KR100735788B1

KR100735788B1 - 일반 염을 함유하는 목시플록사신 제형

Info

Publication number: KR100735788B1
Application number: KR1020027001575A
Authority: KR
Inventors: 베른트 퀸; 한스-프리드리히 말러; 미하엘 아이젤
Original assignee: 바이엘 헬스케어 아게
Priority date: 1999-08-06
Filing date: 2000-07-25
Publication date: 2007-07-06
Also published as: CN1246039C; EE200200060A; KR20020022794A; HN2000000115A; PL353405A1; BR0013010A; SK1682002A3; WO2001010465A1; MY125356A; RU2260429C2; HUP0203619A3; BRPI0013010B8; ZA200200215B; MA25427A1; NO320743B1; CU23367A3; DE19937116A1; SK285650B6; HU229571B1; TWI238719B

Abstract

본 발명은 목시플록사신 염산염 및 염화나트륨을 포함하는 수성 조성물, 약물로서 상기 조성물의 제형, 인간 또는 동물의 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약물 제조시 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.

목시플록사신 염산염, 염화나트륨, 세균 감염, 비경구 투여

Description

일반 염을 함유하는 목시플록사신 제형 {Moxifloxacin Formulation Containing Common Salt}

본 발명은 목시플록사신(moxifloxacin) 염산염 및 염화나트륨을 포함하는 수성 제형, 약제로서 사용하기 위한 상기 제형, 및 이 제형의 인간 또는 동물의 세균 감염을 예방 또는 치료하기 위한 약제 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

목시플록사신(INN-국제 비상표명)은 하기 화학식을 갖는 퀴놀론카르복실산 부류의 항생제이다:

1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀론카르복실산

이는 항감염제로서 매우 효과적인 것으로 EP-A-0 350 733호에 처음으로 기재되었다. 그러나, EP-A-0 350 733호에는 비경구 투여에 적합한 어떠한 제약적 제제도 기재되어 있지 않다. 그러나, 이러한 비경구적으로 투여될 수 있는 주입용 용액이 경구적으로 치료될 수 없는 집중 보호 환자 집단의 치료에 요구된다.

허용되는 주입용 용액의 제형화를 위해 유기체의 생리적 조건으로 삼투몰농도를 조정할 필요가 있다 (Sucker/Fuchs/Speiser; Pharmaceutical Technology). 비교적 뚜렷한 저삼투성 또는 고삼투성 변화로 인해 적혈구 손상 및(또는) 조직 자극을 일으킬 수 있다. 비교적 강한 저삼투성 용액의 정맥내 투여는 용혈을 일으키고, 비교적 다량의 고삼투성 용액의 투여는 원형질분리를 일으킨다. 저삼투성 용액은 혈액 또는 조직 체액에 존재하는 것보다 더 적은 용존 분자 또는 이온을 함유한다. 이 경우, 등장화제를 첨가함으로써 등장화를 행해야 한다 (Bauer/Froemming /Fuehrer; Pharmaceutical Technology). 270 내지 350 mOsmol/㎏의 범위가 등장성 면에서 적합한 것으로 간주된다.

시판되는 등장 용액은 예를 들면 5 ％ 농도의 글루코스 용액 또는 0.9 ％ 농도의 염화나트륨 용액이다.

EP-A-0534860호에는 모노카르복실-폴리히드록시산 또는 그의 락톤, 예컨대 아스코르브산 및 등장화 첨가제로서 글루코스 또는 글리세롤을 포함하는 퀴놀론카르복실산 항생제인 스파르플록사신의 제형이 기재되어 있다. 이 발명은 적절한 농도의 허용되는 등장성 또는 고장성 제형을 수득하기 위해 모노카르복실-폴리히드록시산을 사용하여 스파르플록사신의 용해도를 향상시키는 것에 기초한다.

