TWI619517B - 凝膠組成物及凝膠組成物的製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明的凝膠組成物含有兩親媒性嵌段聚合物，所述兩親媒性嵌段聚合物包含具有20個以上肌胺酸單元的親水性嵌段鏈、及具有10個以上乳酸單元的疏水性嵌段鏈。本發明的凝膠組成物的水溶性藥劑等的緩釋性優異、且對生物體的負擔少。凝膠組成物能以有機凝膠、水凝膠或乾凝膠的形態提供。藉由自有機凝膠除去分散介質而獲得乾凝膠，藉由利用水或水溶液使乾凝膠濕潤而獲得水凝膠。

Description

凝膠組成物及凝膠組成物的製造方法
本發明是有關於一種適合用作緩釋性製劑的凝膠組成物及其製造方法。
在醫藥、食品等各種產業領域中，有對使有效成分緩慢地釋放而加以使用的緩釋化技術的要求。例如，在對生物體的藥劑的投予中，藉由減慢來自製劑的藥劑的釋放，而將生物體內的藥劑濃度長時間維持為固定，可減少投予次數。作為緩釋化技術，提出了大量的使用生物分解性聚合物的技術。
例如在專利文獻1或專利文獻2中，揭示了在具有親水性嵌段與疏水性嵌段的兩親媒性嵌段聚合物的微胞中內包活性物質的技術。兩親媒性嵌段聚合物的微胞可使活性物質內包在由疏水性嵌段形成的疏水核內。然而，所述技術不適於水溶性藥劑等親水性物質的緩釋化。
作為緩釋性製劑，亦已知有在生物分解性聚合物的基質中包含藥劑等的固體植入物（implant）。例如在專利文獻3中，揭示了將使乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）溶解於N-甲基吡咯啶酮等水溶性溶劑而得的植入物前驅物組成物進行皮下注射的方法。在所述方法中，若前驅物導入至生物體內，則溶解了聚合物的水溶性溶劑與生物體內的水置換，藉由水分而聚合物固化，因此可將具有藥劑緩釋性的長效劑（depot preparation）在生物體內進行原位（in situ）形成。
此外，在專利文獻4中揭示有：藉由將PLGA溶解於苯甲酸乙酯等非水溶性溶劑與N-甲基吡咯啶酮等水溶性溶劑的混合溶劑，而獲得具有藥劑緩釋性的凝膠組成物。 現有技術文獻 專利文獻
專利文獻1：WO96/20698號手冊 專利文獻2：WO2009/148121號手冊 專利文獻3：WO90/3768號手冊 專利文獻4：WO98/27963號手冊
[發明所欲解決之課題] 使用PLGA等生物分解性聚合物的原位長效化技術亦可用作親水性藥劑等的緩釋化劑。然而，在剛應用於生物體後，生物體內的水急速地滲透至聚合物組成物中，因此有產生組成物中的藥劑急速地釋放至生物體內的所謂「初期爆發」的問題的情況。若使用凝膠狀組成物，則與原位長效劑相比有可降低初期爆發的傾向，但在如專利文獻4所揭示的使用PLGA作為基質的凝膠中，難以期待數天至數個月的長期緩釋性。
此外，為了形成PLGA的溶液或凝膠，而必須使用N-甲基吡咯啶酮等對生物體的毒性高的有機溶劑。因此，要求開發可應用醇或水等生物體安全性更高的溶劑的緩釋化技術。 [解決課題之手段]
鑒於所述情況，本發明者等人進行研究的結果發現，既定的兩親媒性聚合物除了可形成將醇作為分散介質的有機凝膠（醇凝膠）外，還可形成將水作為分散介質的水凝膠，該等凝膠可用作能抑制藥劑等的初期爆發的緩釋性製劑，從而完成了本發明。
本發明是有關於一種凝膠組成物及其製造方法，所述凝膠組成物含有兩親媒性嵌段聚合物，所述兩親媒性嵌段聚合物包含具有20個以上肌胺酸單元的親水性嵌段鏈、及具有10個以上乳酸單元的疏水性嵌段鏈。
凝膠組成物可為包含有機溶劑作為分散介質的有機凝膠、包含水作為分散介質的水凝膠、除去了分散介質的乾凝膠的任一種。本發明的凝膠組成物較佳為含有10重量%以上的所述兩親媒性嵌段聚合物。
藉由將所述兩親媒性嵌段聚合物與有機溶劑混合，而獲得有機凝膠組成物。在一個形態中，藉由實施如下步驟而獲得有機凝膠：在加熱下使兩親媒性嵌段聚合物在有機溶劑中溶解或膨潤而製備具有流動性的黏性液體的步驟；及將黏性液體冷卻的步驟。
藉由自有機凝膠組成物除去有機溶劑，而獲得乾凝膠組成物。藉由利用水或水溶液使乾凝膠組成物濕潤，而獲得水凝膠組成物。
本發明的凝膠組成物可含有藥劑。亦可使用水溶性藥劑作為藥劑。例如，藉由使兩親媒性嵌段聚合物與藥劑溶解於有機溶劑中來製備黏性液體，並將黏性液體冷卻，而獲得含有藥劑的有機凝膠組成物。亦可藉由使兩親媒性嵌段聚合物溶解於有機溶劑中來製備黏性液體後，在黏性液體中添加藥劑，然後將黏性液體冷卻的方法，而獲得含有藥劑的有機凝膠組成物。藉由由含有藥劑的有機凝膠來製備乾凝膠，並在含有藥劑的乾凝膠中添加水，而獲得含有藥劑的水凝膠。此外，亦可藉由於在乾凝膠中添加了藥劑的組成物中添加水，而製備含有藥劑的水凝膠。 [發明的效果]
本發明的凝膠組成物可使用醇或水等生物體安全性高的分散介質，且可抑制藥劑等的初期爆發，藥劑的緩釋性優異。因此，本發明的凝膠組成物可應用於以在生物體中的應用為目的的緩釋性製劑。
本發明的凝膠組成物包含具有親水性嵌段鏈與疏水性嵌段鏈的兩親媒性嵌段聚合物。凝膠組成物可為包含有機溶劑作為分散介質的有機凝膠、包含水作為分散介質的水凝膠、除去了分散介質的乾凝膠的任一種形態。
[兩親媒性嵌段聚合物] 本發明的凝膠組成物是將具有親水性嵌段鏈與疏水性嵌段鏈的兩親媒性嵌段聚合物作為主要構成要素的組成物。兩親媒性嵌段聚合物的親水性嵌段鏈具有肌胺酸單元作為單體單元，疏水性嵌段鏈具有乳酸單元作為單體單元。
