JP2016539903A - 無機粒子状材料を生成するためのプロセス - Google Patents
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Abstract
本発明は、無機粒子状材料を生成するためのプロセス、かかるプロセスによって得られる上記材料、上記材料を含む改変放出送達システムおよび生理活性物質の投与のための上記材料の使用に関する。
Description
本発明は、無機粒子状材料を生成するためのプロセス、かかるプロセスによって得られる上記材料、上記材料を含む改変放出送達システム(modified release delivery system)および生理活性物質(bioactive agent)の投与のための上記材料の使用に関する。
無機材料は、過去数年において生物医学の分野で大きな関心を集めている。薬物の摂取のために、2つの主な経路:経口投与および注射が伝統的に用いられてきた。伝統的な治療法は、摂取が行われた際に血漿中の薬物濃度が増加し、その後減少するために、血漿中薬物濃度対時間の挙動が正弦曲線状になることによって特徴付けられる。
無機材料、特にバイオセラミックスは、例えば、イブプロフェンまたはニモジピンなどの化学的に合成された物質だけでなく、例えば放出される成長因子またはタンパク質などの生物由来の物質をも含む、薬物送達のために使用され得るある程度の多孔度を有する。特に、シリカベースの規則的なメソ多孔質(mesoporous)材料は、薬物を閉じ込めることができるリザーバーバイオセラミックス(reservoir bioceramics)として有望な候補である。これらの材料は、大きな比表面積、規則正しい細孔システムおよび狭い細孔サイズ(pore size)分布によって特徴付けられる。さらに、これらのメソ多孔質材料は、多様な薬剤の制御送達システムとして機能する特性および骨組織再生を促進する特性を示すことから、組織工学ナノテクノロジーにおいて使用される優れた候補として報告されてきた。
無機材料、特にバイオセラミックスは、例えば、イブプロフェンまたはニモジピンなどの化学的に合成された物質だけでなく、例えば放出される成長因子またはタンパク質などの生物由来の物質をも含む、薬物送達のために使用され得るある程度の多孔度を有する。特に、シリカベースの規則的なメソ多孔質(mesoporous)材料は、薬物を閉じ込めることができるリザーバーバイオセラミックス(reservoir bioceramics)として有望な候補である。これらの材料は、大きな比表面積、規則正しい細孔システムおよび狭い細孔サイズ(pore size)分布によって特徴付けられる。さらに、これらのメソ多孔質材料は、多様な薬剤の制御送達システムとして機能する特性および骨組織再生を促進する特性を示すことから、組織工学ナノテクノロジーにおいて使用される優れた候補として報告されてきた。
無機材料は、その細孔サイズに応じて、ミクロ多孔質(microporous)、メソ多孔質またはマクロ多孔質(macroporous)に分類され得る。本出願の意味において、ミクロ多孔質材料は、2nm未満の細孔サイズを有すると解され、メソ多孔質材料は、2から100nmの細孔サイズを有すると解され、マクロ多孔質材料は、100nmを超える細孔サイズを有すると解されている。
近年、規則性多孔質材料が、薬物送達システムとしての使用に関してますます研究されるようになってきた。このような材料の中でも、メソ多孔質シリカが特に関心を集めている。
薬物送達システムの製剤化に関してメソ多孔質シリカを使用する主なアプローチの1つは、水難溶性または水不溶性の活性医薬成分の溶解速度を増大させることである。水難溶性または水不溶性の活性医薬成分は通常、消化液において難溶性であるため、バイオアベイラビリティーが非常に低く、吸収が不完全になってしまう。薬物送達システムにおける使用に関してメソ多孔質シリカを使用する論理的根拠は、水難溶性または水不溶性の活性医薬成分の溶解速度を増大させることであり、それによりそのバイオアベイラビリティーを改善することである。
近年、規則性多孔質材料が、薬物送達システムとしての使用に関してますます研究されるようになってきた。このような材料の中でも、メソ多孔質シリカが特に関心を集めている。
薬物送達システムの製剤化に関してメソ多孔質シリカを使用する主なアプローチの1つは、水難溶性または水不溶性の活性医薬成分の溶解速度を増大させることである。水難溶性または水不溶性の活性医薬成分は通常、消化液において難溶性であるため、バイオアベイラビリティーが非常に低く、吸収が不完全になってしまう。薬物送達システムにおける使用に関してメソ多孔質シリカを使用する論理的根拠は、水難溶性または水不溶性の活性医薬成分の溶解速度を増大させることであり、それによりそのバイオアベイラビリティーを改善することである。
広範に研究されている規則性メソ多孔質材料は、例えばMCM−41(Mobil Composition of Matter number forty one)およびSBA−15(Santa Barbara Amorphous number fifteen)である。SBA−15は、Zhaoらによって初めて報告されたがこれは、両親媒性ブロック共重合体の六方晶形配置に基づくテンプレート法(templating procedure)の結果として生じるものである(D. Y. Zhaoら:Triblock copolymer syntheses of mesoporous silica with periodic 50 to 300 angstrom pores、Science 279 (1998) 548-552)。MCM−41は、長鎖アルキルアンモニウム界面活性剤分子のテンプレート作用により得られる(J. S. Beckら: A new family of mesoporous molecular sieves prepared with liquid-crystal templates、J. Am. Chem. Soc. 114 (1992) 10834-10843)。通常、細孔直径(pore diameter)は、MCM−41に関しては2nmと6nmとの間で、SBA−15に関しては4nmと13nmとの間で変動する。明確に画定されたメソ細孔(mesopore)系に加えて、SBA−15は、ミクロ細孔(micropores)(2nm未満の細孔サイズ)を含む補完的な細孔系を有する。これらのミクロ細孔は、隣接するメソ細孔間の壁に配置され、壁を橋渡しせず、それらは、行き止まりの細孔を構成する(J. S. Beckら:A new family of mesoporous molecular sieves prepared with liquid-crystal templates、J. Am. Chem. Soc. 114 (1992) 10834-10843)。
Vallet−Regiらは、キャリアとしてMCM−41を使用してイブプロフェンの放出を延長させようと試みる中で、これらの材料の薬物放出特性を考察した先駆けの1つであった(M. Vallet-Regiら:A new property of MCM-41: drug delivery system、Chem. Mater. 13 (2001) 308-311)。メソ多孔質シリカキャリアからの薬物の放出動態は、細孔サイズ(P. Horcajadaら:Influence of pore size of MCM-41 matrices on drug delivery rate、Microporous Mesoporous Mater. 68 (2004) 105-109)、細孔の連結性(J. Anderssonら:Influences of material characteristics on ibuprofen drug loading and release profiles from ordered micro- and mesoporous silica matrices、Chem. Mater. 16 (2004) 4160−4167)およびシリカ表面の化学組成(B. Munozら:MCM-41 organic modification as drug delivery rate regulator、Chem. Mater. 15 (2003) 500-503)を含む幾つかの材料特性に依存している。
Vallet−Regiらは、キャリアとしてMCM−41を使用してイブプロフェンの放出を延長させようと試みる中で、これらの材料の薬物放出特性を考察した先駆けの1つであった(M. Vallet-Regiら:A new property of MCM-41: drug delivery system、Chem. Mater. 13 (2001) 308-311)。メソ多孔質シリカキャリアからの薬物の放出動態は、細孔サイズ(P. Horcajadaら:Influence of pore size of MCM-41 matrices on drug delivery rate、Microporous Mesoporous Mater. 68 (2004) 105-109)、細孔の連結性(J. Anderssonら:Influences of material characteristics on ibuprofen drug loading and release profiles from ordered micro- and mesoporous silica matrices、Chem. Mater. 16 (2004) 4160−4167)およびシリカ表面の化学組成(B. Munozら:MCM-41 organic modification as drug delivery rate regulator、Chem. Mater. 15 (2003) 500-503)を含む幾つかの材料特性に依存している。
WO 2006/026840 A2は、制御放出送達システムであって、ここで、生物活性化合物の放出のためのマトリクスキャリア(matrix carrier)として非晶質メソ多孔質非繊維性シリカが使用され、かかるマトリクスキャリアがさらに0.4〜2.0nmの範囲の平均サイズを有するミクロ細孔を含む、制御放出送達システムを開示している。
WO 2005/000740 A2は、X線回析においてブラッグタイプ回析(Bragg type diffraction)を引き起こさない、ゼオライトタイプのミクロ細孔(ナノメートルサイズの基礎単位として指定)のフレームワークを含む結晶性メソ多孔質シリカ材料、および薬物送達のためのその使用を開示している。
Z.G.Shiらは、メソ細孔の他にマクロ細孔(macropores)をさらに含有する、薬物送達のためのメソ多孔質シリカ粒子について報告している(Z.G. Shiら:Drug delivery devices based on macroporous silica spheres、Micropor. Mesopor. Mater, 126 (2011) 826-831)。その貫通性マクロ細孔のため、かかる材料のメソ細孔には、十分かつ効率的に薬物を充填することができる。
Z.G.Shiらの前記出版物に報告されたシリカ粒子は、2008年にZ.G.Shiら(Z.G. Shiら:Synthesis and characterization of hierarchically porous silica microspheres with penetrable macropores and tunable mesopores、Micropor. Mesopor. Mater, 116 (2008) 701)により報告されたようなエマルジョン法と相分離とを組み合わせたゾルゲル技法を使用することにより生成される。簡単に言うと、テトラエトキシオルソシリケート(TEOS)、ポリエチレンオキシドおよび塩酸を含有する溶液を混合し、撹拌して、TEOSの加水分解の結果として生じたエタノールを4時間、真空ポンプにより除去する。その後、結果として生じた溶液は、激しく撹拌しながらパラフィンオイル中に分散させる。20時間後、結果として生じた生成物をエタノールおよび水で繰り返し洗浄し、続いて、600℃で2時間焼成した。得られた焼成シリカを、5分間の超音波処理により、シリカ粒子を水中に分散させるステップ、2時間静置することにより上記粒子を分散液中において沈降させるステップ、および微粒子を含有する上部の水溶液を廃てるステップを伴う水簸(liquid elutriation)を使用することによりサイズ分類した。かかるサイズ分類を5回繰り返し、上記粒子を回収した。
WO 2005/000740 A2は、X線回析においてブラッグタイプ回析(Bragg type diffraction)を引き起こさない、ゼオライトタイプのミクロ細孔(ナノメートルサイズの基礎単位として指定)のフレームワークを含む結晶性メソ多孔質シリカ材料、および薬物送達のためのその使用を開示している。
Z.G.Shiらは、メソ細孔の他にマクロ細孔(macropores)をさらに含有する、薬物送達のためのメソ多孔質シリカ粒子について報告している(Z.G. Shiら:Drug delivery devices based on macroporous silica spheres、Micropor. Mesopor. Mater, 126 (2011) 826-831)。その貫通性マクロ細孔のため、かかる材料のメソ細孔には、十分かつ効率的に薬物を充填することができる。
Z.G.Shiらの前記出版物に報告されたシリカ粒子は、2008年にZ.G.Shiら(Z.G. Shiら:Synthesis and characterization of hierarchically porous silica microspheres with penetrable macropores and tunable mesopores、Micropor. Mesopor. Mater, 116 (2008) 701)により報告されたようなエマルジョン法と相分離とを組み合わせたゾルゲル技法を使用することにより生成される。簡単に言うと、テトラエトキシオルソシリケート(TEOS)、ポリエチレンオキシドおよび塩酸を含有する溶液を混合し、撹拌して、TEOSの加水分解の結果として生じたエタノールを4時間、真空ポンプにより除去する。その後、結果として生じた溶液は、激しく撹拌しながらパラフィンオイル中に分散させる。20時間後、結果として生じた生成物をエタノールおよび水で繰り返し洗浄し、続いて、600℃で2時間焼成した。得られた焼成シリカを、5分間の超音波処理により、シリカ粒子を水中に分散させるステップ、2時間静置することにより上記粒子を分散液中において沈降させるステップ、および微粒子を含有する上部の水溶液を廃てるステップを伴う水簸(liquid elutriation)を使用することによりサイズ分類した。かかるサイズ分類を5回繰り返し、上記粒子を回収した。