US-A-5,563,149호에는 주사 또는 주입용 즉시 사용가능한 (ready-to-use) 용액 또는 농축액으로서 피리돈카르복실산 및 그의 에스테르 및 염의 수용액의 제형이 기재되어 있다. 등장화 첨가제 또는 제형의 긴장성에 대한 상세한 것은 제시되지 않았다. 이 발명의 목적은 기재된 피리돈카르복실산의 용해도를 향상시키는 것 이다.

EP-A-0507851호에는 퀴놀론카르복실산/금속 이온 산 착체를 포함하는 제형이 기재되어 있다. 중성 pH에서 착체 형성의 결과로, 마그네슘, 칼슘, 망간, 아연, 카드뮴, 알루미늄, 세륨 또는 철 이온 형태로 다가 금속 이온이 첨가되면 활성 화합물의 용해도가 증가한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 제형은 중성 pH 때문에 등장화를 위한 글루코스 존재시에도 화학적 및 물리적으로 안정하고, 더욱 내성인 것으로 기재되어 있다.

US 5,811,130호에는 특히 마그네슘 및 아연 이온이 착체 형성에 사용되며, 함께 사용시 용해도가 상당히 증가되는 다노플록사신과의 금속 이온 착체가 기재되어 있다. 활성 화합물이 고농도인 피하 주사용 제형은 금속 이온/활성 화합물 착체의 수 중 용해도를 개선시킴으로써만 수득될 수 있는 것으로 기재되어 있다.

또한, US 5,084,276호에는 퀴놀론카르복실산/금속 이온 착체, 예를 들면 활성 화합물인 테마플록사신, 톡시플록사신 또는 페플록사신과 착체를 형성하기 위한 마그네슘, 칼슘, 망간, 아연, 카드뮴, 철-(Ⅱ) 및 철-(Ⅲ) 또는 세륨-(Ⅳ) 이온의 용도가 기재되어 있으며, 여기서 활성 화합물 착체는 정맥의 자극을 감소시키기 위한 부형제와 함께 사용된다. 기재된 비경구 주입용 제형은 글루코스로 등장화된다.

목시플록사신에 대한 개발 작업 동안, 목시플록사신의 경우 놀랍게도 5 ％ 시판 글루코스 또는 다른 당 또는 당 알콜, 예컨대 2.5 ％ 글리세롤의 첨가에 의한 등장화가 불안정한 용액을 제공함을 밝혀내었다. 이러한 불안정성은 용액 내에 약 전 (USP XXⅢ, BP93)에서 허용되는 범위를 넘는 수의 가시적인 입자가 발생하는 것으로 입증된다. 저장하는 동안 갈색 무정형 입자가 형성되며, 이는 40 ℃에서 4 내지 8주간 저장한 후에나 빈번히 발생하며, 더 저장할수록 그 수가 증가한다. 실온에서 또는 냉장고에서 저장시 이들 입자의 형성은 느려진다. 본 발명자들은 입자의 형성이 목시플록사신 및(또는) 그의 염, 철, 및 당 또는 당 알콜, 예컨대 글리세롤 간의 3중 상호작용에 의한 것임을 밝혀내었다. 이것은 지금까지 퀴놀론카르복실산의 비경구 제형 형성시, 특히 EP 0507851호, US 5,811,130호 및 US 5,084,276호에서 안정화 및 용해도 증가를 위해 퀴놀론카르복실산과 다가 금속 이온의 상호작용이 이용되기는 하나, 유사한 현상은 공지되지 않았으므로 놀라운 것이다. 시프로플록사신 항생제는 예를 들면 상당히 높은 철 농도에 대해 내성이다.