（疏水性嵌段鏈） 疏水性嵌段包含10個以上的乳酸單元。聚乳酸具有優異的生物體適合性及穩定性。此外，聚乳酸由於具有優異的生物分解性，因此代謝快，在生物體內的積存性低。因此，將聚乳酸作為構成嵌段的兩親媒性聚合物可有效用於對生物體、特別是人體的應用中。此外，由於聚乳酸為結晶性，因此在疏水性嵌段鏈短的情況下，在醇等溶劑中疏水性嵌段鏈凝聚，而容易形成物理凝膠。因此，在物理凝膠中，容易混入藥劑等化合物，可形成具有緩釋性的聚合物基質。
疏水性嵌段鏈中的乳酸單元的數量的上限並無特別限制，就使結構穩定的觀點而言，較佳為1000個以下。疏水性嵌段中的乳酸單元的數量較佳為10個～1000個，更佳為15個～500個，尤佳為20個～100個。
構成疏水性嵌段鏈的乳酸單元可為L-乳酸，亦可為D-乳酸。此外，L-乳酸與D-乳酸亦可混合存在。疏水性嵌段鏈的所有的乳酸單元可連續，乳酸單元亦可不連續。疏水性嵌段鏈所含的乳酸以外的單體單元並無特別限定，例如可列舉：乙醇酸、羥基異丁酸等羥基酸，或甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、蛋氨酸（methionine）、酪胺酸、色胺酸、麩胺酸甲酯、麩胺酸苄酯、天冬胺酸甲酯、天冬胺酸乙酯、天冬胺酸苄酯等疏水性胺基酸或胺基酸衍生物。
（親水性嵌段鏈） 親水性嵌段鏈包含20個以上的肌胺酸單元（N-甲基甘胺酸單元）。肌胺酸的水溶性高。此外，聚肌胺酸由於具有N取代醯胺，因此可實現順式-反式異構化，且由於α碳周圍的立體阻礙少，因此具有高的柔軟性。因此，藉由使用聚肌胺酸鏈作為結構單元，而形成兼具高的親水性與柔軟性的親水性嵌段鏈。
若親水性嵌段鏈的肌胺酸單元為20個以上，則鄰接存在的嵌段聚合物的親水性嵌段彼此容易凝聚，因此容易形成水或醇等親水性分散介質、或親水性藥劑等混入的凝膠。親水性嵌段鏈中的肌胺酸單元的數量的上限並無特別限制。就使鄰接存在的嵌段聚合物的兩親媒性聚合物的疏水性嵌段彼此凝聚而使凝膠的結構穩定的觀點而言，親水性嵌段鏈中的肌胺酸單元的數量較佳為300個以下。肌胺酸單元的數量更佳為25個～200個，尤佳為30個～100個。
親水性嵌段鏈的所有肌胺酸單元可連續，只要不損害所述聚肌胺酸的特性，肌胺酸單元亦可不連續。在親水性嵌段鏈具有肌胺酸以外的單體單元時，肌胺酸以外的單體單元並無特別限定，例如可列舉親水性胺基酸或胺基酸衍生物。胺基酸包括：α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸，較佳為α-胺基酸。作為親水性的α-胺基酸，可列舉：絲胺酸、蘇胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等。此外，親水性嵌段可具有糖鏈或聚醚等。親水性嵌段較佳為在末端（與和疏水性嵌段的連接子部為相反側的末端）具有羥基等親水性基。
（兩親媒性嵌段聚合物的結構及合成方法） 兩親媒性聚合物是使親水性嵌段鏈與疏水性嵌段鏈結合而成者。親水性嵌段鏈與疏水性嵌段鏈可經由連接子進行結合。作為連接子，較佳為使用具有如下官能基者：可與作為疏水性嵌段鏈的結構單元的乳酸單體（乳酸或乳交酯（lactide））或聚乳酸鏈結合的官能基（例如羥基、胺基等）、以及可與作為親水性嵌段的結構單元的肌胺酸單體（例如肌胺酸或N-羧基肌胺酸酐）或聚肌胺酸結合的官能基（例如胺基）。藉由適當選擇連接子，而可控制親水性嵌段鏈或疏水性嵌段鏈的分支結構。
兩親媒性嵌段聚合物的合成法並無特別限定，可使用公知的肽合成法、聚酯合成法、酯肽（depsipeptide）合成法等。詳細而言，可參照WO2009/148121號（所述專利文獻2）等，來合成兩親媒性嵌段聚合物。
為了調整凝膠的穩定性或生物分解性、藥劑等的釋放行為，較佳為調整疏水性嵌段鏈中的聚乳酸的鏈長、或疏水性嵌段鏈與親水性嵌段鏈的鏈長的比（乳酸單元的數量與肌胺酸單元的數量的比）。為了使聚乳酸的鏈長的控制變得容易，較佳為在兩親媒性嵌段聚合物的合成時，先合成在一端導入了連接子的聚乳酸，然後導入聚肌胺酸。藉由調整聚合反應中的起始劑與單體的投入比、反應時間、溫度等條件，而可調整聚肌胺酸鏈及聚乳酸鏈的鏈長。親水性嵌段鏈及疏水性嵌段鏈的鏈長（兩親媒性嵌段聚合物的分子量）可藉由例如1 H-核磁共振（1 H-Nuclear Magnetic Resonance，1 H-NMR）進行確認。就提高兩親媒性聚合物的生物分解性的觀點而言，重量平均分子量較佳為10000以下，更佳為9000以下。出於促進凝膠的形成、或凝膠的穩定性提高等目的，本發明中所用的兩親媒性聚合物亦可在分子間形成化學交聯。
[凝膠組成物] ＜有機凝膠＞ 藉由將所述兩親媒性聚合物與有機溶劑混合，而獲得有機凝膠。作為用以形成有機凝膠的有機溶劑，較佳為容易溶解兩親媒性聚合物的親水性嵌段鏈、且難以溶解疏水性嵌段鏈的溶劑。具體而言，較佳為使用溶解聚肌胺酸、且不溶解聚乳酸的有機溶劑。藉由使用此種有機溶劑，而在兩親媒性聚合物與有機溶劑的混合下，兩親媒性聚合物的疎水嵌段部分凝聚，容易形成經物理性交聯的基質。此外，若使用此種有機溶劑形成有機凝膠，則除去有機溶劑後的乾凝膠亦可容易獲得疏水性嵌段部分凝聚而成的結構。因此認為，在使水或水溶液與乾凝膠接觸時，水容易滲透至親水性嵌段鏈部分，容易形成維持與有機凝膠同樣的聚合物基質結構的水凝膠。