WO 2012/156023 A1は、ゾルゲル技法を使用することによってマクロ細孔およびメソ細孔の両方を含有する多孔質シリカ材料を生成するための方法、ならびに生物学的活性物質(biologically active agent)を送達する際の上記材料の使用を記載している。簡単に述べると、合成は、水溶性ポリマーまたは別の細孔形成剤(pore forming agent)およびマトリクス溶解剤の前駆体を、有機金属化合物の加水分解を促進する媒体中に溶解させることにより行われる。加水分解性配位子を含有する有機金属化合物または有機金属化合物の混合物を混合して、加水分解反応を促進する。その後、上記混合物を、ゾルゲル転移を通じて凝固させ固体化させて、これにより、一方は溶媒が豊富な相領域であり、他方は表面細孔を含有する無機構成成分が豊富な相領域である、三次元の相互接続(または連絡)された(interconnected)された相領域を有するゲルが調製される。ゲルはその後、撹拌により粒子へと分解される。次のステップは、マトリクス溶解剤をその前駆体から遊離させ、それによって、上記マトリクス溶解剤が、前記無機構成成分の構造を改変することを伴う。これに続き、蒸発乾燥および/または加熱処理により上記溶媒を除去する。最後に、上記粒子を焼成し、多孔質材料を形成する。
現況技術では、粒径(particle size)および分布は、相分離から撹拌までの期間を調整することにより制御される。この期間の前及びこの期間の間、反応混合物は撹拌されない。小さいサイズおよび狭い粒径分布を有する粒子形成は、相分離から撹拌までの期間が短いことにより促進されるのに対して、粒径の増大は、相分離から撹拌までの期間を増大させることにより促進される。したがって、反応混合物の「相分離」の時点を観察することがきわめて重要である。相分離は、特徴的な淡青色の「ヘイズ(haze)」により特徴付けられる。これまで、相分離の発生を計測するための適切な手段は存在していなかった。相分離の時点を光学的に決定することは、常に、合成を行う科学者の責務であった。これはヒトによる計測であるため、反応を観察する各操作者間によるばらつきの影響を受けやすく、照明、背景、経験などの変数による影響を受ける可能性もある。相分離は、本質的に、2つの共存する層を形成するための、1つの熱力学的な相からの液体または固体の迅速な不混合(unmixing)である、スピノーダル分解機構により発生する。この意味で、シリカ前駆体は、水質媒体を用いて均一な混合物から分離され、重合して、シリカが豊富な1つの相および第2の水相を形成する。
現況技術では、粒径(particle size)および分布は、相分離から撹拌までの期間を調整することにより制御される。この期間の前及びこの期間の間、反応混合物は撹拌されない。小さいサイズおよび狭い粒径分布を有する粒子形成は、相分離から撹拌までの期間が短いことにより促進されるのに対して、粒径の増大は、相分離から撹拌までの期間を増大させることにより促進される。したがって、反応混合物の「相分離」の時点を観察することがきわめて重要である。相分離は、特徴的な淡青色の「ヘイズ(haze)」により特徴付けられる。これまで、相分離の発生を計測するための適切な手段は存在していなかった。相分離の時点を光学的に決定することは、常に、合成を行う科学者の責務であった。これはヒトによる計測であるため、反応を観察する各操作者間によるばらつきの影響を受けやすく、照明、背景、経験などの変数による影響を受ける可能性もある。相分離は、本質的に、2つの共存する層を形成するための、1つの熱力学的な相からの液体または固体の迅速な不混合(unmixing)である、スピノーダル分解機構により発生する。この意味で、シリカ前駆体は、水質媒体を用いて均一な混合物から分離され、重合して、シリカが豊富な1つの相および第2の水相を形成する。
D. Y. Zhaoら:Triblock copolymer syntheses of mesoporous silica with periodic 50 to 300 angstrom pores、Science 279 (1998) 548-552
J. S. Beckら: A new family of mesoporous molecular sieves prepared with liquid-crystal templates、J. Am. Chem. Soc. 114 (1992) 10834-10843
M. Vallet-Regiら:A new property of MCM-41: drug delivery system、Chem. Mater. 13 (2001) 308-311
P. Horcajadaら:Influence of pore size of MCM-41 matrices on drug delivery rate、Microporous Mesoporous Mater. 68 (2004) 105-109
J. Anderssonら:Influences of material characteristics on ibuprofen drug loading and release profiles from ordered micro- and mesoporous silica matrices、Chem. Mater. 16 (2004) 4160−4167
B. Munozら:MCM-41 organic modification as drug delivery rate regulator、Chem. Mater. 15 (2003) 500-503
Z.G. Shiら:Drug delivery devices based on macroporous silica spheres、Micropor. Mesopor. Mater, 126 (2011) 826-831
Z.G. Shiら:Synthesis and characterization of hierarchically porous silica microspheres with penetrable macropores and tunable mesopores、Micropor. Mesopor. Mater, 116 (2008) 701
したがって、本発明の目的は、反応条件がバッチ間で維持され得ること、および、結果として得られる粒子のサイズ分布を容易に選択および調整することができることを保証する、無機粒子状材料を生成するためのプロセスを提供することであった。
驚くべきことに、反応全体を通じて撹拌することにより、反応条件および結果として得られる粒径のより良好な制御が可能となることが見出された。
したがって、第1の態様では、本発明は、主に酸化ケイ素で構成され、メソ細孔(メソポア)およびマクロ細孔(マクロポア)を含む無機粒子状材料を生成するためのプロセスであって、
(a)水溶性ポリマーまたは別の細孔形成剤およびマトリクス溶解剤の前駆体を、有機金属化合物(ステップbを参照)の加水分解を促進する媒体中に溶解させるステップと、
(b)加水分解性配位子を含有する有機金属化合物または有機金属化合物の混合物を混合して、加水分解反応を促進するステップと、
(c)ゾルゲル転移によって混合物を固化させるステップであって、混合物が連続的に撹拌され、それによって、一方は溶媒が豊富な相領域であり、他方は表面細孔を含有する無機構成成分が豊富な相領域である、三次元の相互接続された相領域を有する粒子が調製されるステップと、
(d)マトリクス溶解剤をその前駆体から遊離させ、それによって上記マトリクス溶解剤により上記無機構成成分の構造を改変するステップと、
(e)蒸発乾燥および/または加熱処理により上記溶媒を除去するステップと
を含む上記プロセスを対象とする。
したがって、第1の態様では、本発明は、主に酸化ケイ素で構成され、メソ細孔(メソポア)およびマクロ細孔(マクロポア)を含む無機粒子状材料を生成するためのプロセスであって、
(a)水溶性ポリマーまたは別の細孔形成剤およびマトリクス溶解剤の前駆体を、有機金属化合物(ステップbを参照)の加水分解を促進する媒体中に溶解させるステップと、
(b)加水分解性配位子を含有する有機金属化合物または有機金属化合物の混合物を混合して、加水分解反応を促進するステップと、
(c)ゾルゲル転移によって混合物を固化させるステップであって、混合物が連続的に撹拌され、それによって、一方は溶媒が豊富な相領域であり、他方は表面細孔を含有する無機構成成分が豊富な相領域である、三次元の相互接続された相領域を有する粒子が調製されるステップと、
(d)マトリクス溶解剤をその前駆体から遊離させ、それによって上記マトリクス溶解剤により上記無機構成成分の構造を改変するステップと、
(e)蒸発乾燥および/または加熱処理により上記溶媒を除去するステップと
を含む上記プロセスを対象とする。
現況技術における先入観として、シリカゲルの形成を妨げないようにするために、反応器内の撹拌は中断しなければならないと考えられていた。驚くべきことに、相分離に至るまでの間撹拌することは、材料にその物理的および化学的性質に関して悪影響を及ぼさないことが見出された。
さらに、反応全体を通じて撹拌することにより、反応条件および結果として得られる粒径のより良好な制御が可能となる。すなわち、相分離の間にシリカネットワーク(silica network)が形成され始め、このシリカゲルの形成により、反応混合物の粘度の増加が生じる。混合物が反応全体を通じて連続的に撹拌されると、粘度の増加は、駆動モータ(drive motor)上のトルクの増加として反映される。この生成手段は、トルクの変化に従って相分離後に合成を行うことにより、バッチ間で反応条件が維持されることを保証できるという点において有利である。したがって、この生成プロセスによって、相分離が開始する点を決定する際、操作者による影響またはミスから独立となり、ある一定の一様なサイズ分布を有する粒子を生成するために、相分離後、混和速度を上げるべき時点を定量化する簡単な方法が与えられ、この結果、後続の分粒ステップを回避することができる。
したがって、本発明の好ましい実施形態は、上述したようなプロセスであり、ここでステップ(c)において、トルクの変化がモニターされる。
本発明によるプロセスのさらなる好ましい実施形態では、ステップ(c)において、粒子のサイズが、反応時間を通じて撹拌速度を調節することにより制御される。
さらに、反応全体を通じて撹拌することにより、反応条件および結果として得られる粒径のより良好な制御が可能となる。すなわち、相分離の間にシリカネットワーク(silica network)が形成され始め、このシリカゲルの形成により、反応混合物の粘度の増加が生じる。混合物が反応全体を通じて連続的に撹拌されると、粘度の増加は、駆動モータ(drive motor)上のトルクの増加として反映される。この生成手段は、トルクの変化に従って相分離後に合成を行うことにより、バッチ間で反応条件が維持されることを保証できるという点において有利である。したがって、この生成プロセスによって、相分離が開始する点を決定する際、操作者による影響またはミスから独立となり、ある一定の一様なサイズ分布を有する粒子を生成するために、相分離後、混和速度を上げるべき時点を定量化する簡単な方法が与えられ、この結果、後続の分粒ステップを回避することができる。
したがって、本発明の好ましい実施形態は、上述したようなプロセスであり、ここでステップ(c)において、トルクの変化がモニターされる。
本発明によるプロセスのさらなる好ましい実施形態では、ステップ(c)において、粒子のサイズが、反応時間を通じて撹拌速度を調節することにより制御される。
本発明によるプロセスにおいて、粒子のサイズが、トルクの変化をモニターすることによって反応時間を通じて撹拌速度を調節することにより制御され得る。
上に規定されたような本発明の別の実施形態において、相分離の時点はトルクの変化をモニターすることにより決定され得る。
本発明のさらなる実施形態において、反応時間はトルクの変化をモニターすることにより決定され得る。
ステップ(c)における撹拌は、例えば、撹拌機、高せん断混合機(例えば、Ultraturrax(登録商標))、超音波処理(ultrasonics)を用いて、またはオーバーヘッドスターラー(overhead stirrer)(例えば、Heidolph Ruhrwerk RZR 2102 Control)により、実施することができる。
好ましくは、オーバーヘッドスターラーを使用することにより、ゲルを粒子状材料に変えてかつ均質化させる。粒径およびその分布は、プロセスの条件を選択し、特にトルク値をモニターし、撹拌速度と、撹拌速度が変更される時点とを調節することにより、制御することができる。原則として、より小さい粒径を達成するために、より低いトルク値において(すなわち、反応プロセスの早い段階で)混合/撹拌速度を上げ、一方、より大きい粒径を達成するために、上記とは逆(すなわち、反応プロセスの遅い段階で、より高いトルク値において撹拌速度を上げる)が当てはまる。
驚くべきことに、かかるパラメーターを制御することにより非常に一様な粒子分布を得ることができることを見出した。したがって、本発明のプロセスはさらに、一様なサイズ分布を有する粒子を生成する簡単な方法を提供し、その結果、従来技術で記載されるような後続の分粒ステップを回避することができる。
上に規定されたような本発明の別の実施形態において、相分離の時点はトルクの変化をモニターすることにより決定され得る。
本発明のさらなる実施形態において、反応時間はトルクの変化をモニターすることにより決定され得る。
ステップ(c)における撹拌は、例えば、撹拌機、高せん断混合機(例えば、Ultraturrax(登録商標))、超音波処理(ultrasonics)を用いて、またはオーバーヘッドスターラー(overhead stirrer)(例えば、Heidolph Ruhrwerk RZR 2102 Control)により、実施することができる。
好ましくは、オーバーヘッドスターラーを使用することにより、ゲルを粒子状材料に変えてかつ均質化させる。粒径およびその分布は、プロセスの条件を選択し、特にトルク値をモニターし、撹拌速度と、撹拌速度が変更される時点とを調節することにより、制御することができる。原則として、より小さい粒径を達成するために、より低いトルク値において(すなわち、反応プロセスの早い段階で)混合/撹拌速度を上げ、一方、より大きい粒径を達成するために、上記とは逆(すなわち、反応プロセスの遅い段階で、より高いトルク値において撹拌速度を上げる)が当てはまる。
驚くべきことに、かかるパラメーターを制御することにより非常に一様な粒子分布を得ることができることを見出した。したがって、本発明のプロセスはさらに、一様なサイズ分布を有する粒子を生成する簡単な方法を提供し、その結果、従来技術で記載されるような後続の分粒ステップを回避することができる。
撹拌装置/撹拌機は、当該技術分野において公知の任意の適切な装置であり得る。その装置は、撹拌を与えるブレードの角度が、容器の水平面に対して0°から180°、好ましくは0°から90°、より好ましくは30°から90°、最も好ましくは45°から90°の角度に傾けられているものとすることができる。撹拌装置は垂直軸からなり、その垂直軸に一組の撹拌ブレードまたは複数の撹拌ブレードが取り付けられている。撹拌ブレードは、すべてが同一の角度になるように配置され得るか、または各ブレードが様々な角度になるように配置され得る。そのような撹拌装置は、オーバーヘッドスターラー(Heidolph Ruhrwerk RZR 2102 Control)など当業者に公知である。好ましくは、撹拌装置は、組み込まれたトルク測定機能を持つ。