철 원소가 특히 착체 형태로 결합될 수 있는 공급 재료 글루코스 내에 편재하여 존재하므로, 상기 제형은 분석 및 품질 보장 면 모두에서 고가로만 제조될 수 있다. 또한, 제조 공장에서 강철의 사용이 문제시되어, 선택된 강철 및 조절된 재료만이 용액과 접촉될 수 있다. 또한, 상기 제형은 원칙적으로 극단적인 철-결핍 활성 화합물 품질을 요구하여 매우 고가로만 제조될 수 있다. 목시플록사신의 경우, 철 함량이 20 ppb를 넘는 용액은 시간의 경과에 따라 입자 함량이 상당히 증가하여, 제조 후 제형의 요구되는 제약적 품질이 목적 안정성 기간 동안 유지될 수 없다. 또한, 글루코스-등장화된 제형은 환자의 에너지 균형에 대한 추가적인 스트레스를 나타내고 특히 당뇨병 치료에 각별한 주의가 요구될 수 있으므로 다양한 임상 적용 분야에 매우 불리한 것으로 여겨진다.

퀴놀론카르복실산 염산염의 비경구 수성 제형의 경우, NaCl 존재시 그 불량한 용해도 특성 때문에 허용되는 주입 용량으로 조성물을 투여하는 데 일반적으로 문제가 있다. 상기 기재된 금속 착체 형성으로 인한 용해도의 증가 가능성 외에 염 형성의 다양한 가능성이 또한 연구되었다.

이와 같이, EP-A-0219784호에는 생리적으로 허용되는 산을 함유한 시프로플록사신의 주입용 용액이 기재되어 있다. 또한, 75 ㎎의 시프로플록사신/500 ㎖ (0.015 ％ w/v), 0.203 ㎖의 1M 염산/500 ㎖ (1.0 내지 0.9 몰 비의 시프로플록사신/염산에 상응) 및 등장화 첨가제로서 4.5 g의 염화나트륨/500 ㎖ (0.9 ％)의 제형이 기재되어 있다. 이 활성 화합물 농도는 실온에서 상기 제형 내의 활성 화합물의 포화 용해도에 대략적으로 상응한다. 염산 및 등장량의 NaCl의 존재 하에 시프로플록사신 농도는 시프로플록사신 및 그 염산염의 불량한 용해도 때문에 현실적으로 더 커질 수 없다. 시프로플록사신의 통상적인 투약량은 1일 2 내지 3회 투여 당 100 내지 400 ㎎이며, 이는 1일 약 1.3 ℓ 내지 8 ℓ의 허용불가능한 주입 용량이 된다. 이러한 투약량으로는 주입액의 양이 지나치게 많아지기 때문에, 보다 잘 용해되는 시프로플록사신-락트산염의 수성 제형을 사용하는 것이 바람직하다.

우선 본 발명자들은 놀랍게도 염화나트륨으로 등장화된 목시플록사신 염산염의 약물 제형이 철 이온에 민감하지 않음을 밝혀내었다. 그러나, 염화나트륨 존재 시 염산염 형태의 활성 화합물인 목시플록사신의 용해도 특성이 지나치게 불량하여 침전이 발생하였으며, 그 후 상기 제형을 개발하려는 초기의 시도는 한동안 포기되었었다. 그러나, 놀랍게도, 활성 화합물 및 등장화제를 좁은 일정 농도 범위로 유 지하면 염화나트륨으로 등장화하여 허용되는 목시플록사신 염산염 제형을 제조할 수 있음을 밝혀내었다.

따라서, 본 발명은 목시플록사신 염산염 0.04 ％ 내지 0.4 ％ (목시플록사신 기준) 및 염화나트륨 0.4 ％ 내지 0.9 ％ (w/v)를 포함하는 수성 제형을 제공한다.

수성 제형이란 제형 성분들이 수(水) 중에 존재하는 것을 의미한다.

"％ (w/v)"란 표현은 용량 100 ㎖ 당 중량 (g), 즉 g/100 ㎖을 의미한다.

본 발명의 수성 제형은 바람직하게는 목시플록사신 HCl 0.08 ％ 내지 0.32 ％ (w/v) (목시플록사신 기준), 특히 바람직하게는 목시플록사신 HCl 0.1 ％ (w/v) 내지 0.2 ％ (w/v) (목시플록사신 기준)을 포함한다. 400 ㎎/250 ㎖에 상응하는 목시플록사신 HCl 약 0.16 ％ (w/v) (목시플록사신 기준)을 포함하는 제형이 더욱 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 수성 제형은 0.4 ％ 내지 0.9 ％ (w/v), 바람직하게는 0.5 ％ 내지 0.9 ％ (w/v), 더욱 바람직하게는 0.7 ％ 내지 0.9 ％ (w/v)의 염화나트륨을 포함하며, 대략 0.8 ％ (w/v)의 염화나트륨을 포함하는 것이 특히 바람직하다.