作為有機凝膠的形成中所用的有機溶劑，較佳為碳數1～6的醇。其中，就親水性嵌段鏈的溶解性高、藉由有機溶劑的除去而乾凝膠的形成容易而言，較佳為碳數1～4的醇。作為較佳的有機溶劑的具體例，可列舉：甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、2-丁醇等。
有機溶劑可將兩種以上混合而使用。藉由將兩種以上的有機溶劑混合，而可調整疏水性嵌段鏈或親水性嵌段鏈的溶解性。此外，藉由在使用溶解性高的有機溶劑溶解兩親媒性聚合物後，添加對疏水性嵌段鏈的溶解性低的有機溶劑，而亦可促進因疏水性嵌段的凝聚引起的物理交聯，從而形成凝膠的基質。在使用兩種以上有機溶劑時，較佳為至少一種為所述醇。亦可使用兩種以上的醇。在有機溶劑為兩種以上有機溶劑的混合溶劑時，較佳為有機溶劑總量的50重量%以上為所述的醇。相對於有機溶劑總量，醇的量更佳為60重量%以上，尤佳為70重量%以上。
兩親媒性聚合物與有機溶劑的比並無特別限定，只要根據兩親媒性聚合物的分子量、或有機溶劑的種類等，在可將兩親媒性聚合物溶解或膨潤的範圍內設定即可。就恰當地保持鄰接的兩親媒性聚合物的距離，抑制凝膠的形成的觀點而言，相對於兩親媒性聚合物100重量份，有機溶劑的量較佳為100重量份～1500重量份，更佳為200重量份～1000重量份。有機凝膠組成物中的兩親媒性嵌段聚合物的含量較佳為10重量%以上。
在有機凝膠的形成中，較佳為採用如下的方法：藉由在加熱下使兩親媒性聚合物與有機溶劑共存，而使兩親媒性嵌段聚合物在有機溶劑中溶解或膨潤來製備具有流動性的黏性液體，然後將黏性液體冷卻。藉由加熱而聚合物的分子運動活化，因此促進藉由有機溶劑的兩親媒性聚合物的膨潤、溶解。若將兩親媒性嵌段聚合物的溶液或膨潤物冷卻，而變為凝膠化點以下，則疏水性嵌段鏈促進物理交聯的形成，而獲得流動性低（或不具有流動性）的有機凝膠。
＜乾凝膠＞ 藉由自有機凝膠除去作為分散介質的有機溶劑，而獲得乾凝膠（乾燥凝膠）。自有機凝膠除去有機溶劑的除去方法並無特別限定，包括：藉由與非溶劑的接觸而使凝膠沈澱的方法、藉由氮氣等氣體的乾燥、真空乾燥、加熱乾燥、加熱真空乾燥、冷凍乾燥、超臨界乾燥等。出於促進有機溶劑的除去等目的，亦可在將有機凝膠粉碎並進行粒子化後，進行溶劑的除去。此外，還可一邊除去溶劑一邊將凝膠粉碎。
有機溶劑的除去的程度並無特別限定，較佳為將溶劑除去直至變為不具有濕潤性的固體狀為止。相對於凝膠組成物總量，乾凝膠中的分散介質的含量較佳為20重量%以下，更佳為10重量%以下，尤佳為5重量%以下。在由有機凝膠形成乾凝膠時，藉由充分地除去有機溶劑，而可使由乾凝膠形成的水凝膠中的有機溶劑的含量降低，並提高生物體安全性。
＜水凝膠＞ 藉由使有機凝膠或乾凝膠與水或水溶液接觸，而獲得水凝膠。關於藉由水或水溶液使乾凝膠濕潤的方法，由於水凝膠的形成容易、且可降低殘存有機溶劑，因此較佳。作為用以形成水凝膠的水溶液，較佳為使用：注射用蒸餾水、生理鹽水、緩衝液等生物化學、藥學上可容許的水溶液。亦可將有機凝膠或乾凝膠投予給生物體，藉由生物體內的水分使凝膠濕潤而製備水凝膠。
兩親媒性聚合物與水的比並無特別限定，只要根據兩親媒性聚合物的分子量或質量等，在可將凝膠濕潤的範圍內設定即可。此外，在藉由注射在生物體內導入水凝膠時，只要以水凝膠成為可注射的黏度範圍的方式，調整水的量即可。就恰當地保持鄰接的兩親媒性嵌段聚合物的分子間距離、維持凝膠的強度的觀點而言，相對於兩親媒性聚合物100重量份，水凝膠中的水的量較佳為50重量份～1500重量份，更佳為100重量份～1000重量份。水凝膠組成物中的兩親媒性嵌段聚合物的含量較佳為10重量%以上。
在形成水凝膠後，亦可除去水而形成乾凝膠。例如於在凝膠組成物中包含不溶於有機溶劑的藥劑、或因有機溶劑而容易分解的藥劑等時，藉由在水凝膠中混合該等藥劑後，將水除去，而獲得含有藥劑的乾凝膠。所得的乾凝膠可直接供於實際使用，亦可再次藉由水或水溶液使其濕潤而用作水凝膠。
就降低對生物體的毒性或刺激性的觀點而言，水凝膠較佳為有機溶劑的含量儘可能少。在水凝膠的分散介質整體中水所佔的比例較佳為80重量%以上，更佳為90重量%以上，尤佳為95重量%以上，特佳為98重量%以上。為了降低有機溶劑的含量，較佳為提高在由有機凝膠形成乾凝膠時的有機溶媒的除去率。此外，藉由重複進行水凝膠的形成與因分散介質的除去帶來的乾凝膠的形成，亦可降低有機溶劑的含量。
＜構成組成物的其他成分＞ 本發明的凝膠組成物可含有所述兩親媒性聚合物及分散介質以外的成分。例如可在凝膠組成物中包含藥劑。作為藥劑，若為作用於生物體並且生理上可容許者，則並無特別限定，包括：消炎藥、鎮痛藥、抗生素、細胞週期抑制劑、局部麻醉劑、血管內皮細胞增殖因子、免疫抑制劑、化學療法劑、甾體藥、激素藥、成長因子、精神藥、抗癌藥、血管新生藥、血管新生抑制劑、抗病毒藥、蛋白質（酶、抗體等）、核酸等。作為藥劑，亦可包含各種眼科用藥劑。作為眼科用藥劑的具體例，可列舉：布林佐胺（brinzolamide）、優碘（Povidone-Iodine）、鹽酸倍他洛爾（Betaxolol hydrochloride）、鹽酸環丙沙星（Ciprofloxacin hydrochloride）、鏈黴菌素（Natamycin）、奈帕芬胺（Nepafenac）、曲伏前列素（Travoprost）、氟米龍（Fluorometholone）、比馬前列素（Bimatoprost）、乙酸潑尼松龍（Prednisolone acetate）、鹽酸地匹福林（Dipivefrine hydrochloride）、環孢靈（cyclosporine）、氯替潑諾碳酸乙酯（Loteprednol Etabonate）、哌加他尼鈉（Pegaptanib sodium）、鹽酸氮斯丁（Azelastine hydrochloride）、拉坦前列素（Latanoprost）、噻嗎洛爾（Timolol）等。
