로딩된다.
일부 구현예에서, 상기 활성제는 유동층 함침, 자연 증발 및 승화, 분무 건조, 진공 건조, 고온-용융 압출, 분무 콘질링법(spay congealing), 공-밀링(co-milling), 습윤 함침/용매 증착, 전기분무 기술, 하이브리드화 기술, 에멀젼 중합, 졸-겔 캡슐화, 화학적 연결, 코아세르베이션, 및 졸-겔 공정으로부터 선택된 하나 이상의 공정을 통해 다공성 부형제 상에 로딩된다.
일부 구현예에서, 상기 활성제는 오일 흡착을 통해 다공성 부형제 상에 로딩된다. 특정 구현예에서, 다공성 부형제는 오일, 예컨대 식물 오일, 동물 오일 및 미네랄 오일 중 임의의 하나 이상에 용해된 활성제와 혼합된다. 예시적인 오일은 식물성 오일, 피마자유, 경화 피마자유, 콩기름, 참기름, 낙화생유, 리날로올, TRANSCUTOL® HP(Gattefosse로부터의 정제된 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 EP/NF), CAPRYOLTM PGMC(Gattefosse로부터의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(타입 I) NF) 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 오일(용해된 활성제를 가짐) 및 다공성 부형제는 약 3:1 미만의 오일:부형제, 예컨대 약 2.5:1의 오일:부형제, 약 2:1의 오일:부형제, 약 1.5:1의 오일:부형제 또는 약 1:1의 오일:부형제의 부피 비로 혼합된다. 일부 구현예에서, 오일(용해된 활성제를 가짐)과 다공성 부형제는 3:1 미만의 오일:부형제, 예컨대 2.5:1의 오일:부형제, 2:1의 오일:부형제, 1.5:1의 오일:부형제 또는 1:1의 오일:부형제의 부피 비로 혼합된다. 일부 구현예에서, 오일 및 다공성 부형제는 약 10:1의 오일:부형제, 예컨대 약 8:1 또는 약 5:1의 오일:부형제의 비로 혼합된다. 일부 구현예에서, 오일 및 다공성 부형제는 10:1의 오일:부형제, 예컨대 8:1 또는 5:1의 오일:부형제의 비율로 혼합된다.
일부 구현예에서, 상기 활성제는 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 아세톤, 물, 에탄올 중 하나 이상을 통해 다공성 부형제 상에 로딩된다. 특정 구현예에서, 다공성 부형제는 용매, 예컨대 에탄올:물 혼합물에 용해된 활성제와 혼합된다. 일부 구현예에서, 활성제는 약 30:70 (v/v), 약 40:60 (v/v), 약 45:55 (v/v), 약 50:50 (v/v), 약 55:45 (v/v), 약 60:40 (v/v) 또는 약 70:30 (v/v)의 에탄올:물을 포함하는 에탄올:물 혼합물에 용해된다. 이론에 구애됨이 없이, 에탄올:물 비는 사용된 활성제 및 에탄올 내 용해도에 기초하여 추가로 변화될 수 있다고 여겨진다.
일부 구현예에서, 이형 개질제는 다공성 부형제 상에 활성제 로딩을 용이하게하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 방출-개질제 또는 방출-개질제를 포함하는 용액을 활성제 혼합물(예를 들어, 활성제를 포함하는 오일 또는 용매)에 첨가 한 다음, 활성제를 다공성 부형제 상에 로딩시킨다. 방출-개질제는, 사용되는 경우, 활성제를 다공성 부형제에 로딩하는데 사용하기에 적합한 임의의 방출-개질제 일 수 있다. 일부 구현예에서, 방출-개질제는 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, 분자량이 약 24,000 Da인, Ashland, Inc.로부터의 PVP K25®이지만 이에 제한되지 않음), 셀룰로오스 에테르, 히알루론산, 폴리비닐 아세테이트(PVAc), 폴리비닐 알코올(PVA), 나트륨 전분 글리콜레이트, 폴리락타이드, 폴리사카라이드, 가용화제(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 트윈이지만 이에 제한되지 않음), 또는 이들 중 둘 이상의 조합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 방출-개질제를 포함하는 용액은 오일(예를 들어, 식물성 오일, 피마자유, 경화 피마자유, 대두유, 참기름, 낙화생유, 리날로올, TRANSCUTOL® HP(Gattefosse로부터의 정제된 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 EP/NF), CAPRYOLTM PGMC(Gattefosse로부터의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(타입 I) NF)), 또는 용매(예를 들어, 하나 이상의 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 아세톤, 물, 및 에탄올이지만 이에 제한되지 않음) 중에 혼합된 방출-개질제를 포함한다. 일부 구현예에서, 용액은 약 0.01%, 0.05%, 약 0.1%, 약 0.5%, 1%, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 5%, 약 10%, 약 20% 또는 약 약 30 % w/w의 방출-개질제, 예컨대 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 2.5%, 3%, 5%, 10%, 20%, 또는 30% w/w의 방출-개질제를 포함한다. 일부 구현예에서, 방출-개질제 용액은 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 5% 또는 약 10%, 예컨대 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 2.5%, 3%, 5% 또는 10%의 양으로 활성제 혼합물에 첨가된다.
일부 구현예에서, 활성 성분은 높은 로딩 효율을 갖는 다공성 부형제 상에 로딩된다. 일부 구현예에서, 공정에서 사용되는 활성제의 적어도 약 60%가 다공성 부형제 상에 로딩된다. 일부 구현예에서, 활성제는 약 60%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%를 포함하여, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100%의 로딩 효율을 갖는 다공성 부형제 상에 로딩된다. 일부 구현예에서, 활성제는 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%를 포함하여, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100%의 로딩 효율을 갖는 다공성 부형제 상에 로딩된다. 일부 구현예에서, 활성제는 적어도 약 95% 또는 적어도 95%의 효율을 갖는 다공성 부형제 상에 로딩된다.
일부 구현예에서, 활성제는 다공성 부형제의 기공 내부에 위치한 다공성 부형제의 표면 상에 로딩된다. 일부 구현예에서, 다공성 부형제의 기공 내부에 위치한 다공성 부형제의 표면 상에 로딩되지만, 다공성 부형제의 외부 표면 상에 로딩되지 않는다.
일부 구현예는 다공성 부형제 흡착물(예를 들어, 다공성 실리카 흡착물이지만 이에 제한되지 않음)에 대해 완전히 또는 부분적으로 겔화제(예를 들어, 퓸드 실리카이지만 이에 제한되지 않음)를 교환하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 활성제는 예를 들어 모세관 힘 및/또는 반데르발스 상호작용(예를 들어, 다공성 부형제 상에 이미 로딩된 활성제 분자와의 상호작용을 통해)를 통해 달리 부형제 상에 로딩된 활성제와의 상호작용을 통해 다공성 부형제 상에 로딩된다. 일부 구현예에서, 활성제는 다공성 부형제의 표면 상에 실라놀기와의 상호작용을 통해 다공성 부형제 상에 로딩된다. 이론에 구애됨이 없이, 일부 구현예(예를 들어, 극성 활성제를 갖는 구현예)에서, 실라놀기와 상호작용하는 활성제는 고극성 물질, 예컨대 체액과의 접촉시 다공성 부형제로부터 이동시켜 방출될 것으로 여겨진다.
일부 구현예에서, 활성 성분은 다공성 부형제에 흡착된다. 일부 구현예에서, 활성제는 다공성 부형제 상의 작용기를 통해 다공성 부형제에 공유 결합된다. 이론에 구애됨이 없이, 공유결합된 활성제는 pH, 온도, 효소의 존재 등에서의 변화와 같은 작극에 반응하여 방출될 수 있다고 여겨진다.
일부 구현예에서, 다공성 부형제는 전구체, 예컨대 테트라에틸 오르토실리케이트 또는 (3-머캅토프로필)트리메톡시실란으로부터 합성된다.
일부 구현예에서, 조성물은 열역학적 임계 현탁액을 조제하지 않고 제조할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 멸균 물질을 사용하여 제조된다. 일부 구현예에서, 조성물은 멸균 조건하에 제조된다.
일부 구현예에서, 활성제 및 다공성 부형제는 독립적으로 오일 및/또는 용매(예를 들어, 에탄올, 물, 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 아세톤, 또는 이들 중 둘 이상의 조합물)에 용해되고 함께 혼합된다. 일부 구현예에서, 활성제 및 다공성 부형제는 단계적 방식으로, 예컨대 펌프를 통해 활성제를 교반된 다공성 부형제에 첨가함에 의해 혼합된다. 일부 구현예에서, 생성된 혼합물을 진공하에 건조시킨다(예를 들어, 약 50℃ 내지 약 80℃의 온도이지만 이에 제한되지 않음). 다른 구현예에서, 생성된 용액을 분무 건조시켜 활성제가 로딩된 다공성 부형제를 수득한다. 일부 구현예에서, 혼합물은 분무 건조 전에 균질화된다. 일부 구현예에서, 분무 건조된 입자는 이들을 용해된 활성제를 갖는 제2 용액과 혼합한 후에 2회 분무 건조시킨다.
일부 구현예에서, 활성제는 용매에 용해된 다음, 다공성 부형제를 용매에 혼합된다. 일부 구현예에서, 활성제 및 다공성 부형제는 단계적 방식으로, 예컨대 펌프를 통해 활성제를 교반된 다공성 부형제에 첨가함에 의해 혼합된다. 일부 구현예에서, 생성된 혼합물을 진공하에 건조시킨다(예를 들어, 약 50℃ 내지 약 80℃의 온도이지만 이에 제한되지 않음). 다른 구현예에서, 생성된 혼합물을 분무 건조시킨다. 일부 구현예에서, 활성제를 다공성 부형제에 완전히 도입시킨 후에(예를 들어, 최대 양의 활성제가 다공성 부형제에 로딩된 후에), 생성된 혼합물을 분무 건조시킨다.
일부 구현예에서, 로딩된 다공성 부형제는 분무 건조 전에 추가의 성분, 예컨대 비히클, 계면활성제(예를 들어, 유화제이지만 이에 제한되지 않음), 언로딩된 활성제 및 점도-환원제화 혼합된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 로딩된 다공성 부형제는 유화제와 혼합된다. 유화제는, 존재하는 경우, 비강내 약제학적 조성물에서 유화제로서 사용하기에 적합한 임의의 유화제일 수 있다. 일부 구현예에서, 유화제는 올레산나트륨, TWEEN® 20, Natriumoleat, LUTROL® F68 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 조합물을 포함한다. 유화제는, 존재한다면, 조성물의 성분을 유화시키기에 효과적인 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 혼합물의 총 중량을 기준으로 약 0.01% w/w 내지 약 2% w/w, 약 0.02% w/w 내지 약 1% w/w, 약 0.03% w/w, 약 0.04% w/w, 또는 약 0.08% w/w의 유화제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 혼합물의 총 중량을 기준으로 0.01% w/w 내지 2% w/w, 0.02% w/w 내지 1% w/w, 0.03% w/w, 0.04 % w/w 또는 0.08% w/w의 유화제를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 25% 초과, 예컨대 약 25% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 99%, 약 60% 내지 약 98%, 약 70% 내지 약 95%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 또는 약 99%의 수율로 생성된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 25% 내지 100%, 50% 내지 99%, 60% 내지 98%, 70% 내지 95%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% %, 95%, 98% 또는 99%의 수율로 생성된다.
일부 구현예에서, 코팅은 로딩된 다공성 부형제에 첨가된다. 일부 구현예에서, 코팅을 제조하는데 사용된 물질은 용매에 용해된 다음, 로딩된 다공성 부형제가 용액에 첨가된다. 일부 구현예에서, 활성제 및 코팅 물질은 독립적으로 오일 및/또는 용매(예를 들어, 에탄올, 물, 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 아세톤 또는 이들 중 둘 이상의 조합물)에 용해되고, 함께 혼합된 다음, 로딩된 다공성 부형제를 생성된 용액에 첨가된다. 로딩된 다공성 부형제 및 코팅 물질 둘 다를 갖는 용액을 분무 건조시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 코팅 물질 및 로딩된 다공성 부형제를 먼저 함께 혼합되지 않고 함께 분무 건조시킨다.
일부 구현예에서, 활성제가 로딩된 다공성 부형제는 코팅 물질(예를 들어, 상기된 오일 또는 다른 물질에 불용성인 중합체)과 함께 분무-건조 또는 공-프로세싱을 통해 상기한 바와 같이 코팅된다. 일부 구현예에서, 로딩된 다공성 부형제 및 코팅 물질을 1-상 시스템에 분무 건조시킨다. 일부 구현예에서, 로딩된 다공성 부형제 및 코팅 물질을 에멀젼 내에서 분무 건조시킨다. 일부 구현예에서, 활성제로 로딩된 코팅된 다공성 부형제를 추가의 성분, 예컨대 비히클, 계면활성제, 언로딩된 활성제 및 점도-증강제와 혼합된다.