0.04 ％ 내지 0.4 ％ (w/v)의 목시플록사신 염산염 활성 화합물 농도로 100 ㎎ 내지 1000 ㎎ 범위의 투약량의 경우, 염화나트륨 0.4 ％ 내지 0.9 ％을 첨가함으로써 삼투압을 생리적 조건으로 조정할 수 있다. 이를 위해, 5 ℃의 온도에서 상이한 염화나트륨 농도의 존재 하에 활성 화합물의 포화 용해도를 고려하여, 본 발명에 따른 활성 화합물 농도 및 염화나트륨 농도의 최적 비율을 설정할 필요가 있다. 등장화에 요구되는 염화나트륨의 양의 존재 하에 활성 화합물의 포화 용해 도 (5 ℃ 측정)가 초과되어서는 안된다. 이는 단기간의 냉각 저장시조차 포화 용해도 초과로 인해 발생하는 활성 화합물의 침전이 없도록 한다.

약 0.2 ％ (w/v)가 넘는 활성 화합물 농도의 목시플록사신 HCl 용액의 경우, 물질의 용해도가 지나치게 낮아지기 때문에 염화나트륨을 사용하여 최적으로 등장화된 용액을 제조할 수 없다. 그러나, 용액이 정맥내 투여되는 경우, 주입용 용액이 혈액에 의해 신속히 고통없이 희석되기 때문에 가장 좋은 가능한 방법으로 생리적 조건으로 긴장성(tonicity)을 조정하기에 충분하다. 주입 속도를 적절히 조정함으로써 이들 용액의 내성을 최적화할 수 있다 (Sucker/Fuchs/Speiser, "Pharmaceutical Technology", Thieme Verlag 1991, p.460 ff.).

등장성 용액은 약 270 내지 330 mOsmol의 삼투압을 갖는 용액이다. 이는 약 0.8 ％ 내지 0.9 ％ (w/v) 농도의 염화나트륨 용액에 상응한다. 대조적으로 목시플록사신 HCl은 등장화를 거의 일으키지 않는다. 놀랍게도, 이 NaCl 농도의 존재로, 목시플록사신 HCl이, 제형이 비경구 투여용 제형으로서 사용되기에 적합한 충분한 양 및 안정된 형태로 용해되는 것을 밝혀내었다.

5 ℃에서 염화나트륨 존재하 목시플록사신 HCl의 용해도

NaCl ％ (w/v)	0	0.1	0.2	0.3	0.4	0.5	0.6	0.7	0.8	0.9
목시플록사신 HCl의 용해도 ％ (w/v)	1.8	1.1	0.7	0.5	0.4	0.3	0.2	0.2	0.2	0.1

특히 바람직한 투약량은 목시플록사신 200 ㎎ 내지 800 ㎎ (목시플록사신 0.08 ％ 내지 0.32 ％ (w/v)의 농도에 상응함)이다. 삼투압은 염화나트륨 0.9 ％ 내지 0.4 ％ (w/v)를 사용하여 조정한다. 특히 바람직한 투약량은 대략 0.16 ％ (w/v) 농도의 목시플록사신 용액 형태의 목시플록사신 400 ㎎의 투약량이다. 이것은 염화나트륨 약 0.8 ％ (w/v)을 사용하여 등장화된다.

