WO2014200007A1 - 両親媒性ブロックポリマーを用いた分子集合体、及びそれを用いた物質搬送用キャリア - Google Patents

両親媒性ブロックポリマーを用いた分子集合体、及びそれを用いた物質搬送用キャリア Download PDF

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WO2014200007A1
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polymer
molecular assembly
hydrophobic
molecular
block
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恵理 松谷
英一 小関
隆志 川辺
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株式会社 島津製作所
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G63/685—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing nitrogen
    • C08G63/6852—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing nitrogen derived from hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones

Definitions

  • the present invention belongs to the fields of supramolecular chemistry, medical and pharmaceutical collaboration, and nanomedicine.
  • the present invention relates to fine particles having a small particle size, such as a molecular assembly having a nano-level particle size, which are used in pharmaceuticals, agricultural chemicals, cosmetics, foods, electronics (battery materials, etc.) and the like.
  • the nanomolecule assembly of the present invention can be used as a nanocarrier for transporting various substances.
  • the present invention relates to a molecular assembly using an amphiphilic block polymer and a nanocarrier for transporting various substances using the molecular assembly.
  • the size of the molecular assembly is controlled according to its use and purpose.
  • the present invention relates to a molecular assembly using an amphiphilic block polymer, and a nanocarrier for transporting a drug or a labeling agent using the molecular assembly.
  • the nanocarrier for drug delivery can be used in a drug delivery system (DDS), and the nanocarrier for delivery of a labeling agent can be used as a molecular probe for molecular imaging.
  • DDS drug delivery system
  • Nanotechnology is especially attracting attention in the detection of substances in biological samples and in vivo imaging.
  • liposomes which are nanoparticles composed of phospholipids, are used as carriers in drug delivery systems (drug delivery systems; DDS).
  • image diagnosis using an indicator using fluorescence or near-infrared light may also be mentioned.
  • the lifetime of the indicator itself is not greatly limited, and the price of a diagnostic measuring instrument is not as expensive as that using radiation.
  • light is a means by which a living body can be diagnosed non-invasively.
  • an autofluorescence observation method using an endoscope utilizing the fact that autofluorescence of tumor cells is smaller than autofluorescence of normal cells (excitation at 450 nm, generation of fluorescence at 520 nm) has been put into practical use.
  • image diagnosis of cancer using chemiluminescence is also performed.
  • Chemiluminescence is a phenomenon in which a luminescent substrate (luciferin) is oxidized by the action of an enzyme (luciferase) to become an unstable peroxide, and then light is emitted in the process of being decomposed.
  • near-infrared fluorescence photography in which near-infrared fluorescent dyes are collected on the tumor part and the tumor part is imaged, has attracted attention.
  • a compound having the property of emitting fluorescence in the near-infrared region when irradiated with excitation light is administered in vivo as a contrast agent.
  • excitation light having a near-infrared wavelength is irradiated from the outside of the body, and fluorescence emitted from the fluorescent contrast agent collected in the tumor portion is detected to determine the lesion site.
  • Nanoparticles such as liposomes encapsulating an indocyanine green derivative have been reported as a contrast agent (see JP 2005-220045).
  • peptidic nanoparticles with higher biocompatibility are also known.
  • JP 2008-024816 A and US Patent Application Publication US 2008/0019908 disclose peptide-type nanoparticles using an amphiphilic block polymer having polyglutamic acid methyl ester as a hydrophobic block.
  • This publication describes that the particle size of the nanoparticles can be controlled by changing the chain length of the amphiphilic block polymer. It is also shown that the nanoparticles were observed to accumulate in cancer tissue.
  • an amphiphilic block polymer composed of a polylactic acid chain and a polysarcosine chain was synthesized, and the amphiphilic block polymer was synthesized. It has been shown that molecular assemblies with a particle size of 20-200 nm have been prepared by self-assembly, which can be used as nanocarriers in DDS.
  • lactosomes In addition to high blood retention, lactosomes have been shown to significantly reduce the amount of accumulation in the liver as compared to polymeric micelles that have been developed so far.
  • This lactosome uses a property [Enhanced Permeation and Retention effect (EPR effect)] that nanoparticles with a particle size of several tens to several hundreds of nanometers staying in blood tend to accumulate in cancer. It can be applied as a nanocarrier for molecular imaging or drug delivery targeting a site.
  • EPR effect Enhanced Permeation and Retention effect
  • Cancer tissue grows faster than normal tissue, and induces new blood vessels in the cancer tissue to acquire oxygen and energy necessary for cell growth. Since this new blood vessel is fragile, it is known that some large molecules leak out of the blood vessel. Furthermore, since the mechanism of substance excretion is not yet developed in cancer tissue, molecules leaking from the blood vessel stay in the cancer tissue to some extent. This phenomenon is known as the EPR effect.
  • a branched amphiphilic block polymer having a branched hydrophilic block containing sarcosine and a hydrophobic block containing polylactic acid is self-assembled in an aqueous solution, Form polymeric micelles (lactosomes) of 10-50 nm.
  • Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2009-096787 discloses water dispersible nanoparticles composed of a blood circulation promoter and a biodegradable polymer (Claim 1, [0017]), and the nanoparticles are hydrophobic blood circulation.
  • the biodegradable polymer is a protein (Claim 7)
  • the average particle size of the nanoparticles is usually 1 to 1000 nm, preferably 10 to 1000 nm. More preferably, it is 10 to 500 nm, particularly preferably 15 to 400 nm ([0028]).
  • the blood circulation promoter is a cosmetic ingredient, a functional food ingredient, a quasi-drug ingredient, or a pharmaceutical ingredient (Claim 5), and a drug delivery agent containing the nanoparticles is disclosed.
  • the drug delivery agent is a transdermal absorption agent, a topical therapeutic agent, an oral therapeutic agent, an intradermal injection, a subcutaneous injection, an intramuscular injection, an intravenous injection, a cosmetic, a quasi-drug, or a function. It is disclosed that it is used as a sex food or supplement (claim 14).
  • JP 2005-172522 A Japanese Patent Laid-Open No. 2005-220045 JP 2008-024816 A US Patent Application Publication US2008 / 0019908 WO2009 / 148121 US Patent Application Publication US2011 / 0104056 WO2012 / 176885 JP 2009-096787 A
  • Imaging tests such as endoscopic biopsy, X-ray imaging, MRI, and ultrasonography have excellent characteristics, but they have invasiveness such as psychological pressure, pain and pain, and exposure to subjects. .
  • cancer diagnostic imaging methods using fluorescence or chemiluminescence are known as non-invasive methods.
  • methods using chemiluminescence require genetic modification, so from the viewpoint of safety. It cannot be applied to people.
  • Liposomes utilizing near-infrared light described in JP-A-2005-220045 are recognized and eliminated by cells of the immune system such as macrophages in blood. Therefore, liposomes are trapped in the reticuloendothelial system (RES) such as the liver and spleen where many macrophage-like cells are present, and the retention in blood is not suitable. Further, such liposomes have a problem that the control of particle size is restricted because the composition of the hydrophobic part is limited.
  • RES reticuloendothelial system
  • the nanoparticles described in JP-A-2008-024816 use a peptide type amphiphilic block polymer (peptosome). For this reason, unlike liposomes, peptide-type amphiphilic block polymers are not dissolved in low-boiling solvents such as chloroform during the production of nanoparticles. For this reason, after dissolving a peptide type amphiphilic block polymer in trifluoroethanol (TFE) etc., you have to produce a nanoparticle using the method (namely, injection method) disperse
  • TFE trifluoroethanol
  • the same publication also shows that the peptide-type nanoparticles accumulate in cancer tissues due to the EPR (enhanced permeability and retention) effect.
  • EPR enhanced permeability and retention
  • this is determined by fluorescence observation only around the cancer tissue.
  • cancer such as liver and spleen is observed. Accumulation of drugs in other biological tissues is also observed.
  • fluorescence imaging it is difficult to image cancer tissue around the tissue. Therefore, when used for DDS, the rate of drug delivery to the affected area is low.
  • the same publication discloses that the particle size of the nanoparticles can be controlled by changing the chain length of the amphiphilic block polymer.
  • two types of nanoparticles having different particle diameters were obtained from two types of amphiphilic block polymers having the same block chain components (structural units) and different chain lengths, and It has only been proved that several nanoparticles with different particle sizes were obtained from several amphiphilic block polymers, both of which have different block chain components (constituent units) and chain lengths. That is, the correspondence between the physical quantity related to the amphiphilic block polymer and the particle diameter of the nanoparticles is not disclosed or suggested. For this reason, in the invention described in the publication, the particle size cannot be controlled continuously.
  • nanoparticles having various particle sizes are required depending on the purpose of use and application.
  • An object of the present invention is to provide molecular aggregates having various nano-sized particle diameters in various fields such as pharmaceuticals, agricultural chemicals, cosmetics, foods, and electronics (battery materials, etc.) depending on the purpose of use and application. There is. An object of the present invention is to provide a nanocarrier for transporting various substances using the molecular assembly having the various nano-sized particle diameters in each field according to the purpose of use and application.
  • the amorphous hydrophobic polymer is composed of a polysarcosine / polylactic acid-based amphiphilic block polymer and a polyaliphatic hydroxy acid-based amorphous hydrophobic polymer. It has been found that the object of the present invention can be achieved by forming a molecular assembly such that the number of aliphatic hydroxy acid units of the polylactic acid units exceeds twice the number of lactic acid units of the amphiphilic block polymer. The present invention has been completed.
  • the present invention includes the following inventions.
  • a molecular assembly comprising The number of aliphatic hydroxy acid units (U A2 ) contained in the amorphous hydrophobic polymer A2 is twice the number of lactic acid units (U A1 ) contained in the hydrophobic block of the amphiphilic block polymer A1.
  • the number of aliphatic hydroxy acid units contained in the amorphous hydrophobic polymer A2 is represented by U A2
  • the number of lactic acid units contained in the hydrophobic block of the amphiphilic block polymer A1 is represented by U A1 .
  • the number of constituent units, that is, the degree of polymerization is an average degree of polymerization.
  • Molecular assembly basically refers to a structure formed by aggregation of amphiphilic block polymer molecules or self-assembled orientational association.
  • a molecular assembly including the amphiphilic block polymer A1 including a hydrophobic block chain having a lactic acid unit as a basic unit may be referred to as “lactosome”.
  • “Sarcosine” is N-methylglycine.
  • hydrophilicity of the hydrophilic block chain of the amphiphilic block polymer A1 refers to a property that the hydrophilic block chain is relatively hydrophilic with respect to the hydrophobic block chain having a lactic acid unit.
  • Hydrophobic possessed by a hydrophobic block chain refers to a property that the hydrophobic block chain is relatively more hydrophobic than a hydrophilic block chain having a sarcosine unit.
  • hydrophobic of the hydrophobic polymer A2 refers to a property that the hydrophobic polymer A2 is relatively hydrophobic with respect to the hydrophilic block chain of the amphiphilic block polymer A1.
  • the amorphous hydrophobic polymer A2 has at least one selected from the group consisting of a lactic acid unit and a glycolic acid unit as an aliphatic hydroxy acid unit, according to any one of (1) to (3) above. Molecular assembly.
  • the amorphous hydrophobic polymer A2 is contained in the range of 0.1 / 1 to 10/1 as the molar ratio A2 / A1 to the amphiphilic block polymer A1, the above (1) to (6 ).
  • Particle size means the most common particle size in the particle distribution, that is, the central particle size.
  • the molecular assembly includes the following steps: Preparing a solution containing the amphiphilic block polymer A1 and the amorphous hydrophobic polymer A2 in an organic solvent in a container; Removing the organic solvent from the solution, obtaining a film containing the amphiphilic block polymer A1 and the amorphous hydrophobic polymer A2 on the inner wall of the container, and adding water or an aqueous solution to the container; Converting the film into a particulate molecular aggregate to obtain a dispersion of the molecular aggregate;
  • the molecular assembly according to any one of (1) to (8) above, which is obtained by a preparation method comprising:
  • the molecular assembly includes the following steps: Preparing a solution containing the amphiphilic block polymer A1 and the amorphous hydrophobic polymer A2 in an organic solvent in a container; Dispersing the solution in water or an aqueous solution; and removing the organic solvent;
  • a nanocarrier for transporting a substance comprising the molecular assembly according to any one of (1) to (10) above.
  • a method for controlling the particle size of a molecular assembly comprising: The number of aliphatic hydroxy acid units (U A2 ) contained in the amorphous hydrophobic polymer A2 is twice the number of lactic acid units (U A1 ) contained in the hydrophobic block of the amphiphilic block polymer A1.
  • TU A2 represents the number of aliphatic hydroxy acid units contained in all the amorphous hydrophobic polymers A2 constituting the molecular assembly, and all the amphiphilic block polymers A1 constituting the molecular assembly.
  • TU A1 is the number of lactic acid units contained in the hydrophobic block.
  • the total number of aliphatic hydroxy acid units (TU A2 ) contained in all the amorphous hydrophobic polymers A2 constituting the molecular assembly is calculated as the total amphiphilicity constituting the molecular assembly.
  • the molecular assembly of the present invention comprises an amphiphilic block polymer A1 having a hydrophilic block having a sarcosine unit, a hydrophobic block having a lactic acid unit, and an amorphous hydrophobic polymer A2 having an aliphatic hydroxy acid unit.
  • the number of aliphatic hydroxy acid units (U A2 ) contained in the amorphous hydrophobic polymer A2 is equal to the number of lactic acid units (U A1 ) contained in the hydrophobic block of the amphiphilic block polymer A1. [U A2 > 2 ⁇ U A1 ] exceeding 2 times.
  • This lactosome molecular assembly is considered to form micelles from the amphiphilic block polymer A1 and the hydrophobic polymer A2 by self-assembly. That is, the hydrophilic block chain of the amphiphilic block polymer A1 forms a shell portion, the hydrophobic block chain forms a core portion, and the hydrophobic polymer A2 has a hydrophobic core due to its affinity with the hydrophobic block chain. Located in the department. In the hydrophobic polymer A2, the number of aliphatic hydroxy acid units (U A2 ) contained therein is twice the number of lactic acid units (U A1 ) contained in the hydrophobic block of the amphiphilic block polymer A1.
  • the number of aliphatic hydroxy acid units (U A2 ) in the hydrophobic polymer A2 exceeds twice the number of lactic acid units (U A1 ) contained in the hydrophobic block of the amphiphilic block polymer A1 [U A2 > 2 ⁇ U A1 ], the volume of the random coiled hydrophobic polymer A2 can be changed. Therefore, by changing the number of aliphatic hydroxy acid units (U A2 ) of the hydrophobic polymer A2, that is, by changing the length of the hydrophobic polymer A2, the volume of the hydrophobic core portion is increased or decreased. In addition, the particle size of the micelle can be controlled.
  • the molecular assembly of the present invention continuous control over a wider range, for example, in the range of 10 to 1000 nm, is possible by controlling each structural unit of the amphiphilic block polymer A1 and the amorphous hydrophobic polymer A2.
  • the particle size can be controlled, and lactosome particles having a uniform particle size can be obtained.
  • the particle size can be continuously controlled by changing the number of aliphatic hydroxy acid units (U A2 ) in the hydrophobic polymer A2. Even if the amphiphilic block polymer A1 having a larger synthetic effort is fixed, there is a great advantage that the particle size can be continuously controlled by changing the amorphous hydrophobic polymer A2.
  • molecular aggregates having various nano-sized particle diameters are provided according to the purpose of use and application.
  • various nanocarriers for transporting substances using molecular assemblies having various nano-sized particle diameters are provided according to the purpose of use and application.
  • a DDS carrier for cosmetics or the like generally has a larger particle size than that for medical use, but a molecular assembly having a nano-sized particle size corresponding thereto is also provided.
  • the molecular assembly of the present invention can be used for various applications.
  • a molecular assembly having low accumulation in tissues other than cancer tissues and high safety to living bodies is provided, and the molecules A nanocarrier for delivering a drug or labeling agent using the assembly is provided.
  • a wider range of pharmacokinetics can be controlled by using molecular aggregates with various particle sizes. That is, a molecular assembly having a certain particle size has a high retention for a certain tissue (for example, cancer tissue), whereas a molecular assembly having a different particle size is for a certain tissue (for example, a cancer tissue).
  • a molecular assembly having a different particle size is for a certain tissue (for example, a cancer tissue).
  • the use of the drug or the nanocarrier for transporting the labeling agent using these molecular assemblies and the choice of administration route are expanded.
  • a molecular assembly having a large nanosize particle diameter can increase the amount of drug contained therein, and thus, a sustained release drug delivery nanocarrier is provided by controlled release.
  • Example 1 It is a DLS measurement result of 1 lactosome nanoparticle. No. of Example 1 It is a DLS measurement result of 2 lactosome nanoparticles. No. of Example 1 3 is a DLS measurement result of 3 lactosome nanoparticles. No. of Example 1 4 is a DLS measurement result of 4 lactosome nanoparticles. No. of Example 1 5 is a DLS measurement result of 5 lactosome nanoparticles. No. of Example 1 6 is a result of DLS measurement of 6 lactosome nanoparticles. No. of Comparative Example 1 It is a DLS measurement result of 11 lactosome nanoparticles. No. of Comparative Example 1 It is a DLS measurement result of 12 lactosome nanoparticles. No.