使凝膠組成物中含有藥劑的方法並無特別限定，可在有機凝膠或水凝膠中添加藥劑進行混合。為了獲得藥劑的緩釋性優異的凝膠組成物，較佳為自凝膠形成前起在體系中存在藥劑。特別是在使凝膠組成物中含有水溶性藥劑時，若在凝膠形成前在體系中存在藥劑，則在因疏水性嵌段部分的物理交聯帶來的聚合物基質的形成時，藥劑容易與分散介質一起混入至在聚合物基質中分散存在的親水性部分，因此推測緩釋性提高。
例如藉由使兩親媒性嵌段聚合物在有機溶劑中溶解或膨潤來製備具有流動性的黏性液體，然後將黏性液體冷卻的方法，而形成有機凝膠時，較佳為自將黏性液體冷卻之前的階段起在體系中包含藥劑。作為在將黏性液體冷卻之前使體系中含有藥劑的方法，可列舉：使兩親媒性嵌段聚合物與藥劑一起溶解於有機溶劑的方法；將預先溶解了藥劑的有機溶劑與兩親媒性嵌段聚合物混合的方法；使兩親媒性嵌段聚合物在有機溶劑中溶解或膨潤來製備具有流動性的黏性液體，然後在黏性液體中添加藥劑的方法等。該等方法中，就使藥劑均勻地存在於凝膠組成物中的觀點而言，特佳為使兩親媒性嵌段聚合物與藥劑一起溶解於有機溶劑的方法。
藉由自含有藥劑的有機凝膠除去溶劑，而獲得在聚合物基質中包含藥劑的乾凝膠。藉由利用水或水溶液使所述乾凝膠濕潤，而獲得包含藥劑的水凝膠。此外，藉由於在乾凝膠中添加了藥劑的組成物中添加水，而亦可製備含有藥劑的水凝膠。
在凝膠組成物中可包含藥劑以外的附加成分。作為附加成分，可列舉：各種溶劑、防腐劑、塑化劑、界面活性劑、消泡劑、穩定劑、緩衝劑、pH值調節劑、滲透壓調整劑、等張劑等。該等附加成分可在凝膠組成物製備的任一階段添加。
[凝膠組成物的用途] 在本發明的凝膠組成物包含藥劑時，可用作用以投予給患者的治療用凝膠組成物。藉由將包含藥劑的凝膠組成物投予給生物體，而可發揮出作為緩釋劑的作用。投予對象可為人或非人動物。
如後述實施例6所示般，本發明的凝膠組成物與黏蛋白的相互作用優異。黏蛋白是糖蛋白質的集合體，在生物體膜表面到處可見。消化器官或鼻腔、眼睛等的黏膜全部由黏蛋白覆蓋，因此在將與黏蛋白的相互作用高的本發明的凝膠組成物投予給生物體時，有凝膠組成物附著在生物體的膜表面而留下的傾向。因此，本發明的凝膠組成物有效用作在生物體內發揮作用的緩釋劑。
凝膠組成物對生物體的投予方法並無特別限定。作為投予方法，可列舉：經黏膜、經口、滴眼、經皮、經鼻、肌肉內、皮下、腹腔內、關節內、眼內、小室內、壁內、術中、頭頂內、腹膜內、胸膜內、肺內、髄腔內、胸腔內、氣管內、鼓室內、子宮內等。凝膠組成物可根據投予對象及方法而製備成適當的性狀。
例如，有機凝膠及水凝膠若恰當地調整黏度，則可藉由皮下注射投予給生物體而發揮出作為長效劑的作用。此外，有機凝膠及水凝膠可進行藉由塗佈的投予，因此亦適於經皮投予或經黏膜投予等形態。
本發明的有機凝膠組成物與先前的原位凝膠化長效劑相比，可抑制藥劑的初期爆發，且維持長期的緩釋性。此外，由於可使用對生物體的毒性低於N-甲基吡咯啶酮等的醇作為分散介質，因此可提高生物體安全性。本發明的水凝膠組成物可抑制藥劑的初期爆發，且與有機凝膠相比生物體安全性進一步提高。特別是幾乎不存在對角膜的刺激性，因此適合作為滴眼用眼科藥等緩釋性藥劑。
本發明的凝膠組成物較佳為：在保存時預先製成不具有分散介質的乾凝膠組成物進行保管，在將要應用於生物體前添加分散介質，而製成有機凝膠或水凝膠等濕潤凝膠組成物。藉由在分散介質不存在下保存凝膠組成物，而可抑制保存環境下的兩親媒性聚合物的水解等，可將生物體投予時的藥劑的緩釋性維持在高的水準。
本發明的凝膠組成物由於具有藥劑緩釋性，因此亦可期待作為藥物傳輸系統（drug delivery system，DDS）的載體的應用。此外，藉由在凝膠組成物中包含螢光標記劑等訊號劑作為藥劑，而亦可期待作為螢光成像或超音波成像、光聲成像等生物體成像的探針的應用。於在凝膠組成物中不含藥劑時，亦可利用凝膠組成物作為填充劑等。本發明的凝膠組成物不僅可期待在醫藥用途的應用，而且亦可期待在化妝品、食品、農產業等領域中的應用。 實施例
以下，示出實施例而對本發明進行更詳細地說明，但本發明並不限定於該等例。
[合成例：兩親媒性嵌段聚合物的合成] 參照WO2009/148121號所記載的方法，將肌胺酸酐及胺基化聚L-乳酸作為單體成分，使用乙醇酸、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽（HATU）及N,N-二異丙基乙基胺（DIEA），合成具有包含78個肌胺酸單元的親水性嵌段與包含30個L-乳酸單元的疏水性嵌段的直鏈狀兩親媒性嵌段聚合物（PLA30 -PSar78 ）。
[實施例1：有機凝膠的製備] （製作例1A） 在合成例中所得的聚合物500 mg中添加甲醇（MeOH）2.5 mL，加溫至70℃時，聚合物溶解，獲得乳白色溶液（圖1（A）左圖）。將所述溶液在4℃下冷卻1小時，獲得具有黏性的流動性凝膠（圖1（A）右圖）。