상기 논의된 바와 같이, 일부 구현예에서, 로딩된 기공이 캡핑되어, 예를 들면, 기공으로부터 활성제의 방출을 억제 또는 조절한다. 기공은 임의의 적합한 방법, 예컨대 나노결정(예를 들어, 카드뮴 설파이드 나노결정이지만 이에 제한되지 않음)을 기공 입구에 공유 결합함에 의해 캡핑하였다. 기공-캡핑의 예시적인 방법은 문헌(Lai et al, J. Am. Soc. Chem. 125(15): 4451-4459 (2003) and Sun, "Mesoporous silica nanoparticles for applications in drug delivery and catalysis," Graduate Theses and Dissertations, Paper 12812 (2012), 둘 다 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
사용 방법
또한 본원에는 이를 필요로 하는 대상체에 활성제의 비강내 전달을 위한 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량의 활성제를 포함하는 본원에 기재된 조성물은 예컨대 조성물의 양을 비강에 도포하거나 조성물의 양을 비강 내 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체에 비강내 투여한다. 조성물은 비강용 조성물을 투여하기에 적합한 임의의 장치, 예컨대 다중 투여 장치 또는 단일 투여 장치로부터 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 투여 후 2시간 까지, 투여 후 3시간까지, 투여 후 4시간까지, 투여 후 5시간 까지 또는 투여 후 6시간 까지 동안 동안 혈액 및/또는 뇌에서 활성제의 치료학적 수준을 달성한다. 일부 구현예에서, 조성물은 혈액 및/또는 뇌에서 6시간 이상 동안 치료학적 수준을 달성한다.
본원에 기재된 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 병태는 조성물로 제형화된 활성제(들)에 의존한다. 비강내 전달은 중추 신경계 장애(예를 들어, 척추이상증이지만 이에 제한되지 않음), 뇌의 장애 및/또는 척수 장애를 치료하는데 특히 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 신경학 또는 정신 장애를 치료하는 방법에 유용하다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 결함 유전자에 의해 유발된 질환, 예컨대 헌팅턴병 또는 근이영양증; 퇴행성 질환, 예컨대, 파킨슨병 또는 알츠하이머병, 혈관과 관련된 질환, 예컨대 뇌졸중; 척수 및/또는 뇌 손상; 발작 장애, 예컨대 간질; 암, 예컨대 뇌종양; 감염, 예컨대 수막염을 치료하는 방법에 유용하다.
구체적인 구현예에서, 테스토스테론을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 생식선 기능저하증(예를 들어, 생식선 기능저하증 또는 이차성 생식선 기능저하증), 여성 성기능 장애, 여성 흥분 장애, 불감증 또는 성욕 감퇴 장애, 다발성 경화증(MS)의 치료 방법에 유용하다. 특정 구현예에서, 프로게스테론을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 불면증 및 뇌 손상을 치료하는 방법에 유용하다. 특정 구현예에서, 아리피프라졸, 오에티아핀 또는 팔리페리돈을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 정신 분열증의 치료 방법에 유용합니다. 특정 구현예에서, 둘록세틴 또는 도파민을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 우울증 및/또는 불안증의 치료 방법에 유용하다. 특정 구현예에서, 테스토스테론, 글라티라머아세테이트, 인터페론 베타 -1a, 인터페론 베타-1b, 핑골리모드, 나탈리주맙 또는 디메틸푸마라트를 포함하는 본원에 기재된 조성물은 다발성 경화증을 치료하는 방법에 유용하다. 특정 구현예에서, 프레그네놀론, 메만틴, 리바스티그민 또는 도네페질을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 기억력 향상 또는 알츠하이머병 치료 방법에 유용하다. 특정 구현예에서, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 또는 도파민을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 우울증 치료 방법에 유용하다. 특정 구현예에서, 에스조피클론 또는 에스조피클론을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 불면증을 치료하는 방법에 유용하다. 특정 구현예에서, 토목세틴, 구안팍신, 메틸페니데이트, 리스덱삼페타민, 또는 도파민을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 주의력 결핍 과잉 행동 장애의 치료 방법에 유용하다. 특정 구현예에서, 프로게스테론 또는 재조합 조직 플라스미노겐 활성제(RT-PA)를 포함하는 본원에 기재된 조성물은 외상성 뇌 손상의 치료 방법에 유용하다. 특정 구현예에서, 메토트렉세이트, 랄트리트렉세드, 5-플루오로우라실, 텔로머라제 억제제, 또는 모노클로날 항체를 포함하는 본원에 기재된 조성물은 뇌 종양을 치료하는 방법에 유용하다. 특정 구현예에서, 미다졸람, 라코사미드, 레비티라세탐, 라모트리진 또는 발프로산을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 간질을 치료하는 방법에 유용하다. 특정 구현예에서, 옥시코돈, 프레가발린, 부프레노르핀, 하이드로코돈 또는 펜타닐을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 통증을 치료하는 방법에 유용하다. 특정 구현예에서, 사핀아미드, 로피니롤, 프라미펙솔, 도파민, L-DOPA, 셀레길린, 카버골린, 또는 이스트라데필린을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 파킨슨병 치료 방법에 유용하다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 대상체에 백신 접종하기 위해 해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물은 인플루엔자, B형 간염 또는 수막염에 대해 대상체에게 백신 접종하기 위해 사용될 수 있다.
다음 실시예들은 본원에 기재된 조성물을 예시로서 포함한다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 결코 제한하지 않는다. 본 발명의 다른 양태는 본 발명이 속하는 당업자에게 명백할 것이다.
실시예
실시예 1 - 테스토스테론-로딩된 비드:분무 건조를 통한 로딩
분부 건조된 테스토스테론-로딩된 비드를 다음 프로토콜을 사용하여 제조하였다.
제1 분무 건조 단계
90 ml의 에탄올(절대)을 1.0 g의 메조다공성 SYLOID® 244FP 입자에 첨가하고, 생성된 분산액은 500 rpm으로 작동되는 교반기로 균질화하였다. 별도로, 10 ml의 에탄올(절대)을 0.428 g의 테스토스테론에 첨가하고, 테스토스테론을 900 rpm으로 작동되는 진동 진탕기에 용해시켰다. 테스토스테론이 용해된 후, 테스토스테론 용액을 입자 분산액에 첨가하고, 혼합물을 500 rpm으로 20시간 동안 교반하였다.
이어서 분산 가스(불활성 루프 B-295)로서 질소로 폐-루프 방식으로 작동시킨 직경 0.7 mm의 노즐 팁을 갖는 미니 분무 건조기 B-290(Buchi)을 사용하여 혼합물을 분무 건조시켰다. 계기는 흡입 모드로 운전되었다. 분무 건조 동안, 분산액을 500 rpm으로 교반하였다. 분무 건조 파라미터는 표 1A에 기재되어 있다:
표 1A: 테스토스테론 로딩 실험에서 제1 분무 건조 단계에 대한 분무 건조 파라미터
Figure 112019000141190-pct00002
p 42
상기 분무 건조된 입자를 고효율 사이클론에서 수집한 후 40℃에서 6일 동안 10 mbar에서 진공 건조 오븐에서 건조시켰다.
제2 분무 건조 단계
0.250 g의 테스토스테론을 900 rpm으로 진동 진탕기를 사용하여 4 ml의 에탄올에 용해시켰다. 1.000 g의 젤라틴 F15를 200 rpm 및 37℃에서 2시간 동안 작동되는 열 진탕기를 사용하여 55 ml의 물에 용해시켰다. 테스토스테론 용액을 젤라틴 용액에 첨가하고 혼합물을 500 rpm으로 교반하였다. 이어서, 0.500 g의 이전에 분무 건조된 입자(즉, 테스토스테론/244FP 입자)를 상기 용액에 첨가하고, 500 rpm으로 분산시켰다. 일부 경우, 분산액을 초음파 처리로 추가로 균질화시켰다.
분산 가스(불활성 루프 B-295)로서 질소로 폐-루프 방식으로 작동시킨 직경 0.7 mm의 표준 2개의 유체 노즐을 갖는 미니 분무 건조기 B-290(
Figure 112019000141190-pct00003
)을 사용하여 분산액을 분무 건조시켰다. 계기는 흡입 모드로 운전되었다. 분무 건조 동안, 분산액을 500 rpm으로 교반하였다. 분무 건조 파라미터는 표 1B에 기재되어 있다:
표 1B: 테스토스테론 로딩 실험에서의 제2 분무 건조 단계를 위한 분무 건조 파라미터
Figure 112019000141190-pct00004
최종 테스토스테론 로딩 입자를 40℃ 및 10 mbar에서 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 입자는 이론적 로딩 22.9% 테스토스테론을 갖는다.
실시예 2 - 테스토스테론-로딩된 입자 : 자유 유동 분말
테스토스테론-로딩된 입자의 자유-유동 분말은 다음의 프로토콜을 사용하여 제조하였다.
0.2143 g의 테스토스테론을 1.5 g의 리날로올에 첨가한 다음, 10분 동안 볼텍스 혼합기를 사용하여 혼합하였다. 이어서, 0.5 g의 SYLOID® 입자(244FP 및 XDP3050 둘 다 독립적인 실험에서 사용되었음)를 0.75 g의 용해된 테스토스테론 혼합물에 첨가한 다음, 마그네틱 교반기로 700 rpm에서 10 내지 15분 동안 교반하였다. 이어서, SYLOID®/테스토스테론 혼합물을 스파츌라와 혼합하여 혼합 용기의 벽에 부착된 혼합물의 일부를 재도입한 다음, 자기 교반기로 10 내지 15분 동안 다시 교반하였다. 입자는 이론적 로딩 약 7.5% 테스토스테론을 갖는다.
실시예 3 - 테스토스테론-로딩된 입자 : 자유-유동 분말, 오일 흡착법에 의한 로딩
테스토스테론-로딩된 입자를 다음 프로토콜을 사용하여 제조하였다.
0.2143 g의 테스토스테론을 1.5 g의 리날로올에 첨가한다음, 10분 동안 볼텍스 혼합기를 사용하여 혼합하였다. 이어서, 0.5 g의 SYLOID® 입자(244FP 및 72FP 둘 다 독립적인 실험에서 사용되었음)를 1.5 g의 용해된 테스토스테론 혼합물에 첨가한 다음, 마그네틱 교반기로 700 rpm에서 10 내지 15분 동안 교반하였다. 이어서, SYLOID®/테스토스테론 혼합물을 스파츌라와 혼합하여 혼합 용기의 벽에 부착된 혼합물의 일부를 재도입한 다음, 자기 교반기로 10 내지 15분 동안 다시 교반하였다. 입자는 이론적 로딩 약 9.4% 테스토스테론을 갖는다.
실시예 4 - 프로게스테론-로딩된 비드 : 분무 건조를 통한 로딩
분무 건조된 프로게스테론로드-로딩된 비드를 다음 프로토콜을 사용하여 제조하였다.
60 ml의 에탄올(절대)을 1.0 g의 메조다공성 SYLOID® 244FP 입자에 첨가하고, 생성된 분산액은 500 rpm으로 조작되는 자기 교반기로 균질화하였다. 별도로, 40 ml의 에탄올(절대)을 0.666 g의 프로게스테론에 첨가하고, 프로게스테론을 900 rpm으로 작동되는 진동 진탕기에 용해시켰다. 프로게스테론이 용해된 후, 프로게스테론 용액을 입자 분산액에 첨가하고, 혼합물을 500 rpm으로 20시간 동안 교반하였다.
분산 가스(불활성 루프 B-295)로서 질소로 폐-루프 방식으로 작동시킨 직경 0.7 mm의 노즐 팁을 갖는 표준 2개의 유체 노즐을 갖는 미니 분무 건조기 B-290(
Figure 112019000141190-pct00005
)을 사용하여 혼합물을 분무 건조시켰다. 계기는 흡입 모드로 운전되었다. 분무 건조 동안, 분산액을 500 rpm으로 교반하였다. 분무 건조 파라미터는 표 2에 기재되어 있다:
표 2: 프로게스테론 로딩 실험을 위한 분무 건조 파라미터
Figure 112019000141190-pct00006
상기 분무 건조된 입자를 고효율 사이클론에서 수집한 다음 40℃에서 6일 동안 10 mbar에서 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 이 입자는 이론적 로딩 약 40% 프로게스테론을 갖는다.
실시예 5 - 프로게스테론의 로딩
분무 건조된 프로게스테론 입자는 실시예 4에 기재된 프로토콜을 사용하여 제조했지만, 성분량을 이론적 로딩 30%, 40%, 50%, 60% 프로게스테론을 갖는 입자를 제조하였다. 수율은 분무 건조 전에 프로제스테론 및 SYLOID® 입자의 합한 질량과 비교하여 바이알 내로 분무 건조시킨 후 조성물의 질량을 기준으로 결정하였다. 잔류 수분은 분무 건조된 입자를 진공 건조시킨 후 질량 변화로 계산하였다.
SYLOID® 72FP로 제조된 프로게스테론 조성물은 표 3A에 기재되어 있다..