  • Comparative Example 1 It is a DLS measurement result of 13 lactosome nanoparticles. No. of Comparative Example 1 It is a DLS measurement result of 14 lactosome nanoparticles. No. of Comparative Example 1 It is a DLS measurement result of 15 lactosome nanoparticles. No. of Comparative Example 1 It is a DLS measurement result of 16 lactosome nanoparticles. 6 is a graph showing a change in particle diameter of lactosome nanoparticles in Example 1 and Comparative Example 1.
  • the molecular assembly (lactosome) of the present invention comprises an amphiphilic block polymer A1 having a hydrophilic block having a sarcosine unit and a hydrophobic block having a lactic acid unit, and an amorphous having an aliphatic hydroxy acid unit.
  • the number of aliphatic hydroxy acid units (U A2 ) containing the hydrophobic polymer A2 and contained in the amorphous hydrophobic polymer A2 is the number of lactic acid units contained in the hydrophobic block of the amphiphilic block polymer A1. [U A2 > 2 ⁇ U A1 ] exceeding twice (U A1 ). This will be described below.
  • amphiphilic block polymer A1 has a hydrophilic block having a sarcosine unit and a hydrophobic block having a lactic acid unit.
  • the specific level of the physical property “hydrophilicity” possessed by the hydrophilic block chain is not particularly limited, but at least the entire hydrophilic block chain is hydrophobic with a lactic acid unit described later.
  • a property that is relatively hydrophilic with respect to the functional block chain means hydrophilicity to such an extent that an amphiphilic property can be realized as a whole copolymer molecule by forming a copolymer with a hydrophobic block chain.
  • the hydrophilicity is such that the amphiphilic block polymer can self-assemble in a solvent to form a self-assembly, particularly a particulate self-assembly.
  • the amphiphilic block polymer may have a linear structure or a branched structure in the hydrophilic block.
  • each branch of the hydrophilic block contains sarcosine.
  • the types and ratios of the structural units are appropriately determined by those skilled in the art so that the entire block is hydrophilic as described above.
  • the total number of sarcosine units contained in the hydrophilic block is 2 to 300.
  • the total number of sarcosine units can be, for example, about 10 to 300, 20 to 200, or about 20 to 100.
  • the number of structural units exceeds the above range, when the molecular assembly is formed, the formed molecular assembly tends to lack stability. Below the above range, an amphiphilic block polymer is not formed, or formation of a molecular assembly tends to be difficult.
  • the total number of sarcosine units contained in all branches can be, for example, 2 to 200, 2 to 100, or 2 to 10.
  • the total number of sarcosine units contained in all of the plurality of hydrophilic blocks can be, for example, 30 to 200, or 50 to 100.
  • the average number of sarcosine units per branch can be, for example, 1-60, 1-30, 1-10, or 1-6. That is, each hydrophilic block can be configured to include a sarcosine or polysarcosine chain.
  • the number of branches in the hydrophilic block may be 2 or more, but is preferably 3 or more from the viewpoint of efficiently obtaining particle-shaped micelles when forming a molecular assembly.
  • the upper limit of the number of branches in the hydrophilic block is not particularly limited, but is 27, for example.
  • the number of branches of the hydrophilic block is preferably 3.
  • the branch structure can be appropriately designed by those skilled in the art.
  • Sarcosine i.e. N- methyl glycine
  • the use of such a structure as a building block is very useful in that the block has basic characteristics with high hydrophilicity or basic characteristics having both high hydrophilicity and high flexibility.
  • the hydrophilic block has a hydrophilic group (for example, represented by a hydroxyl group) at the terminal (that is, the terminal opposite to the linker part).
  • a hydrophilic group for example, represented by a hydroxyl group
  • all sarcosine units may be continuous or non-consecutive, but the molecular design was made so as not to impair the basic characteristics of the polypeptide chain as a whole. It is preferable.
  • hydrophilic block chain has a structural unit other than the sarcosine unit
  • a structural unit is not particularly limited, but may be an amino acid (including hydrophilic amino acids and other amino acids).
  • amino acid is used in a concept including natural amino acids, unnatural amino acids, and derivatives obtained by modification and / or chemical change thereof.
  • amino acids include ⁇ -, ⁇ -, and ⁇ -amino acids.
  • it is ⁇ amino acid.
  • serine, threonine, lysine, aspartic acid, glutamic acid and the like can be mentioned.
  • amphiphilic block polymer A1 may have additional groups such as sugar chains and polyethers.
  • the molecular design is preferably such that the hydrophilic block of the amphiphilic block polymer A1 has a sugar chain or a polyether.
  • the specific degree of the physical property of “hydrophobic” possessed by the hydrophobic block is not particularly limited, but at least the hydrophobic block is relative to the entire hydrophilic block. In other words, it is a region having a strong hydrophobicity, and it is sufficient if the copolymer molecule is formed so as to be amphiphilic as a whole by forming a copolymer with the hydrophilic block. Alternatively, it is sufficient that the amphiphilic block polymer is hydrophobic enough to allow self-assembly in a solvent to form a self-assembly, preferably a particulate self-assembly.
  • the hydrophobic block present in one amphiphilic block polymer may not be branched or may be branched. However, when the hydrophobic block is not branched, the density of the hydrophilic branched shell portion increases with respect to the hydrophobic core portion, so that a stable core / shell molecular assembly having a smaller particle size is formed. It is thought that it is easy to do.
  • the hydrophobic block contains a lactic acid unit.
  • the types and ratios of the structural units in the hydrophobic block are appropriately determined by those skilled in the art so that the entire block is hydrophobic as described above.
  • the number of lactic acid units (U A1 ) contained in the hydrophobic block is 5 to 400.
  • the number of lactic acid units may be, for example, 5 to 100, 15 to 60, or 25 to 45.
  • the total number of lactic acid units contained in all branches may be, for example, 10 to 400, preferably 20 to 200.
  • the average number of lactic acid units per branch is, for example, 5 to 100, preferably 10 to 100.
  • the number of branches is not particularly limited, but from the viewpoint of efficiently obtaining particle-shaped micelles when forming a molecular assembly, for example, the number of branches in the hydrophilic block may be less than or equal to it can.
  • Polylactic acid has the following basic characteristics. Polylactic acid has excellent biocompatibility and stability. For this reason, a molecular assembly obtained from an amphiphilic substance having polylactic acid as a building block is very useful in terms of applicability to a living body, particularly a human body. In addition, polylactic acid has an excellent biodegradability, so it is rapidly metabolized and has low accumulation in tissues other than cancer tissues in vivo. For this reason, a molecular assembly obtained from an amphiphilic substance having polylactic acid as a building block is very useful in terms of specific accumulation in cancer tissue.
  • polylactic acid is excellent in solubility in a low-boiling solvent
  • a harmful high-boiling solvent is used. It is possible to avoid use. For this reason, such a molecular assembly is very useful in terms of safety to living bodies.
  • all lactic acid units may be continuous or discontinuous.
  • the hydrophobic block as a whole has the above basic characteristics. It is preferable that the molecule is designed so as not to be damaged.
  • the polylactic acid chain (PLA) constituting the hydrophobic block is a poly L-lactic acid chain (PLLA) composed of L-lactic acid units, or a poly D-lactic acid chain composed of D-lactic acid units (PLA) (PDLA). Further, it may be composed of both L-lactic acid units and D-lactic acid units. In this case, the L-lactic acid unit and the D-lactic acid unit may be an alternating arrangement, a block arrangement, or a random arrangement.
  • the hydrophobic block chain has other structural units other than the lactic acid unit
  • the types and ratios of such structural units are not particularly limited as long as the entire block chain is hydrophobic as described above. However, it is preferably a molecule designed so as to have desired properties.
  • hydrophobic block chain has structural units other than lactic acid units
  • such structural units can be selected from the group consisting of hydroxy acids other than lactic acid and amino acids (including hydrophobic amino acids and other amino acids).
  • the hydroxy acid is not particularly limited, and examples thereof include glycolic acid and hydroxyisobutyric acid.
  • Many of the hydrophobic amino acids have an aliphatic side chain, an aromatic side chain, and the like. Natural amino acids include glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, methionine, tyrosine, and tryptophan.
  • Non-natural amino acids include, but are not limited to, amino acid derivatives such as glutamic acid methyl ester, glutamic acid benzyl ester, aspartic acid methyl ester, aspartic acid ethyl ester, and aspartic acid benzyl ester.
  • the method for synthesizing the amphiphilic block polymer A1 is not particularly limited, and a known peptide synthesis method, polyester synthesis method, and / or depsipeptide synthesis method can be used.
  • Peptide synthesis can be performed, for example, by ring-opening polymerization of N-carboxyamino acid anhydride (amino acid NCA) using a base such as amine as an initiator.
  • amino acid NCA N-carboxyamino acid anhydride
  • Polyester synthesis can be performed, for example, by ring-opening polymerization of lactide using a base such as an amine or a metal complex as an initiator.
  • the lactide can be appropriately determined by those skilled in the art in consideration of the desired optical purity of the block chain. For example, L-lactide, D-lactide, DL-lactide, and meso-lactide are appropriately selected, and those skilled in the art can appropriately determine the amount to be used according to the desired optical purity of the block chain.
  • Depsipeptide synthesis includes, for example, a method in which polylactic acid is first synthesized as a hydrophobic block, and then a polypeptide chain that becomes a hydrophilic block is stretched, and a polypeptide chain that becomes a hydrophilic block is synthesized first, And a method of stretching polylactic acid to be a hydrophobic block.
  • the chain length of polylactic acid can be adjusted.
  • the polylactic acid which is a hydrophobic block
  • the polylactic acid that becomes the hydrophilic block chain is synthesized. It is preferable to carry out a method of extending the peptide chain.
  • polylactic acid as a hydrophobic block chain in the amphiphilic block polymer A1 can control the degree of polymerization more easily and accurately than polysarcosine as a hydrophilic block chain.
  • amphiphilic block polymer A1 For the structure and synthesis of the amphiphilic block polymer A1, reference can be made to WO2009 / 148121 (linear type) and WO2012 / 17685 (branched type).
  • the hydrophobic polymer A2 is a hydrophobic aliphatic polymer having an aliphatic hydroxy acid unit and is amorphous.
  • an amorphous polymer refers to a polymer whose melting point is not observed in JIS K7121.
  • the specific degree of the physical property “hydrophobic” of the hydrophobic polymer A2 is not particularly limited, it is relatively hydrophobic at least with respect to the hydrophilic block of the amphiphilic polymer A1. Is strong.
  • the aliphatic hydroxy acid constituting the hydrophobic polymer A2 is not particularly limited, and examples thereof include lactic acid, glycolic acid, and hydroxyisobutyric acid.
  • the hydrophobic polymer A2 may have at least one selected from the group consisting of a lactic acid unit and a glycolic acid unit as an aliphatic hydroxy acid unit from the viewpoint of compatibility with the hydrophobic block of the amphiphilic block polymer A1.
  • the hydrophobic polymer A2 is preferably a lactic acid homopolymer or a copolymer of lactic acid and glycolic acid (alternate arrangement, block arrangement, or random arrangement).
  • the polylactic acid chain (PLA) constituting the hydrophobic polymer A2 is composed of both L-lactic acid units and D-lactic acid units in order to be amorphous.
  • the L-lactic acid unit and the D-lactic acid unit may be an alternating arrangement, a block arrangement, or a random arrangement.
  • the hydrophobic polymer A2 is a copolymer of lactic acid and another aliphatic hydroxy acid (for example, glycolic acid)
  • the lactic acid unit may be L-lactic acid alone or D-lactic acid alone.
  • the ratio of glycolic acid units increases, the solubility in organic solvents tends to decrease, so the ratio of lactic acid units to glycolic acid units may be considered.
  • the number of aliphatic hydroxy acid units (U A2 ) contained in the hydrophobic polymer A2 exceeds twice the number of lactic acid units (U A1 ) contained in the hydrophobic block of the amphiphilic block polymer A1 [ U A2 > 2 ⁇ U A1 ].
  • the hydrophobic polymer A2 preferably has 35 or more aliphatic hydroxy acid units, more preferably 60 or more aliphatic hydroxy acid units. It may also have 200 or more aliphatic hydroxy acid units.
  • the synthesis of the hydrophobic polymer A2 can be performed by a polymerization method known to those skilled in the art.
  • amorphous polylactic acid may be synthesized by ring-opening polymerization of lactide with reference to WO2009 / 148121 ([0239], [0241]).
  • it may be carried out by direct polymerization from lactic acid.
  • the synthesis of an amorphous copolymer of lactic acid and glycolic acid is preferably carried out by ring-opening polymerization of lactide and glycolide.
  • it may be carried out by direct polymerization from lactic acid and glycolic acid.
  • the number of aliphatic hydroxy acid units (U A2 ) contained in the amorphous hydrophobic polymer A2 is the lactic acid contained in the hydrophobic block of the amphiphilic block polymer A1. It exceeds twice the number of units (U A1 ) [U A2 > 2 ⁇ U A1 ]. That is, in the hydrophobic polymer A2, the number of aliphatic hydroxy acid units (U A2 ) contained therein is 2 of the number of lactic acid units (U A1 ) contained in the hydrophobic block of the amphiphilic block polymer A1.
  • the hydrophobic polymer A2 is amorphous, it exists in a random coil shape and can be stably present in the hydrophobic core portion even though it is a long-chain polymer. Therefore, the hydrophobic polymer A2 increases the volume of the hydrophobic core part and increases the particle diameter of the molecular assembly. If the number of aliphatic hydroxy acid units is not more than twice the number of lactic acid units contained in the hydrophobic block of the amphiphilic block polymer A1, the core of micelle formed by the amphiphilic block polymer A1 The effect of increasing the volume of the part is poor. Therefore, the ability to control the particle size of micelles originally formed by the amphiphilic block polymer A1 is poor.
  • This lactosome molecular assembly is considered to form micelles from the amphiphilic block polymer A1 and the hydrophobic polymer A2 by self-assembly. That is, the hydrophilic block chain of the amphiphilic block polymer A1 forms a shell portion, the hydrophobic block chain forms a core portion, and the hydrophobic polymer A2 has an affinity for the hydrophobic block chain. Is located in the hydrophobic core.
  • the volume of the hydrophobic core part of the micelle inherently formed by the amphiphilic block polymer A1 is the chain length of the hydrophobic block chain, ie the hydrophobicity It is considered to depend on the number of lactic acid units contained in the block (U A1 ). That is, the longer the chain length of the hydrophobic block, the larger the volume of the hydrophobic core part, and the shorter the chain length of the hydrophobic block, the smaller the volume of the hydrophobic core part. Therefore, in order to increase the volume of the hydrophobic core part, it is considered necessary to make the long-chain hydrophobic polymer A2 exist depending on the chain length of the hydrophobic block.
  • the number of aliphatic hydroxy acid units (U A2 ) contained in the amorphous hydrophobic polymer A2 is the hydrophobicity of the amphiphilic block polymer A1. More than twice the number of lactic acid units (U A1 ) contained in the block [U A2 > 2 ⁇ U A1 ].
  • the number of aliphatic hydroxy acid units (U A2 ) contained in the amorphous hydrophobic polymer A2 is equal to the number of lactic acid units (U A1 ) contained in the hydrophobic block of the amphiphilic block polymer A1. It is preferable to control the particle size of the lactosome molecular assembly by changing it so that it is more than 2 times and 10 times or less.
  • the number of aliphatic hydroxy acid units (U A2 ) of the hydrophobic polymer A2 exceeds two times the number of lactic acid units (U A1 ) contained in the hydrophobic block of the amphiphilic block polymer A1
  • the volume of the random coil-like hydrophobic polymer A2 can be changed. Therefore, by changing the number of aliphatic hydroxy acid units (U A2 ) of the hydrophobic polymer A2, that is, by changing the length of the hydrophobic polymer A2, the volume of the hydrophobic core portion is increased or decreased.
  • the particle size of the micelle can be controlled.
  • the volume of the hydrophobic core part of the micelle that is originally formed by the amphiphilic block polymer A1 is the minimum volume, which gives the minimum particle diameter of the micelle.
  • the particle size of the lactosome molecular assembly can be controlled by changing the molar ratio A2 / A1 of the amorphous hydrophobic polymer A2 to the amphiphilic block polymer A1.
  • the particle size of the lactosome molecular assembly It is good to control.
  • the total number of aliphatic hydroxy acid units (TU A2 ) contained in all the amorphous hydrophobic polymers A2 constituting the molecular assembly is calculated as the total amount of the amphiphilic block polymer A1 constituting the molecular assembly.
  • the particle size of the lactosome molecular assembly can also be controlled by changing the total number of lactic acid units (TU A1 ) contained in the hydrophobic block.
  • the total number of aliphatic hydroxy acid units (TU A2 ) contained in all the amorphous hydrophobic polymers A2 constituting the molecular assembly is calculated as the total amphiphilic block polymer A1 constituting the molecular assembly.
  • the particle diameter of the lactosome molecular assembly may be controlled by changing the total number of lactic acid units (TU A1 ) contained in the hydrophobic block to 2 to 10 times.