本発明によると、相分離後、一様なサイズ分布を有する粒子を生成するために混合速度を上げることを要する時点は、トルク値をモニターすることにより決定され得る。トルクは、軸、支点または枢軸を中心に物体を回転させる力の傾向として説明することができる。トルクは、「力のモーメント」としても知られている。回転に対する抵抗が増加すると、ある設定された速度で物体を回転させる力を得るのに必要とされるパワーは大きくなる。したがって、反応混合物の相分離によりゾルゲルの粘度が増加すると、同じRPMで混合ブレードを回転させるためにオーバーヘッドスターラーが必要とするパワーは大きくなり、これはトルクの上昇として確認することができる。
例えば、1Lスケールでの混合速度を上げる時点の典型的なトルク値は、(反応開始前、すなわちステップ(a)の前のトルク値を基準として)2.0〜4.5Ncmの範囲であり得る。例えば、トルク値が2.0Ncmである場合、約7.6μmの平均粒径および狭い粒径分布(d10−3.7μm、d50−7.6μm、d90−18.0μm)を有する材料が得られる。トルク値が4.5Ncmである場合、18.0μmの平均粒径および広い粒径分布(d10−5.4μm、d50−18.0μm、d90−42.6μm)を有する材料が得られる。撹拌ブレードのジオメトリー、ならびに反応器のサイズおよび設計を変更することで、様々なトルク値が得られる可能性があるが、常にそうであるわけではない。例えば、より大きい反応器では、混合速度を上げる必要がある時点のトルク値は、5.3Ncmである。
トルク値は、当業者にとって一般的な任意の方法によりモニターすることができる。好ましくは、撹拌装置は、プロセスの間、デジタルディスプレイなどを介してトルク値を容易に観察することができるように、装置に組み込まれているトルク測定機能を持つ。実際には、トルク値は、例えば、反応開始前(すなわち、ステップ(a)の前)ゼロに合わせられ得る。その後、トルクの相対変化は、反応中に容易に観察することができる。多くの一般的な撹拌装置は、トルク値を測定する手段を含む。この場合、トルク値は、例えば、装置のディスプレイを介して容易にモニターすることができる。
本発明の好ましい実施形態では、ステップ(a)から(e)を含む上記のようなプロセスは、粒子を焼成するステップ(f)をさらに含む。
本発明のプロセスは典型的に、約1μmから約2000μm、好ましくは約1μmから1000μm、より好ましくは約1μmから500μmの平均直径を有する粒子状材料をもたらす。
本発明によると、相分離後、一様なサイズ分布を有する粒子を生成するために混合速度を上げることを要する時点は、トルク値をモニターすることにより決定され得る。トルクは、軸、支点または枢軸を中心に物体を回転させる力の傾向として説明することができる。トルクは、「力のモーメント」としても知られている。回転に対する抵抗が増加すると、ある設定された速度で物体を回転させる力を得るのに必要とされるパワーは大きくなる。したがって、反応混合物の相分離によりゾルゲルの粘度が増加すると、同じRPMで混合ブレードを回転させるためにオーバーヘッドスターラーが必要とするパワーは大きくなり、これはトルクの上昇として確認することができる。
例えば、1Lスケールでの混合速度を上げる時点の典型的なトルク値は、(反応開始前、すなわちステップ(a)の前のトルク値を基準として)2.0〜4.5Ncmの範囲であり得る。例えば、トルク値が2.0Ncmである場合、約7.6μmの平均粒径および狭い粒径分布(d10−3.7μm、d50−7.6μm、d90−18.0μm)を有する材料が得られる。トルク値が4.5Ncmである場合、18.0μmの平均粒径および広い粒径分布(d10−5.4μm、d50−18.0μm、d90−42.6μm)を有する材料が得られる。撹拌ブレードのジオメトリー、ならびに反応器のサイズおよび設計を変更することで、様々なトルク値が得られる可能性があるが、常にそうであるわけではない。例えば、より大きい反応器では、混合速度を上げる必要がある時点のトルク値は、5.3Ncmである。
トルク値は、当業者にとって一般的な任意の方法によりモニターすることができる。好ましくは、撹拌装置は、プロセスの間、デジタルディスプレイなどを介してトルク値を容易に観察することができるように、装置に組み込まれているトルク測定機能を持つ。実際には、トルク値は、例えば、反応開始前(すなわち、ステップ(a)の前)ゼロに合わせられ得る。その後、トルクの相対変化は、反応中に容易に観察することができる。多くの一般的な撹拌装置は、トルク値を測定する手段を含む。この場合、トルク値は、例えば、装置のディスプレイを介して容易にモニターすることができる。
本発明の好ましい実施形態では、ステップ(a)から(e)を含む上記のようなプロセスは、粒子を焼成するステップ(f)をさらに含む。
本発明のプロセスは典型的に、約1μmから約2000μm、好ましくは約1μmから1000μm、より好ましくは約1μmから500μmの平均直径を有する粒子状材料をもたらす。
有利には、プロセスのすべてのステップは、同一の反応容器で実施することができる。好ましくは、プロセスに使用される容器は、密閉可能なものであり、これは、飽和蒸気圧の形成を可能し、その結果、マトリクス溶解剤のその前駆体からの遊離を、後述するように簡素でかつ時間効率のよい様式で実施することができる。
本発明のプロセスでは、相分離プロセスにより細孔形成を誘発するのに適した水溶性ポリマーまたは他の細孔形成剤は、材料の多孔性を制御するのに使用される。細孔形成剤は、水および水−アルコール混合溶媒中でかなりの溶解性を有し、加水分解性リガンドを含有する有機金属化合物の加水分解反応中に生成される溶媒混合物中に一様に溶解されなくてはならない。本発明により多孔質粒子を生成する際に細孔形成相の一部として使用することができる細孔形成剤は、水および水−アルコール混合溶媒中でかなりの溶解性を有することが望ましい。それらは、例えばケイ素アルコキシドのような加水分解性配位子を含有する有機金属化合物の加水分解反応中に生成される溶媒混合物中に一様に溶解されなくてはならない。
本発明のプロセスでは、相分離プロセスにより細孔形成を誘発するのに適した水溶性ポリマーまたは他の細孔形成剤は、材料の多孔性を制御するのに使用される。細孔形成剤は、水および水−アルコール混合溶媒中でかなりの溶解性を有し、加水分解性リガンドを含有する有機金属化合物の加水分解反応中に生成される溶媒混合物中に一様に溶解されなくてはならない。本発明により多孔質粒子を生成する際に細孔形成相の一部として使用することができる細孔形成剤は、水および水−アルコール混合溶媒中でかなりの溶解性を有することが望ましい。それらは、例えばケイ素アルコキシドのような加水分解性配位子を含有する有機金属化合物の加水分解反応中に生成される溶媒混合物中に一様に溶解されなくてはならない。
細孔形成を誘発するのに適した水溶性ポリマーは、例えば、ポリ(スチレンスルホン酸ナトリウム)またはポリ(スチレンスルホン酸カリウム)のようなポリマー塩、ポリ(アクリル酸)のような解離してポリアニオンとなり得るポリマー酸、ポリ(アリルアミン)またはポリ(エチレンイミン)のような解離してポリカチオンになり得るポリマー塩基、ポリ(エチレンオキシド)のような主鎖中にエーテル酸素を有する非イオン性ポリマー、ポリ(ビニルピロリドン)のような側鎖中にラクトンの単位(lactone units)を有する非イオン性ポリマーが適切な例である。好ましいポリマーは、ポリオキシエチレンのエーテル誘導体、特にアルキル、アリール、アルキルアリール(例えば、アルキルフェニル)またはアリールアルキル(例えば、フェニルアルキル)残基を有するもののような非イオン性界面活性剤である。ポリオキシプロピレンアルキルエーテルのような、親水性部分としてポリオキシプロピレン残基を保有する非イオン性界面活性剤も使用することができる。好ましいポリエチレンオキシド含有界面活性剤は、8から20個のC原子を有する親油性アルキル基によって、あるいは1つもしくは複数のアルキル基で置換されていてよい、合計で6から25個のC原子を有する親油性アリール基によって、誘導体化されたものである。ポリエチレンオキシド含有界面活性剤の後者の基の例は、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、またはポリオキシエチレン(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−フェニルエーテルである。しかしながら、これらの例に限定されない。
親水親油バランス(HLB)系は、非イオン性界面活性剤の挙動を推定するのに使用でき、異なる非イオン性界面活性剤を交換するためのガイドラインとして使用することができる。添加されるべき非イオン性界面活性剤の量は、上記非イオン性界面活性剤のタイプ、ならびに添加される金属アルコキシドのタイプおよび量に応じて多様であるが、金属アルコキシド10gにつき、1.0から10.0g、好ましくは1.5から6.0gであり得る。
非イオン性界面活性剤は、ゾルゲル変換および相分離の両方を同時に誘発する機能を有する。反応系は、ゲル化される間に、溶媒が豊富な相とシリカが豊富な相とに分離される。本発明の好ましい実施形態は、細孔形成剤が、非イオン性界面活性剤である上述のプロセスを対象とする。
親水親油バランス(HLB)系は、非イオン性界面活性剤の挙動を推定するのに使用でき、異なる非イオン性界面活性剤を交換するためのガイドラインとして使用することができる。添加されるべき非イオン性界面活性剤の量は、上記非イオン性界面活性剤のタイプ、ならびに添加される金属アルコキシドのタイプおよび量に応じて多様であるが、金属アルコキシド10gにつき、1.0から10.0g、好ましくは1.5から6.0gであり得る。
非イオン性界面活性剤は、ゾルゲル変換および相分離の両方を同時に誘発する機能を有する。反応系は、ゲル化される間に、溶媒が豊富な相とシリカが豊富な相とに分離される。本発明の好ましい実施形態は、細孔形成剤が、非イオン性界面活性剤である上述のプロセスを対象とする。
有機金属化合物は、金属アルコキシド、金属塩化物、金属塩または配位化合物を加水分解することにより適用され得る。このプロセスでは、金属アルコキシドまたはそのポリマーの溶液と適合性があり、加水分解−重合ステップ中に相分離を受ける有機ポリマーが使用される。この方法は、細孔形成剤の存在下でゾルゲル変換によってサイズが約100ナノメートル以上のマクロ細孔を付与することが可能な、溶媒が豊富な相を有するゲルを調製することと、最終的に材料を乾燥および焼成することとを含む。このプロセスにより生成される多孔質無機粒子は、連結され開口したマクロ細孔を示す。これらの文書で細孔形成剤の例が開示されている。:メタノールまたはエタノールのような低級アルキルアルコールをゲル化混合物に添加することも、マクロ細孔のサイズを改変するのに使用することができる。本発明では、ゾルゲル法を使用して、多孔質無機粒子の細孔サイズを制御する。
金属アルコキシドのような加水分解性配位子を有する有機金属化合物は、適切な化学物質の添加を伴って出発材料として使用され、特徴的な相分離された構造の形成をもたらし、その構造における、溶媒が豊富な細孔形成相が、乾燥されたゲル材料のマクロ細孔に変換される:かかる出発材料およびこれらの出発材料を加水分解するのに必要な条件は、当該技術分野で公知である。好ましい金属アルコキシドは、ケイ素アルコキシドであり、それらとしては、例えばテトラメトキシシラン(TMOS)、テトラエトキシシラン(TEOS)、メチルトリメトキシシラン、エチルトリメトキシシランおよびビニルトリメトキシシランを挙げることができる。しかしながら、これらの例に限定されない。他の適切な金属アルコキシドまたはこれらの化合物の混合物を含む他の適切な金属化合物が、当該技術分野で公知である。
加水分解性官能基を有する金属化合物を加水分解するような条件、および金属化合物の重合を引き起こすような条件が選択される。同時に、反応溶液のゾルゲル転移と、溶媒が豊富な相および金属化合物が豊富な相(骨格相)への相分離とが誘発される。加水分解性官能基を有する金属化合物としてケイ素アルコキシドを用いる場合、加水分解は酸性媒体中で行われる。この場合、希釈された有機酸または無機酸が好ましい。1mmol/lと2mol/lとの間の濃度を使用した酢酸、塩酸または硝酸の使用が特に好ましい。ケイ素アルコキシドの加水分解を実施するのに適した他の酸性媒体が、当該技術分野で公知である。他の有機金属化合物の加水分解に適した試薬も同様に、当該技術分野で公知である。
金属アルコキシドのような加水分解性配位子を有する有機金属化合物は、適切な化学物質の添加を伴って出発材料として使用され、特徴的な相分離された構造の形成をもたらし、その構造における、溶媒が豊富な細孔形成相が、乾燥されたゲル材料のマクロ細孔に変換される:かかる出発材料およびこれらの出発材料を加水分解するのに必要な条件は、当該技術分野で公知である。好ましい金属アルコキシドは、ケイ素アルコキシドであり、それらとしては、例えばテトラメトキシシラン(TMOS)、テトラエトキシシラン(TEOS)、メチルトリメトキシシラン、エチルトリメトキシシランおよびビニルトリメトキシシランを挙げることができる。しかしながら、これらの例に限定されない。他の適切な金属アルコキシドまたはこれらの化合物の混合物を含む他の適切な金属化合物が、当該技術分野で公知である。
加水分解性官能基を有する金属化合物を加水分解するような条件、および金属化合物の重合を引き起こすような条件が選択される。同時に、反応溶液のゾルゲル転移と、溶媒が豊富な相および金属化合物が豊富な相(骨格相)への相分離とが誘発される。加水分解性官能基を有する金属化合物としてケイ素アルコキシドを用いる場合、加水分解は酸性媒体中で行われる。この場合、希釈された有機酸または無機酸が好ましい。1mmol/lと2mol/lとの間の濃度を使用した酢酸、塩酸または硝酸の使用が特に好ましい。ケイ素アルコキシドの加水分解を実施するのに適した他の酸性媒体が、当該技術分野で公知である。他の有機金属化合物の加水分解に適した試薬も同様に、当該技術分野で公知である。
本発明のプロセスはさらに、前駆体、すなわち材料のメソ多孔性を制御するのに使用されるマトリクス溶解剤の前駆体を含む。前駆体の使用は開始からその添加を可能にし、その結果、ゾルゲル転換中に、前駆体が溶解されて、溶解されたままの状態を保つ。マトリクス溶解剤(matrix dissolving agent)の遊離は、例えば、化学的分解(熱分解)によりマトリクス溶解剤の遊離を引き起こす加熱によって、後に誘発させることができる。前駆体から遊離されるべきマトリクス溶解剤は、アンモニアのような塩基性物質である。アンモニアを遊離させるのに本発明で使用することができる前駆体は、例えば、尿素、ならびにホルムアミド、N−メチルホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトアミド、N−メチルアセトアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミドのような有機アミドである。好ましい前駆体は、アミド基またはアルキルアミド基を有する化合物であり、特に尿素が好ましい。したがって、本発明の一実施形態は、無機粒子状材料を生成するプロセスを対象とし、ここでマトリクス溶解剤の上記前駆体は、アミド基またはアルキルアミド基を有する化合物、好ましくは尿素である。