표 3A: 프로게스테론 + SYLOID® 72FP를 갖는 분무 건조된 조성물.
Figure 112019000141190-pct00007
도 1에 제공된 프로게스테론 + SYLOID® 72FP 조성물의 전자 현미경 사진을 수득하여 입자의 형태와 크기를 조사하였다. 도 1의 좌측 하위 숫자에서 막대는 10 ㎛ 거리를 나타내고, 도 1의 우측는 하위 숫자에서 막대는 1 ㎛ 거리를 나타낸다.
SYLOID® 72FP 대신 SYLOID® 244FP와 유사한 프로토콜을 사용하여 분무 건조된 입자도 준비했다. 이들 조성물을 표 3B에 나타내었다.
표 3B : 프로게스테론 + SYLOID® 244FP를 갖는 분무 건조된 조성물.
Figure 112019000141190-pct00008
도 2에 제공된 프로게스테론 + SYLOID® 244FP 조성물의 전자 현미경 사진을 수득하여 입자의 형태와 크기를 조사하였다. 주사 전자 현미경 사진은 2개의 분리된 초점 길이에서 취해졌는데; 도 2의 좌측 하위 숫자에서 막대는 10 ㎛ 거리를 나타내고, 도 2의 우측 하위 숫자에서 막대는 1 ㎛ 거리를 나타낸다.
참고로, SYLOID® 72FP 또는 SYLOID® 244FP를 갖지만 프로제스테론은 갖지 않는 조성물은 분무 건조로 제조하였다. 이들 조성물은도 3c에 제시되어 있다.
표 3C: SYLOID® 72FP 또는 SYLOID® 244FP를 사용한 분무 건조 기준 조성물
Figure 112019000141190-pct00009
도 3에 제공된 기준 조성물의의 전자 현미경 사진을 수득하여 입자의 형태와 크기를 조사하였다. 주사 전자 현미경 사진은 2개의 분리된 초점 길이에서 취해졌는데; 도 3의 좌측 하위 숫자에서 막대는 10 ㎛ 거리를 나타내고, 도 3의 우측 하위 숫자에서 막대는 1 ㎛ 거리를 나타낸다.
별개의 참고 문헌으로서, 에탄올에 용해된 프로게스테론, 즉 SYLOID® 입자 상에 로딩되지 않은 프로게스테론은 에탄올 50 ml의 에탄올 중에 0.214 g의 프로게스테론을 용해시킴으로써 제조되었다. 프로게스테론 기준 조성물을 폐쇄 사이클 시스템에서 2-유체 노즐을 갖는 미니 분무 건조기 B-290(
Figure 112019000141190-pct00010
)으로 분무 건조시켰다. 설정값은 흡인기 레이트 100%, 분무 가스 유량 45 mm, 펌프 속도 10%, 노즐 클리너 1, 및 Tin 81℃로 일정했다. 빈 유리 바이알의 무게를 분무 건조된 입자를 함윰하는 유리 바이알과 비교하여 수율을 17.3%로 결정했다. 도 4에 제공된 프로게스테론 기준의 주사 전자 현미경 사진을 수득하여 입자의 형태와 크기를 조사하였다. 주사 전자 현미경 사진은 2개의 분리된 초점 길이에서 취해졌는데; 도 4의 좌측 하위 숫자에서 막대는 10 ㎛ 거리를 나타내고, 도 4의 우측 하위 숫자에서 막대는 1 ㎛ 거리를 나타낸다.
실시예 6 - 실제 프로게스테론 함량의 결정
실시예 5에서 분무 건조된 프로게스테론 + SYLOID® 입자의 실제 프로게스테론 함량은 약 7일에 걸쳐 프로게스테론의 방출을 모니터링함으로써 결정되었다 (캡슐화된 프로게스테론의 100%가 이 시기에 방출되었다고 추정됨). 프로게스테론-로딩된 입자의 각 배치 3 x 10 mg을 작은 유리 바이알에서 칭량하고 20 ml의 에탄올 물(45/55 (v/v))을 바이알에 첨가하였다. 분산액을 약 7일 동안 400 rpm 및 실온에서 교반하였다. 이어서, 샘플을 15,000 rpm에서 10분 동안 원심 분리하고 희석시켰다. 샘플의 질량 농도는 247 nm에서 자외선 분광법을 사용하여 측정하였다. 실제 프로게스테론 함량 및 로딩 효율을 계산하여 표 4에 나타내었다.
표 4: SYLOID® 입자에서의 이론적 및 실제 프로게스테론 로딩 비교.
Figure 112019000141190-pct00011
실시예 7 - 캡슐화된 프로게스테론의 열적 거동
실시예 5에서 분무 건조된 프로게스테론 + SYLOID® 입자의 열적 거동은 시차 주사 열량계를 통해 평가하였다. 모든 샘플은 DSC 200 F3 MAIA®(Netzch)에서 -50℃에서 180℃까지 가열 및 냉각 속도 10 K/min로 2회 측정되었다. 에탄올에 용해된 프로게스테론을 프로제스테론 + SYLOID® 입자와 동일한 조건에서 분무 건조시켜 기준으로서 사용하였다. 또한 비-분무 건조된 프로게스테론 및 프로게스테론을 갖지 않는 분무 건조된 SYLOID® 72FP 입자 또는 SYLOID® 244FP 입자를 기준으로 사용하였다. 기준용 DSC 곡선은 도 5에 나타낸다. 프로게스테론 기준에 대해, 2개의 가열 사이클의 융점(피크 온도), 유리 전이 온도(개시) 및 재결정(피크 온도)을 결정하고 표 5에 나타내었다.
표 5: 기준 샘플로 얻어진 DSC 곡선으로부터의 프로게스테론의 열적 거동.
Figure 112019000141190-pct00012
분무 건조된 프로게스테론 + SYLOID® 244FP 입자의 열적 거동은 도 6에 나타낸 DSC 측정에 의해 입증된다. 도 6은 실제 로딩 37% 프로게스테론을 갖는SYLOID® 244FP 조성물에서 100℃(MetP_107) 바로 아래에서 융점이 나타나기 시작함을 보여준다. 이론에 구애됨이 없이, 이 피크는 프로게스테론의 다형체 형태(예를 들어, V-형태)를 나타내는 것으로 여겨진다. 도 6은 또한 프로게스테론의 증가로 96.5℃(MetP_108) 및 99.2℃(MetP_109)에서 상승 피크가 검출되었음을 입증한다.
분무 건조된 프로게스테론 + SYLOID® 244FP 입자의 열적 거동은 도 7에 나타낸 DSC 측정에 의해 입증된다. 도 7은 실제 로딩 42%(MetP_113)를 갖는 SYLOID® 724FP 조성물에서 임계값은 100℃ 이하에서 나타난다. 도 7은 또한 제1 가열 사이클에서 125℃의 융점과 57.5%(MetP_114)의 실제 프로게스테론 로딩을 갖는 조성물로 제2 사이클에서 약 100℃에서 피크를 나타낸다. 이론에 구애됨이 없이, 이들 2개의 융점은 프로게스테론 결정 형태 II 및 V에 기인한 것으로 여겨진다.
실시예 8 - 프로게스테론-로딩된 메조다공성 실리카
프로게스테론을 염화메틸렌 중 프로게스테론의 200 mg/ml 용액 또는 아세톤 중 프로게스테론의 100 mg/ml 용액을 사용하여 정렬된 메조다공성 실리카(OMS-7) 분말 상에 함침시켜 30%, 35% 및 40% (w/w) 프로게스테론의 로딩을 얻었다. 함침 후, 로딩된 실리카 분말을 진공하에 40℃에서 적어도 24시간 동안 건조시켜 과량의 용매를 제거하였다. 샘플의 형태는 시차 주사 열량계 써모그램을 사용하여 평가하였으며, 이는 도 8에 나타낸다. 도 8은 메틸렌 클로라이드로 제조된 샘플이 무정형으로 나타나는 반면, 아세톤으로 제조된 샘플은 결정형 형태로 존재함을 입증한다.
별도의 실험에서, 프로게스테론은 메틸렌 클로라이드를 사용하여 20% 및 40% (w/w)의 목표 농도에서 OMS-7 상에 로딩하고, 상술한 바와 같이 샘플을 건조시켰다. 실제 프로게스테론 함량은 각각 20.2±0.2% (w/w) (n=3) 및 38.3±0.9% (w/w) (n=3)로 결정되었다. 시차 주사 열량계 써모그램은 도 9에서와 같이 모든 샘플의 프로게스테론이 무정형 형태임을 보여준다.
질소 물리흡착 실험은 프로게스테론이 OMS-7의 기공에 흡착된 것을 확인했다. 특히, 데이터는 프로게스테론 로딩 후 기공 부피 및 표면적의 일관된 감소를 입증한다. 이러한 결과는 표 6에 요약되어 있으며 "OMS-7 Lot 39"는 프로게스테론이 없는 OMS-7이고 "Prog-OMS-7-20%"는 약 20% 프로게스테론을 갖는 OMS-7이며, "Prog-OMS-7-40%"는 약 40% 프로게스테론을 갖는 OMS-7이다. 기공 크기 분포는 Barrett-Joyner-Halenda(BJH) 모델을 사용하여 등온선의 탈착 분지로부터 계산되었다. 총 표면적은 Brunauer-Emmett-Teller (BET) 모델을 통해 계산되었다. 총 기공 부피는 p/p 0 = 0.95에서 등온선으로부터 직접으로 유도되었다. 데이터는 로딩에 의한 기공 직경의 점진적 감소를 나타내며, 이는 프로게스테론이 OMS-7 표면 상에 층 방식으로 증착되는 것을 나타낸다. 이론에 구애됨이 없이, 프로게스테론은 OMS-7과 다른 프로게스테론 모이어티 둘 다와, 예를 들어 모세관 힘 또는 반데르 발스 상호작용을 통해 상호작용하는 것으로 여겨진다.
표 6: 질소 물리 흡착 실험으로부터의 다공성 데이터
Figure 112019000141190-pct00013
실시예 9 - 테스토스테론-로딩된 정렬된 메조다공성 실리카
테스토스테론을 염화메틸렌 중 테스토스테론의 200 mg/ml 용액 또는 에탄올 중 테스토스테론의 100 mg/ml 용액을 사용하여 정렬된 메조다공성 실리카(OMS-7) 분말 상에 함침시켜 30%, 35% 및 40% (w/w) 테스토스테론의 로딩을 얻었다. 함침 후, 로딩된 실리카 분말을 진공하에 40℃에서 적어도 24시간 동안 건조시켜 과량의 용매를 제거하였다. 샘플의 형태는 시차 주사 열량계 써모그램을 사용하여 평가하였으며, 이는 도 11에 나타낸다. 도 11은 메틸렌 클로라이드로 제조된 샘플이 무정형으로 나타나는 반면, 에탄올로 제조된 샘플은 결정형 형태로 존재함을 입증한다.
별도의 실험에서, 테스토스테론은 메틸렌 클로라이드를 사용하여 20% 및 40% (w/w)의 목표 농도에서 OMS-7 상에 로딩하고, 상술한 바와 같이 샘플을 건조시켰다. 실제 테스토스테론 함량은 각각 20.1±0.4% (w/w) (n=3) 및 37.9±1.9% (w/w) (n=3)로 결정되었다. 시차 주사 열량계 써모그램은 도 12에서와 같이 모든 샘플의 테스토스테론이 무정형 형태임을 보여준다.
질소 물리흡착 실험은 테스토스테론이 OMS-7의 기공에 흡착된 것을 확인했다. 특히, 데이터는 프로게스테론 로딩 후 기공 부피 및 표면적의 일관된 감소를 입증한다. 이러한 결과는 표 7에 요약되어 있으며 도 13에 시각적으로 나타내는데, 이때 "OMS-7 Lot 39"는 테스토스테론이 없는 OMS-7이고 "Test-OMS-7-20%"는 약 20% 테스토스테론을 갖는 OMS-7이며, "Test-OMS-7-40%"는 약 40% 테스토스테론을 갖는 OMS-7이다. 기공 크기 분포는 Barrett-Joyner-Halenda(BJH) 모델을 사용하여 등온선의 탈착 분지로부터 계산되었다. 총 표면적은 Brunauer-Emmett-Teller (BET) 모델을 통해 계산되었다. 총 기공 부피는 p/p0 = 0.95에서 등온선으로부터 직접으로 유도되었다. 데이터는 로딩에 의한 기공 직경의 점진적 감소를 나타내며, 이는 테스토스테론이 OMS-7 표면 상에 층 방식으로 증착되는 것을 나타낸다. 이
표 7: 질소 물리 흡착 실험으로부터의 다공성 데이터.
Figure 112019000141190-pct00014
실시예 10 - 프로게스테론 겔 조성물
캡슐화된 프로게스테론을 갖는 프로게스테론 겔 조성물은 표 8에 제시된 바와 같이 제조하였다. 조성물 1에서, 추가의 콜로이드성 무수 실리카가 점도를 향상시키기 위해 첨가되어 성분량이 100%를 초과하는 조성물(조성물 1에서의 중량 %는 총 102%이다)을 초래하였다.