또한, 염화나트륨과 상기 목시플록사신 용액의 제조는 활성 화합물인 목시플록사신 염산염을 물에 용해된 염화나트륨의 최초 공급물에 종래의 방법으로 도입하여 용해하는 경우, 상당한 시간을 요한다. 이는 제형의 맑은 용액을 수득하고 여과 단계에서 활성 화합물의 분리 제거에 의한 활성 화합물의 연속적인 손실을 피하기 위해 상당한 교반 시간을 요구한다. 활성 화합물을 우선 물에 용해하고, 염화나트륨을 그 후에야 첨가하는 방법을 사용하여, 수 분 이내에 용액을 제조할 수 있으며, 산업적 규모의 더욱 효율적인 제조가 가능해진다.

본 발명은 또한 목시플록사신 염산염 수용액을 우선 제조한 다음 염화나트륨을 첨가하여 용해시키는, 본 발명에 따른 수성 제형의 제조 방법을 제공한다.

목시플록사신 염산염의 수성 제형은 유리하게는 0.4 ％ (w/v) 내지 2.4 ％ (w/v)의 목시플록사신 염산염 농도 (목시플록사신의 양 기준)을 갖는 목시플록사신 염산염 수용액, 즉 목시플록사신 염산염의 수중 농축액을 염화나트륨을 포함하는 수용액으로 희석시킴으로써 본 발명에 따른 목시플록사신 염산염 농도로 제조된다.

이와 같이, 본 발명은 또한 비경구 투여용 약제 제조를 위한 0.4 ％ (w/v) 내지 2.4 ％ (w/v)의 목시플록사신 염산염 농도 (목시플록사신의 양 기준)의 목시플록사신 염산염 수용액 (이하, 활성 화합물 농축액이라고도 함)의 용도, 및 0.4 ％ (w/v) 내지 2.4 ％ (w/v)의 목시플록사신 염산염 농도 (목시플록사신의 양 기준)을 갖는 목시플록사신 염산염의 수용액 및 염화나트륨을 포함하는 수용액을 서로 별도로 포함하는 복합 제제 (여기서, 목시플록사신 염산염의 농축된 수용액은 외과의사 또는 간호사에 의해 동봉된 염화나트륨을 포함하는 수용액과 혼합되는 것이 유리함)를 제공한다.

농축된 목시플록사신 염산염의 수용액은 목시플록사신 염산염 0.4 ％ (w/v) 내지 2.4 ％ (w/v) (목시플록사신의 양 기준)을 포함한다. 수용액의 최대 농도는 대략 2.4 ％ (w/v)의 포화 용해도로 제한된다. 활성 화합물 농축액은 바람직하게는 목시플록사신 염산염 1.0 내지 2.0 ％ (w/v), 특히 바람직하게는 2.0 ％ (w/v) (목시플록사신의 양 기준)을 포함한다. 활성 화합물 농축액은 적절한 용기에 충전되어 적절한 방법으로 살균된다. 용기는 유리나 플라스틱 모두로 제조될 수 있다. 용기 재질은 특정 방법으로 내용물을 보호하는 물질, 예를 들어 빛 또는 산소에 대한 보호 물질을 포함할 수 있다.

활성 화합물 농축액은 염화나트륨 함유 용액과 혼합함으로써 본 발명에 따른 수성 제형에 일치하는 목시플록사신 사용 농도로 희석된다. 적절하다면, 활성 화합물 농축액을 희석시키기 위한 용액은 염화나트륨 외에 기타 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과의 염, 예컨대 클로라이드, 탄산염, 황산염, 아세트산염, 글루콘산염, 락트산염, 말산염, 및 주입용 균질 용액의 형성이 보장되는 한 비경구 투여 분야에 통상적인 기타 보조제 등을 포함할 수 있다. 활성 화합물 농축액을 희석시키기 위해 시판되는 통상의 주입 담체 용액을 사용하는 것도 또한 가능하다.

본 발명에 따른 수성 제형은 유리하게는 비경구 투여용 약제로서, 특히 세균 감염 예방 또는 치료용 약제로서 작용한다. 비경구 투여에는, 예를 들면, 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내 및 복강내 투여가 있으나, 정맥내 투여가 가장 탁월하다. 적합한 투여는 1일 1회 정맥내 주입시 베타인형 기준으로 활성 화합물 400 ㎎이다. 투여되는 1일 주입 용량은 200 내지 250 ㎖를 넘지 않아야 한다. 활성 화합물의 양이 400 ㎎이면 약 0.16 ％ (w/v) (400 ㎎/250 ㎖에 상응)의 활성 화합물 농도가 된다.