本発明の反応系における熱分解性(thermolyzable)化合物の量は、上記化合物のタイプに応じて様々であり得る。尿素は、例えば、反応系10gにつき0.1から3g、好ましくは0.2から2gの量で使用され得る(反応系=すべての成分(ingredients)の合計)。尿素の熱分解のための加熱温度は、60℃と200℃との間に収まっていてもよい。熱分解された生成物の蒸気圧を飽和させて、迅速に溶媒が安定したpH値を有するようにさせるために、熱分解ステップを密閉容器内で実行することが好ましい。熱分解後、溶媒のpHは、好ましくは8.0から11.0である。ゲルの細孔構造が処理条件下で実質的に変化しなくなるまでの時間は、マトリクス溶解剤の前駆体のタイプ、および適用される条件(例えば、温度)に依存する、マトリクス溶解剤の前駆体として尿素が使用される場合、必要な時間は典型的に、30分(例えば、200℃で)と30日(例えば、60℃で)との間である。好ましくは、ゲルを110℃で約4時間尿素で処理することにより、およそ10〜13nmの細孔サイズを有するメソ多孔質材料が得られる。
本発明の反応系における熱分解性(thermolyzable)化合物の量は、上記化合物のタイプに応じて様々であり得る。尿素は、例えば、反応系10gにつき0.1から3g、好ましくは0.2から2gの量で使用され得る(反応系=すべての成分(ingredients)の合計)。尿素の熱分解のための加熱温度は、60℃と200℃との間に収まっていてもよい。熱分解された生成物の蒸気圧を飽和させて、迅速に溶媒が安定したpH値を有するようにさせるために、熱分解ステップを密閉容器内で実行することが好ましい。熱分解後、溶媒のpHは、好ましくは8.0から11.0である。ゲルの細孔構造が処理条件下で実質的に変化しなくなるまでの時間は、マトリクス溶解剤の前駆体のタイプ、および適用される条件(例えば、温度)に依存する、マトリクス溶解剤の前駆体として尿素が使用される場合、必要な時間は典型的に、30分(例えば、200℃で)と30日(例えば、60℃で)との間である。好ましくは、ゲルを110℃で約4時間尿素で処理することにより、およそ10〜13nmの細孔サイズを有するメソ多孔質材料が得られる。
本発明による多孔質無機粒子状材料の製造の最終調製ステップとして、任意選択の例えば水によるすすぎステップ、乾燥ステップおよび焼成ステップが含まれる。典型的に、乾燥は、20と80℃との間の温度で達成され、このステップは、空気循環を伴う炉を使用して、または減圧することにより、促進され得る。
焼成は通常、400と900℃との間の最終温度で、1時間から数時間実施される。最終温度は、温度プログラムを使用して達成され、典型的に、温度を1時間あたり50と200℃の間で上昇させる。あるいは、混成の(hybridic)材料を得るために、焼成ステップは、より低い温度で、すなわち最高で350℃の最終温度で実現することもできる。当業者は、それぞれの場合について適切な条件を容易に選択することができる。
マクロ細孔の細孔サイズは、水銀ポロシメトリーを使用して決定される。また、走査型電子顕微鏡写真(SEM)から細孔寸法を推定することも可能である。メソ細孔の細孔サイズおよびそれらの比表面積は、下記の標準的なプロトコルにより実施される窒素吸着/脱着測定(BET法)を使用して決定される。
本発明はまた、主に酸化ケイ素で構成される無機粒子状材料を対象とし、ここで粒子状材料は、マクロ細孔およびメソ細孔を含み、ここでマクロ細孔は、0.1μmを超える平均直径を有し、メソ細孔は、2nmと100nmとの間の平均直径を有し、本明細書中に記載されるような本発明のプロセスにより得ることができる。
上記プロセスにより得ることができる粒子状材料は、約1μmから約2000μm、好ましくは約1μmから約1000μm、より好ましくは約1μmから約500μmの平均直径を有する。
さらに、本発明の1つの好ましい実施形態は、かかるメソ多孔質粒子状材料を対象とし、ここで前記材料は、不規則な(irregular)非球体形状を有する。
別の実施形態では、本発明による特定の材料は、さらに、酸化ケイ素ベースの材料に疎水性表面特性を提供する有機ポリマーで、構成材料をコーティングすることによって改変された表面であり得る。
焼成は通常、400と900℃との間の最終温度で、1時間から数時間実施される。最終温度は、温度プログラムを使用して達成され、典型的に、温度を1時間あたり50と200℃の間で上昇させる。あるいは、混成の(hybridic)材料を得るために、焼成ステップは、より低い温度で、すなわち最高で350℃の最終温度で実現することもできる。当業者は、それぞれの場合について適切な条件を容易に選択することができる。
マクロ細孔の細孔サイズは、水銀ポロシメトリーを使用して決定される。また、走査型電子顕微鏡写真(SEM)から細孔寸法を推定することも可能である。メソ細孔の細孔サイズおよびそれらの比表面積は、下記の標準的なプロトコルにより実施される窒素吸着/脱着測定(BET法)を使用して決定される。
本発明はまた、主に酸化ケイ素で構成される無機粒子状材料を対象とし、ここで粒子状材料は、マクロ細孔およびメソ細孔を含み、ここでマクロ細孔は、0.1μmを超える平均直径を有し、メソ細孔は、2nmと100nmとの間の平均直径を有し、本明細書中に記載されるような本発明のプロセスにより得ることができる。
上記プロセスにより得ることができる粒子状材料は、約1μmから約2000μm、好ましくは約1μmから約1000μm、より好ましくは約1μmから約500μmの平均直径を有する。
さらに、本発明の1つの好ましい実施形態は、かかるメソ多孔質粒子状材料を対象とし、ここで前記材料は、不規則な(irregular)非球体形状を有する。
別の実施形態では、本発明による特定の材料は、さらに、酸化ケイ素ベースの材料に疎水性表面特性を提供する有機ポリマーで、構成材料をコーティングすることによって改変された表面であり得る。
酸化ケイ素ベースの材料のコーティングに適した有機ポリマーは、オリゴマーおよび/またはポリマーとして酸化ケイ素ベースの材料に適用され得る有機材料、あるいは重合もしくは重縮合により酸化ケイ素ベースの材料に適用される有機オリゴマーおよび/またはモノマーである。有機ポリマーは、酸化ケイ素ベースの材料上に化学的または物理的に吸着され得る。
酸化ケイ素ベースの複合材料を調製するのに使用することができる適切な有機ポリマーは、例えば、ポリスチレン、ポリメタクリレート、ポリシロキサンおよびそれらの誘導体、または例えばテトラアルコキシシランとメチルトリアルコキシシランのコーティングのような2つまたはそれ以上の適切な化合物の共重合体である。好ましくは、化学的または物理的に吸着されるポリスチレン、例えばポリ(メタクリレート)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、メタクリル酸2−ヒドロキシエチルとメタクリル酸エチルの共重合体もしくはポリ(メタクリル酸オクタデシル)のような物理的に吸着されるポリ(メタ)アクリレートまたはポリ(メタ)アクリル酸誘導体、およびシランが挙げられ、これらは特に好ましい。
酸化ケイ素ベースの複合材料を調製するのに使用することができるコーティングプロセスは、
・酸化ケイ素ベースの材料への共有結合の形成を伴わない、物理吸着されたモノマーおよび/またはオリゴマーの重合または重縮合、
・酸化ケイ素ベースの材料への共有結合の形成を伴う、物理吸着されたモノマーおよび/またはオリゴマーの重合または重縮合、
・酸化ケイ素ベースの材料への結合の形成を伴わない、プレポリマーの固定(immobilisation)(物理吸着)、または
・ 酸化ケイ素ベースの材料上でのプレポリマーの化学吸着
により行われ得る。
したがって、酸化ケイ素ベースの材料のコーティングに用いられる溶液は、有機プレポリマーまたはモノマーおよび/またはオリゴマーのいずれかを含む。さらに、このような溶液は典型的に、適切な溶媒、および例えばフリーラジカル開始剤のような任意のさらなる成分を含む。このような溶液は、本発明によれば、コーティング溶液と称される。
酸化ケイ素ベースの複合材料を調製するのに使用することができる適切な有機ポリマーは、例えば、ポリスチレン、ポリメタクリレート、ポリシロキサンおよびそれらの誘導体、または例えばテトラアルコキシシランとメチルトリアルコキシシランのコーティングのような2つまたはそれ以上の適切な化合物の共重合体である。好ましくは、化学的または物理的に吸着されるポリスチレン、例えばポリ(メタクリレート)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、メタクリル酸2−ヒドロキシエチルとメタクリル酸エチルの共重合体もしくはポリ(メタクリル酸オクタデシル)のような物理的に吸着されるポリ(メタ)アクリレートまたはポリ(メタ)アクリル酸誘導体、およびシランが挙げられ、これらは特に好ましい。
酸化ケイ素ベースの複合材料を調製するのに使用することができるコーティングプロセスは、
・酸化ケイ素ベースの材料への共有結合の形成を伴わない、物理吸着されたモノマーおよび/またはオリゴマーの重合または重縮合、
・酸化ケイ素ベースの材料への共有結合の形成を伴う、物理吸着されたモノマーおよび/またはオリゴマーの重合または重縮合、
・酸化ケイ素ベースの材料への結合の形成を伴わない、プレポリマーの固定(immobilisation)(物理吸着)、または
・ 酸化ケイ素ベースの材料上でのプレポリマーの化学吸着
により行われ得る。
したがって、酸化ケイ素ベースの材料のコーティングに用いられる溶液は、有機プレポリマーまたはモノマーおよび/またはオリゴマーのいずれかを含む。さらに、このような溶液は典型的に、適切な溶媒、および例えばフリーラジカル開始剤のような任意のさらなる成分を含む。このような溶液は、本発明によれば、コーティング溶液と称される。
プレポリマーとは、本明細書では、酸化ケイ素ベースの材料への導入後に、いかなるさらなる重合反応も施されていない、すなわち、互いにさらに架橋されていない、すでにオリゴマー化および/または重合した化合物が使用されることを意味する。用途の性質に応じて、プレポリマーは、酸化ケイ素ベースの材料上へ吸着される(物理吸着)か、または酸化ケイ素ベースの材料へ共有結合される(化学吸着)。
対照的に、モノマーおよび/またはオリゴマーは、重合または重縮合に適しており、酸化ケイ素ベースの材料への導入後に重合または重縮合によりさらに架橋または重合される化合物である。オリゴマーは、本明細書では、あらかじめモノマーの架橋または重合により、すでに生成された化合物である。
コーティングにより複合酸化ケイ素ベースの材料を提供するプロセスは、当業者に公知であり、例えば、Handbuch der HPLC[Handbook of HPLC]、K. K. Unger編;GIT-Verlag (1989)およびPorous Silica、K. K. Unger、Elsevier Scientific Publishing Company (1979)に報告されている。
対照的に、モノマーおよび/またはオリゴマーは、重合または重縮合に適しており、酸化ケイ素ベースの材料への導入後に重合または重縮合によりさらに架橋または重合される化合物である。オリゴマーは、本明細書では、あらかじめモノマーの架橋または重合により、すでに生成された化合物である。
コーティングにより複合酸化ケイ素ベースの材料を提供するプロセスは、当業者に公知であり、例えば、Handbuch der HPLC[Handbook of HPLC]、K. K. Unger編;GIT-Verlag (1989)およびPorous Silica、K. K. Unger、Elsevier Scientific Publishing Company (1979)に報告されている。
粒子のコーティングのためのプロセスの1つは、ポリマー溶液、またはモノマーおよびフリーラジカル開始剤の溶液の適用を含む。溶媒は、その後除去される。
好ましい実施形態によれば、生物学的活性物質の改変放出に使用される複合ケイ素ベースの材料は、非晶質酸化ケイ素材料を、非晶質酸化ケイ素材料のシラノール基と共有結合を形成することが可能なシラン化合物と反応させることにより用意される。
非晶質酸化ケイ素材料のシラノール基と反応させることにより共有結合を形成することが可能なシラン化合物の例として、シラザン、シロキサンまたはアルコキシシラン、およびシラザン、シロキサンまたはアルコキシシランの部分加水分解物、またはシラザン、シロキサンもしくは環状シロキサン、アルコキシシランの重合した二量体から五量体のようなオリゴマーが挙げられる。シラザンの例として、ヘキサメチルジシラザンおよびヘキサエチルジシラザンが挙げられる。
シロキサンの例としてヘキサメチルジシロキサン、1,3−ジブチルテトラメチルジシロキサン、1,3−ジフェニルテトラメチルジシロキサン、1,3−ジビニルテトラメチルジシロキサン、ヘキサエチルジシロキサンおよび3−グリシドキシプロピルペンタメチルジシロキサンが挙げられる。
アルコキシシランの例として、例えば、トリメチルメトキシシラン、トリメチルエトキシシラン、トリメチルプロポキシシラン、フェニルジメチルメトキシシラン、クロロプロピルジメチルメトキシシラン、ジメチルジメトキシシラン、メチルトリメトキシシラン、テトラメトキシシラン、テトラエトキシシラン、テトラプロポキシシラン、テトラブトキシシラン、エチルトリメトキシシラン、ジメチルジエトキシシラン、プロピルトリエトキシシラン、n−ブチルトリメトキシシラン、n−ヘキシルトリメトキシシラン、n−オクチルトリエトキシシラン、n−オクチルメチルジエトキシシラン、n−オクタデシルトリメトキシシラン、フェニルトリメトキシシラン、フェニルメチルジメトキシシラン、フェネチルトリメトキシシラン、ドデシルトリメトキシシラン、n−オクタデシルトリエトキシシラン、フェニルトリメトキシシラン、ジフェニルジメトキシシランが挙げられる。
これらのシラン化合物は、個別に、あるいはその2つまたはそれ以上のタイプの組合せで使用されてもよい。本発明の硬化性組成物を硬化させる間に、コロイダルシリカ粒子をポリマーと結合することが可能な反応性基を有するシラン化合物は、硬化した物品の特性を高めることができ、それゆえ、そのようなシラン化合物が好ましい。
好ましい実施形態によれば、生物学的活性物質の改変放出に使用される複合ケイ素ベースの材料は、非晶質酸化ケイ素材料を、非晶質酸化ケイ素材料のシラノール基と共有結合を形成することが可能なシラン化合物と反応させることにより用意される。
非晶質酸化ケイ素材料のシラノール基と反応させることにより共有結合を形成することが可能なシラン化合物の例として、シラザン、シロキサンまたはアルコキシシラン、およびシラザン、シロキサンまたはアルコキシシランの部分加水分解物、またはシラザン、シロキサンもしくは環状シロキサン、アルコキシシランの重合した二量体から五量体のようなオリゴマーが挙げられる。シラザンの例として、ヘキサメチルジシラザンおよびヘキサエチルジシラザンが挙げられる。
シロキサンの例としてヘキサメチルジシロキサン、1,3−ジブチルテトラメチルジシロキサン、1,3−ジフェニルテトラメチルジシロキサン、1,3−ジビニルテトラメチルジシロキサン、ヘキサエチルジシロキサンおよび3−グリシドキシプロピルペンタメチルジシロキサンが挙げられる。