표 8: 프로게스테론 겔 합성
Figure 112019000141190-pct00015
실시예 11 - 테스토스테론 겔 조성물
캡슐화된 프로게스테론을 갖는 프로게스테론 겔 조성물은 표 9에 제시된 바와 같이 제조하였다.
표 9: 테스토스테론 겔 합성물
Figure 112019000141190-pct00016
실시예 12 - 테스토스테론의 분무 건조
활성제 테스토스테론이 분무 공정으로 인해 변경된 정도를 시험하기 위해, 순수한 에탄올에서 분무 건조시켰다. 이를 위해 0.214 g의 테스토스테론을 50 mL의 에탄올에 용해시켰다. 이 농도는 30% 테스토스테론 로딩에 사용된 농도를 나타낸다. 용액을 밀폐된 흡입 시스템을 사용하는 미니 분무 건조기에 분무하였다. 설정값은 10% 펌프 출력, 100% 흡인기 출력, 분산 가스 45 mm, 노즐 클리너는 1로 일정하게 유지되었다. 변수 파라미터는 표 10에 나타낸다.
표 10: 각각의 테스토스테론 배치를 갖는 분무 건조 실험의 입구 온도 Tin 및 그들의 수율.
Figure 112019000141190-pct00017
분무 건조로부터의 순수 테스토스테론의 수율은 사이클론에서 발견되는 다량의 테스토스테론, 즉 생성물 수집 용기에 침전되지 않았기 때문에 비교적 작았다. 주사 전자 현미경 사진(SEM 이미지)은 도 14에 도시되어 있으며, 이것은 테스토스테론이 분무 건조 후에 미립자 형태로 존재한다는 것을 보여준다. 도면에서, "1. 전달"은 테스토스테론의 제1 배치를 나타내며 "2. 전달"은 테스토스테론의 제2 배치를 나타낸다.
실시예 13 - 중합체 매트릭스 중 테스토스테론의 로딩
조성물은 다음과 같은 중합체의 존재하에서 캡슐화된 테스토스테론으로 제조하였다: 락티드, 키토산, 젤라틴
폴리락티드 로딩
폴리락티드 중합체 RESOMER® 202H 및 RESOMER® 202S(Evonik)를 디클로로 메탄에 용해시키고, 테스토스테론은 테스토스테론 + RESOMER®의 총 중량을 기준으로 10중량% 또는 30중량%로 첨가되었다. 용액을 밀폐된 흡입 시스템에서 2-유체 노즐을 사용하는 미니 분무 건조기에 분무하였다. 이 단계 동안에, 흡인기 출력은 100%로 일정하게 유지되고, 분산 가스는 50 mm로, 노즐 클리너는 1로 유지되었다. Tin는 기존 실온에 기인한 온도이다. 이들 실험에 의해 얻어진 수율을 표 11에 나타낸다.
표 11: 폴리락티드를 갖는 분무 건조 실험의 파라미터 및 생성된 수율.
Figure 112019000141190-pct00018
PLA 첨가량을 증가시킴으로써 수율은 4.8%에서 25.3%로 증가하였고, 유입 온도 Tin을 추가로 감소시킴으로써 25.3%에서 63.8%로 증가하였다. 이론에 구애된이 없이, 폴리락티드의 낮은 유리 전이 온도 및 초기의 과도한 온도로 인해 사이클론 내 입자의 증가된 증착이 일어날 수 있다고 여겨진다. 테스토스테론이 중합체 용액에 첨가됨으로써 수율이 52.2%로 약간 감소했다.
입자의 형태는 도 15a 내지 15c의 SEM 이미지에 나타낸다. 초기 실험에서, 아마도 2개의 무정형 폴리락티드의 유리 전이 온도 (Tg)가 다르기 때문에, RESOMER® 202S (MetP_06/MetP_07)에 비해 RESOMER® 202H (MetP_05/MetP_02)를 사용하여 응집되지 않고 보다 균일한 입자를 생산할 수 있다는 것이 밝혀졌다. RESOMER® 202S보다 높은 Tg를 갖는 RESOMER® 202H를 추가 실험에 사용하였다.
5% (MetP_27) 및 10% (MetP_45)가 첨가된 PLA의 양을 증가시키면 입자 크기 와 크기 분포가 증가되었다. 펌프식 속도, 분무 용액(MetP_60)을 증가시키고 입구 온도(MetP_61)를 낮추는 것은 형태에 유의한 영향을 미치지 않았다. 테스토스테론(10%: MetP_74, 30%: MetP_75)의 첨가도 유의한 영향을 미치지 않았다. 생성된 조성물(MetP_85)의 양을 2배로 늘리면 입자 크기가 추가로 증가한 것으로 나타났다.
키토산 로딩
키토산 용액은 0.5 g의 약제학적 등급의 키토산 95/200 (탈아세틸화 수준 95%, 1% 아세트산 중 점도: 151-350 mPa)을 50 ml의 2% 아세트산 중에 용해시켜 형성하였다. 대조 실험을 위해, 50 ml의 에탄올을 키토산 용액에 첨가하였다. 테스토스테론 조성물에서, 48 ml의 에탄올을 키토산 용액에 첨가하고; 테스토스테론을 2 ml의 에탄올에 용해시킨 다음 키토산/에탄올 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 밀폐된 흡입 시스템 및 200 rpm의 교반 속도로 2-유체 노즐을 사용하는 미니 분무 건조기에서 분무-건조시켰다. 건조기 설정값은 다음과 같았다: 입구 온도 140℃, 10% 펌프 출력, 100% 흡인기 출력, 50 mm에서의 분산 가스 및 1에서 일정하게 유지된 노즐 클리너. 이들 실험으로 얻어진 수율을 표 12에 나타낸다.
표 12: 키토산의 분무 건조 실험 파라미터 및 생성된 수율.
Figure 112019000141190-pct00019
제조된 입자의 수율은 60.0% 내지 72.4%였다. 입자의 형태는 도 16의 SEM 이미지에 나타내어 있으며, 넓은 크기 분포를 갖는 입자를 보여준다.
별도의 실험에서, 키토산을 트리폴리포스페이트(TPP)와 정전기적으로 가교 결합시켜 물질의 안정성을 증가시킴으로써 지연 효과(즉, 지연 방출 효과)를 유도 하였다. 이를 위해, 2% TPP 용액(2% 아세트산과 에탄올 = 1:1, v/v 비율)을 키토산 용액에 첨가하였다. 그러나, 키토산 용액은 TPP의 첨가 즉시 응집되었고, 용액은 2-유체 노즐을 통해 단일 상으로 분무될 수 없었다
이러한 종래의 가교결합을 회피하기 위해, 동일계에서 가교결합을 달성하기 윙한 시도, 즉 분무 공정 동안 가교결합은 다음 단계에서 수행하였다. 이를 위해, 3-유체 노즐을 사용하여 분무 건조하여 키토산과 TPP 용액을 하나의 제트로 동시에 분사하였다. 이를 위해 상이한 분무 파라미터가 변경되었지만 3-유체 노즐을 사용하여 가교결합을 수행할 수있는 방법으로 타당성 조사 동안에 설정할 수는 없다.
젤라틴 마이크로 캡슐화
그 블룸 등급이 상이한 생선 유래의 세 가지 젤라틴을 테스토스테론 캡슐화에 사용했다: F15 (블룸 등급:150), F20 (블룸 등급: 200), 및 F25 (블룸 급: 300).
언로딩된 젤라틴 입자를 제조하기 위해, 젤라틴을 물에 용해시키고 (i) 단 일상 또는 (ii) 물과 디클로로메탄의 에멀젼으로 분무하였다. 표 13A의 MetP_08 내지 MetP_10에 대해, 각각 0.5 g의 젤라틴을 50 mL의 물에 용해시키고; 표 13A의 MetP_11 내지 MetP_13에 대해, 각각 0.5g의 젤라틴을 47.5 ml의 물에 용해시켰다. 혼합물을 37℃의 항온처리 쉐이커에서 교반하여 완전히 용해시키고, 이어서 실온으로 만들었다. MetP_11 내지 MetP_13에 대해, 0.175 g의 TWEEN® 20 및 2.5 mL의 디클로로메탄을 또한 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 얼음으로 냉각하면서 30,000 rpm으로 10분 동안 회전자/고정자 셋업에 의해 균질화시켰다.
이어서 젤라틴 용액과 에멀젼을 밀폐된 흡입 시스템에서 2-유체 노즐을 사용하는 미니 분무 건조기에서 분무시켰다. 흡인기 출력 100%, 분산 가스 45 mm, 노즐 클리너 1, 펌프 출력 10% 및 135℃의 진입 온도 Tin에서 설정값은 일정하게 유지되었다. 가변 파라미터는 표 13A에 나타낸다.
표 13A: 에멀젼 중 분무 건조된 것과 비교하여 1 상 시스템에서 분무 건조된 젤라틴 입자의 개요.
Figure 112019000141190-pct00020
수율은 분무될 시스템의 유형에 따라 달라진다. 따라서 에멀젼에서 분무된 젤라틴 입자의 수율은 단일상으로 분무된 젤라틴 입자보다 낮았다. 이론에 구애됨이 없이, 유화제 함량의 감소는 수율의 증가를 초래할 수 있다고 여겨진다.
상기 입자의 형태는 도 17a 및 17b의 SEM 이미지에 나타낸다. 단일상(순수한 젤라틴/물 용액)으로 분무된 입자 및 에멀젼으로 분무된 입자는 상이한 형태를 갖는다. 특히, 응집체는 분무 건조 공정 동안 에멀젼으로서 보다 작은 일차 입자로부터 형성되는 반면, 상대적으로 넓은 입자 크기 분포를 갖는 개별 입자는 단상 분무에 의해 생성되었다.
유화제 LUTROL® F68 및 올레산나트륨은 F25 젤라틴으로 얻은 조성물에서 TWEEN® 20의 대체물로 시험했다. 카제인도 유화제로 시험되었지만 물 또는 디클로로메탄에 용해되지 않았다. 미니 분무 건조기의 파라미터는 마지막 실험으로부터 변화하지 않고 가변 파라미터는 표 13B에 나타낸다.
표 13B: 다양한 유화제와 다양한 양의 유화제를 갖는 에멀젼 중 분무 건조 실험의 파라미터 및 생성된 수율
Figure 112019000141190-pct00021
유화제로서 올레산나트륨을 사용하면 상대적으로 높은 수율이 얻어지지만 유화제는 유화 직후에 겔화된다. 분무 후, 또한 수집 용기 내에 겔화된 잔류물이 존재 하였다. 대부분 유화제의 사용량을 줄이거나 유화제를 바꾸지 않아도 수율이 크게 변하지 않았다. 이론에 구애됨이 없이, 표 13의 수율은 단일 상으로 조성물을 분무 건조시킴으로써 증가된 것으로 여겨진다.
TWEEN® 20의 감소도 마찬가지로 입자의 형태에 영향을 미치지 않았다. 올레산나트륨과 LUTROL®을 사용한 입자의 형태는 도 18의 SEM 이미지에 나타낸다.
테스토스테론 조성물의 단일상 분무 건조
상이한 용해도 특성을 갖는 테스토스테론 및 젤라틴의 단일상 분무를 위한 최적의 물/에탄올 혼합물을 결정하기 위해, 조성물을 다양한 에탄올/물 혼합물에 분무하였다. 젤라틴 용액을 40/60 (v/v), 45/55 (v/v) 및 50/50 (v/v)의 비율로 에탄올/물 혼합물에 분무하였다. 모든 젤라틴 배치는 40/60 및 45/55 혼합물에서 안정했다. F15 젤라틴은 또한 50/50 (v/v)에서 안정했지만, 미리 물에 용해된 F20 및 F25 젤라틴은 50/50 (v/v) 비율로 용액에서 침전되었다.
표 14에 요약된 실험 각각은 0.5 g의 젤라틴을 사용하였다. 서로 다른 혼합비(40/60의 경우 20 mL, 45/55의 경우 22.5 mL 및 50/50의 경우 25 mL)에 대해 서로 다른 양의 물을 젤라틴에 첨가하였다. 젤라틴의 용해는 적어도 1시간의 기간 동안 200 rpm으로 항온처리 쉐이커에서 37 ℃에서 일어났다. 이어서, 자기 교반기에서 500rpm으로 교반함으로써 용액을 실온으로 만들고, 정확한 혼합비를 설정하기 위해 필요한 양의 에탄올을 각각 첨가하였다. 테스토스테론을 로딩하기 위해, 소량의 에탄올을 젤라틴 용액에 첨가한 다음, 용해된 테스토스테론을 첨가하여 정확한 혼합 비율을 얻었다.
이어서, 용액을 밀폐된 흡입 시스템에서 2-유체 노즐을 사용하는 미니 분무 건조기에 분무하였다. 흡인기 출력 100%, 분산 가스 45 mm, 노즐 클리너 1, 펌프 출력 10% 및 진입 온도 Tin 135℃에서 설정값은 일정하게 유지되었다. 변수 파라미터를 표 14에 나타낸다.