（製作例1B） 在合成例中所得的聚合物500 mg中添加乙醇（EtOH）2.5 mL，加溫至70℃時，聚合物溶解，獲得乳白色溶液（圖1（B）左圖）。將所述溶液在4℃下冷卻1小時，獲得不具有流動性的白色濕潤凝膠（圖1（B）右圖）。
（製作例1C） 在合成例中所得的聚合物500 mg中添加2-丁醇（2-BuOH）2.5 mL，加溫至90℃時，聚合物溶解，獲得淡黃乳白色溶液（圖1（C）左圖）。將所述溶液在室溫下冷卻5分鐘，獲得不具有流動性的白色濕潤凝膠（圖1（C）右圖）。
為了確認所述製作例1A～製作例1C中所得的凝膠的微細結構，而進行藉由穿透型電子顯微鏡（TEM）的觀察。圖2是使用甲醇的凝膠（製作例1A）的TEM觀察圖像。圖3（a）、圖3（b）是使用乙醇的凝膠（製作例1B）的TEM觀察圖像，圖3（a）為低倍率的觀察圖像，圖3（b）為高倍率的觀察圖像。如圖2及圖3（a）、圖3（b）所示般，在使用甲醇及乙醇的凝膠中，確認到寬度為數十奈米、長度為1 μm左右的纖維狀結構物相連而成的結構。
圖4（a）、圖4（b）、圖4（c）是使用2-丁醇的凝膠（製作例1C）的TEM觀察圖像。如圖4（a）所示般，在使用2-丁醇的凝膠中，棒狀結構物凝聚而形成凝膠。圖4（b）及圖4（c）是游離的結構物的TEM觀察圖像，確認到寬度為數百奈米、長度為數微米的棒狀結構物。
[實施例2：有機凝膠的藥劑緩釋性試驗] ＜試樣的製備＞ （製作例2A） 以與製作例1A相同的方式，將聚合物溶解於甲醇，添加異硫氰酸螢光素標記葡聚糖（FITC-葡聚糖）2.5 mg後，進行冷卻，而製備具有流動性的有機凝膠。
（製作例2B） 以與製作例1B相同的方式，將聚合物溶解於乙醇，添加FITC-葡聚糖2.5 mg後，進行冷卻，而製備不具有流動性的有機凝膠。
（製作例2C） 以與製作例1C相同的方式，將聚合物溶解於2-丁醇，添加FITC-葡聚糖2.5 mg後，在室溫下放置冷卻，而製備不具有流動性的有機凝膠。
（製作例2D：使用PLGA的溶液的製備（比較例）） 在重量平均分子量約5000的PLGA（L-乳酸與乙醇酸的莫耳比1：1的無規共聚物）500 mg中，添加作為溶劑的N-甲基吡咯啶酮（NMP）611 mg並進行溶解後，添加FITC-葡聚糖2.5 mg而獲得溶液。
（製作例2E：含有聚合物微胞的組成物的製備（比較例）） 將合成例中所得的聚合物溶解於氯仿，而獲得2 mg/mL的聚合物溶液。將所述聚合物溶液加入至玻璃製試管中，使用蒸發器將溶劑減壓蒸餾除去，藉此在試管的壁面形成聚合物膜。進而，在室溫下進行整晚真空乾燥後，在試管內添加蒸餾水，在溫度85℃下進行20分鐘加熱處理，在蒸餾水中析出包含兩親媒性聚合物微胞的奈米粒子（平均粒徑：35 nm）。將所得的分散液進行冷凍乾燥，而獲得奈米粒子的白色粉體。在所述奈米粒子500 mg中添加FITC-葡聚糖2.5 mg，而獲得聚合物微胞與FITC-葡聚糖的混合物。
＜緩釋性試驗＞ 在所述製作例2A～製作例2E中所得的各組成物中，添加10 mL蒸餾水，將容器輕輕振盪。為了求出FITC-葡聚糖自各試樣向蒸餾水中的溶出量，而藉由微量吸管（micropipette）採集上清液的水溶液，稀釋至50倍測定螢光光譜，求出波長521 nm時的螢光強度。作為參照試樣，準備在10 mL的蒸餾水中溶解了2.5 mg的FITC-葡聚糖而成的溶液，根據螢光光譜求出波長521 nm時的螢光強度。將各試樣的螢光強度相對於參照試樣的螢光強度的比設為溶出率（%）。
將各試樣及參照試樣在室溫下靜置，每天採集各試樣的上清液，進行螢光測定，求出相對於參照試樣的溶出率。將溶出率的經日變化表示於圖5（A）。圖5（B）表示將剛添加蒸餾水後（0天後）的溶出率設為1的溶出量的經日變化。
製作例2E的含有聚合物微胞的組成物第0天的溶出率為89%，其後溶出率亦未見到變化（資料未圖示）。根據所述結果可知，兩親媒性聚合物的微胞缺乏FITC-葡聚糖的吸藏性，在剛添加蒸餾水後，組成物中的幾乎所有的FITC-葡聚糖溶出，而無法期待來自聚合物微胞的緩釋性。
根據圖5（A）所示的結果可知，使用PLGA作為聚合物基質的製作例2D（PLGA/NMP）在第2天後溶出率增加至約50%為止，其後未見到溶出率的增加，溶出率已飽和。相對於此，關於將合成例的兩親媒性嵌段聚合物作為基質的凝膠組成物，將甲醇作為溶劑的製作例2A（PLA-PSar/MeOH）中，見到溶出率的增加直至第10天為止，將乙醇作為溶劑的製作例2B（PLA-PSar/EtOH）中，見到溶出率的增加直至第25天為止，將2-丁醇作為溶劑的製作例2C（PLA-PSar/2-BuOH）中，見到溶出率的增加直至第31天為止。此外，製作例2A～製作例2C的任一例與製作例2D相比，飽和時的溶出率表現出高的值。
根據圖5（B）所示的結果可知，在製作例2D的PLGA/NMP溶液中，飽和釋放量相對於第1天的釋放量為約4倍，相對於此，在製作例2B的乙醇凝膠中，飽和釋放量相對於第1天的釋放量為約10倍，在製作例2C的2-丁醇凝膠中，飽和釋放量相對於第1天的釋放量為約18倍，具有優異的緩釋性。
[實施例3：水凝膠的製作] （製作例3A～製作例3C） 將在與所述製作例1A～製作例1C相同的條件下製備的有機凝膠放置於乾燥器（desiccator）中，進行一晩（約12小時）減壓乾燥，結果獲得除去了溶劑的凝膠的乾燥物（乾凝膠）（圖6（A））。在各乾凝膠中添加2.5 mL的蒸餾水，在室溫下靜置4小時，結果凝膠濕潤，獲得水凝膠（圖6（B））。