  • the molecular assembly of the present invention continuous control over a wider range, for example, in the range of 10 to 1000 nm, is possible by controlling each structural unit of the amphiphilic block polymer A1 and the amorphous hydrophobic polymer A2.
  • the particle size can be controlled, and lactosome particles having a uniform particle size can be obtained.
  • the particle size of the lactosome is disclosed in paragraph [0127] from 10 nm to 500 nm, but actually, in paragraph [0251], only 30 nm to 130 nm is disclosed, There is no disclosure of continuous particle size control over a wide range.
  • the method for measuring the size of the molecular assembly of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • an observation method using a transmission electron microscope (TEM), a dynamic light scattering (DLS) method, and the like can be given.
  • TEM transmission electron microscope
  • DLS dynamic light scattering
  • the migration diffusion coefficient of particles that are in Brownian motion in a solution is measured.
  • the molecular assembly of the present invention can be provided with a functional structure capable of having a form or function that is useful when used in a molecular imaging system or a drug delivery system.
  • the molecular assembly of the present invention becomes a useful structure as a probe in molecular imaging or as a preparation in a drug delivery system. The same applies to other uses such as cosmetics.
  • the molecular assembly having a functional structure include an embodiment in which a functional group selected from the group consisting of a signal group and a ligand group is bonded to the amphiphilic block polymer itself constituting the molecular assembly, and An embodiment in which the molecular assembly includes a functional substance selected from the group consisting of a signal agent and a drug.
  • the functional group is, for example, an organic group, and is appropriately selected by those skilled in the art depending on the use of the molecular assembly.
  • Examples of the functional group include a signal group and a ligand group.
  • the signal group only needs to have a characteristic that enables imaging by detection. Examples thereof include a fluorescent group, a radioactive element-containing group, and a magnetic group. Means for detecting these groups are appropriately selected by those skilled in the art.
  • the fluorescent group is not particularly limited, and examples thereof include groups derived from cyanine dyes such as fluorescein dyes and indocyanine dyes, rhodamine dyes, quantum dots, and the like.
  • a near-infrared fluorescent group (for example, a group derived from a cyanine dye or quantum dot) may be used.
  • near-infrared light In the near infrared region (700 to 1300 nm), although absorption of each substituent having a hydrogen bond exists, the absorption is relatively small. For this reason, near-infrared light has the characteristic of being easily transmitted through living tissue. By using such characteristics of near-infrared light, it can be said that information in the body can be obtained without applying unnecessary load to the body. In particular, when the measurement object is specified as a small animal or a site close to the body surface, near-infrared fluorescence can provide useful information.
  • near-infrared fluorescent groups include groups derived from indocyanine dyes such as ICG (Indocyanine Green), Cy7, DY776, DY750, Alexa790, Alexa750, and the like.
  • ICG Indocyanine Green
  • Cy7 Cy7
  • DY776, DY750 Cy7
  • Alexa790 Alexa750
  • Alexa750 Alexa750
  • radioactive element containing group The group derived from sugar, an amino acid, a nucleic acid, etc. labeled with radioactive isotopes, such as 18 F, is mentioned.
  • One specific example of a method for introducing a radioactive element-containing group is a step of polymerizing lactide using mono-Fmoc (9-fluorenylmethyloxycarbonyl) ethylenediamine, a step of protecting terminal OH with a silyl protecting group, and Fmoc by piperidine treatment.
  • the step of elimination the step of polymerizing sarcosine-N-carboxyanhydride (SarNCA) and the termination of the polymer, the removal of the silyl protecting group, and the sulfonic acid ester (for example, trifluoromethanesulfonic acid ester, paratoluenesulfonic acid) And a method of converting into an ester, etc.) and a step of introducing a radioactive element-containing group.
  • the specific example may be appropriately changed by those skilled in the art.
  • the magnetic group is not particularly limited, and examples thereof include those having a magnetic material such as ferrichrome, those found in ferrite nanoparticles, nanomagnetic particles, and the like.
  • the ligand group is not particularly limited as long as it can control the directivity of the molecular assembly by binding to a biomolecule expressed in the target cell, thereby improving the targeting property of the molecular assembly.
  • an antibody, a cell adhesion peptide, a sugar chain, a water-soluble polymer and the like can be mentioned.
  • Examples of the antibody include those having a specific binding ability to an antigen expressed in a cell at a target site.
  • cell adhesion peptides include adhesion factors such as RGD (arginine-glycine-aspartic acid).
  • sugar chains include stabilizers such as carboxymethylcellulose and amylose, and those having specific binding ability to proteins expressed in cells at target sites.
  • water-soluble polymers include polymers such as polyether chains and polyvinyl alcohol chains.
  • the particles may have a form in which the functional group is held on the surface thereof, that is, a form of surface modification with the functional group.
  • the functional substance is selected from the group consisting of a signal agent and a drug.
  • This substance is a hydrophobic compound and is included by being located in the hydrophobic core portion of the molecular assembly.
  • a signal agent the molecule
  • near-infrared fluorescent materials such as indocyanine green dyes and radioactive element-containing materials such as sugars, amino acids, and nucleic acids labeled with radioactive isotopes such as 18 F may be preferable.
  • a drug suitable for the target disease is appropriately selected by those skilled in the art. Specific examples include anticancer agents, antibacterial agents, antiviral agents, anti-inflammatory agents, immunosuppressive agents, steroid agents, hormone agents, angiogenesis inhibitors and the like. These drug molecules can be used alone or in combination of plural kinds.
  • the functional substance to be included may be one having a polyaliphatic hydroxy acid group bonded thereto.
  • the polyaliphatic hydroxy acid group is not particularly limited, but is a group mainly composed of a lactic acid unit, a glycolic acid unit, a hydroxyisobutyric acid unit, etc., preferably a lactic acid unit and / or a glycolic acid unit. It is a group as a component. All of the aliphatic hydroxy acid units such as lactic acid units may be continuous or discontinuous. Basically, the structure, chain length and optical purity of the aliphatic hydroxy acid group can be determined from the same viewpoint as in the molecular design of the hydrophobic block described above. By doing in this way, in a molecular assembly, the effect that it is excellent in affinity with a functional substance and the hydrophobic block of an amphiphilic block polymer is also acquired.
  • the amount of the functional substance encapsulated is not particularly limited.
  • the amount of the fluorescent dye is 0.5 to 50 mol% with respect to the total of the amphiphilic block polymer and the fluorescent dye. sell.
  • the encapsulated amount of other functional substances can be the same as described above.
  • the method of creating the molecular assembly is not particularly limited, and should be appropriately selected by those skilled in the art according to the size, characteristics, type of the functional structure to be supported, properties, content, etc. Can do. If necessary, after the molecular assembly is formed as described below, the obtained molecular assembly may be subjected to surface modification by a known method. Note that confirmation of the formation of particles may be performed by observation with an electron microscope.
  • preparing a solution containing an amphiphilic block polymer A1, an amorphous hydrophobic polymer A2 and, if necessary, a functional substance in an organic solvent in a container for example, a glass container
  • water in the container Alternatively, an aqueous solution is added, ultrasonic treatment is performed as necessary, and the film is converted into a particulate molecular assembly (containing a functional substance if necessary) to obtain a molecular assembly dispersion.
  • the film method may include a step of subjecting the dispersion of the molecular assembly to a lyophilization treatment.
  • a solution containing an amphiphilic block polymer A1, a hydrophobic polymer A2 and, if necessary, a functional substance in an organic solvent is appropriately prepared by those skilled in the art.
  • it may be prepared by mixing all of the polymers A1, A2 and / or functional materials to be used at one time, if necessary, and the polymers A1, A2 and / or functional materials to be used as necessary.
  • a part of (for example, polymer A1) is prepared in the form of a film in advance, and then a solution containing other components (for example, polymer A2 and / or functional substance as necessary) among the components to be used is prepared. It may be prepared by adding.
  • a method for forming a part of the polymer film prepared in advance can be performed in accordance with a method described later (that is, a method for forming a film containing the polymer A1, A2, and / or a functional substance as necessary).
  • a low boiling point solvent is preferably used as the organic solvent used in the film method.
  • the low boiling point solvent in the present invention means a solvent having a boiling point at 1 atm of 100 ° C. or less, preferably 90 ° C. or less. Specific examples include chloroform, diethyl ether, acetonitrile, 2-propanol, ethanol, acetone, dichloromethane, tetrahydrofuran, hexane and the like.
  • the method for removing the solvent is not particularly limited, and may be appropriately determined by those skilled in the art according to the boiling point of the organic solvent to be used.
  • the solvent may be removed under reduced pressure, or the solvent may be removed by natural drying.
  • a film containing the amphiphilic block polymer A1 and the hydrophobic polymer A2 and / or a functional substance as necessary is formed on the inner wall of the container.
  • Water or an aqueous solution is added to the container to which the film is attached.
  • the water or aqueous solution is not particularly limited, and those skilled in the art may appropriately select a biochemically and pharmaceutically acceptable one. Examples thereof include distilled water for injection, physiological saline, and buffer solution.
  • heating treatment is performed under conditions of 20 to 90 ° C. for 1 to 60 minutes, and a molecular assembly is formed in the process of peeling the film from the inner wall of the container.
  • a dispersion liquid in which a molecular assembly (including a functional substance when a functional substance is used) is dispersed in the water or aqueous solution is prepared in a container.
  • ultrasonic treatment may be performed as necessary.
  • This dispersion can be administered directly to the living body. That is, there is no need to preserve the solvent-free molecular assembly itself. Therefore, for example, application to a molecular probe for PET (positron emission tomography) using a drug with a short half-life is very useful.
  • PET positron emission tomography
  • the obtained dispersion is subjected to lyophilization
  • a known method can be used without any particular limitation.
  • the molecular assembly dispersion obtained as described above can be frozen by liquid nitrogen and sublimated under reduced pressure. Thereby, a freeze-dried product of the molecular assembly is obtained. That is, the molecular assembly can be stored as a lyophilized product.
  • the molecular aggregate can be used for use by adding water or an aqueous solution to the lyophilized product to obtain a dispersion of the molecular aggregate.
  • the water or aqueous solution is not particularly limited, and those skilled in the art may appropriately select a biochemically and pharmaceutically acceptable one. Examples thereof include distilled water for injection, physiological saline, and buffer solution.
  • the amphiphilic block polymer A1 and the hydrophobic polymer A2 and / or a functional substance as necessary, the amphiphilic block polymer A1, the hydrophobic polymer A2 and / or the functional substance, if necessary, which did not form such a molecular assembly can each remain as such.
  • the injection method includes the following steps. That is, a step of preparing a solution containing an amphiphilic block polymer A1, an amorphous hydrophobic polymer A2 and, if necessary, a functional substance in an organic solvent in a container (for example, a test tube); Dispersing in water or an aqueous solution; and removing the organic solvent. Further, in the injection method, a purification treatment step may be appropriately performed before the step of removing the organic solvent.
  • Examples of the organic solvent used in the injection method include trifluoroethanol, ethanol, 2-propanol, hexafluoroisopropanol, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, and the like.
  • water or an aqueous solution distilled water for injection, physiological saline, buffer solution and the like are used.
  • the purification treatment for example, treatment such as gel filtration chromatography, filtering, and ultracentrifugation can be performed.
  • a substance to be encapsulated is dissolved or suspended in an aqueous solvent such as distilled water for injection, physiological saline, or buffer solution.
  • an aqueous solvent such as distilled water for injection, physiological saline, or buffer solution.
  • the solution obtained by dissolving the amphiphilic block polymer A1 and the hydrophobic polymer A2 and / or the functional substance as necessary in the organic solvent is dispersed in the aqueous solution or suspension thus obtained. Good.
  • the molecular assembly of the present invention is usefully used in a molecular imaging system and a drug delivery system by appropriately holding a desired molecule.
  • a molecular assembly directed to use in such a system may be described as a “molecular probe” or “nanoparticle”.
  • the molecular assembly of the present invention has a labeling group and / or a labeling agent
  • the molecular assembly can be usefully used as a molecular probe for molecular imaging.
  • the labeling group is as described above.
  • the labeling groups can be used alone or in combination of two or more.
  • the labeling agent the above-described molecule having a signal group and a molecule having a ligand group can be used. These molecules can be used alone or in combination of two or more.
  • the molecular imaging molecular probe can have a form in which a labeling agent is introduced by a covalent bond and a form having a signal agent coordinated by a ligand.
  • the molecular imaging molecular probe may have a form containing a labeling agent in the case of micelles and a form having an aqueous phase containing a labeling agent in the case of vesicles.
  • This molecular imaging molecular probe makes it possible to perform imaging of the site by accumulating the above-mentioned label specifically at the lesion site or disease site.
  • molecular probes for molecular imaging include molecular probes for fluorescent imaging, molecular probes for positron emission tomography (PET), and molecular probes for nuclear magnetic resonance imaging (MRI).
  • PET positron emission tomography
  • MRI nuclear magnetic resonance imaging
  • the molecular assembly of the present invention has a ligand coordinated with a drug and / or a drug as a labeling group
  • the molecular assembly can be usefully used as a molecular probe for a drug delivery system.
  • those suitable for the target disease can be used without particular limitation.
  • Specific examples include anticancer agents, antibacterial agents, antiviral agents, anti-inflammatory agents, immunosuppressive agents, steroid agents, hormone agents, angiogenesis inhibitors and the like. These drug molecules can be used alone or in combination of plural kinds.
  • camptothecin in the case of anticancer agents, camptothecin, exatecan (camptothecin derivative), gemcitabine, doxorubicin, irinotecan, SN-38 (irinotecan active metabolite), 5-FU, cisplatin, oxaliplatin, paclitaxel, docetaxel, etc. Is mentioned.
  • the molecular probe for a drug delivery system may have a form in which a ligand coordinated with a drug as a labeling group is introduced by a covalent bond.
  • the molecular probe for the drug delivery system may have a form containing a drug in the case of a micelle and a form having a water phase containing a drug in the case of a vesicle.
  • This molecular probe for a drug delivery system makes it possible to cause a drug to act on cells in the site by accumulating the drug specifically in a lesion site or a disease site.
  • the molecular assembly of the present invention may have both a drug and a signal agent (or signal group).
  • the nanoparticle can be usefully used as a molecular probe for both a drug delivery system and a molecular imaging system.
  • the number of aliphatic hydroxy acid units (U A2 ) of the hydrophobic polymer A2 is equal to the number of lactic acid units (U U2 ) contained in the hydrophobic block of the amphiphilic block polymer A1.
  • the volume of the random coil-like hydrophobic polymer A2 can be changed by changing [U A2 > 2 ⁇ U A1 ] exceeding 2 times A1 ). Therefore, by changing the number of aliphatic hydroxy acid units (U A2 ) of the hydrophobic polymer A2, that is, by changing the length of the hydrophobic polymer A2, the volume of the hydrophobic core portion is increased or decreased.
  • the particle size of the micelle can be controlled.
  • particles of the lactosome molecular assembly can also be controlled.
  • the total number of aliphatic hydroxy acid units (TU A2 ) contained in all the amorphous hydrophobic polymers A2 constituting the molecular assembly is calculated as the total amount of the amphiphilic block polymer A1 constituting the molecular assembly.
  • the particle size of the lactosome molecular assembly can also be controlled by changing the total number of lactic acid units (TU A2 ) contained in the hydrophobic block to 2 to 10 times, for example. .
  • the molecular imaging system and drug delivery system of the present invention include administering the above-described molecular assembly into a living body. These systems of the present invention are characterized by using the above-described molecular probes, and other specific procedures can be appropriately determined by those skilled in the art according to known molecular imaging systems and drug delivery systems. .
  • the method of administration into the living body is not particularly limited, and can be determined as appropriate by those skilled in the art depending on the administration target and the use of the molecular probe. Therefore, the administration method may be systemic administration or local administration. That is, the molecular probe can be administered by any of injection (needle-type, needle-free), internal use, and external use.
  • the administration target is not particularly limited.
  • the molecular assembly of the present invention is excellent in specific accumulation in the cancerous part. Since the molecular assembly of the present invention accumulates in a cancer tissue due to the EPR (enhanced permeability and retention) effect, the accumulation property does not depend on the type of cancer. Therefore, it is preferable that the administration target of the molecular assembly of the present invention is cancer.
  • cancers There are a wide variety of cancers that can be the target of administration. For example, liver cancer, pancreatic cancer, lung cancer, cervical cancer, breast cancer, colon cancer and the like can be mentioned.
  • the specific accumulation of the molecular assembly of the present invention in the cancerous part is largely due to the realization of rapid metabolism in the liver. For this reason, when targeting cancer that may be present in the vicinity of liver cancer or liver, the molecular assembly of the present invention exhibits a very large effect.
  • the molecular imaging system of the present invention further includes a step of detecting an administered molecular probe.
  • detecting the administered molecular probe it is possible to observe the state of the administration target (particularly the position and size of tissue such as cancer) from outside the body.
  • any means capable of visualizing an administered molecular probe can be used.
  • the means can be appropriately determined by those skilled in the art according to the type of signal group or signal agent possessed by the molecular probe.
  • a living body to which a molecular probe is administered can be irradiated with excitation light, and a signal such as fluorescence based on a signal group or a signal agent possessed by the molecular probe in the body can be detected.
