JP2002544164A - ５−（２−クロロエチル）−４−メチルチアゾールエジシレート（クロメチアゾールエジシレート）の非経口処方物 - Google Patents

５−（２−クロロエチル）−４−メチルチアゾールエジシレート（クロメチアゾールエジシレート）の非経口処方物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、物理的、化学的および微生物学的安定性ならびに生物学的適合性に加えて改善された抗微生物特性を有する５−(２−クロロエチル)−４−メチルチアゾールエジシレート（一般的にクロメチアゾールエジシレート(clomethiazoleedisylate)として知られている）の非経口処方物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、物理的、化学的および微生物学的安定性ならびに生物学的適合性に
加えて改善された抗微生物特性を有する５−(２−クロロエチル)−４−メチルチ
アゾールエジシレート（一般的にクロメチアゾールエジシレート(clomethiazole
edisylate)として知られている）の非経口処方物に関する。
【０００２】
【発明の背景】
クロメチアゾールは、鎮静ならびに抗痙攣、精神安定および催眠のために２５
年以上にわたって広く使用されている。臨床的使用のためのこの薬剤の活性形態
は、塩基またはそのエジシレート塩のいずれかである。非経口投与のための現在
市場に提供されるものは、等張性水溶液中にクロメチアゾールエジシレート８mg
／mLおよびデキストロースモノ水和物４０mg／mLを含むヘミネブリン（Heminevr
in）（登録商標）８mg／mLである。しかしながら、この組成物を神経変性の治療
に使用することはできない。なぜならばデキストロースがこの治療適応症に対し
て配合禁忌であると考えられるからである。
【０００３】 無菌的に充填される（すなわち、０.２２μmフィルターを通した濾過により最
終的に滅菌される）医薬製品は、製造過程中に微生物汚染を極めて受けやすい。
それ故に、製造の観点ならびに安全性の理由（すなわち、臨床での製品の取り扱
いおよび貯蔵の間に生じる損傷のために起こりうる汚染）の両方から、この薬剤
物質自体が抗微生物特性を示すならば大いに有利であると考えられる。マルチド
ーズ製品に対し、これらの製品が保存剤を含有することは法律上の要求である。
もしも医薬物質自体が保存剤に課せられる法律上の要件を満たすならば、保存剤
を添加する必要がないので、大いに有利であると考えられる。
【０００４】 クロメチアゾールエジシレートは熱に敏感であるので、これを最終的に加熱滅
菌すべきでなく、例えば最も普通の最終滅菌法であるオートクレーブ処理により
滅菌すべきでない。それ故に本発明に係る処方物は、濾過により最終的に滅菌し
、無菌的に充填する必要がある。 非経口処方物は、物理的、化学的および微生物学的に安定であるだけでなく生
物学的に適合性であるべきである。
【０００５】
【発明の簡単な開示】
本発明の目的は、物理的、化学的および微生物学的安定性ならびに生物学的適
合性に加えて改善された抗微生物特性を有する非経口処方物を提供することであ
る。
【０００６】 本発明者らは驚くべきことに、本発明に係る処方物とクロメチアゾールエジシ
レートの現在市販されている処方物、Heminevrin（登録商標）とを比較すると、
本発明に係る処方物が有意により良好な抗微生物効力を示すことを見出した。塩
化ナトリウム８mg／mLまたはデキストロースモノ水和物４０mg／mLには確認され
た抗微生物効力はなく、クロメチアゾールエジシレートの濃度は Heminevrin（
登録商標）と本発明に係る処方物とで全く同じである。このため、Heminevrin（
登録商標）と本発明との効力の差は予想されなかったが、驚くべきことに、塩化
ナトリウムはデキストロースモノ水和物と比較してクロメチアゾールエジシレー
トの抗微生物効力を向上させるようである。
【０００７】 従って本発明は、５−(２−クロロエチル)−４−メチルチアゾールエジシレー