アルコキシシランの例として、例えば、トリメチルメトキシシラン、トリメチルエトキシシラン、トリメチルプロポキシシラン、フェニルジメチルメトキシシラン、クロロプロピルジメチルメトキシシラン、ジメチルジメトキシシラン、メチルトリメトキシシラン、テトラメトキシシラン、テトラエトキシシラン、テトラプロポキシシラン、テトラブトキシシラン、エチルトリメトキシシラン、ジメチルジエトキシシラン、プロピルトリエトキシシラン、n−ブチルトリメトキシシラン、n−ヘキシルトリメトキシシラン、n−オクチルトリエトキシシラン、n−オクチルメチルジエトキシシラン、n−オクタデシルトリメトキシシラン、フェニルトリメトキシシラン、フェニルメチルジメトキシシラン、フェネチルトリメトキシシラン、ドデシルトリメトキシシラン、n−オクタデシルトリエトキシシラン、フェニルトリメトキシシラン、ジフェニルジメトキシシランが挙げられる。
これらのシラン化合物は、個別に、あるいはその2つまたはそれ以上のタイプの組合せで使用されてもよい。本発明の硬化性組成物を硬化させる間に、コロイダルシリカ粒子をポリマーと結合することが可能な反応性基を有するシラン化合物は、硬化した物品の特性を高めることができ、それゆえ、そのようなシラン化合物が好ましい。
本発明の好ましい実施形態によれば、生物学的活性物質の改変放出に使用される複合酸化ケイ素ベースの材料は、式(I)
SiXnR1 (3−n)R2(I)
(式中、
Xは、反応性基であり、
R1は、C1〜C5アルキルであり、
nは、1、2または3であり、
R2は、非置換もしくは置換アルキルまたはアリールである)
を有する化合物との反応により修飾される。
したがって、本発明の1つの好ましい目的は、式(I)
SiXnR1 (3−n)R2(I)
(式中、
Xは、反応性基であり、
R1は、C1〜C5アルキルであり、
nは、1、2または3であり、
R2は、非置換もしくは置換アルキルまたはアリールである)
を有する化合物との反応により修飾された、生物学的活性物質の改変放出のための複合酸化ケイ素ベースの材料の使用を対象とする。
Xは、C1−C3アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、またはF、Cl、BrもしくはJなどのハロゲン、好ましくはClであり得る。
R2では、アルキルは、任意選択で1個、2個、3個または4個のOH、ジオール、NH2、エポキシおよび/またはCNで置換されていてもよい、1から20個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルであってもよく、ここでは非分岐アルキルが好ましい。適切なアルキルの例は、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−へキシル、n−オクチル、n−デシル、n−ドデシルまたはn−オクタデシルであり、ここではn−オクチルおよびn−オクタデシルが好ましい。
アリールは、フェニル、または例えばフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピルもしくはフェニルブチルなどのフェニルアルキルであってもよく、ここではフェニルブチルが好ましい。
SiXnR1 (3−n)R2(I)
(式中、
Xは、反応性基であり、
R1は、C1〜C5アルキルであり、
nは、1、2または3であり、
R2は、非置換もしくは置換アルキルまたはアリールである)
を有する化合物との反応により修飾される。
したがって、本発明の1つの好ましい目的は、式(I)
SiXnR1 (3−n)R2(I)
(式中、
Xは、反応性基であり、
R1は、C1〜C5アルキルであり、
nは、1、2または3であり、
R2は、非置換もしくは置換アルキルまたはアリールである)
を有する化合物との反応により修飾された、生物学的活性物質の改変放出のための複合酸化ケイ素ベースの材料の使用を対象とする。
Xは、C1−C3アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、またはF、Cl、BrもしくはJなどのハロゲン、好ましくはClであり得る。
R2では、アルキルは、任意選択で1個、2個、3個または4個のOH、ジオール、NH2、エポキシおよび/またはCNで置換されていてもよい、1から20個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルであってもよく、ここでは非分岐アルキルが好ましい。適切なアルキルの例は、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−へキシル、n−オクチル、n−デシル、n−ドデシルまたはn−オクタデシルであり、ここではn−オクチルおよびn−オクタデシルが好ましい。
アリールは、フェニル、または例えばフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピルもしくはフェニルブチルなどのフェニルアルキルであってもよく、ここではフェニルブチルが好ましい。
修飾に使用される式(I)のシラン化合物における特に好ましい実施形態によれば、互いに独立して、
Xは、メトキシ、エトキシまたはハロゲンであり、
R2は、n−オクチル、n−オクタデシル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはフェニルブチルである。
したがって、本発明の特に好ましい目的の1つは、式(I)
(式中、互いに独立して、
Xは、メトキシ、エトキシまたはハロゲンであり、
R2は、n−オクタデシル、n−オクチル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはフェニルブチルである)
のシラン化合物で修飾された、生物学的活性物質の改変放出のための複合酸化ケイ素ベースの材料の使用を対象とする。
有利には、本発明により提供される材料は、生理活性物質の改変放出送達システムにおいてマトリクス形成剤として使用することができる。したがって、本発明はまた、本発明のプロセスにより入手可能であるような、生理活性物質と無機メソ多孔質粒子状材料およびマクロ多孔質粒子状材料とを含む改変放出送達システムを対象とする。
Xは、メトキシ、エトキシまたはハロゲンであり、
R2は、n−オクチル、n−オクタデシル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはフェニルブチルである。
したがって、本発明の特に好ましい目的の1つは、式(I)
(式中、互いに独立して、
Xは、メトキシ、エトキシまたはハロゲンであり、
R2は、n−オクタデシル、n−オクチル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはフェニルブチルである)
のシラン化合物で修飾された、生物学的活性物質の改変放出のための複合酸化ケイ素ベースの材料の使用を対象とする。
有利には、本発明により提供される材料は、生理活性物質の改変放出送達システムにおいてマトリクス形成剤として使用することができる。したがって、本発明はまた、本発明のプロセスにより入手可能であるような、生理活性物質と無機メソ多孔質粒子状材料およびマクロ多孔質粒子状材料とを含む改変放出送達システムを対象とする。
改変放出システムに存在し得る生理活性物質は、それを投与された対象に局所もしくは全身性の生物学的、生理学的または治療学的効果をもたらすことができる、任意の化学物質またはタンパク質であってよい。生理活性物質の好ましい例は、医薬品、生物学的高分子、ワクチン、ビタミンまたはミネラルである。改変放出システム中に存在し得る生物活性物質は、その活性に関して、数ある機能の中でもとりわけ、例えば、感染もしくは炎症を制御または予防するように、細胞成長および組織再生を増進するように、腫瘍成長を制御するように、鎮痛剤として作用するように、抗細胞接着を促進するように、または骨成長を増進するように作用する物質であり得る。他の適切な生理活性物質は、抗ウイルス剤、ホルモン、抗体または治療用タンパク質を包含し得る。さらに他の生理活性物質は、投与される際には生物学的に活性ではないが、対象へ投与されると代謝または他の何らかの機構により生理活性物質へ変換される物質であるプロドラッグを包含する。さらに適切な生理活性物質は、ワクチン、すなわち、抗体の産生を刺激し、1つもしくは複数の疾患に対する免疫を与えるために使用され、疾患の原因物質から調製される物質、その生成物、または合成代替物であって、疾患を誘発することなく抗原として作用するように処理される物質である。
本発明の好ましい実施形態によると、改変放出送達システムは、医薬品を含有する。したがって、本発明の一実施形態は、生理活性物質が医薬品である、改変放出送達システムを対象とする。
本発明のさらに好ましい実施形態によると、改変放出送達システムは、ワクチンを含有する。したがって、本発明の一実施形態は、生理活性物質がワクチンである、改変放出送達システムを対象とする。
本発明の好ましい実施形態によると、改変放出送達システムは、医薬品を含有する。したがって、本発明の一実施形態は、生理活性物質が医薬品である、改変放出送達システムを対象とする。
本発明のさらに好ましい実施形態によると、改変放出送達システムは、ワクチンを含有する。したがって、本発明の一実施形態は、生理活性物質がワクチンである、改変放出送達システムを対象とする。
本明細書では「改変放出」(または放出調節)という用語は、送達システムまたはその一部が液体媒体と接触した際の送達システムまたはその一部からの生理活性物質の放出が、従来の即時放出製剤からの同じ生理活性物質の放出と異なっていることを意味し、ここで放出は、液体媒体中の生理活性物質の溶解性により主に制御される。したがって、改変放出としては、加速放出(すなわち、溶解速度の増大)、持効性または徐放性(sustained)放出、持続(extended)放出、遅効性または緩効性(slow release)、遅延(delayed)放出などが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のプロセスによって得られるようなマクロ細孔およびメソ細孔を含む無機粒子状材料は、特に、生理活性物質の溶解を増大させるのに適しており、特に、水難溶性もしくは水不溶性の生理活性物質の溶解速度を増大させるのに適している。水難溶性物質は、10mg/ml未満、特に5mg/ml未満、より厳密には1mg/ml未満の水溶解性を有すると理解され、実質的に水不溶性物質または不溶性物質は、0.1mg/ml未満の水溶解性を有する物質である。本出願では「水溶性(water-solubility)」または「水溶解性(solubility in water)」という用語は、摂氏25℃で測定したそれぞれの溶解度を指す。
したがって、本発明のもう1つの目的は、本発明によるプロセスによって得られるような生理活性物質、ならびに無機メソ多孔質およびマクロ多孔質粒子状材料を含む改変放出システムを対象とし、ここで上記生理活性物質は、約10mg/ml未満、好ましくは約0.1mg/mlから約5mg/ml、より好ましくは約1mg/ml未満の水溶性を有する。
本発明のプロセスによって得られるようなマクロ細孔およびメソ細孔を含む無機粒子状材料は、特に、生理活性物質の溶解を増大させるのに適しており、特に、水難溶性もしくは水不溶性の生理活性物質の溶解速度を増大させるのに適している。水難溶性物質は、10mg/ml未満、特に5mg/ml未満、より厳密には1mg/ml未満の水溶解性を有すると理解され、実質的に水不溶性物質または不溶性物質は、0.1mg/ml未満の水溶解性を有する物質である。本出願では「水溶性(water-solubility)」または「水溶解性(solubility in water)」という用語は、摂氏25℃で測定したそれぞれの溶解度を指す。
したがって、本発明のもう1つの目的は、本発明によるプロセスによって得られるような生理活性物質、ならびに無機メソ多孔質およびマクロ多孔質粒子状材料を含む改変放出システムを対象とし、ここで上記生理活性物質は、約10mg/ml未満、好ましくは約0.1mg/mlから約5mg/ml、より好ましくは約1mg/ml未満の水溶性を有する。
本発明の別の実施形態では、本発明のプロセスにより入手可能であるような、メソ細孔およびマクロ細孔を含む無機粒子状物質は、液体(すなわち、液体医薬製剤または液体API)のキャリアとして使用することもできる。この場合、生理活性物質自体は、液体であるか、あるいは液体製剤(例えば、油性、脂質、水性製剤)中に溶解されても、または液体製剤に製剤化されてもよい。
したがって、本発明のもう1つの目的は、本発明によるプロセスによって得られるような生理活性物質と無機メソ多孔質粒子状材料およびマクロ多孔質粒子状材料とを含む改変放出システムを対象とし、ここで上記生理活性物質は、液体の状態で存在している。
本発明による改変放出システムは、約0.1から約90重量%、好ましくは約0.2から約75重量%、より好ましくは約5から約40重量%、最も好ましくは約10から約30重量%の量で生理活性物質を含有する。したがって、本発明はまた、本明細書中に記載されるような改変放出システムを対象とし、ここで上記生理活性物質は、約0.1から約90重量%、好ましくは約0.2から約75重量%、より好ましくは約5から約40重量%、最も好ましくは約10から約30重量%の量で存在している。
例えば、適切な溶媒中の生理活性物質の溶液から無機材料への吸着およびそれに続く分離による;例えばエタノール、CH2Cl2またはアセトンなどの適切な溶媒中の生物活性物質の濃縮溶液による無機材料の湿潤含浸とそれに続く溶媒蒸発による;適切な溶媒中の生理活性物質の混合物の噴霧乾燥による;生理活性物質と粒子材料との混合物の加熱による;超臨界流体による薬物充填による;など、当該技術分野で公知の充填技法を使用することにより、生理活性物質を無機粒子状材料に適用することができる。
改変放出システムは、経口、局所または非経口投与形態として、好ましくは経口投与形態として製剤化され得る。その結果として、本発明はさらに、本明細書中に記載されるような改変放出システムの使用を対象とし、ここで前記システムは、経口または局所または非経口投与形態である。
したがって、本発明のもう1つの目的は、本発明によるプロセスによって得られるような生理活性物質と無機メソ多孔質粒子状材料およびマクロ多孔質粒子状材料とを含む改変放出システムを対象とし、ここで上記生理活性物質は、液体の状態で存在している。
本発明による改変放出システムは、約0.1から約90重量%、好ましくは約0.2から約75重量%、より好ましくは約5から約40重量%、最も好ましくは約10から約30重量%の量で生理活性物質を含有する。したがって、本発明はまた、本明細書中に記載されるような改変放出システムを対象とし、ここで上記生理活性物質は、約0.1から約90重量%、好ましくは約0.2から約75重量%、より好ましくは約5から約40重量%、最も好ましくは約10から約30重量%の量で存在している。
例えば、適切な溶媒中の生理活性物質の溶液から無機材料への吸着およびそれに続く分離による;例えばエタノール、CH2Cl2またはアセトンなどの適切な溶媒中の生物活性物質の濃縮溶液による無機材料の湿潤含浸とそれに続く溶媒蒸発による;適切な溶媒中の生理活性物質の混合物の噴霧乾燥による;生理活性物質と粒子材料との混合物の加熱による;超臨界流体による薬物充填による;など、当該技術分野で公知の充填技法を使用することにより、生理活性物質を無機粒子状材料に適用することができる。