（製作例3D（比較例）） 製備在重量平均分子量約20000的PLGA（L-乳酸與乙醇酸的莫耳比3：1的無規共聚物）500 mg中，添加作為溶劑的N-甲基吡咯啶酮（NMP）611 mg而得的溶液。將所述溶液放置於乾燥器中，進行一晩減壓乾燥後，添加2.5 mL蒸餾水，結果聚合物固化，無法獲得水凝膠。
[實施例4：水凝膠的緩釋性試驗] ＜試樣的製備＞ （製作例4A～製作例4C） 在與所述製作例3A～製作例3C相同的條件下製備乾凝膠，添加溶解了2.5 mg的FITC-葡聚糖而成的2.5 mL的蒸餾水，製作含有FITC-葡聚糖的水凝膠。
（製作例4D（比較例）） 在與所述製作例3D相同的條件下，製備PLGA/MNP溶液後，添加FITC-葡聚糖2.5 mg，而獲得溶液。
（緩釋性試驗） 將所述製作例4A～製作例4C中所得的含有FITC-葡聚糖的水凝膠、及製作例4D中所得的含有FITC-葡聚糖的PLGA溶液作為試樣，進行與實施例2相同的緩釋性試驗。將溶出率的經日變化表示於圖7。
根據圖7所示的結果可知，在PLGA中在第1天溶出率超過70%，相對於此，藉由有機凝膠的乾燥及利用水的濕潤而得的製作例4A～製作例4C的水凝膠，溶出率均增加直至第3天為止，緩釋性優異。
[實施例5：使用角膜模型的刺激性試驗] 作為試驗物質，準備在與所述製作例3A～製作例3C相同的條件下製作的水凝膠（分別由甲醇凝膠、乙醇凝膠、及2-丁醇凝膠製備而成者）、在500 mg的PLGA中添加611 mg的NMP而得的溶液、NMP、及蒸餾水（陰性參照）。使用由人正常的角膜上皮細胞培養的立體培養角膜上皮模型（J-TEC、LabCyte CORNEA-MODEL），根據標準方案（ protocol），進行在50 μL試驗物質中的暴露試驗。使用WST-8分析試劑盒（Assay Kit）（同仁化學、製品編號：CK04），進行暴露試驗後的試樣的WST-8分析，藉由分析儀（plate reader）（TECAN、Infinite 200Pro）測定光密度（Optical Density，OD）值，算出相對於陰性對照（蒸餾水）的相對生存率（活細胞率）。將結果表示於圖8。
根據圖8所示的結果可知，PLGA的NMP溶液的活細胞率為約20%，與作為溶劑的NMP同樣，對角膜的刺激性強。相對於此，兩親媒性聚合物的水凝膠（分別由甲醇凝膠、乙醇凝膠、及2-丁醇凝膠製備而成者），均表現出高的活細胞率。
根據實施例4及實施例5的結果可知，將兩親媒性聚合物作為基質的水凝膠是緩釋性優異、且生物體刺激性低、適合於旨在應用於生物體的緩釋性製劑的材料。
[實施例6：與黏蛋白的相互作用的確認] 使用在與所述製作例3B相同的條件下製作的水凝膠（由乙醇凝膠製備而成者、聚合物濃度100 mg/mL），根據藉由QCM-A法的重量變化，確認黏蛋白與凝膠的相互作用。作為比較對象，使用以結冷膠（Gellan Gum）為基底（base）的水凝膠（聚合物濃度100 mg/mL）。另外，結冷膠是具有在眼球表面凝膠化而滯留的性質的多糖類，是用於緩釋型滴眼藥等的成分。
＜測定用單元的製備＞ （黏蛋白結合感測器單元的製備） 將具備金電極的QCM感測器單元設置於QCM裝置中，開始藉由感測圖的監控後，在單元內添加500 μL的磷酸緩衝生理鹽水（磷酸鹽緩衝液（Phosphate Buffered Saline，PBS））。安裝帶攪拌子的單元蓋，在感測圖穩定後，添加5 μL的藉由PBS稀釋的10 mg/mL的黏蛋白溶液（黏蛋白終濃度：100 μg/mL）。在藉由感測圖確認重量的增加（在金表面的黏蛋白的結合）後，自QCM裝置取出單元，將PBS廢棄，藉由蒸餾水將單元內清洗多次。
（參照用單元的製備） 在QCM感測器單元內添加500 μL的PBS進行攪拌後，不進行黏蛋白溶液的添加而將PBS廢棄，藉由蒸餾水將單元內清洗多次。
＜實施例6A：對黏蛋白的吸附試驗＞ 將黏蛋白結合感測器單元設置於QCM裝置中，在單元內添加500 μL的PBS後，開始藉由感測圖的監控。在PBS中添加水凝膠10 μL，監控對黏蛋白的吸附。
＜實施例6B：自黏蛋白的解離試驗＞ （水凝膠的吸附的監控） 在黏蛋白結合感測器單元及參照用單元的電極表面，裝載水凝膠10 μL。將裝載凝膠後的單元設置於QCM裝置中，在單元內添加500 μL的PBS後，安裝帶攪拌子的單元蓋。在感測圖穩定後開始攪拌，監控凝膠自表面的解離（將攪拌開始設為時間0）。
＜評價結果＞ 將實施例6A（吸附試驗）的感測圖表示於圖9。將實施例6B（解離試驗）的感測圖表示於圖10A。此外，將獲得實施例6B的參照用單元的感測圖與黏蛋白吸附單元的感測圖的差異者表示於圖11。
在圖9中可知，在結冷膠的吸附試驗中幾乎未見到感測圖的變化，結冷膠幾乎未吸附於黏蛋白。另一方面，兩親媒性聚合物（PLA-PSar）的水凝膠在剛添加至PBS後至約50秒表現出急遽的感測圖的變化（重量增加），其後亦表現出緩慢的變化。根據該等結果可知，兩親媒性聚合物的水凝膠具有對黏蛋白的高的吸附力。
在圖10中，在結冷膠自金表面的解離試驗中，幾乎未見到感測圖的變化。在結冷膠自黏蛋白的解離試驗中，在攪拌剛開始後略微發現解離，但其後感測圖未見變化。在兩親媒性聚合物的水凝膠自金表面的解離試驗中，在攪拌剛開始後見到快速的凝膠的解離。另一方面，在自黏蛋白表面的解離試驗中，自攪拌開始至100秒左右見到緩慢的解離，但其後確認到感測圖的減少。認為感測圖的減少（重量的增加）的原因是吸附於黏蛋白的水凝膠吸水。