표 14: 다른 에탄올 - 물 혼합물에서 젤라틴을 사용한 분무 건조 실험의 파라미터.
Figure 112019000141190-pct00022
수율은 에멀전 형태의 분무와 비교하여 상당히 증가하였다. 언로딩된 젤라틴 입자로부터의 수율은 테스토스테론-로딩된 젤라틴 입자의 수율보다 높았다.
45/55 (v/v) 에탄올/물 비율을 갖는 조성물의 에탄올 함량이 더 높기 때문에 20%의 더 높은 이론적적 테스토스테론 로드가 또한 달성될 수 있었다. 40/60 (v/v) 에탄올/물 혼합물에서 테스토스테론의 10 % 로드 만이 용해되었을 가능성이 있다. F15 젤라틴(MetP_34 및 MetP_37)의 경우, 50/50 (v/v)의 에탄올/물 혼합물을 사용할 수 있으므로 이론적인 30%의 로드(MetP_37)를 달성할 수 있다.
도 19a 내지 19e는 에탄올/물 분무된 젤라틴 입자의 SEM 이미지를 보여준다. 에탄올/물 40/60 (v/v) 혼합물에서 제조된 입자의 경우, 다양한 실험 방법 사이의 입자 크기 분포에서 명확한 차이가 관찰되지 않았다. F15 젤라틴(MetP_29)을 사용한 언로딩된 접근법의 입자만이 크기가 다소 작아보였다. 세균은 45/55 (v/v) 에탄올/물 혼합물 (MetP_56, MetP_43 및 MetP_44)로 제조된 테스토스테론 로딩된 입자의 SEM 이미지에서 검출되었으며 멀균 상태에서 멀균 젤라틴을 사용하는 것이 중요하다는 것을 강조했다. 에탄올/물 50/50 (v/v)로 제조된 조성물은 다른 혼합 비율을 사용하여 제조된 것들과 비교하여 유의한 차이를 나타내지 않았다.
모든 물/에탄올의 비율로, 넓은 입자 크기 분포를 관찰하였다. 테스토스테론이 로딩되지 않은 그리고 이로 로딩된 젤라틴 입자 사이의 표면 형태의 차이는 모든 에탄올/물 혼합 비율에 걸쳐 관찰되었다. 특히, 개별적인 언로딩된 배치의 더 작은 입자는 덴팅(denting)을 나타내지만, 테스토스테론-로딩된 배치의 더 작은 입자의 경우에는 그렇지 않다.
실시예 14 - 다공성 실리카 미립자 내 테스토스테론의 로딩
다양한 메조다공성 실리카 입자(Grace로부터의 SYLOID®)는 테스토스테론을 캡슐화하기 위해 사용되었다. 메조다공성 실리카 입자의 성질을 표 15에 나타낸다. 입자의 형태는 도 20a 및 20b의 SEM 이미지로 나타낸다.
표 15: Syloid® 입자, 입자 크기, 기공 부피 및 비 표면적.
Figure 112019000141190-pct00023
활성제 테스토스테론은 2개의 별도의 배치("제1 전달" 및 "제2 전달"이라 함)로부터 유래되었다. 로딩 실험은 두 가지 전달 모두로 수행되었다. SYLOID® 입자는 1% (즉, 1 g 내지 100 mL)의 수준으로 에탄올 중에 분산하였다. 테스토스테론을 갖는 조성물에서, 테스토스테론(총 질량에 대해 10% 또는 30%, 즉 테스토스테론 + SYLOID®)을 에탄올의 일부에 용해시킨 다음 입자 분산 시스템에 첨가하였다. 입자 혼합물을 500 rpm의 자기 교반기로 교반한 후, B-290 미니 분무 건조기(Buchi)를 사용하여 밀폐된 흡입 시스템에서 2-유체 노즐로 분무하였다.
미니 분무 건조기의 파라미터는 입구 온도 110℃, 10% 펌프 출력, 100% 흡인기 출력, 45 mm에서의 분산 가스 및 1의 노즐 클리너로 일정하게 유지되었다. 상기 용액을 분무 공정 동안에 200 rpm으로 교반하였다. 변수 파라미터는 표 16에 나타낸다.
표 16: SYLOID ® 입자를 갖는 분무 - 건조 실험의 파라미터 및 이들의 수율.
Figure 112019000141190-pct00024
SYLOID® 244FP (MetP_46에서 MetP_48까지)를 사용하면 테스토스테론의 존재가 수율에 큰 영향을 미치지 않는다. 보다 큰 SYLOID® XDP6035 입자 (MetP_49에서 MetP_51까지) 입자의 경우 수율이 다양했지만 여전히 만족스러웠다.
MetP_79A에서 MetP_79C로, SYLOID® 입자와 테스토스테론의 항온처리 기간을 분무 건조 전에 변경하여 필요할 경우 테스토스테론 흡착을 위한 추가 시간을 허용했다. MetP_62와 MetP_62A는 유사한 조건에서 분무 건조되었으며 분무 건조 공정의 높은 수준의 재현성을 입증한다. 수율은 각각 66.0%와 66.2%였다.
입자의 형태는 도 21a 내지 도 21e의 SEM 이미지로 나타낸다. 테스토스테론 (MetP_50 및 MetP_51)의 존재하에 분무된 SYLOID® XDP6035 입자의 SEM 이미지에서, 큰 입자(입자 배치의 특징) 및 더 작은 입자 모두가 관찰되었다. 이론에 구애됨이 없이, 보다 작은 입자는 분무 공정 또는 미립자 테스토스테론에 의해 생성된 SYLOID® 입자의 단편으로 인해 생성될 수 있다고 여겨진다. SYLOID® 244FP 입자 (MetP_46에서 MetP_48까지)의 크기가 작기 때문에 SEM 이미지로부터 테스토스테론이 개별적으로 존재하는지 여부를 판단할 수 없었다. 그러나, 시차 주사 열량 측정 실험에서, MetP_51은 결정질 테스토스테론을 함유하는 것으로 나타났다.
테스토스테론의 로딩 - 제2 전달(즉, 제2 배치)
SYLOID® 244FP 입자와 AEROSIL® 200 입자를 사용하여 테스토스테론을 캡슐화했다. SYLOID® 입자 또는 AEROSIL® 입자는 1% (즉, 1 g 내지 100 mL)의 수준으로 에탄올 중에 용해시켰다. 테스토스테론을 갖는 조성물에서, 테스토스테론(총 질량에 대해 30% 또는 40%, 예를 들어, 테스토스테론 + SYLOID®)을 에탄올의 일부에 용해시킨 다음, 입자 분산 시스템에 첨가하였다. 입자 혼합물을 500 rpm의 자기 교반기로 교반한 후, B-290 미니 분무 건조기(Buchi)를 사용하여 밀폐된 흡입 시스템에서 2-유체 노즐로 분무하였다. 입구 온도는 다양했고 81℃로 떨어졌다. 한 실험에서, 에탄올 대신에 50/50 에탄올/물 혼합물(v/v)을 사용하여 필요한 경우 테스토스테론의 흡착을 증가시켰다. 미니 분무 건조기의 파라미터는 펌프 출력 10%, 흡인기 출력 100%, 분산 가스 45 mm 및 노즐 클리너 1로 일정하게 유지되었다. 상기 용액을 분무 공정 동안에 200 rpm으로 교반하였다. 변수 파라미터는 표 17에 나타낸다.
표 17: 테스토스테론을 사용한 분무 건조 실험의 파라미터 (제2 전달) 및 이들의 수율.
Figure 112019000141190-pct00025
SYLOID® 입자로 얻은 수율은 58.9 % 내지 71.8 %였으며 AEROSIL® 200으로 얻은 수율은 45.2 %였다. 로딩된 SYLOID® 입자의 형태는 도 22의 주사 전자 현미경 이미지로 나타낸다. 2개의 다른 입자 배치의 입자 형태 및 입자 크기 분포는 유의적인 차이를 나타내지 않는다. 도 23은 분무 건조된 AEROSIL® 200 입자에서 테스토스테론 입자의 SEM 이미지를 나타낸다. 작은 AEROSIL® 1차 입자는 분무 건조시 구형 응집체를 형성했다.
오일을 통한 SYLOID® 입자의 로딩
244FP, XDP6035, 및 XDP3050 메조다공성 실리카 입자(Grace Company로부터의 SYLOID®)를 사용하여 테스토스테론을 캡슐화하였다. 테스토스테론이 다양한 용해도를 보이는 다양한 오일이 이들 입자들을 로딩하기 위해 사용되었다. 피마자유, 리날로올, TRANSCUTOL® HP 및 CAPRYOL™ PGMC의 테스토스테론 용해도는 표 18에 명시되어 있다.
표 18: 다른 오일에서 테스토스테론의 용해도.
Figure 112019000141190-pct00026
피마자유와 각각의 다른 오일의 혼화성을 시험하였다. 초기 실험에서 50/50 혼합물이 생성되었다; 즉, 1 g의 피마자유를 1 g의 각 오일(리날로올, CAPRYOL™, TRANSCUTOL®)과 혼합했다. 세가지 오일 모두가 피마자유와 혼화성일 수 있다고 결정되었다. 자발적 스트리킹은 세가지 샘플 모두에서 발생하였으며 약 5분 후에 단 하나의 상만 보였다. 따라서, 오일은 또한 혼합물로서 사용될 수 있다.
SYLOID® 244FP, XDP3050 및 XDP6035를 피마자유, 리날로올, TRANSCUTOL® 및 CAPRYOL™과 혼합하여 SYLOID® 입자의 흡착력을 조사했다. 테스토스테론의 최대 가용성 양(시험된 조건하에서)을 1000 rpm으로 볼텍스 혼합기 및 쉐이커를 사용하여 2.5 g의 각 오일에 용해시켰다. 테스토스테론이 완전히 용해되는 기간은 표 19에 나타낸다.
표 19: 다른 오일에 테스토스테론의 용해 시간.
Figure 112019000141190-pct00027
SYLOID® 입자를 오일로 테스토스테론 로딩을 위해 입자/오일 비율을 1:1.5로 사용했다. 테스토스테론이 로딩된 0.75 g의 각각의 오일 및 0.5 g의 각각의 SYLOID® 입자를 자기 교반기로 700 rpm에서 10분 동안 혼합하고 교반하였다. 또한, 혼합물을 스파츌라로 수동으로 혼합하고, 다시 700 rpm에서 10분 동안 교반하였다. 상이한 조성물의 성질이 표 20에 제시되어 있다.
표 20: 다른 입자/오일 혼합물의 실험 배치를 1:1.5의 비율로 한다.
Figure 112019000141190-pct00028
SYLOID® XDP6035 입자는 아마도 작은 기공 질량 때문에 오일을 완전히 흡착하지 못하고 끈적한 질량을 형성했다. SYLOID® 244FP 및 XDP3050 입자는 테스토스테론을 로딩한 후 분말과 유사했다. 도 24는 표 20의 조성의 텍스쳐를 나타낸 것이다.
로딩 정도에 대한 입자/오일 비율의 영향을 평가하기 위해, 1.5 g의 각 오일을 1:3 입자:오일 비율로 SYLOID® 입자와 혼합하고 자기 교반기에서 700 rpm으로 10 분 동안 교반했다. 혼합물을 스파츌라로 수동으로 혼합한 다음, 다시 700 rpm으로 10분 동안 더 교반하였다. 상이한 조성물의 성질이 표 21에 제시되어 있다.
표 21: 1:3의 비율의 다른 입자/오일 혼합물의 실험 배치.
Figure 112019000141190-pct00029
입자/오일 비율 1:3에서, 로딩된 입자는 표 21 및 도 25에 나타낸 바와 같이, 분말형이 더 이상 없었고, 오일이 입자 기공에 위치하지 않았다고 여겨진다. 또한, 단지 9.4%의 테스토스테론의 최대 로딩 수준은 리날로올 중 테스토스테론의 최대 용해도 때문에 이 입자:오일 비율로 달성되었다.
실시예 15 - 테스토스테론이 로딩된 코어/셸 입자의 합성
메조다공성 실리카 미립자와 젤라틴의 코어/쉘 입자는 향상된 지연 효과(즉, 테스토스테론의 지연 방출)로 입자를 제조할 수 있는 능력을 평가하기 위해 합성했다. 이론에 구애됨이 없이, 언로딩된 젤라틴은 테스토스테론이 방출되는 것을 지연시키는 장벽으로 작용할 수 있으며 테스토스테론-로딩된 젤라틴은 상기 젤라틴이 테스토스테론의 기질로 작용할 수 있다고 여겨진다.