  • Parameters such as the excitation wavelength and the fluorescence wavelength to be detected can be appropriately determined by those skilled in the art depending on the type of signal group or signal agent possessed by the administered molecular probe and the type of administration target.
  • a ⁇ -ray detector can be used to detect annihilation ⁇ -rays from signal groups or signal agents possessed by molecular probes in the body.
  • PET positron emission tomography
  • MRI nuclear magnetic resonance imaging
  • a local coil distortion caused by a magnetic substance of a signal group or a signal agent possessed by a molecular probe in the body can be detected as a change in the MRI signal using a receiving coil.
  • the time from administration to the start of detection can be appropriately determined by a person skilled in the art depending on the type of signal group or signal agent possessed by the administered molecular probe and the type of administration target. For example, in the case of fluorescence imaging, it can be 3 to 48 hours after administration, and in the case of PET or MRI, it can be 1 to 9 hours after administration. Below the above range, the signal is too strong and the administration target and other sites (background) tend not to be clearly separated. Moreover, when it exceeds the above range, the molecular probe tends to be excreted from the administration target.
  • Detecting the molecular probe is preferably performed from a plurality of directions, not from one direction of the living body, from the viewpoint of accuracy. Specifically, it is preferable to perform measurement from at least three directions, more preferably from at least five directions. When performing measurement from five directions, for example, measurement can be performed from the left and right abdominal sides, from both the left and right bodies, and from the back side.
  • the molecular probe of the present invention exhibits excellent stability in blood. Specifically, it has at least the same blood retention as a nanoparticle having a modified form with a water-soluble polymer compound polyethylene glycol (PEG), which has been conventionally known as a nanoparticle having excellent characteristics. Yes.
  • a method for measuring blood lactosomes can also be appropriately determined by those skilled in the art depending on the type of signal group or signal agent possessed by the molecular probe.
  • amphiphilic block polymer A1 The synthesis of the amphiphilic block polymer A1 can be performed with reference to the methods described in WO2009 / 148121 and WO2012 / 176885.
  • aminated poly-L-lactic acid (a--) is prepared using L-lactide (compound 1) and N-carbobenzoxy-1,2-diaminoethane hydrochloride (compound 2).
  • PLLA average degree of polymerization 30
  • sarcosine-NCA Sar-NCA
  • a-PLLA aminated poly-L-lactic acid
  • HATU tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • DIEA N-diisopropylethylamine
  • hydrophilic block consisting of 63 sarcosine units and hydrophobic block consisting of 30 L-lactic acid units
  • PSar63-PLLA30 A linear amphiphilic block polymer having
  • PSar66-PLLA31 A linear amphiphilic block polymer (PSar66-PLLA31) having a hydrophilic block composed of 66 sarcosine units and a hydrophobic block composed of 31 L-lactic acid units was synthesized by the same reaction.
  • Hydrophobic polymer A2 For the synthesis of the hydrophobic polymer A2, for example, WO2009 / 148121 ([0235] to [0243]) can be referred to.
  • LA represents a DL-lactic acid unit (racemic product of L-lactic acid unit and D-lactic acid unit)
  • GA glycolic acid
  • LA / GA represents DL-lactic acid unit, glycolic acid unit, Represents the molar ratio. The same applies to the following. Number of DL-lactic acid units in PLA0020: 278.
  • Z-PLLA30 comparison
  • L-lactide compound 1
  • N-carbobenzoxy-1,2-diaminoethane hydrochloride compound 2
  • Z-PLLA average polymerization degree 30, weight average
  • Molecular weight MW 2,356
  • a sample of about 2 mg was weighed and placed in a standard aluminum sample container (alumina crimp cell), covered with a lid, crimped with a sealer crimper (SSC-30), and sealed.
  • Alumina was used as the reference material.
  • DSC-60 manufactured by Shimadzu Corporation was used for the measurement.
  • the sample was heated from 30 ° C. to 150 ° C. at a heating rate of 10 ° C./min. Next, it was rapidly cooled from 150 ° C to 30 ° C.
  • Z-PLLA was a crystalline polymer.
  • PLA0020, PLGA5005, and PLGA5010 were all oily, and neither endothermic reaction nor exothermic reaction was observed. These were all amorphous polymers.
  • Example 1 The addition amounts of amphiphilic polymer A1 (PSar63-PLLA30 or PSar66-PLLA31) and hydrophobic polymer A2 (PLA0020, PLGA5005, or PLGA5010) shown in Table 1 were placed in a test tube and dissolved in 1 mL of chloroform. The solvent was removed by distillation under reduced pressure using an evaporator, and a film was produced on the inner wall of the test tube. The vacuum distillation was performed in a hot water bath at 40 ° C. for 45 minutes. Furthermore, vacuum drying (room temperature, 5-15 Pa, 2 hours) was performed, and then 2 mL of distilled water was added, followed by heating at 85 ° C. for 20 minutes for particle formation.
  • amphiphilic polymer A1 PSar63-PLLA30 or PSar66-PLLA31
  • hydrophobic polymer A2 PLA0020, PLGA5005, or PLGA5010
  • the particle size of each lactosome nanoparticle was measured by using a dynamic scattering method (DLS: Dynamic Light Scattering).
  • DLS Dynamic Light Scattering
  • a dynamic light scattering measurement device Metaln Instruments Inc., Zetasizer Nano
  • TU A2 / TU A1 is the total number of lactic acid units + glycolic acid units (TU A2 ) contained in all the hydrophobic polymers A2 constituting the lactosome nanoparticles. It is a ratio with respect to the total number of lactic acid units contained therein (TU A1 ).
  • FIGS. 1 to 7 show the DLS measurement results (particle size distribution: “SizeDistribution” by “Intensity”) of the lactosome nanoparticles in Example 1.
  • the DLS measurement results (particle size distribution) of the lactosome nanoparticles in Comparative Example 1 are shown in FIGS.
  • the horizontal axis indicates the particle size (Size) (nm), and the vertical axis indicates the intensity (ntensity) (%).
  • FIG. 13 is a graph showing the change in the particle size of the lactosome nanoparticles in Example 1 and Comparative Example 1 in comparison.
  • the horizontal axis is included in all amphiphilic block polymers A1 of lactic acid units + total number of glycolic acid units (TU A2 ) included in all hydrophobic polymers A2 constituting the lactosome nanoparticles.
  • the ratio (TU A2 / TU A1 ) to the total number of lactic acid units (TU A1 ) is shown, and the vertical axis shows the particle diameter (nm).
  • Example 1 the total number of lactic acid units + glycolic acid units (TU A2 ) in the hydrophobic polymer A2 is compared to the total number of lactic acid units (TU A1 ) in the amphiphilic block polymer A1.
  • (TU A2 / TU A1 ) in the range of 0 to 9.27, the particle diameter could be continuously controlled from 34.5 nm to 300 nm.
  • the ratio (TU A2 / TU A1 ) was changed in the range of 0 to 7, but the particle diameter changed only from 30.7 nm to 122 nm.

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Abstract

　医薬品、農薬、化粧品、食品、エレクトロニクス等の各分野において、その利用目的及び用途に応じて、種々のナノサイズの粒子径を有する分子集合体を提供する。前記種々のナノサイズの粒子径を有する分子集合体を用いた各種物質搬送用ナノキャリアを提供する。サルコシン単位を有する親水性ブロックと、乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマーＡ１、及び脂肪族ヒドロキシ酸単位を有する非晶性疎水性ポリマーＡ２を含む分子集合体であって、前記非晶性疎水性ポリマーＡ２に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位の数は、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数の２倍を超えるものである分子集合体。

Description

両親媒性ブロックポリマーを用いた分子集合体、及びそれを用いた物質搬送用キャリア
　本発明は、超分子化学、医工薬学連携領域、及びナノメディシンの分野に属する。本発明は、医薬品、農薬、化粧品、食品、エレクトロニクス（電池材料など）等に用いられる粒子径の小さな微粒子、例えば、ナノレベルの粒子径を有する分子集合体に関する。本発明のナノ分子集合体は、各種物質搬送用ナノキャリアとして用いることができる。
　より詳しくは、本発明は、両親媒性ブロックポリマーを用いた分子集合体、及び前記分子集合体を用いた各種物質搬送用ナノキャリアに関する。前記分子集合体の大きさは、その用途及び目的に応じて制御される。さらに特別には、本発明は、両親媒性ブロックポリマーを用いた分子集合体、及び前記分子集合体を用いた薬剤又は標識剤搬送用ナノキャリアに関する。薬剤搬送用ナノキャリアは薬剤搬送システム（ＤＤＳ）に用いることができ、標識剤搬送用ナノキャリアは分子イメージング用の分子プローブとして用いることができる。
　特開２００５－１７２５２２号公報に記載されているように、近年ナノテクノロジーへの関心が高まっており、ナノサイズ物質特有の性質を活かした新規機能性材料が開発されている。この新規機能性材料は、エネルギー、エレクトロニクス、及び医薬などの幅広い分野での応用が可能となっている。ナノテクノロジーは、なかでも、生体試料中の物質の検出、in vivo でのイメージングにおいて注目を浴びている。特に医薬の分野においては、リン脂質からなるナノ粒子であるリポソームなどが、薬剤搬送システム（ドラッグデリバリーシステム；ＤＤＳ）における担体として用いられている。
　医薬の分野においては、特開２００５－２２００４５号公報に記載されているように、病気の診断及び治療において、病気により生体内に引き起こされる器官・組織の形態及び機能変化を、当該病気の初期段階で、迅速かつ精密な、さらに簡便な方法で検出することが望まれる。特にがんの早期診断及び治療では、発がん初期に小さい病変部位を特定しその大きさを確定することが必要不可欠である。そのための診断方法として、内視鏡による生体検査、Ｘ線撮影、ＭＲＩ及び超音波撮影などの画像診断が挙げられる。ただし、放射線を指示薬剤に使用する場合は、半減期の問題があるため、指示薬としての寿命が制限される。また、診断装置の価格も非常に高価なものとなる。
　一方、蛍光や近赤外光などを用いた指示薬を使用した画像診断も挙げられる。この方法においては、指示薬自身の寿命に大きな制限が無く、診断用の測定器の価格も、放射線を利用する物ほど高価ではなくなる。さらに、光は生体を非侵襲的に診断できる手段である。