본 발명에 따른 수성 약제 제형은 본 발명에 따라 사용된 성분들 외에 예를 들면, pH 조정을 위한 산 및 염기와 같은 비경구 투여 제형 분야에 통상적인 보조제, 및 통상적인 방부제 및 산화방지제를 포함한다.

놀랍게도 본 발명에 따른 목시플록사신 제형은 심지어 수 주 동안 저온에서 저장하여 활성 화합물이 침전된 후에도 단순히 실온으로 가온시키는 것에 의해서 맑고 입자가 없는 용액으로 재전환된다. 침전의 발달, 즉 안정적인 조대 결정 구조의 형성은 관측되지 않았으므로, 본 발명에 따른 제형은 안정적이고 시판용으로 안전한 것으로 간주될 수 있다.

또한, 제조 공장에서 일반적인 제약 품질의 강철이 충분히 사용가능하다. 이는 본 발명에 따른 제형이 놀랍게도 당 또는 당 알콜을 포함하는 목시플록사신의 제형에 비해 철의 존재에 안정적이기 때문이다. 철 이온을 의도적으로 용액에 첨가하는 하기 기재된 실험은 1 ppm의 철 양, 즉 글루코스 제형에 허용되는 한계량의 50 배의 철 양에도 용액 중 입자 형성이 없음을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따 른 제형은 그 안정성 및 간단한 방법으로 제조될 수 있다는 사실 때문에, 비경구 투여용 제형으로서 사용하기에 매우 적합하다.

하기 실시예로 본 발명을 더욱 상세히 예시한다.

비교예 1:

글루코스 5 ％로 등장화된 등장성 목시플록사신 제형 0.2 ％ (w/v) (400 ㎎/200 ㎖)

목시플록사신 HCl 0.2 ％ (w/v)*

글루코스 일수화물 5.0 ％ (w/v)

주사용수 94.8 ％ (w/v)

*베타인형 목시플록사신 기준량

우선 제약적 품질의 스테인레스강으로 제조된 반응조에 물을 공급하고, 여기에 교반하면서 목시플록사신 염산염을 용해시킨다. 글루코스 (시판 품질, Fe 약 380 ppm)를 활성 화합물의 용액에 첨가하여 용해시킨다. 혼합물을 0.2 ㎛ 살균 필터를 통해 여과시킨 다음, 주입병에 각각 200 ㎖씩 나누어 채우고 밀폐하여 121 ℃ 오토클레이브에서 20분간 살균시킨다. 최종 용액의 철 함량은 약 25 ppb이다.

40 ℃에서 저장후, 제조된 생성물은 하기 입자 함량 값을 갖는다.

저장 조건	25 ㎛/㎖ 이상의 입자 (최대 한도 2/㎖; USP XXⅢ)
	로트 A	로트 B	로트 C
초기 검사	0.6/㎖	0.6/㎖	0.7/㎖
40 ℃에서 4주후	5.6/㎖	4.2/㎖	4.3/㎖

생성물은 안정적이지 않으며, 40 ℃에서 4주 저장후 입자값이 허용되지 않는 수준으로 증가하여 약전 필요조건을 충족하지 못한다.

비교예 2:

염화나트륨 0.3 ％를 이용하여 긴장성이 조정된 목시플록사신 제형 0.4 ％ (w/v) (400 ㎎/100 ㎖)

목시플록사신 HCl 0.4 ％ (w/v)*

염화나트륨 0.3 ％ (w/v)

주사용수 99.3 ％ (w/v)

*베타인형 목시플록사신 기준량

우선 스테인레스강으로 제조된 반응조에 물을 공급하고, 여기에 교반하면서 목시플록사신 염산염을 용해시킨다. 염화나트륨을 활성 화합물의 용액에 첨가하여 용해시킨다. 혼합물을 0.2 ㎛ 살균 필터를 통해 여과시키고, 주입병에 각각 100 ㎖를 채우고 밀폐하여 121 ℃ 오토클레이브에서 20분간 가열한다.