改変放出システムは、経口、局所または非経口投与形態として、好ましくは経口投与形態として製剤化され得る。その結果として、本発明はさらに、本明細書中に記載されるような改変放出システムの使用を対象とし、ここで前記システムは、経口または局所または非経口投与形態である。
適切な経口投与形態としては、錠剤、カプセル剤、粉末剤、糖衣錠、懸濁液が挙げられ、適切な局所投与形態としては、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液、ローション剤、粉末剤、液剤(solutions)、ペースト、ゲル、スプレー、噴霧剤(aerosol)またはオイルが挙げられる。
経口投与形態が使用される場合、錠剤、カプセル剤および粉末剤が好ましく、局所投与形態が使用される場合には、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液および粉末剤が好ましい。したがって、本発明はまた、本明細書中に記載されるような改変放出システムを対象とし、ここで上記放出システムは、錠剤、カプセル剤、粉末剤もしくは糖衣錠である経口適用形態、または軟膏剤、クリーム剤、懸濁液もしくは粉末剤である局所投与形態、および非経口投与形態であり、微粒子を含むか、または、留置用剤(インプラント:implant)である。
改変放出システムは、生命体に、好ましくは哺乳動物に、より好ましくはヒトに、少なくとも1つの生理活性物質を投与するために使用されるのに適している。したがって、本発明はまた、哺乳動物に、好ましくはヒトに、少なくとも1つの生理活性物質を投与するための本明細書中に記載されるような改変放出システムの使用を対象とする。
上述の適用形態は、当該技術分野でよく知られている。例えば、改変放出システムが錠剤またはカプセル剤の形態である場合、生理活性物質を充填した無機材料は、例えばエタノール、グリセロール、水などのような経口の無毒性および薬学的に許容される不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末剤は、生理活性物質を充填した無機材料自体で構成され得、これは、さらに細かく砕かれてもよく、または例えば生理活性物質を充填した無機物質(細かく砕かれていてもよい)を、例えば食用炭水化物(例えば、デンプンもしくはマンニトールなど)のような細かく砕いた医薬賦形剤と混合することにより調製することができる。同様に、香味料、防腐剤、分散剤および色素が存在してもよい。
カプセル剤は、上述したような粉末混合物を調製し、成形したゼラチンのシェルにそれらを充填することにより製造することができる。例えば高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態のポリエチレングリコールのような流動促進剤(glidants)および潤滑剤を、充填操作前に粉末混合物へ添加することができる。同様に、カプセル剤を摂取した後の薬剤の有効性(availability)を改善するために、例えば寒天(agar-agar)、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤を添加してもよい。
経口投与形態が使用される場合、錠剤、カプセル剤および粉末剤が好ましく、局所投与形態が使用される場合には、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液および粉末剤が好ましい。したがって、本発明はまた、本明細書中に記載されるような改変放出システムを対象とし、ここで上記放出システムは、錠剤、カプセル剤、粉末剤もしくは糖衣錠である経口適用形態、または軟膏剤、クリーム剤、懸濁液もしくは粉末剤である局所投与形態、および非経口投与形態であり、微粒子を含むか、または、留置用剤(インプラント:implant)である。
改変放出システムは、生命体に、好ましくは哺乳動物に、より好ましくはヒトに、少なくとも1つの生理活性物質を投与するために使用されるのに適している。したがって、本発明はまた、哺乳動物に、好ましくはヒトに、少なくとも1つの生理活性物質を投与するための本明細書中に記載されるような改変放出システムの使用を対象とする。
上述の適用形態は、当該技術分野でよく知られている。例えば、改変放出システムが錠剤またはカプセル剤の形態である場合、生理活性物質を充填した無機材料は、例えばエタノール、グリセロール、水などのような経口の無毒性および薬学的に許容される不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末剤は、生理活性物質を充填した無機材料自体で構成され得、これは、さらに細かく砕かれてもよく、または例えば生理活性物質を充填した無機物質(細かく砕かれていてもよい)を、例えば食用炭水化物(例えば、デンプンもしくはマンニトールなど)のような細かく砕いた医薬賦形剤と混合することにより調製することができる。同様に、香味料、防腐剤、分散剤および色素が存在してもよい。
カプセル剤は、上述したような粉末混合物を調製し、成形したゼラチンのシェルにそれらを充填することにより製造することができる。例えば高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態のポリエチレングリコールのような流動促進剤(glidants)および潤滑剤を、充填操作前に粉末混合物へ添加することができる。同様に、カプセル剤を摂取した後の薬剤の有効性(availability)を改善するために、例えば寒天(agar-agar)、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤を添加してもよい。
さらに、望ましい場合、または必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を同様に混合物に組み込んでもよい。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシから作製される甘味料、例えばアラビアゴム(アカシア)、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ(ワックス)などが挙げられる。これらの投薬形態(dosage forms)で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を造粒または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることで製剤化される。粉末混合物は、適切な様式で細かく砕かれてもよい無機物質中に充填された活性物質を、上述したような希釈剤または基剤と、および任意選択で、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのような結合剤、例えばパラフィンのような溶解遅延剤、例えば第四級塩のような吸収促進剤、および/または例えばベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムのような吸着剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、例えばシロップ、デンプンペースト、アカディアの粘液(acadia mucilage)またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液のような結合剤でそれを湿潤させ、それをふるいに通して圧縮することにより造粒することができる。造粒に対する代替法として、粉末混合物を打錠機に通して、それにより不均一な形状の塊を得て、それを壊して顆粒を形成することもできる。顆粒は、錠剤鋳型への付着を防止するためにステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化してもよい。次いで、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。生理活性物質を充填した無機材料はまた、自由流動性の不活性賦形剤と組み合わせ、続いて造粒または乾式圧縮工程を実施することなく、直接圧縮して、錠剤を得ることもできる。シェラック密封層、糖もしくはポリマー材料の層およびロウの光沢層からなる透明または不透明な保護層が存在してもよい。各投薬単位間での区別が可能になるように、これらのコーティングに色素を添加してもよい。
外部組織(external tissue)、例えば口および皮膚の治療に関して、製剤は、好ましくは局所軟膏剤またはクリーム剤として塗布される。軟膏剤を与える製剤の場合、生理活性物質を充填した無機材料は、パラフィンまたは水混和性クリーム基剤のいずれかとともに用いることができる。あるいは、生理活性物質を充填した無機材料は、クリーム剤が得られるように水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とともに製剤化することができる。
外部組織(external tissue)、例えば口および皮膚の治療に関して、製剤は、好ましくは局所軟膏剤またはクリーム剤として塗布される。軟膏剤を与える製剤の場合、生理活性物質を充填した無機材料は、パラフィンまたは水混和性クリーム基剤のいずれかとともに用いることができる。あるいは、生理活性物質を充填した無機材料は、クリーム剤が得られるように水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とともに製剤化することができる。
「留置用剤」という用語は、任意の適切な体組織または腔に置かれて、リザーバーまたはプールを形成し、周囲の組織および器官へゆっくり移動し、最終的に全身に分布することになる、固体の改変放出送達システムを示す。しかしながら、これらの特徴は、当技術分野において常に厳格に従っているというわけではなく、したがって、本発明の範囲内には、液体の留置用剤および固体のデポ剤、さらには、それぞれについて固体および液体の混合形態さえも包含されることを意図する。
さらに含まれるのは、皮膚の表皮層の下、すなわち、治療を受ける患者の皮膚の表皮と真皮との間に置かれる留置用剤である。かかる留置用剤は、この送達技術において一般的に使用される周知の原理および材料により製剤化され、患者の全身循環中への活性成分の制御された放出、持効性放出および/または遅延放出をもたらすような方法で調製され得る。有利には、このようなタイプの留置用剤は、最小限の切開により容易に投与および除去することができ、または、このような目的で当技術分野において周知の留置剤用シリンジ(implant syringe)を使用することによって投与することができる。固体の改変放出送達システムはまた、キャリア液体を使用するシリンジを介して微粒子(マイクロパーティクル)の形態で非経口的に投与することができる。好ましくは、微粒子は、キャリア液体と混合されて、患者に注入される。一実施形態において、微粒子は、有機溶媒と混合されて、患者に注入され得る液体またはゲルを生成する。
さらに、口内での局所適用に適合した製剤は、ロゼンジ(菱型糖果)、トローチおよび洗口液(マウスウオッシュ)を包含する。
さらに含まれるのは、皮膚の表皮層の下、すなわち、治療を受ける患者の皮膚の表皮と真皮との間に置かれる留置用剤である。かかる留置用剤は、この送達技術において一般的に使用される周知の原理および材料により製剤化され、患者の全身循環中への活性成分の制御された放出、持効性放出および/または遅延放出をもたらすような方法で調製され得る。有利には、このようなタイプの留置用剤は、最小限の切開により容易に投与および除去することができ、または、このような目的で当技術分野において周知の留置剤用シリンジ(implant syringe)を使用することによって投与することができる。固体の改変放出送達システムはまた、キャリア液体を使用するシリンジを介して微粒子(マイクロパーティクル)の形態で非経口的に投与することができる。好ましくは、微粒子は、キャリア液体と混合されて、患者に注入される。一実施形態において、微粒子は、有機溶媒と混合されて、患者に注入され得る液体またはゲルを生成する。
さらに、口内での局所適用に適合した製剤は、ロゼンジ(菱型糖果)、トローチおよび洗口液(マウスウオッシュ)を包含する。
以下の例は本発明を説明するものであり、それらに限定されない。
例:
例1:
1Lのショットガラスボトル中で、71.05gのポリエチレングリコール10,000および尿素63.00gを、マグネチックスターラーバーの使用により、0.01M酢酸700mL中に溶解させる。ポリエチレングリコールおよび尿素が完全に溶解したら(8〜15分)、その溶液を、低温恒温槽(Lauda ECO 415 S)であらかじめ3℃に冷却しておいた1Lのダブルジャケットの3首反応器(double jacketed, 3-necked reactor)に移す。反応器には、オーバーヘッドスターラー(Heidolph Ruhrwerk RZR 2101 Control)と、各ブレードがそれぞれ3つの異なる高さで配置されたマルチ撹拌ブレード(multi-stir blade)とが備え付けられている。プロセスの開始前に製造業者の指示に従ってトルクに関してオーバーヘッドスターラーをゼロに合わせる。溶液を250rpmで撹拌して、約45分後、5℃の温度まで冷却する。この温度に達したら、撹拌を中断し、テトラメチルシロキサン366.10gを溶液に添加し、反応混合物を作成する。この時点において、撹拌を250rpmで継続する。30分間撹拌後、反応混合物温度を調節する低温恒温槽の温度を30℃に上げて、反応混合物をさらに50分間撹拌する。オーバーヘッドスターラーのトルクが3.1Ncmに達したら、撹拌速度を500rpmに上げる。500rpmで5分間撹拌後、撹拌速度を600rpmに上げる。この速度でさらに40分間撹拌後、速度を250rpmに下げて、低温恒温槽の温度を80℃に設定する。その後、この懸濁液をこの速度および温度で5時間撹拌する。5時間経過時、この反応混合物を40℃未満まで冷却し、結果として生じる懸濁液を反応器から2Lビーカーに排出する。減圧濾過を利用して粒子状シリカ材料を母液から分離し、まず水で洗浄した後、次いでメタノールで洗浄する。メタノールの大部分の除去後、残存するシリカ粉末は白色であり、自由流動性がある。シリカ粉末を磁器皿に置き、100℃に設定した真空乾燥オーブンで4時間乾燥させる。その後、シリカ粉末を200μm金属シーブ(metal sieve)でふるいにかける。材料をその後、有機材料を除去するために600℃で5時間、焼成する。
焼成したシリカゲルの表面積およびメソ細孔サイズを窒素吸脱測定法を使用して分析し、マクロ細孔サイズを水銀圧入ポロシメトリーにより、粒径分布をレーザー光散乱により測定する。メソ細孔サイズは、BJH吸着法を使用して求める。
本実施例および他のすべての例の粒子測定は、以下の機器を使用して行う:
− Hg圧入:Quantachrome Instruments(1900 Corporate Drive Boynton Beach, Florida 33426 USA)製のPoreMaster 60