언로딩된 젤라틴 매트릭스 코팅의 경우, 0.5 g의 F15 젤라틴을 27.5 mL의 물과 혼합하고 37℃의 항온처리 쉐이커에서 200 rpm으로 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 22.5 mL의 에탄올을 첨가하여 45/55 (v/v) 에탄올/물 비율을 수득하고, 혼합물을 항온처리 쉐이커에서 약 1시간 동안 진탕시키고, 자기 교반기에서 500 rpm으로 교반한 다음 실온으로 방치시켰다. 테스토스테론-로딩된 젤라틴 매트릭스의 경우, 젤라틴은 언로딩된 젤라틴과 유사하게 물에 용해되었다. 0.125 g의 테스토스테론을 2 mL의 에탄올에 용해시키고 젤라틴 혼합물에 첨가하였다. 이어서 20.5 mL의 에탄올을 젤라틴 혼합물에 첨가하였다.
그후 이론적 테스토스테론 로딩 수준 30%를 갖는 이전에 분무된 테스토스테론-로딩된 SYLOID® 입자(0.25 g 테스토스테론, 실시예 1)를 각각의 젤라틴 용액에 첨가하고 젤라틴 매트릭스 내에서교반 하였다. 현탁액을 분무 건조까지 500 rpm으로 교반하였다.
미립자는 자기 교반기 상에서 500 rpm으로 교반하면서 밀폐된 흡입 시스템에서 미니 분무 건조기를 사용하여 분무 건조시켰다. 도입 온도 Tin 135 ℃, 분산 가스 45 mm, 흡인기 출력 수준 100%, 펌프 출력 수준 10 % 및 노즐 클리너 1로 일정했다. 변수 파라미터는 표 22에 나타낸다
표 22: 2-유체 노즐을 이용한 분무 건조 실험의 파라미터 및 결과
Figure 112019000141190-pct00030
MetP_64A 및 MetP_88의 경우, 비교적 다량의 입자가 분무 동안에 사이클론에 흡착되어 이들 조성물(각각 24.8% 및 41.3%)에 대한 보다 낮은 수율을 설명한다. 입자는 도 26a 및 26b의 SEM 이미지로 묘사된다. 순수 테스토스테론-로딩된 SYLOID® 입자(실시예 12; 도 14 참조)에 비해 차이가 명확하다.
분무-건조된 SYLOID® 244FP 입자의 경우, 주로 구형 입자가 젤라틴의 존재하에 분무 건조에 의해 형성되었다. 극소수의 입자는 여전히 개방 기공을 보였으며, 불규칙한 형상의 SYLOID® 입자는 작은 정도로 분명했다. 코팅은 젤라틴의 사용을 통해 성공적으로 달성되었다고 여겨진다.
분무-건조 된 SYLOID® XDP6035 입자 (MetP_63, 63A, 64 및 64A)의 경우, 큰 SYLOID® 입자가 젤라틴 입자와 별개로 나타났다. 따라서 35.1 μm의 SYLOID® 입자 크기는 시험된 조건하에 분무 건조 또는 코팅 테스토스테론 조성물에 부적합한 것으로 간주된다.
막대형 구조는 박테리아의 존재를 암시하는 몇몇 조성물(MetP_59, MetP_64A 및 MetP_88)의 SEM 이미지에도 나타나므로 멸균 원료와 멸균 생산 조건을 사용하는 것이 중요하다는 것을 강조했다.
3-유체 노즐을 이용한 코어/셸 입자의 합성
SYLOID® 입자에 테스토스테론을 로딩하는 동시에 이들을 젤라틴으로 코팅하는 실험은 3-유체 노즐을 사용하여 단일 단계 공정으로 수행되었다.
코어 입자의 제조를 위해, 50 mL의 에탄올 중 0.5 g의 SYLOID® 입자를 500 rpm에서 적어도 1시간 동안 교반하였다. 테스토스테론-로딩된 입자의 경우, 0.214 g의 테스토스테론을 에탄올에 용해시켰다.
쉘 제조를 위해 F15 젤라틴을 에탄올과 물의 45/55 (v/v) 용액에 용해시켰다. 82.5 mL의 물을 먼저 첨가하고 젤라틴 용액을 넣고 완전히 용해될 때까지 37℃의 항온처리 쉐이커에서 진탕시킨다. 이어서, 0.375 g의 테스토스테론을 갖는 67.5 mL의 에탄올을 첨가하고 교반하였다.
SYLOID® 입자 현탁액(코어)을 외부 펌프를 통해 이송하면서 젤라틴 용액 (쉘)을 내부 펌프를 통해 3-유체 노즐로 이송했다. 50 mL의 "코어" 용액을 각 150 mL의 "쉘" 용액에 사용하였으며; 과잉 쉘 용액을 합성하여 분무 후 약 45 mL가 남았다. MetP_72의 경우, 용액은 상응하는 다른 펌프를 통해 분무되었다.
3-유체 노즐을 사용한 실험 동안에 미니 분무 건조기의 매개변수는 온도 135℃, 흡입기 출력 100 %, 분산 가스 45 mm 및 노즐 클리너 0 (3-유체 노즐에서는 사용 가능하지 않았기 때문에)으로 일정하게 유지되었다. 분무 건조는 밀폐된 흡입 시스템에서 이루어졌다. SYLOID® 현탁액을 분무 건조 동안에 200 rpm으로 교반하였다. 변수 파라미터는 표 23에 나타낸다.
표 23: 3-유체 노즐을 이용한 분무 건조 실험의 파라미터 및 결과
Figure 112019000141190-pct00031
SYLOID® 244FP를 사용한 실험은 복잡하지 않았다. 그러나, 약간 더 큰 SYLOID® XDP6035 입자(MetP_66)는 외부 연동 펌프의 튜브를 막는다. 이러한 이유로 용액은 다른 펌프(MetP_72)를 통해 각각 분무된다. 결과 분무 절차가 원활하게 진행되더라고, 다른 조성물보다 수율이 낮다.
도 27a 및 27b의 SEM 이미지로 나타낸 바와 같이, MetP_66 및 MetP_72는 더 큰 단편 (SYLOID® XDP6035 입자) 및 더 작은 젤라틴 입자를 가졌다. 더 작은 SYLOID® 244FP 입자(MetP_65, MetP_76 및 MetP_77 참조)의 경우에도 SYLOID® 입자의 개방-기공 구조가 여전히 존재했다. 그럼에도 불구하고 입자가 젤라틴에 의해 코팅된 정도는 평가되지 않았다.
레이저 굴절에 의한 입자 크기 결정
상기 실시예 중 일부에 따라 제조된 다양한 조성물에 대해 입자 크기를 측정하였다. Scirocco 건식 측정 셀은 분말 형태의 샘플을 측량하는 수단을 제공하지만, 필요한 샘플 크기가 아주 크기 때문에 측정 방법이 우리의 목적에 부적합하다. 따라서, 입자 크기는 Mastersizer 2000 (Malvern)으로 결정하였다. 이들 조성을 표 24에 나타낸다. 폴리락티드 입자는 에탄올에서의 분산 거동 때문에 Mastersizer를 사용하여 특성화할 수 없다. 샘플을 에탄올에 분산시키고 Hydro 2000 μP 분산 측정 셀(펌프 속도 2500 rpm, 초음파 30%)에서 조사했다. 이론에 구애됨이 없이, 입자가 에탄올에서의 분산에 의해 팽창된 상태에 있으며, 따라서 관찰된 입자 크기에 영향을 미친 것으로 여겨진다.
표 24: 레이저 회절 (Hydro 2000 μP 측정 셀)에 의한 입자 크기 결과.
Figure 112019000141190-pct00032
입자 로딩의 결정
다양한 분무-건조된 입자의 실제 테스토스테론 로드를 결정하였다. 테스토스테론-로딩된 SYLOID® 입자에서 로딩 물질(실리카)이 용매로 처리하여 제거할 수 없기 때문에 방출 실험은 더 오랜 기간(> 7일)에 걸쳐 수행되었다. 로드 백분율의 계산은 테스토스테론의 100%가 7일 이상의 기간에 걸쳐 방출되었다는 가정하에 수행되었다.
약 10 mg의 로딩된 입자 각각을 부피 피펫을 사용하여 첨가한 45/55 (v/v) 에탄올/물 20 mL를 갖는 작은 유리 용기에서 칭량하였다. 이후 이 분산액을 실온에서 기간 (> 7일) 동안 자기 교반기로 교반하였다. 적절한 방출 기간 후, 샘플을 채취하여 탁상 원심분리기에 의해 15,000 rpm으로 10분 동안 원심분리하여 SYLOID® 입자를 용액으로부터 제거하였다. 이후 샘플들은 검정 간격 내에 있도록 희석되었다.
표준 및 샘플의 질량 농도는 UV/VIS 분광법 (BIOTEK® Instruments로부터의 Synergy 2 다중 모드 마이크로플레이트 판독기)을 사용하여 측정하였다. 표준 또는 샘플 200μL를 각 웰에 피펫팅 한 96 웰을 갖는 석영 미세역가 플레이트를 사용하였다. 농도는 세가지 평가 및 100% 방출의 가정하에 계산된 로드 수준에 의해 결정되었다. 다양한 테스토스테론-로딩된 입자에 대해 결정된 로드 수준을 표 25에 나타낸다.
표 25: 입자의 테스토스테론 로딩의 결과.
Figure 112019000141190-pct00033
이론적 로딩 수준과 실제 로딩 수준을 비교하면 높은 회수율이 나타났다. 이론 값으로부터 가장 큰 편차는 MetP_92가 6.1%, Met_94가 5.8%인 경우였다. 나머지 샘플의 경우, 절대적인 퍼센트 차이는 0.8%와 4.7% 사이였다. 따라서 테스토스테론 로딩의 효율은 79.5%와 98.7% 사이로 매우 높다.
비강용 겔의 제형
비강용 겔은 피마자유, 테스토스테론, LABRAFIL® 및 AEROSIL® 200을 사용하여 제조하였다. 젤을 제조하기 위해, 피마자유, 테스토스테론, LABRAFIL® 및 AEROSIL® 200을 상응하는 양을 순서대로 첨가하였다. 겔은 회전자/고정자(최대 100g) 또는 볼 밀(Precellys, 1-4 g) 중 하나를 사용하여 제조하였다. 30 내지 40 g 범위의 젤을 제조하는 수단을 제공하는 Dispermat를 사용하여 실험을 수행하였다 (데이터는 나타내지 않음). 다양한 양의 비강용 겔을 다양한 분산 방법을 통해 제조하였다.
비강용 겔은 초기에 표 26에서 비강용 겔 제형에 따라 제조하였다.
표 26: 초기 비강용 젤 조성물 제조법.
Figure 112019000141190-pct00034
다양한 제조된 비강용 겔 조성물의 함량은 표 27에 나타낸된다. 회전자/고정자 혼합 장치(비강용 겔 03)로 균질화하여 더 많은 양을 제조하였다. 테스토스테론과 LABRAFIL®을 첨가한 후 각 샘플을 13,000 rpm으로 2 x 2분 동안 혼합했다. AEROSIL® 200을 첨가한 후, 먼저 유리 막대를 사용하여 예비 혼합을 수행한 다음 13,000 rpm으로 총 20분 동안 균질화하여 수행하였다.
표 27: SYLOID® 입자 없이 제조된 조성물의 성분 양
Figure 112019000141190-pct00035
작은 로트는 비강용 겔 로트 05로 시작하는 볼 밀(Precellys)로 제조하여 소량의 로딩된 입자가 도입될 수 있다. 겔을 제조하기 위해 신속하고 완만한 혼합 및 용해 공정을 사용했다: 2개의 산화지르코늄 비드(직경 6.8 mm)를 포함하는 7 mL 플라스틱 용기가 이 혼합 공정에서 사용되었다; 성분(피마자유, 테스토스테론 및 LABRAFIL®)을 10분 동안 예비 혼합하기 위해 볼텍스 혼합기를 사용하였다; 이어서 AEROSIL® 200을 첨가하고, 3 x 30분의 기간 내에 4000 rpm의 볼 밀에서 2 x 30초의 일시 정지로 균질화를 수행하였다. 비강용 겔 형태의 물질의 % 비율은 표 28에 나타낸다.
표 28: SYLOID® 입자없이 제조된 조성물의 성분 백분율
Figure 112019000141190-pct00036
표 29에 비강용 겔 로트 07 (A)은 표 28에서 비강용 겔 형태에 따라 제조하였다. SYLOID® 입자를 사용하여 비강용 겔 로트 07 (B) 및 07 (C)을 제조하였다.
표 29: SYLOID® 입자로 제조된 조성물의 성분의 양
Figure 112019000141190-pct00037
SYLOID® 244FP의 겔화 거동 표 29의 조성을 기준으로 AEROSIL® 200의 거동 거동과 비교했다. AEROSIL® 200이 SYLOID® 244FP로 대체될 수 있는지를 결정하기 위해 로드 시험에 의해 로트의 유동 거동을 결정하였다. 막대 시험(도 28 참조)은 SYLOID® 244FP가 조성물 07 (B)(도 28의 우측에)에 존재하는 양으로 SYLOID® 244FP는 4% AEROSIL® 200(도 28의 좌측에)에 필적할만한 겔화 거동을 유발하기에 충분하지 않았음을 나타내었다. 추가 실험은 4 % AEROSIL® 200과 유사한 겔화 거동이 SYLOID® 244FP를 사용하여 8-10 %의 비율로 발생함을 나타내었다.