용액의 삼투몰농도가 약 100 mOsmol/㎏임에 따라 저장성(hypotonic)이고 비경구 용액이 투여되는 통상의 속도에서 용혈을 일으키고 통증있게 투여된다.

실시예 1

목시플록사신 제형 0.16 ％ (w/v) (400 ㎎/250 ㎖)

목시플록사신 HCl 0.16 ％ (w/v)*

염화나트륨 0.8 ％ (w/v)

주사용수 99.04 ％ (w/v)

*베타인형 목시플록사신 기준량

우선 유리로 제조된 반응조에 물을 공급하고, 여기에 교반하면서 목시플록사신 염산염을 용해시킨다. 염화나트륨을 활성 화합물의 용액에 첨가하여 용해시킨다. 염화 철(Ⅲ) 용액을 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 0.2 ㎛ 살균 필터를 통해 여과시키고, 주입병에 각각 250 ㎖를 채우고 밀폐하여 121 ℃ 오토클레이브에서 20분간 가열한다.

제조된 생성물의 입자 상태는 실온 및 40 ℃에서 저장 후 하기 값을 갖는다.

540 ppb 철 함량 용액

저장 조건	25 ㎛/㎖ 이상의 입자 (최대 한도 2/㎖; USP XXⅢ)
초기 검사	0.00
40 ℃에서 4주	0.13
40 ℃에서 8주	0.17
25 ℃에서 8주	0.00

용액은 저장 안정성이며 철 이온에 민감하지 않은 것으로 나타났다.

10 ppb 미만 철 함량 용액

저장 조건	25 ㎛/㎖ 이상의 입자 (최대 한도 2/㎖; USP XXⅢ)
초기 검사	0.07
40 ℃에서 12주	0.19
25 ℃에서 78주	0.07
30 ℃에서 78주	0.15

실시예 2

목시플록사신 제형 0.1 ％ (w/v) (100 ㎎/100 ㎖)

목시플록사신 HCl 0.1 ％ (w/v)*

염화나트륨 0.9 ％ (w/v)

주사용수 99.0 ％ (w/v)

삼투몰농도: 313 mOsmol/㎏

*베타인형 목시플록사신 기준량

우선 제약 품질의 스테인레스강으로 제조된 반응조에 물을 공급하고, 여기에 교반하면서 목시플록사신 염산염을 용해시킨다. 염화나트륨을 활성 화합물의 용액에 첨가하여 용해시킨다. 혼합물을 0.2 ㎛ 살균 필터를 통해 여과시키고, 주입병에 각각 100 ㎖를 채우고 밀폐하여 121 ℃ 오토클레이브에서 20분간 가열한다.

제조된 제품의 입자 상태는 실온 및 40 ℃에서 저장 후 하기 값을 갖는다.

저장 조건	25 ㎛/㎖ 이상의 입자 (최대 한도 2/㎖; USP XXⅢ)
초기 검사	0.03
40 ℃에서 4주	0.05
25 ℃에서 95주	0.16
25 ℃에서 156주	0.43

용액은 저장 안정성이며 보통의 제조 장치에서 제약 품질의 강철로 제조된 용기에서의 제조에 둔감한 것으로 나타났다.