　たとえば、腫瘍細胞の自家蛍光が、正常細胞の自家蛍光(450nmで励起、520nmで蛍光発生)よりも小さいことを利用した、内視鏡による自家蛍光観察法などが実用化されている。小動物を用いる場合には、化学発光を用いたがんの画像診断も行われている。化学発光とは、発光基質（ルシフェリン）が酵素（ルシフェラーゼ）の働きで酸化され不安定な過酸化物となり、次いでそれらが分解される過程で光が放出される現象である。
　また、腫瘍部分に近赤外蛍光色素を集め、腫瘍部分をイメージングする近赤外蛍光撮影法も注目されている。この方法においては、励起光照射により近赤外領域に蛍光を放射する性質を持つ化合物を、造影剤として生体内に投与する。次に身体の外側から近赤外の波長である励起光を照射し、腫瘍部分に集まった蛍光造影剤から放射される蛍光を検出して、病変部位を確定するものである。その造影剤としてインドシアニングリーン誘導体を内包させたリポソームなどのナノ粒子が報告されている（特開２００５－２２００４５号公報参照）。
　一方、より生体適合性が高いペプチド性のナノ粒子も知られている。例えば、特開２００８－０２４８１６号公報及び米国特許出願公開ＵＳ２００８／００１９９０８には、疎水性ブロックとしてポリグルタミン酸メチルエステルを有する両親媒性ブロックポリマーを用いた、ペプチドタイプのナノ粒子が開示されている。この公報には、両親媒性ブロックポリマーの鎖長を変化させることにより、ナノ粒子の粒子径を制御できることが記載されている。また、当該ナノ粒子ががん組織へ集積することを観察したことが示されている。
　また、Chemistry Letters, vol.36, no.10,2007, p.1220-1221には、ポリ乳酸鎖とポリサルコシン鎖から構成される両親媒性ブロックポリマーを合成し、当該両親媒性ブロックポリマーの自己集合によって、ＤＤＳにおけるナノキャリアとしての利用可能性を有する粒径２０～２００ｎｍの分子集合体を調製したことが示されている。
　国際公開第２００９／１４８１２１号公報（米国特許出願公開ＵＳ２０１１／０１０４０５６）及びバイオマテリアルズ（Biomaterials）、２００９年、第３０巻、ｐ．５１５６－５１６０に、疎水性ブロックがポリ乳酸鎖、親水性ブロックがポリサルコシン鎖である直鎖型の両親媒性ブロックポリマーが、水溶液中において自己組織化し、高分子ミセル（ラクトソーム）を形成することが開示されている。ラクトソームの粒子径については、国際公開第２００９／１４８１２１号公報の段落［０１２７］に１０ｎｍ～５００ｎｍが開示されているが、実際には、段落［０２５１］に３０ｎｍ～１３０ｎｍが開示されているのみである。ラクトソームは、高い血中滞留性を有するほか、それまでに既に開発されていた高分子ミセルと比べて肝臓への集積量が著しく減少することが分かっている。このラクトソームは、血中に滞留している粒子径が数十～数百ｎｍのナノ粒子が癌疾に溜まりやすいという性質［Enhanced Permeation and Retention effect（ＥＰＲ効果）］を利用することによって、癌疾部位を標的とした分子イメージング又は薬剤搬送用のナノキャリアとして適用可能である。
　がん組織は正常組織よりも細胞の増殖が速く、細胞の増殖に必要な酸素やエネルギーを獲得するために、がん組織中に新生血管を誘導する。この新生血管はもろいため、ある程度大きな分子も当該血管外に漏れ出すことが知られている。さらに、がん組織では物質の排泄機構が未発達であるため、当該血管から漏れ出た分子がある程度がん組織中に滞留する。この現象がＥＰＲ効果として知られているものである。
　国際公開第２０１２／１７６８８５号公報には、サルコシンを含む分岐した親水性ブロックと、ポリ乳酸を有する疎水性ブロックとを有する分岐型の両親媒性ブロックポリマーが、水溶液中において自己組織化し、粒径が１０～５０ｎｍの高分子ミセル（ラクトソーム）を形成することが開示されている。
　特開２００９－０９６７８７号公報には、血行促進剤及び生分解性高分子から構成される水分散可能なナノ粒子が開示され（請求項１，［００１７］）、前記ナノ粒子は疎水性の血行促進剤を内包すること（［００１７］）、前記生分解性高分子はタンパク質であること（請求項７）、及び、前記ナノ粒子の平均粒子サイズは通常は１～１０００ｎｍ、好ましくは１０～１０００ｎｍ、より好ましくは１０～５００ｎｍ、特に好ましくは１５～４００ｎｍであること（［００２８］）が開示されている。また、前記血行促進剤が、化粧品用成分、機能性食品用成分、医薬部外品用成分、又は医薬品成分であることが開示され（請求項５）、前記ナノ粒子を含む薬物送達剤が開示され（請求項１３）、前記薬物送達剤は、経皮吸収剤、局所治療剤、経口治療剤、皮内注射剤、皮下、筋肉内注射剤、静脈注射剤、化粧品、医薬部外品、機能性食品、又はサプリメントとして使用されることが開示されている（請求項１４）。
特開２００５－１７２５２２号公報 特開２００５－２２００４５号公報 特開２００８－０２４８１６号公報 米国特許出願公開ＵＳ２００８／００１９９０８ ＷＯ２００９／１４８１２１号公報 米国特許出願公開ＵＳ２０１１／０１０４０５６ ＷＯ２０１２／１７６８８５号公報 特開２００９－０９６７８７号公報
ケミストリ・レターズ (Chemistry Letters)、２００７年、第３６巻、第１０号、ｐ．１２２０－１２２１ バイオマテリアルズ（Biomaterials）、２００９年、第３０巻、ｐ．５１５６－５１６０
　内視鏡による生体検査、Ｘ線撮影、ＭＲＩ及び超音波撮影などの画像診断は、それぞれ優れた特徴を有するが、被験者へ、心理的圧迫、痛みや苦痛、被爆を強いるなどの侵襲性を有する。
　一方、非侵襲的な方法として、蛍光や化学発光を用いたがんの画像診断法が知られているが、特に化学発光を用いた方法は遺伝子改変を必要とするため、安全性の観点から人へ応用することは出来ない。
　特開２００５－２２００４５号公報に記載された近赤外光を利用したリポソームは、血液中でマクロファージなどの免疫系の細胞に認識され排除される。そのためマクロファージ様の細胞が多く存在する肝臓や脾臓などの細網内皮系（ＲＥＳ）などにリポソームは捕捉され、血液中での滞留性が好適ではない。さらに、このようなリポソームは疎水部の組成が限定されるため、粒子サイズの制御が制約されるという問題もある。
　特開２００８－０２４８１６号公報に記載のナノ粒子は、ペプチドタイプの両親媒性ブロックポリマー（ペプトソーム）を用いている。このため、リポソームとは異なり、ナノ粒子作製の際、ペプチドタイプの両親媒性ブロックポリマーはクロロホルムなどの低沸点溶媒に溶解しない。このため、ペプチドタイプの両親媒性ブロックポリマーをトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）などに溶解させた後、水中に分散させる方法（すなわちインジェクション法）を用いてナノ粒子を作成しなければならない。しかしながら、ＴＦＥ自体に毒性があるため、インジェクション法で調製したナノ粒子を生体に投与するためには、インジェクション法により用いたＴＦＥをゲルろ過により厳密に除去する必要性が生じる。
　また、同号公報には、このペプチドタイプのナノ粒子がＥＰＲ（enhancedpermeability and retention）効果によってがん組織へ集積することは示されている。しかしながら、このことは、がん組織周辺のみの蛍光観察によって判断されたものであって、例えば、同号公報において示されていないマウスの腹側からの観察を行うと、肝臓や脾臓といったがん以外の生体組織への薬剤の集積も観測される。このため、蛍光イメージングにおいては、上記組織周辺でのがん組織のイメージングが困難である。そのため、ＤＤＳに用いる場合には、患部への薬剤送達の割合が低くなる。
　さらに、同号公報には、両親媒性ブロックポリマーの鎖長を変えることによって、ナノ粒子の粒子径を制御できることが記載されている。しかしながら、実際には、ブロック鎖の成分（構成単位）が同じで鎖長が互いに異なる２種類の両親媒性ブロックポリマーから、粒子径が互いに異なる２種類のナノ粒子が得られたこと、及び、ブロック鎖の成分（構成単位）及び鎖長のいずれもが互いに異なるいくつかの両親媒性ブロックポリマーから、粒子径が互いに異なるいくつかのナノ粒子が得られたことが証明されたに過ぎない。すなわち、両親媒性ブロックポリマーに関する物理量と、ナノ粒子の粒子径との対応関係は開示も示唆もされていない。このため、同号公報に記載の発明においては、粒子径を連続的に制御することができない。
　Chemistry Letters, vol.36, no.10, 2007,p.1220-1221には、ポリ乳酸鎖を含む分子集合体として、ＤＤＳにおけるナノキャリアとしての利用可能性を有するものの示唆はあるが、生体内への投与などを行ったことは記載されていないため、無論、生体内における当該分子集合体の動態についても何ら記載されていない。さらに、前記特開２００８－０２４８１６号公報における場合と同様、粒子径を連続的に制御することについても何ら記載されていない。
　ＷＯ２００９／１４８１２１号公報には、上述したように、ラクトソームの粒子径については、段落［０１２７］に１０ｎｍ～５００ｎｍが開示されているが、実際には、段落［０２５１］に３０ｎｍ～１３０ｎｍが開示されているのみである。
　医薬品、農薬、化粧品、食品、エレクトロニクス（電池材料など）等の各分野において、その利用目的及び用途に応じて、種々の粒子径を有するナノ粒子が要求される。
　本発明の目的は、医薬品、農薬、化粧品、食品、エレクトロニクス（電池材料など）等の各分野において、その利用目的及び用途に応じて、種々のナノサイズの粒子径を有する分子集合体を提供することにある。本発明の目的は、前記各分野において、その利用目的及び用途に応じて、前記種々のナノサイズの粒子径を有する分子集合体を用いた各種物質搬送用ナノキャリアを提供することにある。
　本発明の目的は、より特別には、生体に対する安全性が高く、粒子径制御及び調製法が容易である分子集合体を提供することにある。また、本発明の目的は、前記分子集合体を用いた薬剤又は標識剤搬送用ナノキャリアを提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究を行った結果、ポリサルコシン／ポリ乳酸系の両親媒性ブロックポリマーと、ポリ脂肪族ヒドロキシ酸系の非晶性疎水性ポリマーとから、前記非晶性疎水性ポリマーの脂肪族ヒドロキシ酸単位の数が、両親媒性ブロックポリマーの乳酸単位の数の２倍を超えるようにして分子集合体を形成させることによって、上記本発明の目的を達成することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、以下の発明を含む。
（１）　サルコシン単位を有する親水性ブロックと、乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマーＡ１、及び
　脂肪族ヒドロキシ酸単位を有する非晶性疎水性ポリマーＡ２
を含む分子集合体であって、
　前記非晶性疎水性ポリマーＡ２に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位の数（ＵA2）は、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数（ＵA1）の２倍を超える［ＵA2＞２・ＵA1］ものである分子集合体。
　ここで、前記非晶性疎水性ポリマーＡ２に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位の数をＵA2で表し、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数をＵA1とすると、ＵA2＞２・ＵA1　である。また、構成単位の数すなわち重合度は平均重合度である。
　「分子集合体」は、基本的に、両親媒性ブロックポリマー分子の凝集により、或いは自己集合的な配向会合により成り立つ構造体をいう。乳酸単位を基本単位として有する疎水性ブロック鎖を含む両親媒性ブロックポリマーＡ１を含んで構成される分子集合体を、「ラクトソーム（lactosome）」と記載することがある。「サルコシン」とは、Ｎ－メチルグリシンである。
　両親媒性ブロックポリマーＡ１の親水性ブロック鎖が有する「親水性」とは、当該親水性ブロック鎖が、乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖に対して、相対的に親水性が強い性質をいう。疎水性ブロック鎖が有する「疎水性」とは、当該疎水性ブロック鎖が、サルコシン単位を有する親水性ブロック鎖に対して、相対的に疎水性が強い性質をいう。疎水性ポリマーＡ２が有する「疎水性」とは、疎水性ポリマーＡ２が、両親媒性ブロックポリマーＡ１の親水性ブロック鎖に対して、相対的に疎水性が強い性質をいう。
（２）　前記親水性ブロックに含まれるサルコシン単位は２～３００個である、上記（１）に記載の分子集合体。
（３）　前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位は５～４００個である、上記（１）又は（２）に記載の分子集合体。
（４）　前記非晶性疎水性ポリマーＡ２は、脂肪族ヒドロキシ酸単位として、乳酸単位及びグリコール酸単位からなる群から選ばれる少なくとも一方を有する、上記（１）～（３）のいずれかに記載の分子集合体。
（５）　前記非晶性疎水性ポリマーＡ２に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位は３５個以上である、上記（１）～（４）のいずれかに記載の分子集合体。
（６）　前記非晶性疎水性ポリマーＡ２に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位は２００個以上である、上記（１）～（５）のいずれかに記載の分子集合体。
（７）　前記非晶性疎水性ポリマーＡ２は、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１に対するモル比Ａ２／Ａ１として、０．１／１～１０／１の範囲で含まれる、上記（１）～（６）のいずれかに記載の分子集合体。
（８）　粒子径が１０～１０００ｎｍである、上記（１）～（７）のいずれかに記載の分子集合体。
　「粒子径」とは、粒子分布で最も出現頻度の高い粒子径、すなわち中心粒子径を意味する。
（９）　前記分子集合体は、以下の工程：
　容器中に、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１と前記非晶性疎水性ポリマーＡ２とを有機溶媒中に含む溶液を用意する工程、
　前記溶液から前記有機溶媒を除去し、前記容器の内壁に前記両親媒性ブロックポリマーＡ１と前記非晶性疎水性ポリマーＡ２とを含むフィルムを得る工程、及び
　前記容器中に水又は水溶液を加え、前記フィルムを粒子状の分子集合体に変換して分子集合体の分散液を得る工程、
を含む調製方法によって得られたものである、上記（１）～（８）のいずれかに記載の分子集合体。
（１０）　前記分子集合体は、以下の工程：
　容器中に、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１と前記非晶性疎水性ポリマーＡ２とを有機溶媒中に含む溶液を用意する工程、
　前記溶液を水又は水溶液中に分散させる工程、及び
　前記有機溶媒を除去する工程、
を含む調製方法によって得られたものである、上記（１）～（８）のいずれかに記載の分子集合体。
（１１）　上記（１）～（１０）のいずれかに記載の分子集合体を含む、物質搬送用ナノキャリア。
（２－１）　サルコシン単位を有する親水性ブロックと、乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマーＡ１、及び
　脂肪族ヒドロキシ酸単位を有する非晶性疎水性ポリマーＡ２
を含む分子集合体の粒子径を制御する方法であって、
　前記非晶性疎水性ポリマーＡ２に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位の数（ＵA2）を、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数（ＵA1）の２倍を超えるようにして変化させることにより、分子集合体の粒子径を制御する方法。
（２－２）　前記非晶性疎水性ポリマーＡ２の前記両親媒性ブロックポリマーＡ１に対するモル比Ａ２／Ａ１を変化させることにより、上記（２－１）に記載の分子集合体の粒子径を制御する方法。
（２－３）　前記非晶性疎水性ポリマーＡ２の前記両親媒性ブロックポリマーＡ１に対するモル比Ａ２／Ａ１を、０．１／１～１０／１の範囲で変化させることにより、上記（２－１）に記載の分子集合体の粒子径を制御する方法。
（２－４）　前記分子集合体を構成する全ての非晶性疎水性ポリマーＡ２中に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位の総数（ＴＵA2）を、同分子集合体を構成する全ての両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロック中に含まれる乳酸単位の総数（ＴＵA1）に対して変化させることにより、上記（２－１）に記載の分子集合体の粒子径を制御する方法。
　ここで、前記分子集合体を構成する全ての非晶性疎水性ポリマーＡ２に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位の数をＴＵA2で表し、同分子集合体を構成する全ての両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数をＴＵA1とする。
（２－５）　前記分子集合体を構成する全ての非晶性疎水性ポリマーＡ２中に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位の総数（ＴＵA2）を、同分子集合体を構成する全ての両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロック中に含まれる乳酸単位の総数（ＴＵA1）に対して、２倍以上となるように変化させることにより、上記（２－１）に記載の分子集合体の粒子径を制御する方法。［２＜ＴＵA2／ＴＵA1］
　本発明の分子集合体は、サルコシン単位を有する親水性ブロックと、乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマーＡ１、及び脂肪族ヒドロキシ酸単位を有する非晶性疎水性ポリマーＡ２を含み、前記非晶性疎水性ポリマーＡ２に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位の数（ＵA2）は、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数（ＵA1）の２倍を超える［ＵA2＞２・ＵA1］ものである。このラクトソーム分子集合体は、両親媒性ブロックポリマーＡ１と疎水性ポリマーＡ２とから自己組織化によってミセルを形成していると考えられる。すなわち、両親媒性ブロックポリマーＡ１の親水性ブロック鎖がシェル部を形成し、疎水性ブロック鎖がコア部を形成し、疎水性ポリマーＡ２は、前記疎水性ブロック鎖との親和性により疎水性コア部に位置する。前記疎水性ポリマーＡ２は、それに含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位の数（ＵA2）が、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数（ＵA1）の２倍を超える［ＵA2＞２・ＵA1］ものであり、Ａ１の前記疎水性ブロックに比して長鎖の疎水性ポリマーである。前記疎水性ポリマーＡ２は、非晶性であるのでランダムコイル状に存在し、長鎖のポリマーでありながらも、前記疎水性コア部に安定して存在することができる。そのため、前記疎水性ポリマーＡ２は、前記疎水性コア部の体積を増大させ、それと共にミセルの粒子径を増大させる。ただし、ミセル以外のベシクル状、ロッド状の粒子も除外されない。
　前記疎水性ポリマーＡ２の脂肪族ヒドロキシ酸単位の数（ＵA2）を、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数（ＵA1）の２倍を超える［ＵA2＞２・ＵA1］ことを条件として変化させることにより、ランダムコイル状の疎水性ポリマーＡ２の体積を変化させることができる。そのため、前記疎水性ポリマーＡ２の脂肪族ヒドロキシ酸単位の数（ＵA2）を変化させること、すなわち前記疎水性ポリマーＡ２の長さを変化させることにより、前記疎水性コア部の体積を増大又は減少させ、それと共にミセルの粒子径を制御することができる。