− BET:Micromeritics Instrument Corporation(4356 Communications Drive, Norcross, GA 30093−2901, USA)製のAccelerated Surface Area and Porosimetry System ASAP(登録商標)2420
− Malvern Instruments Ltd(Enigma Business Park, Grovewood Road, Malvern, Worcestershire WR14 1XZ, United Kingdom)製のMalvern Mastersizer 2000
結果:
窒素吸着/脱着
表面積:743.2m2/g
細孔容積:0.80cm3/g
メソ細孔サイズ:40.6Å
水銀ポロシメトリー:
マクロ細孔サイズ:6.1μm
粒径分布
d(10)−5.1μm
d(50)−15.8μm
d(90)−34.4μm
例:
例1:
1Lのショットガラスボトル中で、71.05gのポリエチレングリコール10,000および尿素63.00gを、マグネチックスターラーバーの使用により、0.01M酢酸700mL中に溶解させる。ポリエチレングリコールおよび尿素が完全に溶解したら(8〜15分)、その溶液を、低温恒温槽(Lauda ECO 415 S)であらかじめ3℃に冷却しておいた1Lのダブルジャケットの3首反応器(double jacketed, 3-necked reactor)に移す。反応器には、オーバーヘッドスターラー(Heidolph Ruhrwerk RZR 2101 Control)と、各ブレードがそれぞれ3つの異なる高さで配置されたマルチ撹拌ブレード(multi-stir blade)とが備え付けられている。プロセスの開始前に製造業者の指示に従ってトルクに関してオーバーヘッドスターラーをゼロに合わせる。溶液を250rpmで撹拌して、約45分後、5℃の温度まで冷却する。この温度に達したら、撹拌を中断し、テトラメチルシロキサン366.10gを溶液に添加し、反応混合物を作成する。この時点において、撹拌を250rpmで継続する。30分間撹拌後、反応混合物温度を調節する低温恒温槽の温度を30℃に上げて、反応混合物をさらに50分間撹拌する。オーバーヘッドスターラーのトルクが3.1Ncmに達したら、撹拌速度を500rpmに上げる。500rpmで5分間撹拌後、撹拌速度を600rpmに上げる。この速度でさらに40分間撹拌後、速度を250rpmに下げて、低温恒温槽の温度を80℃に設定する。その後、この懸濁液をこの速度および温度で5時間撹拌する。5時間経過時、この反応混合物を40℃未満まで冷却し、結果として生じる懸濁液を反応器から2Lビーカーに排出する。減圧濾過を利用して粒子状シリカ材料を母液から分離し、まず水で洗浄した後、次いでメタノールで洗浄する。メタノールの大部分の除去後、残存するシリカ粉末は白色であり、自由流動性がある。シリカ粉末を磁器皿に置き、100℃に設定した真空乾燥オーブンで4時間乾燥させる。その後、シリカ粉末を200μm金属シーブ(metal sieve)でふるいにかける。材料をその後、有機材料を除去するために600℃で5時間、焼成する。
焼成したシリカゲルの表面積およびメソ細孔サイズを窒素吸脱測定法を使用して分析し、マクロ細孔サイズを水銀圧入ポロシメトリーにより、粒径分布をレーザー光散乱により測定する。メソ細孔サイズは、BJH吸着法を使用して求める。
本実施例および他のすべての例の粒子測定は、以下の機器を使用して行う:
− Hg圧入:Quantachrome Instruments(1900 Corporate Drive Boynton Beach, Florida 33426 USA)製のPoreMaster 60
− BET:Micromeritics Instrument Corporation(4356 Communications Drive, Norcross, GA 30093−2901, USA)製のAccelerated Surface Area and Porosimetry System ASAP(登録商標)2420
− Malvern Instruments Ltd(Enigma Business Park, Grovewood Road, Malvern, Worcestershire WR14 1XZ, United Kingdom)製のMalvern Mastersizer 2000
結果:
窒素吸着/脱着
表面積:743.2m2/g
細孔容積:0.80cm3/g
メソ細孔サイズ:40.6Å
水銀ポロシメトリー:
マクロ細孔サイズ:6.1μm
粒径分布
d(10)−5.1μm
d(50)−15.8μm
d(90)−34.4μm
例2:低トルク法(Lower Torque Method)
1Lのショットガラスボトル中で、71.05gのポリエチレングリコール10,000および尿素63.00gを、マグネチックスターラーバーの使用により、0.01M酢酸700mL中に溶解させる。ポリエチレングリコールおよび尿素が完全に溶解したら(8〜15分)、その溶液を、低温恒温槽(Lauda ECO 415 S)であらかじめ3℃に冷却しておいた1Lのダブルジャケットの3首反応器に移す。反応器には、オーバーヘッドスターラー(Heidolph Ruhrwerk RZR 2101 Control)と、各ブレードがそれぞれ3つの異なる高さで配置されたマルチ撹拌ブレードとが備え付けられている。プロセスの開始前に製造業者の指示に従ってトルクに関してオーバーヘッドスターラーをゼロに合わせる。溶液を250rpmで撹拌して、約45分後、5℃の温度まで冷却する。この温度に達したら、撹拌を中断し、テトラメチルシロキサン366.10gを溶液に添加し、反応混合物を作成する。この時点において、撹拌を250rpmで継続する。30分間撹拌後、反応混合物温度を調節する低温恒温槽の温度を30℃に上げて、反応混合物をさらに50分間撹拌する。オーバーヘッドスターラーのトルクが2.0Ncmに達したら、撹拌速度を500rpmに上げる。500rpmで5分間撹拌後、撹拌速度を600rpmに上げる。この速度でさらに40分間撹拌後、速度を250rpmに下げて、低温恒温槽の温度を80℃に設定する。その後、この懸濁液をこの速度および温度で5時間撹拌する。5時間経過時、この反応混合物を40℃未満まで冷却し、結果として生じる懸濁液を反応器から2Lビーカーに排出した。減圧濾過を利用して粒子状シリカ材料を母液から分離し、まず水で洗浄した後、次いでメタノールで洗浄する。メタノールの大部分の除去後、残存するシリカ粉末は白色であり、自由流動性がある。シリカ粉末を磁器皿に置き、100℃に設定した真空乾燥オーブンで4時間乾燥させる。その後、シリカ粉末を200μm金属シーブでふるいにかける。材料をその後、有機材料を除去するために600℃で5時間、焼成する。
焼成したシリカゲルの表面積およびメソ細孔サイズを窒素吸脱測定法を使用して分析し、マクロ細孔サイズを水銀圧入ポロシメトリーにより、粒径分布をレーザー光散乱により測定した。
結果:
窒素吸着/脱着
表面積:795.6m2/g
細孔容積:0.86cm3/g
メソ細孔サイズ:40.7Å
水銀ポロシメトリー:
マクロ細孔サイズ:2.3μm
粒径分布
d(10)−3.5μm
d(50)−7.6μm
d(90)−20.8μm
1Lのショットガラスボトル中で、71.05gのポリエチレングリコール10,000および尿素63.00gを、マグネチックスターラーバーの使用により、0.01M酢酸700mL中に溶解させる。ポリエチレングリコールおよび尿素が完全に溶解したら(8〜15分)、その溶液を、低温恒温槽(Lauda ECO 415 S)であらかじめ3℃に冷却しておいた1Lのダブルジャケットの3首反応器に移す。反応器には、オーバーヘッドスターラー(Heidolph Ruhrwerk RZR 2101 Control)と、各ブレードがそれぞれ3つの異なる高さで配置されたマルチ撹拌ブレードとが備え付けられている。プロセスの開始前に製造業者の指示に従ってトルクに関してオーバーヘッドスターラーをゼロに合わせる。溶液を250rpmで撹拌して、約45分後、5℃の温度まで冷却する。この温度に達したら、撹拌を中断し、テトラメチルシロキサン366.10gを溶液に添加し、反応混合物を作成する。この時点において、撹拌を250rpmで継続する。30分間撹拌後、反応混合物温度を調節する低温恒温槽の温度を30℃に上げて、反応混合物をさらに50分間撹拌する。オーバーヘッドスターラーのトルクが2.0Ncmに達したら、撹拌速度を500rpmに上げる。500rpmで5分間撹拌後、撹拌速度を600rpmに上げる。この速度でさらに40分間撹拌後、速度を250rpmに下げて、低温恒温槽の温度を80℃に設定する。その後、この懸濁液をこの速度および温度で5時間撹拌する。5時間経過時、この反応混合物を40℃未満まで冷却し、結果として生じる懸濁液を反応器から2Lビーカーに排出した。減圧濾過を利用して粒子状シリカ材料を母液から分離し、まず水で洗浄した後、次いでメタノールで洗浄する。メタノールの大部分の除去後、残存するシリカ粉末は白色であり、自由流動性がある。シリカ粉末を磁器皿に置き、100℃に設定した真空乾燥オーブンで4時間乾燥させる。その後、シリカ粉末を200μm金属シーブでふるいにかける。材料をその後、有機材料を除去するために600℃で5時間、焼成する。
焼成したシリカゲルの表面積およびメソ細孔サイズを窒素吸脱測定法を使用して分析し、マクロ細孔サイズを水銀圧入ポロシメトリーにより、粒径分布をレーザー光散乱により測定した。
結果:
窒素吸着/脱着
表面積:795.6m2/g
細孔容積:0.86cm3/g
メソ細孔サイズ:40.7Å
水銀ポロシメトリー:
マクロ細孔サイズ:2.3μm
粒径分布
d(10)−3.5μm
d(50)−7.6μm
d(90)−20.8μm
例3:高トルク法(Higher Torque Method)
1Lのショットガラスボトル中で、71.05gのポリエチレングリコール10,000および尿素63.00gを、マグネチックスターラーバーの使用により、0.01M酢酸700mL中に溶解させる。ポリエチレングリコールおよび尿素が完全に溶解したら(8〜15分)、その溶液を、低温恒温槽(Lauda ECO 415 S)であらかじめ3℃に冷却しておいた1Lのダブルジャケットの3口反応器に移す。反応器には、オーバーヘッドスターラー(Heidolph Ruhrwerk RZR 2101 Control)と、各ブレードがそれぞれ3つの異なる高さで配置されたマルチ撹拌ブレードとが備え付けられている。プロセスの開始前に製造業者の指示に従ってトルクに関してオーバーヘッドスターラーをゼロに合わせる。溶液を250rpmで撹拌して、約45分後、5℃の温度まで冷却する。この温度に達したら、撹拌を中断し、テトラメチルシロキサン366.10gを溶液に添加し、反応混合物を作成する。この時点において、撹拌を250rpmで継続する。30分間撹拌後、反応混合物温度を調節する低温恒温槽の温度を30℃に上げて、反応混合物をさらに50分間撹拌する。オーバーヘッドスターラーのトルクが4.5Ncmに達したら、撹拌速度を500rpmに上げる。500rpmで5分間撹拌後、撹拌速度を600rpmに上げる。この速度でさらに40分間撹拌後、速度を250rpmに下げて、低温恒温槽の温度を80℃に設定する。その後、この懸濁液をこの速度および温度で5時間撹拌する。5時間経過時、この反応混合物を40℃未満まで冷却し、結果として生じる懸濁液を反応器から2Lビーカーに排出する。減圧濾過を利用して粒子状シリカ材料を母液から分離し、まず水で洗浄した後、次いでメタノールで洗浄する。メタノールの大部分の除去後、残存するシリカ粉末は白色であり、自由流動性がある。シリカ粉末を磁器皿に置き、100℃に設定した真空乾燥オーブンで4時間乾燥させる。その後、シリカ粉末を200μm金属シーブでふるいにかける。材料をその後、有機材料を除去するために600℃で5時間、焼成する。
焼成したシリカゲルの表面積およびメソ細孔サイズを窒素吸脱測定法を使用して分析し、マクロ細孔サイズを水銀圧入ポロシメトリーにより、粒径分布をレーザー光散乱により測定する。
結果:
窒素吸着/脱着
表面積:876.8m2/g
細孔容積:0.92cm3/g
メソ細孔サイズ:39.3Å
水銀ポロシメトリー:
マクロ細孔サイズ:6.9μm
粒径分布
d(10)−5.4μm
d(50)−18.0μm
d(90)−42.6μm
1Lのショットガラスボトル中で、71.05gのポリエチレングリコール10,000および尿素63.00gを、マグネチックスターラーバーの使用により、0.01M酢酸700mL中に溶解させる。ポリエチレングリコールおよび尿素が完全に溶解したら(8〜15分)、その溶液を、低温恒温槽(Lauda ECO 415 S)であらかじめ3℃に冷却しておいた1Lのダブルジャケットの3口反応器に移す。反応器には、オーバーヘッドスターラー(Heidolph Ruhrwerk RZR 2101 Control)と、各ブレードがそれぞれ3つの異なる高さで配置されたマルチ撹拌ブレードとが備え付けられている。プロセスの開始前に製造業者の指示に従ってトルクに関してオーバーヘッドスターラーをゼロに合わせる。溶液を250rpmで撹拌して、約45分後、5℃の温度まで冷却する。この温度に達したら、撹拌を中断し、テトラメチルシロキサン366.10gを溶液に添加し、反応混合物を作成する。この時点において、撹拌を250rpmで継続する。30分間撹拌後、反応混合物温度を調節する低温恒温槽の温度を30℃に上げて、反応混合物をさらに50分間撹拌する。オーバーヘッドスターラーのトルクが4.5Ncmに達したら、撹拌速度を500rpmに上げる。500rpmで5分間撹拌後、撹拌速度を600rpmに上げる。この速度でさらに40分間撹拌後、速度を250rpmに下げて、低温恒温槽の温度を80℃に設定する。その後、この懸濁液をこの速度および温度で5時間撹拌する。5時間経過時、この反応混合物を40℃未満まで冷却し、結果として生じる懸濁液を反応器から2Lビーカーに排出する。減圧濾過を利用して粒子状シリカ材料を母液から分離し、まず水で洗浄した後、次いでメタノールで洗浄する。メタノールの大部分の除去後、残存するシリカ粉末は白色であり、自由流動性がある。シリカ粉末を磁器皿に置き、100℃に設定した真空乾燥オーブンで4時間乾燥させる。その後、シリカ粉末を200μm金属シーブでふるいにかける。材料をその後、有機材料を除去するために600℃で5時間、焼成する。
焼成したシリカゲルの表面積およびメソ細孔サイズを窒素吸脱測定法を使用して分析し、マクロ細孔サイズを水銀圧入ポロシメトリーにより、粒径分布をレーザー光散乱により測定する。
結果:
窒素吸着/脱着
表面積:876.8m2/g
細孔容積:0.92cm3/g
メソ細孔サイズ:39.3Å
水銀ポロシメトリー:
マクロ細孔サイズ:6.9μm
粒径分布
d(10)−5.4μm
d(50)−18.0μm
d(90)−42.6μm
例4:比較例:相分離の視覚的表示の使用