실시예 3

목시플록사신 제형 0.04 ％ (w/v) (40 ㎎/100 ㎖)

목시플록사신 HCl 0.04 ％ (w/v)*

염화나트륨 0.9 ％ (w/v)

주사용수 100 ㎖가 되도록 첨가

삼투몰농도: 310 mOsmol/㎏

*베타인형 목시플록사신의 양 기준

실시예 4

목시플록사신 제형 0.08 ％ (w/v) (80 ㎎/100 ㎖)

목시플록사신 HCl 0.08 ％ (w/v)*

염화나트륨 0.9 ％ (w/v)

주사용수 100 ㎖가 되도록 첨가

삼투몰농도: 312 mOsmol/㎏

*베타인형 목시플록사신 기준량

실시예 5

목시플록사신 제형 0.2 ％ (w/v) (200 ㎎/100 ㎖)

목시플록사신 HCl 0.2 ％ (w/v)*

염화나트륨 0.8 ％ (w/v)

주사용수 100 ㎖가 되도록 첨가

삼투몰농도: 283 mOsmol/㎏

*베타인형 목시플록사신 기준량

실시예 6

목시플록사신 제형 0.3 ％ (w/v) (300 ㎎/100 ㎖)

목시플록사신 HCl 0.3 ％ (w/v)*

염화나트륨 0.5 ％ (w/v)

주사용수 100 ㎖가 되도록 첨가

삼투몰농도: 186 mOsmol/㎏

*베타인형 목시플록사신 기준량

실시예 7

목시플록사신 제형 0.4 ％ (w/v) (400 ㎎/100 ㎖)

목시플록사신 HCl 0.4 ％ (w/v)*

염화나트륨 0.4 ％ (w/v)

주사용수 100 ㎖가 되도록 첨가

삼투몰농도: 155 mOsmol/㎏

*베타인형 목시플록사신 기준량

실시예 8

주입 농축액 2 ％ (w/v) (400 ㎎/20 ㎖)

목시플록사신 HCl 400 ㎎ (베타인으로서 계산)

주사용수 20 ㎖가 되도록 첨가

우선 제약 품질의 스테인레스강으로 제조된 혼합조에 물을 공급하고, 여기에 교반하면서 목시플록사신 염산염을 용해시킨다. 용액을 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과시키고, 유리로 제조된 주사병에 각각 20 ㎖를 채우고 밀폐하여 살균시킨다.

사용시, 주사병의 내용물 (20 ㎖ 중의 목시플록사신 400 ㎎)을 주사기를 사용하여 꺼내어, 방부 조건 하에서 시판 0.9 ％ 염화나트륨 용액 230 ㎖에 첨가하여 혼합한다. 이로써 400 ㎎/250 ㎖ 농도 (0.16 ％ (w/v)에 상응)의 주입용 등장 용액을 수득한다. 삼투몰농도는 315 mOsmol/㎏이다.

Claims

목시플록사신으로서 계산된 목시플록사신 염산염 0.04 ％ 내지 0.4 ％ w/v 및 염화나트륨 0.4 ％ 내지 0.9 ％ w/v를 포함하는 수성 제형.
제1항에 있어서, 목시플록사신으로서 계산된 목시플록사신 염산염 0.08 ％ 내지 0.32 ％ w/v를 포함하는 수성 제형.
제1항에 있어서, 목시플록사신으로서 계산된 목시플록사신 염산염 0.1 ％ 내지 0.2 ％ w/v를 포함하는 수성 제형.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염화나트륨 0.5 ％ 내지 0.9 ％ w/v를 포함하는 수성 제형.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염화나트륨 0.7 ％ 내지 0.9 ％ w/v를 포함하는 수성 제형.
우선 목시플록사신 염산염의 수용액을 제조한 다음, 염화나트륨을 첨가하여 용해시키는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 수성 제형의 제조 방법.
목시플록사신으로서 계산된 목시플록사신 염산염 0.4 ％ 내지 2.4 ％ w/v의 수용액을 염화나트륨을 포함하는 수용액과 혼합하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 수성 제형의 제조 방법.
삭제
목시플록사신으로서 계산된 목시플록사신 염산염 0.4 ％ 내지 2.4 ％ w/v의 수용액, 및 염화나트륨을 포함하는 수용액을 서로 별도로 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 수성 제형의 제조를 위한 복합 제제.
삭제
제1항에 따른 제형을 포함하는, 인간 또는 동물의 세균 감염을 예방 또는 치료하기 위한 약제.