圖11的圖表表示使用黏蛋白結合感測器單元的試驗與使用參照用單元（金表面）的試驗的差異，表示對黏蛋白的結合特異性。結冷膠由於自金表面的解離與自黏蛋白的解離為同等程度，因此認為結冷膠與黏蛋白的相互作用和結冷膠與金的相互作用為同等程度。另一方面可知，兩親媒性聚合物的水凝膠容易自金表面解離，相對於此，自黏蛋白的解離速度小，具有與黏蛋白的特異性相互作用。
根據該等結果可知，本發明的凝膠容易吸附於黏蛋白，且吸附後藉由與黏蛋白的相互作用而難以解離。即暗示，在將本發明的凝膠投予給生物體時，凝膠附著在覆蓋生物體膜表面的黏蛋白上而留在膜表面。因此可以說，本發明的凝膠在生物體的應用中具有優越性。
無
圖1（A）是將甲醇作為分散介質的有機凝膠的照片，圖1（B）是將乙醇作為分散介質的有機凝膠的照片，及圖1（C）是將2-丁醇作為分散介質的有機凝膠的照片。 圖2是將甲醇作為分散介質的有機凝膠的穿透型電子顯微鏡（Transmission Electron Microscope，TEM）觀察圖像。 圖3（a）、圖3（b）是將乙醇作為分散介質的有機凝膠的TEM觀察圖像。 圖4（a）、圖4（b）、圖4（c）是將2-丁醇作為分散介質的有機凝膠的TEM觀察圖像。 圖5（A）、圖5（B）是表示有機凝膠的緩釋性試驗結果的圖表。 圖6（A）是自有機凝膠除去分散介質後的乾凝膠的照片。 圖6（B）是藉由蒸餾水使乾凝膠濕潤的水凝膠的照片。 圖7是表示水凝膠的緩釋性試驗結果的圖表。 圖8是表示使用角膜模型的刺激性試驗結果的圖表。 圖9是凝膠組成物對黏蛋白的吸附試驗的感測圖。 圖10是凝膠組成物的解離試驗的感測圖。 圖11是表示自金表面的解離試驗的感測圖與自黏蛋白的解離試驗的感測圖的差異的圖表。

Claims (13)

  1. 一種凝膠組成物，其含有：兩親媒性嵌段聚合物，所述兩親媒性嵌段聚合物包含具有20個以上肌胺酸單元的親水性嵌段鏈及具有10個以上乳酸單元的疏水性嵌段鏈；以及一分散介質，其中該分散介質包含有機溶劑，其中所述有機溶劑包含碳數1~6的醇。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的凝膠組成物，其中進一步包含藥劑。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的凝膠組成物，其中所述藥劑為水溶性。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的凝膠組成物，其中所述分散介質包含水。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的凝膠組成物，其中含有10重量%以上的所述兩親媒性嵌段聚合物。
  6. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的凝膠組成物，其中所述分散介質的含量為20重量%以下。
  7. 一種有機凝膠組成物的製造方法，其將兩親媒性嵌段聚合物及有機溶劑混合，其中所述兩親媒性嵌段聚合物包含具有20個以上肌胺酸單元的親水性嵌段鏈及具有10個以上乳酸單元的疏水性嵌段鏈，所述有機溶劑包含碳數1~6的醇。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的有機凝膠組成物的製造方法，其中包括：在加熱下使所述兩親媒性嵌段聚合物在所述有機溶劑中溶解或膨潤而製備具有流動性的黏性液體的步驟；及將所述黏性液體冷卻的步驟。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的有機凝膠組成物的製造方法，其中在將所述黏性液體冷卻之前，在所述黏性液體中包含藥劑。
  10. 一種乾凝膠組成物的製造方法，其包括：藉由如申請專利範圍第7項至第9項中任一項所述的有機凝膠組成物的製造方法製備有機凝膠組成物的步驟；及自所述有機凝膠除去所述有機溶劑的步驟。
  11. 一種乾凝膠組成物的製造方法，其用於製造含有兩親媒性嵌段聚合物的乾凝膠組成物，所述兩親媒性嵌段聚合物包含具有20個以上肌胺酸單元的親水性嵌段鏈及具有10個以上乳酸單元的疏水性嵌段鏈，且所述乾凝膠組成物的製造方法包括：自如申請專利範圍第1項所述的凝膠組成物除去所述有機溶劑的步驟。
  12. 一種水凝膠組成物的製造方法，其包括：藉由如申請專利範圍第10項所述的乾凝膠組成物的製造方法製備乾凝膠的步驟；及藉由水或水溶液使所述乾凝膠濕潤的步驟。
  13. 一種水凝膠組成物的製造方法，其用於製造含有兩親媒性嵌段聚合物的水凝膠組成物，所述兩親媒性嵌段聚合物包含具有20個以上肌胺酸單元的親水性嵌段鏈及具有10個以上乳酸單元的疏水性嵌段鏈，所述水凝膠組成物的製造方法包括：藉由水或水溶液使如申請專利範圍第6項所述的凝膠組成物濕潤的步驟。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190382538A1 (en) * 2017-01-19 2019-12-19 Shimadzu Corporation Hydrogel Composition and Method for Producing Same