　このように本発明の分子集合体によれば、両親媒性ブロックポリマーＡ１、及び非晶性疎水性ポリマーＡ２の各構成単位の制御によって、より広範囲、例えば１０～１０００ｎｍの範囲での連続的な粒子径制御が可能となり、しかも、均一粒子径のラクトソーム粒子が得られる。
　さらに、本発明の分子集合体によれば、同じ両親媒性ブロックポリマーＡ１を用いた場合であっても、両親媒性ブロックポリマーＡ１に対して、異なる非晶性疎水性ポリマーＡ２を用いること、すなわち前記疎水性ポリマーＡ２の脂肪族ヒドロキシ酸単位の数（ＵA2）を変化させることによって、連続的な粒子径制御が可能となる。合成的労力がより大きい両親媒性ブロックポリマーＡ１を固定しても、非晶性疎水性ポリマーＡ２の変化によって連続的な粒子径制御が可能となる利点は大きい。
　本発明によれば、医薬品、農薬、化粧品、食品、エレクトロニクス（電池材料など）等の各分野において、その利用目的及び用途に応じて、種々のナノサイズの粒子径を有する分子集合体が提供される。前記各分野において、その利用目的及び用途に応じて、前記種々のナノサイズの粒子径を有する分子集合体を用いた各種物質搬送用ナノキャリアが提供される。例えば、化粧品などのＤＤＳキャリアとしては、医療用途よりも一般に大きな粒子径の方が好ましいが、それに応じたナノサイズの粒子径を有する分子集合体も提供される。このように、本発明の分子集合体は、種々の用途に用い得る。
　本発明によれば、より特別には、粒子径を制御することにより、がん組織以外への組織への集積性が低く、生体に対する安全性が高い分子集合体が提供され、また、前記分子集合体を用いた薬剤又は標識剤搬送用ナノキャリアが提供される。
　さらに、本発明によれば、種々の粒子径の分子集合体を用いることにより、より幅広い体内動態の制御が可能となる。すなわち、ある粒子径の分子集合体は、ある組織（例えば、がん組織）についての滞留性は高いが、別の粒子径の分子集合体は、ある組織（例えば、がん組織）についての滞留性は低いというような場合、これら分子集合体を用いた薬剤又は標識剤搬送用ナノキャリアの用途や、投与経路の選択の幅が広がる。さらに、一般に、大きなナノサイズ粒子径の分子集合体では、薬剤の内包量も多くできるので、徐放性のコントロールにより、徐放性の薬剤搬送用ナノキャリアが提供される。
実施例１のＮｏ．１のラクトソームナノ粒子のＤＬＳ測定結果である。 実施例１のＮｏ．２のラクトソームナノ粒子のＤＬＳ測定結果である。 実施例１のＮｏ．３のラクトソームナノ粒子のＤＬＳ測定結果である。 実施例１のＮｏ．４のラクトソームナノ粒子のＤＬＳ測定結果である。 実施例１のＮｏ．５のラクトソームナノ粒子のＤＬＳ測定結果である。 実施例１のＮｏ．６のラクトソームナノ粒子のＤＬＳ測定結果である。 比較例１のＮｏ．１１のラクトソームナノ粒子のＤＬＳ測定結果である。 比較例１のＮｏ．１２のラクトソームナノ粒子のＤＬＳ測定結果である。 比較例１のＮｏ．１３のラクトソームナノ粒子のＤＬＳ測定結果である。 比較例１のＮｏ．１４のラクトソームナノ粒子のＤＬＳ測定結果である。 比較例１のＮｏ．１５のラクトソームナノ粒子のＤＬＳ測定結果である。 比較例１のＮｏ．１６のラクトソームナノ粒子のＤＬＳ測定結果である。 実施例１及び比較例１におけるラクトソームナノ粒子の粒子径の変化を表すグラフである。
　本発明の分子集合体（ラクトソーム；Lactosome）は、サルコシン単位を有する親水性ブロックと、乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマーＡ１、及び脂肪族ヒドロキシ酸単位を有する非晶性疎水性ポリマーＡ２を含み、前記非晶性疎水性ポリマーＡ２に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位の数（ＵA2）は、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数（ＵA1）の２倍を超える［ＵA2＞２・ＵA1］ものである。以下に説明する。
［１．両親媒性ブロックポリマーＡ１］
　両親媒性ブロックポリマーＡ１は、サルコシン単位を有する親水性ブロックと、乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有する。
［１－１．親水性ブロック鎖］
　本発明において、親水性ブロック鎖が有する「親水性」という物性の具体的な程度としては、特に限定されるものではないが、少なくとも、親水性ブロック鎖の全体が、後述の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖に対して相対的に親水性が強い性質をいう。或いは、親水性ブロック鎖が疎水性ブロック鎖とコポリマーを形成することによって、コポリマー分子全体として両親媒性を実現することが可能となる程度の親水性をいう。さらに或いは、両親媒性ブロックポリマーが溶媒中で自己組織化して、自己集合体、特に粒子状の自己集合体を形成することが可能となる程度の親水性をいう。
　本発明において、両親媒性ブロックポリマーは、親水性ブロックにおいて直鎖構造を有していてもよいし、分岐した構造を有していてもよい。分岐構造の場合には、親水性ブロックの分岐それぞれにサルコシンが含まれる。
　親水性ブロックにおいて、構成単位の種類及び比率は、ブロック全体が上述したような親水性となるように、当業者によって適宜決定されるものである。例えば、前記親水性ブロックに含まれるサルコシン単位の合計は２～３００個である。具体的には、直鎖型の場合、サルコシン単位の合計は、例えば、１０～３００、２０～２００、又は２０～１００程度でありうる。構成単位数が上記範囲を超えると、分子集合体を形成した場合に、形成された分子集合体の安定性を欠く傾向にある。上記範囲を下回ると、両親媒性ブロックポリマーとしての体をなさないか、又は、分子集合体の形成自体が困難となる傾向にある。
　分岐型の場合、分岐全てに含まれるサルコシン単位の合計は、例えば、２～２００、２～１００、又は２～１０個でありうる。あるいは、複数の親水性ブロック全てに含まれるサルコシン単位の合計は、例えば、３０～２００、又は５０～１００個でありうる。１つの分岐当たりのサルコシン単位数の平均は、例えば、１～６０、１～３０、１～１０、又は１～６でありうる。すなわち、親水性ブロックそれぞれは、サルコシン又はポリサルコシン鎖を含んで構成されることができる。構成単位数が上記範囲を超えると、分子集合体を形成した場合に、形成された分子集合体の安定性を欠く傾向にある。上記範囲を下回ると、両親媒性ブロックポリマーとしての体をなさないか、又は、分子集合体の形成自体が困難となる傾向にある。
　分岐型の場合、親水性ブロックにおける分岐は２以上であればよいが、分子集合体を形成する際に粒子形状のミセルを効率的に得る観点から、好ましくは３以上である。親水性ブロックにおける分岐の数の上限は特に限定されるものではないが、例えば２７である。特に、本発明においては、親水性ブロックの分岐の数が３であることが好ましい。分岐構造は、当業者が適宜設計できる。
　サルコシン（すなわちＮ－メチルグリシン）は水溶性が高く、また、サルコシンのポリマーはＮ置換アミドを有することから通常のアミド基に比べてシス－トランス異性化が可能であり、さらに、Ｃα炭素まわりの立体障害が少ないことから、高い柔軟性を有するものである。このような構造を構成ブロックとして用いることは、当該ブロックに高い親水性の基本特性、又は、高い親水性と高い柔軟性とを併せ持つ基本特性が備わる点で非常に有用である。
　さらに、親水性ブロックは、末端（すなわちリンカー部と反対側の末端）に親水性基（例えば水酸基に代表される）を有していることが好ましい。
　なお、ポリサルコシン鎖においては、全てのサルコシン単位が連続していてもよいし、非連続であってもかまわないが、当該ポリペプチド鎖全体として上述の基本特性を損なわないように分子設計されたものであることが好ましい。
　親水性ブロック鎖がサルコシン単位以外の他の構成単位を有する場合、そのような構成単位としては特に限定されないが、アミノ酸（親水性アミノ酸及びその他のアミノ酸を含む）とすることができる。なお、本明細書において「アミノ酸」は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、及びそれらの修飾及び／又は化学的変更による誘導体を含む概念で用いる。さらに、本明細書において、アミノ酸は、α－、β－、γ－アミノ酸を含む。好ましくは、αアミノ酸である。例えば、セリン、スレオニン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられる。
　また、両親媒性ブロックポリマーＡ１は糖鎖やポリエーテルなどのさらなる基を有してよい。この場合は、両親媒性ブロックポリマーＡ１の親水性ブロックが糖鎖やポリエーテルなどを有するように分子設計されることが好ましい。
［１－２．疎水性ブロック］
　本発明において、疎水性ブロックが有する「疎水性」という物性の具体的な程度としては、特に限定されるものではないが、少なくとも、疎水性ブロックが、上記の親水性ブロックの全体に対して相対的に疎水性が強い領域であり、当該親水性ブロックとコポリマーを形成することによって、コポリマー分子全体として両親媒性を実現することが可能となる程度の疎水性を有していれば良い。或いは、当該両親媒性ブロックポリマーが溶媒中で自己組織化して、自己集合体、好ましくは粒子状の自己集合体を形成することが可能となる程度の疎水性を有していれば良い。
　１本の両親媒性ブロックポリマー中に存在する疎水性ブロックは分岐していなくともよいし、分岐していてもよい。しかしながら、疎水性ブロックは分岐していない方が、疎水性コア部に対して、親水性分岐型シェル部の稠密度が増すので、より小さい粒径の安定したコア／シェル型分子集合体を形成し易いと考えられる。
　本発明において、疎水性ブロックは乳酸単位を含むものである。疎水性ブロックにおいて構成単位の種類及び比率は、ブロック全体が上述したような疎水性となるように、当業者によって適宜決定されるものである。例えば、前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数（ＵA1）は５～４００個である。具体的には、例えば疎水性ブロックが分岐していない場合、乳酸単位の数は、例えば５～１００、１５～６０個、又は２５～４５個でありうる。疎水性ブロックが分岐している場合は、分岐全てに含まれる乳酸単位の数の合計が、例えば１０～４００、好ましくは２０～２００個でありうる。この場合、１つの分岐当たりの乳酸単位数の平均は、例えば、５～１００、好ましくは１０～１００個である。
　構成単位数が上記範囲を上回ると、分子集合体を形成した場合に、当該形成された分子集合体の安定性を欠く傾向にある。構成単位数が上記範囲を下回ると、分子集合体の形成自体が困難となる傾向にある。
　疎水性ブロックが分岐する場合、分岐の数は特に限定されないが、分子集合体を形成する際に粒子形状のミセルを効率的に得る観点から、例えば、親水性ブロックにおける分岐数以下とすることができる。
　ポリ乳酸は、以下の基本特性を有する。
　ポリ乳酸は、優れた生体適合性及び安定性を有するものである。このため、このようなポリ乳酸を構成ブロックとした両親媒性物質から得られる分子集合体は、生体、特に人体への応用性という点で非常に有用である。
　また、ポリ乳酸は、優れた生分解性を有することから代謝が早く、生体内においてがん組織以外への組織への集積性が低い。このため、このようなポリ乳酸を構成ブロックとした両親媒性物質から得られる分子集合体は、がん組織への特異的な集積性という点で非常に有用である。
　そして、ポリ乳酸は、低沸点溶媒への溶解性に優れるものであることから、このようなポリ乳酸を構成ブロックとした両親媒性物質から分子集合体を得る際に、有害な高沸点溶媒の使用を回避することが可能である。このため、このような分子集合体は、生体への安全性という点で非常に有用である。
　なお、疎水性ブロックを構成するポリ乳酸鎖（ＰＬＡ）においては、全ての乳酸単位が連続していてもよいし、非連続であってもかまわないが、疎水性ブロック全体として上述の基本特性を損なわないように分子設計されたものであることが好ましい。
　疎水性ブロックを構成するポリ乳酸鎖（ＰＬＡ）は、Ｌ－乳酸単位から構成されているポリＬ－乳酸鎖（ＰＬＬＡ）か、又は、Ｄ－乳酸単位から構成されているポリＤ－乳酸鎖（ＰＤＬＡ）のいずれであってもよい。また、Ｌ－乳酸単位とＤ－乳酸単位との両者から構成されていてもよい。この場合において、Ｌ－乳酸単位とＤ－乳酸単位とは、交互配列、ブロック配列、又はランダム配列のいずれであってもよい。
　疎水性ブロック鎖が乳酸単位以外の他の構成単位を有する場合、そのような構成単位の種類・比率は、ブロック鎖全体が上述したような疎水性であることを満たせば特に限定されるものではないが、所望の諸特性を有するように分子設計されたものであることが好ましい。
　疎水性ブロック鎖において、乳酸単位以外の構成単位を有する場合、そのような構成単位は、乳酸以外のヒドロキシ酸及びアミノ酸（疎水性アミノ酸及びその他のアミノ酸を含む）からなる群から選択することができる。ヒドロキシ酸としては、特に限定されないが、グリコール酸、ヒドロキシイソ酪酸などが挙げられる。疎水性アミノ酸は、その多くが、脂肪族側鎖、芳香族側鎖などを有する。天然アミノ酸では、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、チロシン、及びトリプトファンなどが挙げられる。非天然アミノ酸では、特に限定されないが、グルタミン酸メチルエステル、グルタミン酸ベンジルエステル、アスパラギン酸メチルエステル、アスパラギン酸エチルエステル、アスパラギン酸ベンジルエステルなどのアミノ酸誘導体が挙げられる。
［１－３．両親媒性ブロックポリマーＡ１の合成］
　本発明において、両親媒性ブロックポリマーＡ１の合成法としては、特に限定されるものではなく、公知のペプチド合成法、ポリエステル合成法、及び/又はデプシペプチド合成法を用いることができる。
　ペプチド合成は、例えば、アミンなどの塩基を開始剤として、Ｎ－カルボキシアミノ酸無水物(アミノ酸ＮＣＡ)を開環重合することなどによって行うことができる。
　ポリエステル合成は、例えば、アミンなどの塩基や金属錯体などを開始剤として、ラクチドを開環重合することなどによって行うことができる。ラクチドとしては、ブロック鎖の所望の光学純度を考慮して、当業者が適宜決定することができる。例えば、Ｌ－ラクチド、Ｄ－ラクチド、ＤＬ－ラクチド及びメソラクチドから適宜選択し、ブロック鎖の所望の光学純度に応じて当業者が適宜使用量を決定することができる。
　デプシペプチド合成は、例えば、疎水性ブロックとしてポリ乳酸を先に合成し、その後、親水性ブロックとなるポリペプチド鎖を伸張する方法と、親水性ブロックとなるポリペプチド鎖を先に合成し、その後、疎水性ブロックとなるポリ乳酸を伸張する方法とが挙げられる。
　本発明の分子集合体において、ポリ乳酸の鎖長を調整することができる。両親媒性ブロックポリマーＡ１の合成の際には、ポリ乳酸の鎖長をより自由に制御するという観点から、疎水性ブロックであるポリ乳酸を先に合成し、その後、親水性ブロック鎖となるポリペプチド鎖を伸張する方法を行う方が好ましい。また、両親媒性ブロックポリマーＡ１における疎水性ブロック鎖としてのポリ乳酸は、親水性ブロック鎖としてのポリサルコシンに比べ重合度の制御をより容易に且つ正確に行うことができる。
　両親媒性ブロックポリマーＡ１の構造及び合成については、ＷＯ２００９／１４８１２１号公報（直鎖型）、及びＷＯ２０１２／１７６８８５号公報（分岐型）を参照することができる。
［２．非晶性疎水性ポリマーＡ２］
　疎水性ポリマーＡ２は、脂肪族ヒドロキシ酸単位を有する疎水性脂肪族ポリマーであって、非晶性のものである。本明細書において、非晶性ポリマーとは、JIS K7121にて融点が観測されない高分子をいう。疎水性ポリマーＡ２が有する「疎水性」という物性の具体的な程度としては特に限定されるものではないが、少なくとも、上記の両親媒性ポリマーＡ１の親水性ブロックに対して、相対的に疎水性が強い。
　疎水性ポリマーＡ２を構成する脂肪族ヒドロキシ酸としては、特に限定されないが、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシイソ酪酸などが挙げられる。
　前記疎水性ポリマーＡ２は、両親媒性ブロックポリマーＡ１の疎水性ブロックとの相溶性の観点から、脂肪族ヒドロキシ酸単位として、乳酸単位及びグリコール酸単位からなる群から選ばれる少なくとも一方を有することが好ましい。すなわち、前記疎水性ポリマーＡ２は、乳酸ホモポリマー、又は、乳酸とグリコール酸とのコポリマー（交互配列、ブロック配列、又はランダム配列）が好ましい。
　前記疎水性ポリマーＡ２を構成するポリ乳酸鎖（ＰＬＡ）は、非晶性とするために、Ｌ－乳酸単位とＤ－乳酸単位との両者から構成されている。この場合において、Ｌ－乳酸単位とＤ－乳酸単位とは、交互配列、ブロック配列、又はランダム配列のいずれであってもよい。
　前記疎水性ポリマーＡ２が、乳酸と他の脂肪族ヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸）とのコポリマーの場合には、乳酸単位は、Ｌ－乳酸のみか、あるいはＤ－乳酸のみであってもよい。また、乳酸とグリコール酸とのコポリマーの場合に、グリコール酸単位の比率が高くなると、有機溶剤への溶解性が低下する傾向にあるので、乳酸単位とグリコール酸単位との比率を考慮するとよい。
　前記疎水性ポリマーＡ２に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位の数（ＵA2）は、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数（ＵA1）の２倍を超える［ＵA2＞２・ＵA1］。このことを条件として、前記疎水性ポリマーＡ２は、３５個以上の脂肪族ヒドロキシ酸単位を有することが好ましく、６０個以上の脂肪族ヒドロキシ酸単位を有することがより好ましい。また、２００個以上の脂肪族ヒドロキシ酸単位を有することもある。
　疎水性ポリマーＡ２の合成は、当業者に知られた重合法により行うことができる。例えば、非晶性ポリ乳酸の合成は、ＷＯ２００９／１４８１２１号公報（［０２３９］、［０２４１］）を参照して、ラクチドの開環重合により行うとよい。あるいは、乳酸からの直接重合により行ってもよい。また、乳酸とグリコール酸との非晶性コポリマーの合成は、ラクチドとグリコリドとの開環重合により行うとよい。あるいは、乳酸及びグリコール酸からの直接重合により行ってもよい。
［３．Ａ１／Ａ２分子集合体］
分子集合体（ラクトソーム；Lactosome）において、前記非晶性疎水性ポリマーＡ２に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位の数（ＵA2）は、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数（ＵA1）の２倍を超える［ＵA2＞２・ＵA1］。すなわち、前記疎水性ポリマーＡ２は、それに含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位の数（ＵA2）が、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数（ＵA1）の２倍を超えるものであり、Ａ１の前記疎水性ブロックに比して長鎖の疎水性ポリマーである。前記疎水性ポリマーＡ２は、非晶性であるのでランダムコイル状に存在し、長鎖のポリマーでありながらも、前記疎水性コア部に安定して存在することができる。そのため、前記疎水性ポリマーＡ２は、前記疎水性コア部の体積を増大させ、それと共に分子集合体の粒子径を増大させる。脂肪族ヒドロキシ酸単位の数が、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数の２倍以下であれば、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１によって形成されたミセルのコア部の体積を増大させる効果に乏しい。従って、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１によって本来的に形成されるミセルの粒子径を制御する能力に乏しい。