테스토스테론 로딩된 입자을 갖는 비강용 겔의 제형
테스토스테론-로딩된 다공성 입자(흡착)를 갖는 비강용 겔은 11 mg의 테스토스테론 흡착물(용액 중 6.75 mg 및 흡착물로부터 4.25 mg)과 함께 제형화하였다. 화학식은 표 30에 제시되어 있는데, 여기서, 총량이 일정하게 유지되었다.
표 30: 비강용 젤의 제조법 (일정한 총 부피).
Figure 112019000141190-pct00038
비강용 조성물 제제는 경쟁적인 문제의 균형을 이루어야 한다: 활성제 용해도를 최대화하는 것보다 일정 총량을 유지하는 것. 총량이 일정하게 유지되면, SYLOID® 입자를 첨가하면 피마자유에 테스토스테론의 용해도에 영향을 줄 수 있는 피마자유의 양이 감소할 것이다. 한편, 피마자유의 양이 일정하게 유지되면(및 테스토스테론의 용해도에 영향을 미치지 않음) SYLOID®의 첨가는 비율이 일정하게 유지되지 않으므로 조성물 제조법이 변경된다.
이를 염두에 두고, 일정한 양의 피마자유를 갖는 비강용 겔을 제1 단계로서이 타당성 조사하에 제조하였다. 이들 조성물을 표 31에 나타내었으며 볼 밀(Precellys)을 사용하여 합성하였다.
표 31: 일정한 피마자유 양을 가진 비강용 젤 조성물.
Figure 112019000141190-pct00039
표 31의 조성물에 있어서, 비강용 겔의 모든 성분은 로딩된 입자의 매트릭스를 제외하고 이들의 질량에 대해 일정하게 유지되었다. 조성물 10.4는 이론적으로 30% 테스토스테론이 로딩되고 이후 젤라틴(MetP_88)으로 코팅된 SYLOID® 244FP 입자를 사용하였다. 조성물 10.5는 이론적으로 30% 테스토스테론(MetP_86)이 로딩된 SYLOID® 244FP 입자를 사용하였다. 로딩된 F15 젤라틴 입자(MetP_87, 이론적 로딩 수준 20%)가 조성물 10.6에 사용된 반면 PLA(MetP_85, 이론적 로딩 수준 30%)가 조성물 10.7에 사용되었다.
합성을 위한 비강용 겔의 일정 총량을 유지하도록 설계된 별도의 실험에서, 겔은 표 30에 나타낸 식에 기초하여 제조되었으며, 여기서 조성물은 볼 밀(Precellys)로 균질화되었다.
표 32에 나타내는 식을 갖는 비강용 겔 11은 활성 성분으로 로딩된 입자의 첨가 없이은 참고로 제조하였다(따라서 흡착이 없음).
표 32: 기준 비강용 젤에 대한 구성.
Figure 112019000141190-pct00040
방출 실험은 또한 표 33에 열거된 비강용 겔 방법으로 수행되었다.
표 33: 비강용 젤 조성물.
Figure 112019000141190-pct00041
비강용 겔을 제조할 때의 어려움을 설명하기 위해, 2개의 비강용 겔 제형 변이체의 조성을 도 29에 나타낸다. 용해도 결과에 기초하여, 테스토스테론은 피마 자유에 약 4%의 용해도를 나타낸다(도 29의 좌측 막대). 피마자유의 일정량을 갖는 도 29에 도시된 변이체의 경우, 0.3% 테스토스테론(중간 막대의 상부)의 불용성 부분이 존재할 것이다. 최우측 막대의 상단 부분은 흡착물(입자의 테스토스테론)에 의해 기여된 테스토스 테론의 수량에 해당한다.
그러나 총량이 일정하면(도 30 참조) 피마자유 양은 흡착물의 첨가량에 상응하는 양만큼 감소되어야 한다. 이는 미용해된 테스토스테론의 비율이 1% 내지 2% 범위의 입자 로딩의 함수로 증가한다는 것을 의미한다(중간 두 막대의 상단 부분, 최우측 막대의 중간 부분). 도 29와 도 30은 함께 용해되지 않은 테스토스테론을 피하는 제형을 준비하기가 어렵다는 것을 보여줍니다.
실시예 16 - 시차 주사 열량계 측정
샘플의 용융 거동은 테스토스테론의 결정성을 결정하기 위해 동적 시차 주사 열량 측정법에 의해 조사하였다. 0℃ 내지 200℃의 온도 범위에서 불활성 대기(질소, 40 mL/min) 중에서 DSC 200 F3 MAIA® 동적 시차 열량계(Netzsch)에 두 가열 곡선(가열 속도: 5 K/분/냉각 속도: 20 K/분)을 각각에 대해 기록하였다.
이론에 구애됨이 없이 열적 이력은 처리 과정- 이 경우 분무 건조-에 의해 영향을 받는 것으로 여겨지며, 제1 및 제2 가열 곡선 사이의 차이로부터 식별될 수있다. 따라서 제2 가열 곡선은 초기 물질 특정 데이터를 제공한다. 그러나, 이 프로젝트에서 제1 가열은 테스토스테론이 개별 입자 구성에서 결정질 또는 무정형 형태로 존재하는지 여부를 보여준다.
다른 전달로부터 처리되지 않은 테스토스테론 배치를 비교했다. 이들 DSC 곡선은 도 31에 나타낸다. 제1 가열시 155.3℃(제1 전달) 및 155.2℃(제2 전달)에서 테스토스테론에 대한 용융 피크가 나타난다. 제2 가열에서 용융 피크는 154.4℃(제1 전달) 및 154.2℃(제2 전달)로 약간 이동되었다. 또한 약 40℃에서 유리 전이가 일어나고 97.9℃(최대)에서 테스토스테론(제1 전달) 및 108.4℃(최대)에서 제2 전달시 재결정 피크가 검출되었다.
테스토스테론에 대한 분무 건조의 영향을 조사하기 위해, 두 테스토스테론 배치를 순수한 에탄올에 분무하고 마찬가지로 조사하였다. 이들 결과는 도 32에 나타낸다. 제2 가열의 재결정화 피크(80.4℃ 및 84.5℃에서)는 미처리된 테스토스테론 샘플에 비해 상당히 이동한다.
폴리락티드(PLA)는 무정형 중합체이며, 따라서, 이 중합체에 용융 피크가 존재하지 않는다. 도 33에서와 같이 50℃ 부근의 유리 전이만이 감지되었다. 두 PLA 샘플(PLA 미분무된 샘플 및 MetP_61)의 DSC 곡선은 제1 가열에서만 약간 차이가 있다. 그러나, 제2 가열에 대한 곡선에는 차이가 없었다. 테스토스테론-로딩된 입자의 경우, 제1 가열에 대해 곡선의 다소 다른 진행이 분명하다. 넓은 용융 피크 및 재결정 피크가 검출 가능하다; 그러나 이들은 순수 테스토스테론(146℃에서 용융 피크 최대 및 73.5℃에서 재결정 피크 최대)과 비교하여 다소 차이가 있다. 테스토스테론에 대한 용융 피크의 존재는 이 활성제가 분무 건조 후에 여전히 결정질 형태로 존재함을 보여준다.
분무 건조된 언로딩된(MetP_53) 및 테스토스테론-로딩된 F15 젤라틴 (MetP_87에 대한 이론적 로딩 수준: 20% / MetP_96에 대한 이론적 로딩 수준: 30 %)의 DSC 곡선을 도 34에 나타낸다. 젤라틴은 흡착된 물의 증발로 인한 넓은 흡열 피크를 나타낸다. 기저선 상승은 200℃에서 분명히 나타나는데, 이것은 아마도 최초 헬릭스-코일 전이를 나타낼 것이다
제1 가열 동안 명확한 테스토스테론 융점은 제2 가열에서 급격하게 감소된 로딩된 젤라틴 입자 배치 MetP_87에 대해 분명하다. <150℃에서 더 작은 추가의 피크가 나타났다. 더 높은 이론적 테스토스테론 로딩이 30%(MetP_96)인 접근법의 경우 용융 피크가 MetP_87과 비교하여 더 작음이 검출된다.
테스토스테론-로딩된 메조다공성 실리카 입자(SYLOID® 244FP)의 경우 150℃ 부근에서 테스토스테론 용융 피크가 제1 또는 제2 가열 동안 검출되지 않았으며 이는 도 35의 DSC 곡선에서 분명하다. 여기의 모든 곡선은 흡수된 물의 증발로 인해 젤라틴과 유사하게 나타날 수있는 넓은 흡열 피크를 나타낸다.
테스토스테론은 결정 형태로 존재하지 않았지만 비정질(이것은 테스토스테론 및 SYLOID® 혼합물의 합성 및 프로게스테론을 사용한 절차와 유사한 더 높은 테스토스테론 비율의 사용과 같은 추가의 조사를 통해 구체화될 수 있음)로 가정되었다.
실리카/젤라틴 코어/쉘 입자의 DSC 곡선은 도 36에 도시된다. 증발 피크의 강도는 젤라틴의 존재로 인해 순수한 메조다공성 실리카 입자에 비해 분명히 증가했다. MetP_76과 MetP_77은 3-성분 제트에 의해, 즉 단일 단계 공정으로 합성되었다. 곡선을 이제 3-성분 제트로 합성된 코팅 재료(MetP_76)로서 언로딩된 젤라틴을 갖는 테스토스테론-로딩된 SYLOID® 입자와 순수한 테스토스테론-로딩된 SYLOID® 입자와 비교하면 이들은 보다 강하게 정의된 증발 피크에 따라 다르다. 함축적으로, 이것은 테스토스테론이 무정형 형태일 가능성이 있음을 의미한다. 로딩된 젤라틴 매트릭스(Met_77)의 존재하에, DSC 곡선은 120℃ 내지 125℃ 영역에서 명확한 숄더를 나타낸다. 이 솔더는 Met_88에서도 감지될 수 있다. MetP_88은 MetP_77과 유사한 조성을 나타내지만, 2-성분 제트에 의해 2 단계로 합성되었다. 게다가, 2개의 추가의 효과가 중첩될 수 있는 것처럼 여기에 나타난다. 결과적으로 53.7℃ 사이에서 추가적인 제안된 피크가 식별되었다.
다공성 실리카 입자(AEROSIL® 200)를 순수한 입자로서 그리고 테스토스테론(이론적인 부하 수준 30 %)의 존재하에 참조로 분무 건조시켰다. 이들 샘플의 DSC 곡선은 도 37에 나타낸다. 로딩된 입자에 대해 150℃ 이하의 약간 더 넓은 용융 피크가 분명하다. 이것은 1차 입자가 다공성 구조를 나타내지 않기 때문에 이해할 수 있다.
테스토스테론-로딩된 SYLOID® XDP6035 입자는 도 38과 같이 이론적으로 10 %의 로딩 수준(MetP_50)으로 150℃ 부근에서 용융 피크가 식별되지 않았다. 이것은 이론적인 로딩 수준 30% (MetP_51)에서 검출 가능하게 된다.
실시예 17 - 테스토스테론 실험 요약
테스토스테론을 로딩하는 다양한 방법을 평가하였다. 분무 건조에 의한 중합체성 매트릭스에서의 테스토스테론의 로딩이 가능하다. 구체적으로, 약 30%의 로딩 수준 및 약 50%의 수율은 RESOMER® 202H 입자를 사용하여 50%가 달성되었다. 마찬가지로, 약 30%의 로딩 수준 및 약 70%의 수율은 키토산 95/500을 캡슐화 물질로 사용하여 달성되었다. F15 젤라틴은 약 20% 테스토스테론으로 로딩하여 수율 30%를 달성했다.
메조다공성 실리카 입자는 또한 예를 들어 SYLOID® 244FP 입자로 분무 건조에 의해 로딩될 수 있었다. 약 40%의 로딩 수준 및 약 70%의 수율을 달성했다. SYLOID® 244FP 입자는 마찬가지로 오일을 사용하여 로딩될 수 있다; 그러나 로딩 수준은 9.4%로 제한되었는데, 이는 리날로올에서 테스토스테론의 상대적으로 낮은 용해도 때문이었다.
입자의 코팅은 3-유체 노즐 뿐만 아니라 2-유체 노즐을 사용하여 수행되었습니다. 이 과정에서 SYLOID® 244FP 입자를 코어 재료로 사용하였고 F15 젤라틴을 코팅 재료로 사용하여 약 23%의 로딩 수준을 달성했다. 2-유체 노즐을 사용하여 90%의 수율을 얻었으나 3-유체 노즐을 사용하여 60%의 수율을 달성했다.
DSC 측정은 중합체성 매트릭스에서의 테스토스테론이 적어도 부분적으로 결정질 형태로 여전히 존재함을 입증했다. 테스토스테론-로딩된 SYLOID® 244FP 입자의 경우 150℃에서 미세 결정성 융점이 확인되지 않았다.