CN110234753A (zh) * 2017-02-01 2019-09-13 株式会社岛津制作所 细胞培养用凝胶组合物及其制造方法、细胞培养方法以及细胞培养用基板
CN111858745A (zh) * 2020-03-15 2020-10-30 韩瑞霞 区块链式映射关系存储应用系统及方法
CN115991868A (zh) * 2021-10-18 2023-04-21 苏州生物医药转化工程中心 硒代聚合物、其制备方法及应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997045510A1 (en) * 1996-05-30 1997-12-04 Salient Science, Inc. Foaming acidic detergent/cleansing gel
US20110104056A1 (en) * 2008-06-05 2011-05-05 Isao Hara Novel molecular assembly, molecular probe for molecular imaging and molecular probe for drug delivery system using the same, and molecular imaging system and drug delivery system
EP2725053A1 (en) * 2011-06-23 2014-04-30 Shimadzu Corporation Branched amphipathic block polymer and molecular aggregate and drug delivery system using same

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5702717A (en) * 1995-10-25 1997-12-30 Macromed, Inc. Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers
DE60041418D1 (de) * 1999-11-09 2009-03-05 Nof Corp Zusammensetzung für hydrogele, hydrogel und dessen verwendung
US7183369B1 (en) * 2003-02-14 2007-02-27 Iowa State University Research Foundation, Inc. Injectible bodily prosthetics employing methacrylic copolymer gels
US20060034889A1 (en) * 2004-08-16 2006-02-16 Macromed, Inc. Biodegradable diblock copolymers having reverse thermal gelation properties and methods of use thereof
JP4936312B2 (ja) * 2006-07-20 2012-05-23 株式会社島津製作所 新規な両親媒性物質、それを用いた薬剤搬送システム及び分子イメージングシステム
WO2014038558A1 (ja) * 2012-09-04 2014-03-13 株式会社 島津製作所 分岐型両親媒性ブロックポリマーを用いた分子集合体及び薬剤搬送システム
WO2014200007A1 (ja) * 2013-06-12 2014-12-18 株式会社 島津製作所 両親媒性ブロックポリマーを用いた分子集合体、及びそれを用いた物質搬送用キャリア
WO2015181882A1 (ja) * 2014-05-27 2015-12-03 株式会社島津製作所 分岐型両親媒性ブロックポリマーを用いた分子集合体及び薬剤搬送システム

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997045510A1 (en) * 1996-05-30 1997-12-04 Salient Science, Inc. Foaming acidic detergent/cleansing gel
US20110104056A1 (en) * 2008-06-05 2011-05-05 Isao Hara Novel molecular assembly, molecular probe for molecular imaging and molecular probe for drug delivery system using the same, and molecular imaging system and drug delivery system
EP2725053A1 (en) * 2011-06-23 2014-04-30 Shimadzu Corporation Branched amphipathic block polymer and molecular aggregate and drug delivery system using same

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