　このラクトソーム分子集合体は、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１と前記疎水性ポリマーＡ２とから自己組織化によってミセルを形成していると考えられる。すなわち、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記親水性ブロック鎖がシェル部を形成し、前記疎水性ブロック鎖がコア部を形成し、前記疎水性ポリマーＡ２は、前記疎水性ブロック鎖との親和性により疎水性コア部に位置する。前記両親媒性ブロックポリマーＡ１によって本来的に形成される（前記疎水性ポリマーＡ２不存在下での）ミセルの疎水性コア部の体積は、前記疎水性ブロック鎖の鎖長、すなわち、前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数（ＵA1）に依存すると考えられる。つまり、前記疎水性ブロックの鎖長が長いほど、疎水性コア部の体積は大きくなり、前記疎水性ブロックの鎖長が短いほど、疎水性コア部の体積は小さくなると考えられる。そのため、前記疎水性コア部の体積を増大させるためには、前記疎水性ブロックの鎖長に応じて、長鎖の疎水性ポリマーＡ２を存在させる必要があると考えられる。このような理由により、本発明のラクトソーム分子集合体において、前記非晶性疎水性ポリマーＡ２に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位の数（ＵA2）は、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数（ＵA1）の２倍を超える［ＵA2＞２・ＵA1］。
　例えば、前記非晶性疎水性ポリマーＡ２に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位の数（ＵA2）を、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数（ＵA1）の２倍を超え且つ１０倍以下となるようにして変化させることにより、ラクトソーム分子集合体の粒子径を制御するとよい。
　前記疎水性ポリマーＡ２の脂肪族ヒドロキシ酸単位の数（ＵA2）を、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数（ＵA1）の２倍を超えることを条件として変化させることにより、ランダムコイル状の疎水性ポリマーＡ２の体積を変化させることができる。そのため、前記疎水性ポリマーＡ２の脂肪族ヒドロキシ酸単位の数（ＵA2）を変化させること、すなわち前記疎水性ポリマーＡ２の長さを変化させることにより、前記疎水性コア部の体積を増大又は減少させ、それと共にミセルの粒子径を制御することができる。ただし、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１によって本来的に形成される（前記疎水性ポリマーＡ２不存在下での）ミセルの疎水性コア部の体積が最小体積であり、ミセルの最小粒子径を与える。
　さらに、前記非晶性疎水性ポリマーＡ２の前記両親媒性ブロックポリマーＡ１に対するモル比Ａ２／Ａ１を変化させることにより、ラクトソーム分子集合体の粒子径を制御することもできる。
　例えば、前記非晶性疎水性ポリマーＡ２の前記両親媒性ブロックポリマーＡ１に対するモル比Ａ２／Ａ１を、０．１／１～１０／１の範囲で変化させることにより、ラクトソーム分子集合体の粒子径を制御するとよい。
　さらに、前記分子集合体を構成する全ての非晶性疎水性ポリマーＡ２中に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位の総数（ＴＵA2）を、同分子集合体を構成する全ての両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロック中に含まれる乳酸単位の総数（ＴＵA1）に対して変化させることにより、ラクトソーム分子集合体の粒子径を制御することもできる。
　例えば、前記分子集合体を構成する全ての非晶性疎水性ポリマーＡ２中に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位の総数（ＴＵA2）を、同分子集合体を構成する全ての両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロック中に含まれる乳酸単位の総数（ＴＵA1）に対して、２倍以上１０倍以下となるように変化させることにより、ラクトソーム分子集合体の粒子径を制御するとよい。
　このように本発明の分子集合体によれば、両親媒性ブロックポリマーＡ１、及び非晶性疎水性ポリマーＡ２の各構成単位の制御によって、より広範囲、例えば１０～１０００ｎｍの範囲での連続的な粒子径制御が可能となり、しかも、均一粒子径のラクトソーム粒子が得られる。ＷＯ２００９／１４８１２１号公報には、ラクトソームの粒子径について、段落［０１２７］に１０ｎｍ～５００ｎｍが開示されているが、実際には、段落［０２５１］に３０ｎｍ～１３０ｎｍが開示されているのみであり、広範囲での連続的な粒子径制御については開示されていない。
　本発明の分子集合体の大きさを測定するための方法は特に限定されるものではなく、当業者によって適宜選択されるものである。例えば、透過型電子顕微鏡（Transmission Electron Microscope;ＴＥＭ）による観察法や、動的光散乱（Dynamic Light Scattering;ＤＬＳ）法などが挙げられる。ＤＬＳ法においては、溶液中でブラウン運動している粒子の移動拡散係数を測定する。
［４．機能性構造を有する態様］
　本発明の分子集合体は、分子イメージングシステムや薬剤搬送システムに用いられる場合に有用となる形態や機能などを持たせることができる機能性構造を備えることができる。これによって、本発明の分子集合体は、分子イメージングにおけるプローブとしてや、薬剤搬送システムにおける製剤として有用な構造体となる。また、化粧品等の他の用途についても同様である。
　機能性構造を備える分子集合体の具体的態様としては、分子集合体を構成する両親媒性ブロックポリマー自体にシグナル基及びリガンド基からなる群から選ばれる機能性基が結合している態様、及び、分子集合体がシグナル剤及び薬剤からなる群から選ばれる機能性物質を内包する態様が挙げられる。
［４－１．機能性基の結合］
　機能性基は例えば有機基であり、分子集合体の用途に応じて当業者によって適宜選択されるものである。機能性基としては、シグナル基及びリガンド基が挙げられる。
　シグナル基は、検出によりイメージングを可能にする特性を有するものであればよい。例えば、蛍光基、放射性元素含有基、磁性基などが挙げられる。これらの基を検出する手段は、当業者によって適宜選択されるものである。
　蛍光基としては、特に限定されないが、フルオレセイン系色素、インドシアニン色素などのシアニン系色素、ローダミン系色素、量子ドットなどに由来する基が挙げられる。本発明においては、近赤外蛍光基（例えばシアニン系色素、量子ドットなどに由来する基）を用いてもよい。
　近赤外領域（７００～１３００ｎｍ）では、水素結合を有する各置換基の吸収が存在するものの、その吸収は比較的小さい。このため、近赤外光は生体組織を透過しやすい特性を有する。このような近赤外光の特性を利用すれば、身体に無用の負荷を与えることなく体内の情報を得ることも可能であるといえる。特に、測定対象を小動物、体表面に近い部位に特定すると、近赤外蛍光は、有用な情報を与えることが可能になる。
　近赤外蛍光基のより具体的な例としては、ＩＣＧ（インドシアニングリーン）などのインドシアニン系色素、Ｃｙ７、ＤＹ７７６、ＤＹ７５０、Ａｌｅｘａ７９０、Ａｌｅｘａ７５０などに由来する基が挙げられる。本発明の分子集合体を、例えばがんを標的として用いる場合は、がんへの集積性という観点で、ＩＣＧなどのインドシアニン系色素に由来する基を用いることが好ましい場合がある。
　放射性元素含有基としては、特に限定されないが、18Ｆなどの放射性同位体でラベルした、糖、アミノ酸、核酸などに由来する基が挙げられる。放射性元素含有基の導入方法の具体例の一つとしては、モノFmoc (9-fluorenylmethyloxycarbonyl) エチレンジアミンを用いてラクチドの重合を行う工程、末端OHをシリル保護基で保護する工程、ピペリジン処理でFmocを脱離する工程、サルコシン－Ｎ－カルボキシ無水物（SarNCA）の重合を行い、重合物末端をターミネーションする工程、シリル保護基を外し、スルホン酸エステル（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、パラトルエンスルホン酸エステルなど）に変換する工程、及び放射性元素含有基を導入する工程により行う方法が挙げられる。さらに、当該具体例は当業者によって適宜変更されて良い。
　磁性基としては、特に限定されないが、フェリクロームなどの磁性体を有するものや、フェライトナノ粒子、ナノ磁性粒子などに見られるものが挙げられる。
　リガンド基は、標的細胞に発現している生体分子に結合することによって、分子集合体の指向性を制御し、これにより分子集合体のターゲティング性を高めることができるものであればよい。例えば、抗体、細胞接着ペプチド、糖鎖、水溶性高分子などが挙げられる。
　抗体の例としては、ターゲット部位の細胞に発現している抗原への特異的結合能を有するものが挙げられる。
　細胞接着ペプチドの例としては、ＲＧＤ（アルギニン－グリシン－アスパラギン酸）などの接着因子が挙げられる。
　糖鎖の例としては、カルボキシルメチルセルロース、アミロースなどの安定剤や、ターゲット部位の細胞に発現しているタンパク質への特異的結合能を有するものが挙げられる。
　水溶性高分子の例としては、ポリエーテル鎖、ポリビニルアルコール鎖などの高分子が挙げられる。
　これらの基は、両親媒性ブロックポリマーの好ましくは親水性ブロック側の末端構成単位に結合することができる。このことによって、ミセルを形成した場合に、粒子が機能性基をその表面に保持する形態、すなわち機能性基による表面修飾の形態を有しうる。
［４－２．機能性物質の内包］
　機能性物質は、シグナル剤及び薬剤からなる群から選ばれるものである。この物質は、疎水性化合物であり、分子集合体の疎水コア部に位置することによって内包される。
　シグナル剤としては、上述のシグナル基を有する分子を用いることができる。その中でも、本発明においては、インドシアニングリーン系色素などの近赤外蛍光物質や、18Ｆなどの放射性同位体でラベルした、糖、アミノ酸、核酸などの放射性元素含有物質が好ましい場合がある。
　薬剤としては、対象となる疾患に適したものが当業者によって適宜選択される。具体的には、抗がん剤、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド剤、ホルモン剤、血管新生阻害剤などが挙げられる。これら薬剤分子は、単独で又は複数種の組み合わせで用いることができる。
　内包されるべき機能性物質は、ポリ脂肪族ヒドロキシ酸基が結合しているものであってもよい。上記のポリ脂肪族ヒドロキシ酸基は、特に限定されないが、乳酸単位、グリコール酸単位、ヒドロキシイソ酪酸単位などを主たる構成成分とする基であり、好ましくは乳酸単位及び／又はグリコール酸単位を主たる構成成分とする基である。乳酸単位等の脂肪族ヒドロキシ酸単位のすべてが連続していてもよいし、非連続であってもかまわない。基本的に、脂肪族ヒドロキシ酸基の構造、鎖長及び光学純度は、上述の疎水性ブロックの分子設計における場合と同様の観点で決定することができる。このようにすることによって、分子集合体において、機能性物質と両親媒性ブロックポリマーの疎水性ブロックとの親和性に優れるという効果も得られる。
　機能性物質の内包量としては特に限定されるものではないが、例えば、蛍光物質の場合、両親媒性ブロックポリマー及び蛍光色素の合計に対し、蛍光色素の量が０．５～５０ｍｏｌ％でありうる。その他の機能性物質（一例として放射性物質）の内包量としても、上記と同様とすることができる。
［５．分子集合体の作成］
　分子集合体（ラクトソーム）の作成法は特に限定されず、所望する分子集合体の大きさ、特性、担持させる機能性構造の種類、性質、含有量などに応じて、当業者が適宜選択することができる。必要に応じ、下記のように分子集合体を形成した後に、得られた分子集合体に対して、公知の方法によって表面修飾を行っても良い。なお、粒子が形成されたことの確認は、電子顕微鏡観察によって行うと良い。
［５－１．フィルム法］
　本発明における両親媒性ブロックポリマーＡ１及び非晶性疎水性ポリマーＡ２は、低沸点溶媒への溶解性を有するため、この方法を用いた分子集合体の調製が可能である。
　フィルム法は、次の工程を含む。すなわち、容器（例えばガラス容器）中に、両親媒性ブロックポリマーＡ１と非晶性疎水性ポリマーＡ２と必要に応じて機能性物質とを有機溶媒中に含む溶液を用意する工程；前記溶液から前記有機溶媒を除去し、前記容器の内壁に前記両親媒性ブロックポリマーＡ１と前記非晶性疎水性ポリマーＡ２と必要に応じて機能性物質とを含むフィルムを得る工程；及び、前記容器中に水又は水溶液を加え、必要に応じて超音波処理を行い、前記フィルムを粒子状の分子集合体（必要に応じて機能性物質を内包する）に変換して分子集合体の分散液を得る工程、を含む。さらに、フィルム法は、前記の分子集合体の分散液を凍結乾燥処理に供する工程を含んでも良い。
　また、両親媒性ブロックポリマーＡ１と疎水性ポリマーＡ２と必要に応じて機能性物質とを有機溶媒中に含む溶液は、当業者によって適宜調製される。例えば、用いるべきポリマーＡ１、Ａ２及び／又は必要に応じて機能性物質の全てを一度に混合することによって調製されてもよいし、用いるべきポリマーＡ１、Ａ２及び／又は必要に応じて機能性物質のうちの一部（例えば、ポリマーＡ１）をあらかじめフィルムの状態で用意し、その後、用いるべき成分のうち他の成分（例えば、ポリマーＡ２及び／又は必要に応じて機能性物質）を含む溶液を加えることによって調製されてもよい。あらかじめ用意される一部のポリマーのフィルムの形成法は、後述する方法（すなわちポリマーＡ１、Ａ２、及び／又は必要に応じて機能性物質を含むフィルムの形成法）に準じて行うことができる。
　フィルム法に用いる有機溶媒としては、低沸点溶媒を用いることが好ましい。本発明における低沸点溶媒とは、１気圧における沸点が１００℃以下、好ましくは９０℃以下のものをいう。具体的には、クロロホルム、ジエチルエーテル、アセトニトリル、２－プロパノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ヘキサンなどが挙げられる。
　ポリマーＡ１、Ａ２及び／又は必要に応じて機能性物質の溶解にこのような低沸点溶媒を使用することによって、溶媒の除去が非常に簡単になる。溶媒の除去の方法としては特に限定されることなく、使用する有機溶媒の沸点などに応じ、当業者が適宜決定すればよい。例えば、減圧下における溶媒除去を行ってもよいし、自然乾燥による溶媒除去を行ってもよい。
　有機溶媒が除去された後は、容器内壁に両親媒性ブロックポリマーＡ１と疎水性ポリマーＡ２及び／又は必要に応じて機能性物質とを含むフィルムが形成される。このフィルムが張り付いた容器中に、水又は水溶液を加える。水又は水溶液としては特に限定されることなく、生化学的、薬学的に許容することができるものを当業者が適宜選択すればよい。例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、緩衝液などが挙げられる。
　水又は水溶液が加えられた後、２０～９０℃、１～６０分の条件下で加温処理を行い、フィルムが容器内壁から剥がれる過程で分子集合体を形成する。処理終了時には、分子集合体（機能性物質を用いた場合には、機能性物質を内包する）が前記の水又は水溶液中に分散された分散液が容器中に調製される。その際、必要に応じて超音波処理を行ってもよい。
　この分散液は、直接生体に投与されることが可能である。すなわち、無溶媒の分子集合体そのものの状態で保存される必要性がない。このため、例えば、半減期の短い薬剤を用いるＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）用分子プローブへの応用が非常に有用である。
　また、得られた分散液を凍結乾燥処理に供する場合、その方法としては公知の方法を特に限定されることなく用いることができる。たとえば、上記のようにして得られた分子集合体の分散液を液体窒素などによって凍結させ、減圧下で昇華させることによって行うことができる。これにより、分子集合体の凍結乾燥処理物が得られる。すなわち、分子集合体を凍結乾燥処理物として保存することが可能になる。必要に応じ、この凍結乾燥物に水又は水溶液を加えて、分子集合体の分散液を得ることによって、分子集合体を使用に供することができる。水又は水溶液としては特に限定されることなく、生化学的、薬学的に許容することができるものを当業者が適宜選択すればよい。例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、緩衝液などが挙げられる。
　ここで、凍結乾燥処理前の分散液中には、両親媒性ブロックポリマーＡ１と疎水性ポリマーＡ２及び／又は必要に応じて機能性物質とから形成された本発明の分子集合体以外にも、そのような分子集合体を形成しなかった両親媒性ブロックポリマーＡ１、疎水性ポリマーＡ２及び／又は必要に応じて機能性物質が各々それ自体として残存しうる。このような分散液を凍結乾燥処理に供すると、溶媒が濃縮される過程で、本発明の分子集合体を形成せず残存していた両親媒性ブロックポリマーＡ１と疎水性ポリマーＡ２及び／又は必要に応じて機能性物質標識ポリマーＢとから、さらに分子集合体を形成することが可能になる。従って、本発明の分子集合体の調製を効率的に行うことが可能になる。
［５－２．インジェクション法］
　インジェクション法は、次の工程を含む。すなわち、容器（例えば試験管など）中に、両親媒性ブロックポリマーＡ１と非晶性疎水性ポリマーＡ２と必要に応じて機能性物質とを有機溶媒中に含む溶液を用意する工程；前記の溶液を水又は水溶液に分散させる工程；及び有機溶媒を除去する工程を含む。さらに、インジェクション法においては、有機溶媒を除去する工程の前に、適宜精製処理工程を行ってもよい。
　インジェクション法に用いる有機溶媒としては、例えばトリフルオロエタノール、エタノール、２－プロパノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。
　水又は水溶液としては、注射用蒸留水、生理食塩水、緩衝液などが用いられる。
　精製処理としては、例えばゲルろ過クロマトグラフィー、フィルタリング、超遠心などの処理を行うことができる。
　このようにして得られた分子集合体を生体内へ投与する場合であって、有機溶媒に生体に有害なものを用いた場合は、この有機溶媒の除去を厳密に行う必要がある。
　分子集合体をベシクルとして調製する場合において、内包型のものを調製する場合は、注射用蒸留水、生理食塩水、緩衝液などの水系溶媒に、内包すべき物質を溶解又は懸濁させ、このようにして得られた水溶液又は懸濁液に、両親媒性ブロックポリマーＡ１と疎水性ポリマーＡ２及び／又は必要に応じて機能性物質とを上記有機溶媒に溶解させて得られた溶液を分散させるとよい。
［６．分子プローブ］
　本発明の分子集合体は、適宜、所望の分子を保持させることによって、分子イメージングシステム、及び薬剤搬送システムにおいて有用に用いられる。本明細書においては、このようなシステムに用いられることに向けられた分子集合体については、「分子プローブ」又は「ナノ粒子」と記載することがある。
［６－１．分子イメージング用分子プローブ］
　本発明の分子集合体が、標識基及び／又は標識剤を有するものである場合、当該分子集合体は、分子イメージング用分子プローブとして有用に用いることができる。
　標識基としては、上で述べたとおりである。標識基は、単独で又は複数種を組み合わせて用いることができる。
　標識剤としては、上で述べたシグナル基を有する分子、及びリガンド基を有する分子を用いることができる。これらの分子は、単独で又は複数種を組み合わせて用いることができる。