1Lのショットガラスボトル中で、71.05gのポリエチレングリコール10,000および尿素63.00gを、マグネチックスターラーバーの使用により、0.01M酢酸700mL中に溶解させる。ポリエチレングリコールおよび尿素が完全に溶解したら(8〜15分)、その溶液を、低温恒温槽(Lauda ECO 415 S)であらかじめ3℃に冷却しておいた1Lのダブルジャケットの3首反応器に移す。反応器には、オーバーヘッドスターラー(Heidolph Ruhrwerk RZR 2101 Control)と、各ブレードがそれぞれ3つの異なる高さで配置されたマルチ撹拌ブレードとが備え付けられている。溶液を250rpmで撹拌して、約51分後、5℃の温度まで冷却する。この温度に達したら、撹拌を中断し、テトラメチルシロキサン366.08gを溶液に添加し、反応混合物を作成する。この時点において、撹拌を250rpmで継続する。30分間撹拌後、反応混合物温度を調節する低温恒温槽の温度を30℃に上げて、反応混合物をさらに50分間撹拌する。その後、撹拌を止めて、約32分後相分離が生じることを確認する。相分離の確認後、約15分後に250rpmの速度で撹拌を再開する。さらに5分後、撹拌速度を500rpmに上げて、さらに5分後、撹拌を600rpmに上げる。この速度でさらに40分間撹拌後、速度を250rpmに下げて、低温恒温槽の温度を80℃に設定する。その後、この懸濁液をこの速度および温度で5時間撹拌する。5時間経過時、この反応混合物を40℃未満まで冷却し、結果として生じる懸濁液を反応器から2Lビーカーに排出する。減圧濾過を利用して粒子状シリカ材料を母液から分離し、まず水で洗浄した後、次いでメタノールで洗浄する。メタノールの大部分の除去後、残存するシリカ粉末は白色であり、自由流動性がある。シリカ粉末を磁器皿に置き、100℃に設定した真空乾燥オーブンで4時間乾燥させる。その後、シリカ粉末を200μm金属シーブでふるいにかける。材料をその後、有機材料を除去するために600℃で5時間、焼成する。
焼成したシリカゲルの表面積およびメソ細孔サイズを窒素吸脱測定法を使用して分析し、マクロ細孔サイズを水銀圧入ポロシメトリーにより、粒径分布をレーザー光散乱により測定する。
結果:
窒素吸着/脱着
表面積:749.8m2/g
細孔容積:0.73cm3/g
メソ細孔サイズ:37.7Å
水銀ポロシメトリー:
マクロ細孔サイズ:4.8μm
粒径分布
d(10)−5.8μm
d(50)−20.8μm
d(90)−53.4μm
1Lのショットガラスボトル中で、71.05gのポリエチレングリコール10,000および尿素63.00gを、マグネチックスターラーバーの使用により、0.01M酢酸700mL中に溶解させる。ポリエチレングリコールおよび尿素が完全に溶解したら(8〜15分)、その溶液を、低温恒温槽(Lauda ECO 415 S)であらかじめ3℃に冷却しておいた1Lのダブルジャケットの3首反応器に移す。反応器には、オーバーヘッドスターラー(Heidolph Ruhrwerk RZR 2101 Control)と、各ブレードがそれぞれ3つの異なる高さで配置されたマルチ撹拌ブレードとが備え付けられている。溶液を250rpmで撹拌して、約51分後、5℃の温度まで冷却する。この温度に達したら、撹拌を中断し、テトラメチルシロキサン366.08gを溶液に添加し、反応混合物を作成する。この時点において、撹拌を250rpmで継続する。30分間撹拌後、反応混合物温度を調節する低温恒温槽の温度を30℃に上げて、反応混合物をさらに50分間撹拌する。その後、撹拌を止めて、約32分後相分離が生じることを確認する。相分離の確認後、約15分後に250rpmの速度で撹拌を再開する。さらに5分後、撹拌速度を500rpmに上げて、さらに5分後、撹拌を600rpmに上げる。この速度でさらに40分間撹拌後、速度を250rpmに下げて、低温恒温槽の温度を80℃に設定する。その後、この懸濁液をこの速度および温度で5時間撹拌する。5時間経過時、この反応混合物を40℃未満まで冷却し、結果として生じる懸濁液を反応器から2Lビーカーに排出する。減圧濾過を利用して粒子状シリカ材料を母液から分離し、まず水で洗浄した後、次いでメタノールで洗浄する。メタノールの大部分の除去後、残存するシリカ粉末は白色であり、自由流動性がある。シリカ粉末を磁器皿に置き、100℃に設定した真空乾燥オーブンで4時間乾燥させる。その後、シリカ粉末を200μm金属シーブでふるいにかける。材料をその後、有機材料を除去するために600℃で5時間、焼成する。
焼成したシリカゲルの表面積およびメソ細孔サイズを窒素吸脱測定法を使用して分析し、マクロ細孔サイズを水銀圧入ポロシメトリーにより、粒径分布をレーザー光散乱により測定する。
結果:
窒素吸着/脱着
表面積:749.8m2/g
細孔容積:0.73cm3/g
メソ細孔サイズ:37.7Å
水銀ポロシメトリー:
マクロ細孔サイズ:4.8μm
粒径分布
d(10)−5.8μm
d(50)−20.8μm
d(90)−53.4μm
例5:薬物充填
主にコレステロール値を下げるために使用される合成化合物であり、水溶液中に難溶性である(水中で0.3μg/ml; Vogt, M.ら Eur J Pharm Biopharm 68 (2) (2008) 283-288を参照)フェノフィブラートをモデル薬物として使用する。
本発明のシリカ材料は、湿式含浸を使用することによりフェノフィブラートを充填された薬物である。この目的で、フェノフィブラート10.74gを、室温でアセトン40mL中に溶解させる。400mlのビーカー(水浴により60℃に加熱;オーバーヘッドスターラーおよびパドルを備えた)中に、例1により合成されたシリカ材料25.02gを充填する。フェノフィブラート溶液を30mlのシリンジ内に抜き取り、ルアーロックシステム(Luer-lock system)の使用を通じてPEEKチューブに接続する。その後、シリンジをシリンポンプ(syrine pump)(Harvard Apparatus PHD Ultra)に置き、0.75ml/分の速度で注入を開始する。注入中、PEEKチューブの端を、ビーカー内のシリカの表面の真上に置き、装填中、オーバーヘッドモーター(Heidolph Ruhrwerk RZR 2102 Control)と、ビーカーの内径と一致するように切断されたPTFEスターラーとを使用して15rpmの速度で撹拌する。ビーカーは、パラフィンの薄膜で覆い、(1)フェノフィブラート溶液を送達するPEEKチューブ(2)生成物(product)上方に窒素のわずかな流れを送達するチューブ、および(3)シリカからのアセトンの蒸発を促すために使用される真空ラインを収容するように作製された3口(three ports)を備えている。含浸およびそれに続く蒸発の手順を、フェノフィブラート溶液全体が蒸発するまで繰り返す。さらに、得られた粉末を50℃で一晩、真空下で乾燥させる。結果として生じる薬物装填量は、30重量%である。
上述されるように調製されたフェノフィブラート充填製剤および純粋な結晶性フェノフィブラートの溶解速度を、オンラインUVサンプラーおよび測定システム(Sotax製の溶解システム:Agilent photometer 8453を備えたSotax AT 7 smart on/offline)(条件:ペプシンを含まない疑似胃液(SGF);1000mL容器;37℃;75rpm;0.1%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS))を備えたUSP Apparatus II(回転パドル)溶解テスターを使用して試験する。比較の目的で、同じ溶解試験を純粋な結晶性フェノフィブラートで行う。
試験したフェノフィブラートを充填したサンプルは、フェノフィブラート50mgを含有しており、これは、UV検出器を伴う高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により確認され、純粋な結晶性フェノフィブラートは、同量(50mg)で試験する。図1は、試験したサンプルの溶解速度の概要を示す。
充填の成否を評価するために、XRD(STOE & CIE GmbH Stoe StadiP 611 KL)およびDSC(Mettler Toledo DSC 821e示差走査熱量分析器)による測定を行う。結果から、使用したAPIがキャリアの表面の非晶質形態に沈着していることが確認できる。
結果として得られる30重量%の薬物充填量は、NMR(クライオプローブを伴うBruker Avance 500 NMR分光器)により再確認することができる。
主にコレステロール値を下げるために使用される合成化合物であり、水溶液中に難溶性である(水中で0.3μg/ml; Vogt, M.ら Eur J Pharm Biopharm 68 (2) (2008) 283-288を参照)フェノフィブラートをモデル薬物として使用する。
本発明のシリカ材料は、湿式含浸を使用することによりフェノフィブラートを充填された薬物である。この目的で、フェノフィブラート10.74gを、室温でアセトン40mL中に溶解させる。400mlのビーカー(水浴により60℃に加熱;オーバーヘッドスターラーおよびパドルを備えた)中に、例1により合成されたシリカ材料25.02gを充填する。フェノフィブラート溶液を30mlのシリンジ内に抜き取り、ルアーロックシステム(Luer-lock system)の使用を通じてPEEKチューブに接続する。その後、シリンジをシリンポンプ(syrine pump)(Harvard Apparatus PHD Ultra)に置き、0.75ml/分の速度で注入を開始する。注入中、PEEKチューブの端を、ビーカー内のシリカの表面の真上に置き、装填中、オーバーヘッドモーター(Heidolph Ruhrwerk RZR 2102 Control)と、ビーカーの内径と一致するように切断されたPTFEスターラーとを使用して15rpmの速度で撹拌する。ビーカーは、パラフィンの薄膜で覆い、(1)フェノフィブラート溶液を送達するPEEKチューブ(2)生成物(product)上方に窒素のわずかな流れを送達するチューブ、および(3)シリカからのアセトンの蒸発を促すために使用される真空ラインを収容するように作製された3口(three ports)を備えている。含浸およびそれに続く蒸発の手順を、フェノフィブラート溶液全体が蒸発するまで繰り返す。さらに、得られた粉末を50℃で一晩、真空下で乾燥させる。結果として生じる薬物装填量は、30重量%である。
上述されるように調製されたフェノフィブラート充填製剤および純粋な結晶性フェノフィブラートの溶解速度を、オンラインUVサンプラーおよび測定システム(Sotax製の溶解システム:Agilent photometer 8453を備えたSotax AT 7 smart on/offline)(条件:ペプシンを含まない疑似胃液(SGF);1000mL容器;37℃;75rpm;0.1%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS))を備えたUSP Apparatus II(回転パドル)溶解テスターを使用して試験する。比較の目的で、同じ溶解試験を純粋な結晶性フェノフィブラートで行う。
試験したフェノフィブラートを充填したサンプルは、フェノフィブラート50mgを含有しており、これは、UV検出器を伴う高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により確認され、純粋な結晶性フェノフィブラートは、同量(50mg)で試験する。図1は、試験したサンプルの溶解速度の概要を示す。
充填の成否を評価するために、XRD(STOE & CIE GmbH Stoe StadiP 611 KL)およびDSC(Mettler Toledo DSC 821e示差走査熱量分析器)による測定を行う。結果から、使用したAPIがキャリアの表面の非晶質形態に沈着していることが確認できる。
結果として得られる30重量%の薬物充填量は、NMR(クライオプローブを伴うBruker Avance 500 NMR分光器)により再確認することができる。
Claims (16)
- 主に酸化ケイ素で構成され、メソ細孔およびマクロ細孔を含む無機粒子状材料を生成するためのプロセスであって、
(a)水溶性ポリマーまたは別の細孔形成剤およびマトリクス溶解剤の前駆体を、有機金属化合物(ステップb参照)の加水分解を促進する媒体中に溶解させるステップと、
(b)加水分解性配位子を含有する有機金属化合物または有機金属化合物の混合物を混合して、加水分解反応を促進するステップと、
(c)ゾルゲル転移によって混合物を固化させるステップであって、混合物が連続的に撹拌され、それによって、一方は溶媒が豊富な相領域であり、他方は表面細孔を含有する無機構成成分が豊富な相領域である、三次元の相互接続された相領域を有する粒子が調製される、ステップと、
(d)マトリクス溶解剤をその前駆体から遊離させ、それによって、前記マトリクス溶解剤が、前記無機構成成分の構造を改変するステップと、
(e)蒸発乾燥および/または加熱処理により前記溶媒を除去するステップと
を含むプロセス。 - ステップ(c)において、トルクの変化がモニターされる、請求項1に記載のプロセス。
- ステップ(c)において、粒子のサイズが、反応時間を通じて撹拌速度を調節することにより制御される、請求項1または2に記載のプロセス。
- 粒子を焼成するステップ(f)
をさらに含む、請求項1乃至3のいずれか1項に記載のプロセス。 - マクロ細孔が0.1μmを超える平均直径を有し、メソ細孔が2nm〜100nmの平均直径を有する、請求項1乃至4のいずれか1項に記載のプロセス。
- マトリクス溶解剤の前記前駆体が、アミド基またはアルキルアミド基を有する化合物であり、好ましくは尿素である、請求項1乃至5のいずれか1項に記載のプロセス。
- 細孔形成剤が非イオン性界面活性剤である、請求項1乃至6のいずれか1項に記載のプロセス。
- 酸化ケイ素で構成される無機粒子状材料であって、マクロ細孔およびメソ細孔を含み、マクロ細孔が0.1μmを超える平均直径を有し、メソ細孔が2と100nmとの間の平均直径を有し、請求項1から7の1つまたは複数に記載のプロセスにより得ることができる無機粒子状材料。
- 不規則な非球体形状を有する、請求項8に記載の無機メソ多孔質粒子状材料。
- 生理活性物質と請求項8および/または9に記載の無機メソ多孔質粒子状材料とを含む改変放出送達システム。
- 生理活性物質が医薬品またはワクチンである、請求項10に記載の改変放出送達システム。
- 生理活性物質が約10mg/ml未満、好ましくは約0.1mg/mlから約5mg/ml、より好ましくは約1mg/ml未満の水溶性を有する、請求項10または11に記載の改変放出システム。
- 生理活性物質が約0.1から約90重量%、好ましくは約0.2から約75重量%、より好ましくは約5から約40重量%、最も好ましくは約10から約30重量%の量で存在している、請求項10乃至12のいずれか1項に記載の改変放出システム。
- 生理活性物質が液体の形態で存在している、請求項10または11に記載の改変放出システム。
- 経口または局所または非経口投与形態である、請求項9乃至14のいずれか1項に記載の改変放出システム。
- 生命体に、好ましくは哺乳動物に、少なくとも1つの生理活性物質を投与するための、請求項9乃至15のいずれか1項に記載の改変放出システムの使用。
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