실시예 18 - 테스토스테론 조성물의 스케일 업 생산
테스토스테론 조성물의 스케일 업 배치는 SILSOLTM 6035을 사용하여 제조하였다. 특히, 21 g의 테스토스테론을 118 g 에탄올에 용해시켰다. 테스토스테론 용액을 50-55℃에서 펌프(Master Flex)를 통해 교반된 SILSOLTM 6035 용액에 단계적으로 첨가하여 25-30%의 테스토스테론 로딩을 달성했다. 생성된 혼합물은 실질적으로 덩어리가 없었다. 생성된 혼합물을 약 8 mbar의 압력 및 약 50℃에서 약 80℃로 상승된 온도의 건조 챔버에서 진공하에 건조시켰다. 일부 배치의 경우, 3% 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 조성물에 첨가하였다.
조성물은 상기 논의된 프로토콜을 사용하여 추가로 확장되었다. 특히, 표 34에 나타낸 바와 같이 배치 크기가 800 g인 조성물을 제조하였다.
표 34: 테스토스테론 + SILSOLTM 6035를 가진 조성
Figure 112019000141190-pct00042
(SILSOLTM 6035 대신에) 다공성 부형제로서 실리카 XDP 3050 또는 3150으로 제조된 스케일업 배치는 유사한 결과를 나타냈다.
실시예 19 - 테스토스테론 조성의 스케일 된 배치의 안정성
테스토스테론 조성물의 스케일업 배치를 실시예 18에 따라 SILSOLTM 6035를 사용하여 제조하였다. 25℃/60% 상대 습도 또는 30℃/65% 상대 습도에서 1개월 동안 보관했다. 1개월 저장 후 조성물의 안정성을 시차 주사 열량계를 통해 시험하였다. 모든 경우에 있어서, 조성물 중의 분해 관련 불순물은 1개월 저장 후에도 실질적으로 변하지 않았다. 더욱이, 결정질 테스토스테론 비율(예를 들어, 결정 상태에 있는 테스토스테론의 비율)은 1개월 보관 후에도 방출에 의해 0.5% 미만으로 가정할 수 있다. 더욱이, 상기 조성물은 테스토스테론의 결정질 다형체를 실질적으로 함유하지 않았다.

Claims (57)

  1. 다공성 부형제 및 활성제를 포함하는 비강용 약제학적 조성물로서,
    상기 활성제는 다공성 부형제의 기공 내부에 위치한 다공성 부형제의 표면 상에 로딩되고,
    상기 다공성 부형제는 메조다공성 실리카, 미세다공성 실리카 및 거대다공성 실리카로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    로딩된 다공성 부형제는 겔 중에 분산되어 있으며, 겔 비히클은 오일 또는 오일의 혼합물을 포함하고,
    상기 조성물은 비강 적용에 적합한 부피 내에 치료적 유효량의 활성제를 포함하는 것인 비강용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 다공성 부형제는 (i) 2 nm 이하, (ii) 2 nm 내지 50 nm 또는 (iii) 50 nm 이상에서 선택되는 임의의 치수에서 가장 긴 직경을 갖는 기공을 갖는 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 활성제가 로딩된 상기 다공성 부형제는, 상기 다공성 부형제 주위에 쉘을 형성하는 중합체로 코팅되고,
    임의로 상기 중합체는 선형 중합체, 셀룰로오스-함유 중합체, 공중합체, 가교결합된 중합체, 콜라겐-함유 중합체, 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로부터 선택되는 것인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 중합체는 선형 중합체, 셀룰로오스-함유 중합체, 공중합체, 가교결합된 중합체, 콜라겐-함유 중합체, 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로부터 선택되고,
    상기 선형 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 히알루론산, 키토산, 크산탄, 알기네이트, 폴리비닐 아세테이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로부터 선택되거나,
    상기 셀룰로오스-함유 중합체는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스이거나,
    상기 공중합체는 폴리비닐피롤리돈/폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐피롤리돈/폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올/PEG, 폴리비닐 카프로락탐/폴리비닐 아세테이트/폴리에틸렌 글리콜, 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로부터 선택되거나,
    상기 가교결합된 중합체는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로부터 선택되거나, 또는
    상기 콜라겐-함유 중합체는 젤라틴인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 활성제가 로딩된 다공성 부형제 내의 기공은 코팅으로 캡핑된 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 아리피프라졸, 쿠에티아핀, 팔리페리돈, 둘록세틴, 도파민, 테스토스테론, 글라티라머 아세테이트, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 핑골리모드, 나탈리주맙, 디메틸푸마레이트, 프레그네놀론, 메만틴, 리바스티그민, 도네페질, 데스벤라팍신, 프로게스테론, 에스조피클론, 조피클론, 아토목세틴, 구안파신, 메틸페니데이트, 리스덱삼페타민, 재조합 조직 플라스미노겐 활성제(rt-PA), 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 5-플루오로우라실, 텔로머라아제 억제제, 단클론 항체, 미다졸람, 라코사미드, 레베티라세탐, 라모트리진, 발프로산, 옥시코돈, 프레가발린, 부프레노르핀, 하이드로코돈, 펜타닐, 사핀아미드, 로피니롤, 프라미펙솔, L-DOPA, 셀레길린, 카베르골린, 이스트라데필린, 및 이들 중 둘 이상의 조합으로부터 선택되는 것인 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 백신이고, 상기 활성제는 면역원을 포함하는 것인 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 치료학적 유효량의 활성제를 포함하고, 임의로 상기 조성물은 상기 조성물의 중량을 기준으로 0.1% 내지 50%(w/w)의 양의 활성제를 포함하며, 임의로 상기 활성제는 무정형 형태인 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 겔의 형태인 조성물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비히클은 피마자유를 포함하는 것인 조성물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 비강용 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 다공성 부형제 상에 활성제를 로딩하는 단계를 포함하고, 상기 활성제는 상기 다공성 부형제의 기공 내부에 위치한 다공성 부형제의 표면 상에 로딩되는 것인 상기 비강용 약제학적 조성물의 제조 방법.
  12. 비강용 약제학적 조성물로서,
    (a) 다공성 부형제 및 활성제로서, 상기 활성제는 상기 다공성 부형제의 기공 내부에 위치한 다공성 부형제의 표면 상에 로딩되는 것인 다공성 부형제 및 활성제;
    (b) 친유성 또는 부분 친유성 비히클;
    (c) 점도 조절제;
    임의로 (d) 상기 다공성 부형제 상에 배치된 코팅으로서, 상기 다공성 부형제 상에 로딩된 상기 활성제와 동일하거나 상이한 활성제를 함유하는 코팅, 및 계면활성제
    를 포함하고, 임의로 상기 활성제는 테스토스테론 또는 프로게스테론인 비강용 약제학적 조성물.
  13. 비강용 약제학적 조성물로서,
    (a) 메조다공성 실리카 부형제 및 활성제로서, 상기 활성제는 상기 메조다공성 실리카의 기공 내부에 위치한 상기 메조다공성 실리카의 표면 상에 로딩되는 것인 메조다공성 실리카 부형제 및 활성제;
    (b) 적어도 하나의 친유성 또는 부분 친유성 비히클; 및
    (c) 적어도 하나의 점도 조절제
    를 포함하고, 임의로 상기 활성제는 테스토스테론 또는 프로게스테론인 비강용 약제학적 조성물.
  14. 비강용 약제학적 조성물로서,
    (a) 상기 조성물의 중량을 기준으로 0.5% 내지 45% w/w의 메조다공성 실리카 부형제;
    (b) 상기 조성물의 중량을 기준으로 0.5% 내지 40% w/w의 활성제로서, 상기 활성제는 상기 메조다공성 실리카의 기공 내부에 위치한 메조다공성 실리카의 표면 상에 로딩되는 것인 활성제;
    (c) 상기 조성물의 중량을 기준으로 50% 내지 90% w/w의 피마자유;
    (d) 상기 조성물의 중량을 기준으로 0.5% 내지 20% w/w의 콜로이드성 이산화규소; 및
    임의로, 상기 조성물의 중량을 기준으로 2% 내지 6% w/w의 올레오일 마크로골글리세리드의 혼합물
    을 포함하고, 임의로 상기 활성제는 테스토스테론 또는 프로게스테론인 비강용 약제학적 조성물.
  15. 비강용 약제학적 조성물로서,
    (a) 상기 조성물의 중량을 기준으로 8% w/w의 메조다공성 실리카 부형제;
    (b) 상기 조성물의 중량을 기준으로 2% w/w의 활성제로서, 상기 활성제는 상기 메조다공성 실리카의 기공 내부에 위치한 상기 메조다공성 실리카의 표면 상에 로딩되는 것인 활성제;
    (c) 상기 조성물의 중량을 기준으로 80% w/w의 피마자유; 및
    (d) 상기 조성물의 중량을 기준으로 10% w/w의 콜로이드성 이산화규소;
    을 포함하고, 임의로 상기 활성제는 테스토스테론 또는 프로게스테론인 비강용 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제5항 및 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 비강 울혈의 치료에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 활성제는 비강 항히스타민제 및 울혈 완화제 중 하나 이상을 포함하고, 임의로 상기 활성제는 코르티코스테로이드, 나파졸린, 옥시메타졸린, 아드레날린, 페닐에프린, 비강 염수 분무, 브롬페니라민, 클로르페니라민, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 로라타딘, 크로몰린, 엑토인, 및 식물 및/또는 인류기원 물질(anthroposophical substance) 중 하나 이상을 포함하는 것인 조성물.
  17. 제1항 내지 제5항 및 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 병태에 대한 백신 접종에 사용하기 위한 조성물로서,
    (a) 상기 병태는 인플루엔자이고, 상기 활성제는 약독화 생 인플루엔자 바이러스, 불활성화된 바이러스, 또는 바이러스 항원이거나;
    (b) 상기 병태는 B형 간염이고, 상기 활성제는 B형 간염 바이러스(HBV), B형 간염 표면 항원(HBsAg) 및/또는 B형 간염 중심 항원(HBcAg)이거나; 또는
    (c) 상기 병태는 뇌수막염이며, 상기 활성제는 수막구균성 다당류 백신(MPSV4, 수막구균성 세균의 표면으로부터의 다당류), 수막구균성 접합체 백신(MCV4, 단백질에 화학적으로 결합된 다당류) 및/또는 혈청군 B 수막구균성 백신(MenB, B군 나이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis) 세균에서 채취한 4개의 단백질을 함유함)인 조성물.
  18. 제1항 내지 제5항 및 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 병태를 치료하는데 사용하기 위한 조성물로서,
    (a) 상기 병태는 생식선 기능 감퇴증, 여성 성기능 장애, 여성 각성 장애, 무극치감증 또는 성욕 감퇴 장애이고, 상기 활성제는 테스토스테론이거나;
    (b) 상기 병태는 뇌 손상이고, 상기 활성제는 프로게스테론이거나;
    (c) 상기 병태는 정신 분열증이며, 상기 활성제는 아리피프라졸, 쿠에티아핀 또는 팔리페리돈이거나;
    (d) 상기 병태는 불안증이며, 상기 활성제는 둘록세틴 또는 도파민이거나;
    (e) 상기 병태는 다발성 경화증이며, 상기 활성제는 테스토스테론, 글라티라머 아세테이트, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 핑골리모드, 나탈리주맙 또는 디메틸푸마레이트이거나;
    (f) 상기 병태는 알츠하이머 병이며, 상기 활성제는 프레그네놀론, 메만틴, 리바스티그민, 또는 도네페질이거나;
    (g) 상기 병태는 우울증이며, 상기 활성제는 데스벤라팍신, 둘록세틴 또는 도파민거나;
    (h) 상기 병태는 불면증이며, 상기 활성제는 프로게스테론, 조피클론 또는 에스조피클론이거나;
    (i) 상기 병태는 주의력결핍 과다행동 장애이고, 상기 활성제는 아토목세틴, 구안파신, 메틸페니데이트, 리스덱삼페타민 또는 도파민이거나;
    (j) 상기 병태는 외상성 뇌 손상이며, 상기 활성제는 프로게스테론 또는 재조합 조직 플라스미노겐 활성제(rt-PA)이거나;
    (k) 상기 병태는 뇌종양이며, 상기 활성제는 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 5-플루오로우라실, 텔로머라제 억제제 또는 단클론 항체이거나;
    (l) 상기 병태는 간질이며, 상기 활성제는 미다졸람, 라코사미드, 레베티라세탐, 라모트리진 또는 발프로산이거나;
    (m) 상기 병태는 통증이며, 상기 활성제는 옥시코돈, 프레가발린, 부프레노르핀, 히드로코돈 또는 펜타닐이거나; 또는
    (n) 상기 병태는 파킨슨 병이며, 상기 활성제는 사핀아미드, 로피니롤, 프라미펙솔, 도파민, L-DOPA, 셀레길린, 카베르골린 또는 이스트라데필린인 조성물.
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