　例えば、この分子イメージング分子プローブは、標識剤が共有結合により導入されている形態、及びリガンドによって配位されたシグナル剤を有している形態を有しうる。
　その他の場合において、この分子イメージング分子プローブは、ミセルの場合は内部に標識剤を含んでいる形態、ベシクルの場合は内部に標識剤を含んだ水相を有している形態を有しうる。
　この分子イメージング分子プローブは、病変部位や疾患部位に特異的に上述の標識を集積することにより、当該部位のイメージングを行うことを可能にする。
　分子イメージング用分子プローブの具体例としては、蛍光イメージング用分子プローブ、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）用分子プローブ、及び核磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）用分子プローブなどが挙げられる。
［６－２．薬剤搬送システム用分子プローブ］
　本発明の分子集合体が、標識基として薬剤が配位したリガンド、及び／又は薬剤を有するものである場合、当該分子集合体は、薬剤搬送システム用分子プローブとして有用に用いることができる。
　薬剤としては、対象疾患に適したものを特に限定することなく用いることができる。具体的には、抗がん剤、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド剤、ホルモン剤、血管新生阻害剤などが挙げられる。これら薬剤分子は、単独で又は複数種の組み合わせで用いることができる。
　より具体的には、抗がん剤の場合、カンプトテシン、エキサテカン（カンプトテシン誘導体）、ゲムシタビン、ドキソルビシン、イリノテカン、ＳＮ－３８（イリノテカン活性代謝物）、５－ＦＵ、シスプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ドセタキセルなどが挙げられる。
　例えば、この薬剤搬送システム用分子プローブは、標識基として薬剤が配位したリガンドが共有結合により導入されている形態を有しうる。
　その他の場合において、この薬剤搬送システム用分子プローブは、ミセルの場合は内部に薬剤を含んでいる形態、ベシクルの場合は内部に薬剤を含んだ水相を有している形態を有しうる。
　この薬剤搬送システム用分子プローブは、病変部位や疾患部位に特異的に薬剤を集積することにより、当該部位の細胞に薬剤を作用させることを可能にする。
　さらに、本発明の分子集合体は、薬剤とシグナル剤（或いはシグナル基）との両方を有するものであってもよい。この場合、当該ナノ粒子は、薬剤搬送システム及び分子イメージングシステム両用の分子プローブとして有用に用いることができる。
　本発明の分子集合体の調製において、前記疎水性ポリマーＡ２の脂肪族ヒドロキシ酸単位の数（ＵA2）を、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数（ＵA1）の２倍を超える［ＵA2＞２・ＵA1］ことを条件として変化させることにより、ランダムコイル状の疎水性ポリマーＡ２の体積を変化させることができる。そのため、前記疎水性ポリマーＡ２の脂肪族ヒドロキシ酸単位の数（ＵA2）を変化させること、すなわち前記疎水性ポリマーＡ２の長さを変化させることにより、前記疎水性コア部の体積を増大又は減少させ、それと共にミセルの粒子径を制御することができる。
　さらに、前記非晶性疎水性ポリマーＡ２の前記両親媒性ブロックポリマーＡ１に対するモル比Ａ２／Ａ１を、例えば０．１／１～１０／１の範囲で変化させることにより、ラクトソーム分子集合体の粒子径を制御することもできる。
　さらに、前記分子集合体を構成する全ての非晶性疎水性ポリマーＡ２中に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位の総数（ＴＵA2）を、同分子集合体を構成する全ての両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロック中に含まれる乳酸単位の総数（ＴＵA2）に対して、例えば２倍以上１０倍以下となるように変化させることにより、ラクトソーム分子集合体の粒子径を制御することもできる。
　これらによって、分子集合体の粒子径、形状、組織選択性、生体内での分解速度、内包する薬剤やシグナル剤の徐放性等を調整することができる。
［７．分子イメージングシステム及び薬剤搬送システム］
　本発明の分子イメージングシステム及び薬剤搬送システムは、上記の分子集合体を生体内に投与することを含む。本発明のこれらシステムは、上記の分子プローブを用いることに特徴付けられており、その他の具体的な手順は、公知の分子イメージングシステム及び薬剤搬送システムに準じ、当業者が適宜決定することができる。
［７－１．分子プローブの投与］
　生体内への投与の方法としては特に限定されず、投与ターゲット及び分子プローブの用途などに応じて、当業者が適宜決定することができる。従って、投与の方法としては、全身投与及び局所投与とを問わない。すなわち、分子プローブの投与は、注射（針有型、針無型）、内服、外用のいずれの方法によっても行うことができる。
［７－２．投与ターゲット］
　本発明の分子イメージングシステム及び薬剤搬送システムにおいて、投与ターゲットとしては特に限定されない。特に、本発明の分子集合体は、がん部への特異的集積性に優れたものである。本発明の分子集合体は、ＥＰＲ (enhanced permeability and retention) 効果によりがん組織へ集積するため、その集積性はがんの種類によらない。従って、本発明の分子集合体の投与ターゲットとしてはがんであることが好ましい。投与ターゲットとなりうるがんは多岐に亘る。例えば、肝臓がん、すい臓がん、肺がん、子宮頸がん、乳がん、大腸がんなどが挙げられる。
　また、本発明の分子集合体のがん部への特異的集積性は、特に、肝臓での代謝の早さの実現によるところが大きい。このため、肝臓がんや肝臓の周辺に存在しうるがんをターゲットとする場合に、本発明の分子集合体は非常に大きな効果を発揮する。
［７－３．分子プローブの検出］
　本発明の分子イメージングシステムにおいては、投与された分子プローブを検出する工程をさらに含む。投与された分子プローブを検出することによって、体外から投与ターゲットの様子（特にがんなどの組織の位置・大きさ）を観測することができる。
　検出方法としては、投与された分子プローブを可視化させることができるあらゆる手段を用いることができる。当該手段としては、分子プローブが有するシグナル基又はシグナル剤の種類に応じて、当業者が適宜決定することができる。
　例えば、蛍光イメージングなどの場合は、分子プローブを投与された生体を励起光照射し、体内の分子プローブが有するシグナル基又はシグナル剤に基づく蛍光などのシグナルを検出することができる。
　励起波長や、検出すべき蛍光波長といったパラメーターは、投与される分子プローブが有するシグナル基又はシグナル剤の種類、及び投与ターゲットの種類に応じて、当業者が適宜決定することができる。
　ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）の場合は、γ線検出器を用いて、体内の分子プローブが有するシグナル基又はシグナル剤からの消滅γ線を検出することができる。
　核磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）の場合は、受信コイルを用いて、体内の分子プローブが有するシグナル基又はシグナル剤の磁性体によって生じる局所磁場歪をＭＲＩ信号の変化として検出することができる。
　投与から検出開始までの時間は、投与される分子プローブが有するシグナル基又はシグナル剤の種類、及び投与ターゲットの種類に応じて、当業者が適宜決定することができる。例えば、蛍光イメージングの場合は、投与後３～４８時間、ＰＥＴやＭＲＩの場合は、投与後１～９時間とすることができる。上記範囲を下回ると、シグナルが強すぎ、投与ターゲットと他の部位（バックグラウンド）とを明確に分けることができない傾向にある。また、上記範囲を上回ると、分子プローブが投与ターゲットから排泄されてしまう傾向にある。
　分子プローブの検出は、正確性の観点から、生体の一方向からではなく、複数の方向からの測定によって行うことが好ましい。具体的には、少なくとも３方向、より好ましくは少なくとも５方向からの測定を行うと良い。５方向からの測定を行う場合は、例えば、左右両腹側から、左右両体側から、及び背中側からの測定を行うことができる。
［７－４．ラクトソームの血中安定性］
　本発明の分子プローブは血液中で優れた安定性を示す。
　具体的には、従来から優れた特性を有するナノ粒子として知られている、水溶性高分子化合物ポリエチレングリコール（PEG）による修飾形態を有するナノ粒子と、少なくとも同等の血中滞留性を有している。血中ラクトソームの測定法も、分子プローブが有するシグナル基又はシグナル剤の種類に応じて、当業者が適宜決定することができる。
　以下に本発明をより詳細に説明するために実施例を示すが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
［両親媒性ブロックポリマーＡ１］
　両親媒性ブロックポリマーＡ１の合成は、ＷＯ２００９／１４８１２１号公報、ＷＯ２０１２／１７６８８５号公報に記載の方法を参照して行うことができる。
（PSar63-PLLA30）
　以下の化学式に示すように、まず、Ｌ－ラクチド（化合物１）とＮ－カルボベンゾキシ－１，２－ジアミノエタン塩酸塩（化合物２）とを用いて、アミノ化ポリＬ－乳酸（a-PLLA）（平均重合度３０）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　次に、サルコシン－ＮＣＡ(Sar-NCA)とアミノ化ポリＬ－乳酸(a-PLLA)とを、グリコール酸、Ｏ－（ベンゾトリアゾル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（HATU）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）を用いて反応させ、サルコシン単位６３個からなる親水性ブロックとＬ－乳酸単位３０個からなる疎水性ブロックとを有する直鎖型両親媒性ブロックポリマー（PSar63-PLLA30）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（PSar66-PLLA31）
　サルコシン単位６６個からなる親水性ブロックとＬ－乳酸単位３１個からなる疎水性ブロックとを有する直鎖型両親媒性ブロックポリマー（PSar66-PLLA31）も同様の反応によって合成した。
［疎水性ポリマーＡ２］
　疎水性ポリマーＡ２の合成については、例えば、ＷＯ２００９／１４８１２１号公報（［０２３５］～［０２４３］）を参照することができる。
（PLA0020）
　ＤＬ－ラクチドの開環重合により、ポリＤＬ－乳酸（LA/GA=100/0，重量平均分子量ＭＷ＝２０，０００）を合成した。ここで、LAは、ＤＬ－乳酸単位（Ｌ－乳酸単位とＤ－乳酸単位とのラセミ体）を表し、GAは、グリコール酸を表し、LA/GAは、ＤＬ－乳酸単位とグリコール酸単位とのモル比率を表す。以下において同じである。
PLA0020中のＤＬ－乳酸単位の数:２７８。
（PLGA5005）
　ＤＬ－ラクチド及びグリコリドの開環重合により、ＤＬ－乳酸－グリコール酸コポリマー（LA/GA=50/50，重量平均分子量ＭＷ＝５，０００）を合成した。
PLGA5005中のＤＬ－乳酸単位＋グリコール酸単位の数:７７。
（PLGA5010）
　ＤＬ－ラクチド及びグリコリドの開環重合により、ＤＬ－乳酸－グリコール酸コポリマー（LA/GA=50/50，重量平均分子量ＭＷ＝１０，０００）を合成した。
PLGA5010中のＤＬ－乳酸単位＋グリコール酸単位の数:１５４。
（Z-PLLA30：比較）
　Ｌ－ラクチド（化合物１）とＮ－カルボベンゾキシ－１，２－ジアミノエタン塩酸塩（化合物２）とを用いて、Z-PLLAと表されるポリＬ－乳酸（平均重合度３０，重量平均分子量ＭＷ＝２，３５６）を合成した。Z-PLLA中のＬ－乳酸単位の数:３０。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［ＤＳＣ測定］
　各疎水性ポリマーPLA0020、PLGA5005、PLGA5010、Z-PLLAについて、次のように示差走査熱量計（ＤＳＣ）による分析を行った。
　試料を２ｍｇ程度はかり取り、標準アルミニウム試料容器（アルミナクリンプセル）に入れ、蓋をかぶせ、シーラ・クリンパー（SSC-30）でクリンプし、密閉した。基準物質にはアルミナを用いた。測定にはDSC-60（島津製作所社製）を用いた。
　試料を昇温速度10℃/minで30℃～150℃まで昇温した。次に、150℃から30℃まで急冷した。Z-PLLAについては発熱ピークである結晶化温度（90℃付近）、及び吸熱ピークである融解温度（130℃付近）が観測された。Z-PLLAは結晶性のポリマーであった。一方、PLA0020、PLGA5005、及びPLGA5010はいずれもオイル状であり、吸熱反応も発熱反応も観察されなかった。これらは、いずれも非晶性のポリマーであった。
［実施例１］
　表１に示す添加量の両親媒性ポリマーＡ１（PSar63-PLLA30、又はPSar66-PLLA31）、及び疎水性ポリマーＡ２（PLA0020、PLGA5005、又はPLGA5010）を試験管内に入れ、１ｍＬのクロロホルムに溶解した。エバポレーターを用いて減圧留去により溶媒を除去し、試験管の内壁にフィルムを作製した。減圧留去は、湯浴４０℃、４５分間にて行った。更に、真空乾燥（室温、５－１５Ｐａ、２時間)を行い、その後、蒸留水２ｍＬを加えて８５℃で、２０分間加温処理を行うことにより粒子化を行った。粒子化後、溶液が室温になるまで放冷した。このようにして、Ｎｏ．２～６のＡ１／Ａ２ラクトソームナノ粒子を得た。また、参考用として、疎水性ポリマーＡ２を用いなかった以外は、同様にして、Ｎｏ．１のラクトソームナノ粒子を調製した。
　各ラクトソームナノ粒子の粒子径を、動的散乱法（DLS：Dynamic Light Scattering）を用いて測定した。測定には、動的光散乱測定装置（Malvern Instruments 社製、Zetasizer Nano）を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表１において、ＴＵA2／ＴＵA1は、ラクトソームナノ粒子を構成する全ての疎水性ポリマーＡ２中に含まれる乳酸単位＋グリコール酸単位の総数（ＴＵA2）の、全ての両親媒性ブロックポリマーＡ１中に含まれる乳酸単位の総数（ＴＵA1）に対する比である。
［比較例１］
　表２に示す添加量の両親媒性ポリマーＡ１（PSar63-PLLA30）、及び疎水性ポリマーＡ２（Z-PLLA）を試験管内に入れ、１ｍＬのクロロホルムに溶解した。エバポレーターを用いて減圧留去により溶媒を除去し、試験管の内壁にフィルムを作製した。減圧留去は、湯浴４０℃、４５分間にて行った。更に、真空乾燥（室温、５－１５Ｐａ、２時間)を行い、その後、蒸留水２ｍＬを加えて８５℃で、１５分間加温処理を行うことにより粒子化を行った。粒子化後、溶液が室温になるまで放冷した。このようにして、Ｎｏ．１２～１６のラクトソームナノ粒子を得た。また、参考用として、疎水性ポリマーＡ２を用いなかった以外は、同様にして、Ｎｏ．１１のラクトソームナノ粒子を調製した。各ラクトソームナノ粒子の粒子径を、実施例１と同様にして測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　実施例１におけるラクトソームナノ粒子のＤＬＳ測定結果（粒度分布; SizeDistribution by Intensity）を図１～７に示す。比較例１におけるラクトソームナノ粒子のＤＬＳ測定結果（粒度分布）を図８～１２に示す。横軸は、粒子径（Size）（ｎｍ）を示し、縦軸は、強度（ntensity）（％）を示す。
　図１３は、実施例１及び比較例１におけるラクトソームナノ粒子の粒子径の変化を対比して表すグラフである。図１３において、横軸は、ラクトソームナノ粒子を構成する全ての疎水性ポリマーＡ２中に含まれる乳酸単位＋グリコール酸単位の総数（ＴＵA2）の全ての両親媒性ブロックポリマーＡ１中に含まれる乳酸単位の総数（ＴＵA1）に対する比（ＴＵA2／ＴＵA1）を示し、縦軸は、粒子径（ｎｍ）を示す。
　図１３から、実施例１においては、疎水性ポリマーＡ２中の乳酸単位＋グリコール酸単位の総数（ＴＵA2）を両親媒性ブロックポリマーＡ１中の乳酸単位の総数（ＴＵA1）に対して、比（ＴＵA2／ＴＵA1）を０～９．２７の範囲で変化させることにより、粒子径を３４．５ｎｍから３００ｎｍまで連続的に制御できた。一方、比較例１においては、比（ＴＵA2／ＴＵA1）を０～７の範囲で変化させたが、粒子径は３０．７ｎｍから１２２ｎｍまでしか変化しなかった。

Claims (11)

  1. 　サルコシン単位を有する親水性ブロックと、乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマーＡ１、及び
    　脂肪族ヒドロキシ酸単位を有する非晶性疎水性ポリマーＡ２
    を含む分子集合体であって、
    　前記非晶性疎水性ポリマーＡ２に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位の数は、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１の前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位の数の２倍を超えるものである分子集合体。
  2. 　前記親水性ブロックに含まれるサルコシン単位は２～３００個である、請求項１に記載の分子集合体。
  3. 　前記疎水性ブロックに含まれる乳酸単位は５～４００個である、請求項１又は２に記載の分子集合体。
  4. 　前記非晶性疎水性ポリマーＡ２は、脂肪族ヒドロキシ酸単位として、乳酸単位及びグリコール酸単位からなる群から選ばれる少なくとも一方を有する、請求項１～３のいずれかに記載の分子集合体。
  5. 　前記非晶性疎水性ポリマーＡ２に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位は３５個以上である、請求項１～４のいずれかに記載の分子集合体。
  6. 　前記非晶性疎水性ポリマーＡ２に含まれる脂肪族ヒドロキシ酸単位は２００個以上である、請求項１～５のいずれかに記載の分子集合体。
  7. 　前記非晶性疎水性ポリマーＡ２は、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１に対するモル比Ａ２／Ａ１として、０．１／１～１０／１の範囲で含まれる、請求項１～６のいずれかに記載の分子集合体。
  8. 　粒子径が１０～１０００ｎｍである、請求項１～７のいずれかに記載の分子集合体。
  9. 　前記分子集合体は、以下の工程：
    　容器中に、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１と前記非晶性疎水性ポリマーＡ２とを有機溶媒中に含む溶液を用意する工程、
    　前記溶液から前記有機溶媒を除去し、前記容器の内壁に前記両親媒性ブロックポリマーＡ１と前記非晶性疎水性ポリマーＡ２とを含むフィルムを得る工程、及び
    　前記容器中に水又は水溶液を加え、前記フィルムを粒子状の分子集合体に変換して分子集合体の分散液を得る工程、
    を含む調製方法によって得られたものである、請求項１～８のいずれかに記載の分子集合体。
  10. 　前記分子集合体は、以下の工程：
    　容器中に、前記両親媒性ブロックポリマーＡ１と前記非晶性疎水性ポリマーＡ２とを有機溶媒中に含む溶液を用意する工程、
    　前記溶液を水又は水溶液中に分散させる工程、及び
    　前記有機溶媒を除去する工程、
    を含む調製方法によって得られたものである、請求項１～８のいずれかに記載の分子集合体。
  11. 　請求項１～１０のいずれかに記載の分子集合体を含む、物質搬送用ナノキャリア。
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