ト、水および塩化ナトリウムを含む安定な非経口処方物を提供する。５−(２−
クロロエチル)−４−メチルチアゾールエジシレートは、一般的にクロメチアゾ
ールエジシレートとして知られている。簡易化のために、本明細書全体をとおし
てクロメチアゾールエジシレートまたはＣＭＺ−エジシレートと呼ぶことにする
。 本発明の別の目的は、神経変性の治療のための上記処方物の使用を提供するこ
とである。 本発明の別の目的は、本発明に係る処方物の製造方法を提供することである。
【０００８】
【発明の詳細な開示】
本発明によれば、クロメチアゾールエジシレートの非経口投与に適する処方物
が開示される。本発明者らは驚くべきことに、塩化ナトリウムを等張剤として使
用することにより、物理的、化学的および生物学的安定性ならびに生物学的適応
性に加えて改善された抗微生物特性を有する、神経変性に罹患した患者の治療の
ための安定な処方物が得られることを見出した。
【０００９】 本発明に係る処方物は下記の成分を含む： - クロメチアゾールエジシレート、 - 水および - 塩化ナトリウム。 以下の記載において、組成物中の各成分の量は、特に指示しない限り、処方物
の全容量に対する重量％として表される。
【００１０】 本発明の特別の観点において、本発明に係る処方物中のクロメチアゾールエジ
シレートの濃度は、０.１％〜２.０％、好ましくは０.４％〜１.０％、より好ま
しくは０.７％〜０.９％の範囲にあってよく、特に約０.８％である。 さらに、本発明のこの観点における処方物は、等張剤として使用される塩化ナ
トリウムを０.１〜１.８％含む。塩化ナトリウムを等張剤として使用することは
、粒状物質レベルが許容されうるもので、そして有意により良好な抗微生物効力
を有する透明溶液が得られるという利点を有する。好ましくは、塩化ナトリウム
は０.７〜０.９％の濃度で用いられる。
【００１１】 本発明の処方物は、処方物のｐＨを２.０〜８.５の範囲、好ましくは４.５〜
８.０の範囲、より好ましくは６.０〜８.０の範囲、最も好ましくは約７.４に維
持するための塩基性物質をさらに含むことができる。好ましくは、適切な量の水
酸化ナトリウムを添加して処方物のｐＨを調節する。 最終処方物のｐＨを調節するために、場合により酸性物質、例えば塩酸を使用
することができる。
【００１２】 好ましくは、本発明のこの観点は、 （ａ）０.１〜２.０％のクロメチアゾールエジシレート； （ｂ）０.１〜１.８％の塩化ナトリウム； （ｃ）場合によりｐＨを２.０〜８.５の範囲に調節するための水酸化ナトリウ
ム；および （ｄ）全量１００％にするのに充分な量の水 を含む処方物に関する。
【００１３】 より好ましい処方物は、 （ａ）０.４〜１.０％のクロメチアゾールエジシレート； （ｂ）０.７〜０.９％の塩化ナトリウム； （ｃ）場合によりｐＨを４.５〜８.０の範囲に調節するための水酸化ナトリウ
ム；および （ｄ）全量１００％にするのに充分な量の水 を含む。
【００１４】 最も好ましい処方物は、 （ａ）０.７〜０.９％のクロメチアゾールエジシレート； （ｂ）０.７〜０.９％の塩化ナトリウム； （ｃ）場合によりｐＨを６.０〜８.０の範囲に調節するための水酸化ナトリウ
ム；および （ｄ）全量１００％にするのに充分な量の水 を含む。
【００１５】 本発明に係る処方物の一例は、 （ａ）０.８％のクロメチアゾールエジシレート； （ｂ）０.８％の塩化ナトリウム； （ｃ）ｐＨを約７.４に調節するための水酸化ナトリウム；および （ｄ）全量１００％にするのに充分な量の水 を含む。
【００１６】 本発明はさらに、上記の処方物の製造法に関する。この製造法は、ＷＦＩ（注
射用水）中にクロメチアゾールエジシレートおよび塩化ナトリウムを溶解し、そ
の後で場合により塩基性物質でｐＨを調節することを必要とする。
【００１７】 好ましくは、この製造法は、 （ａ）水の主要部分を装入し、 （ｂ）室温に冷却し、 （ｃ）塩化ナトリウムを装入し、撹拌して溶解し、 （ｄ）クロメチアゾールエジシレートを装入し、撹拌して溶解し、 （ｅ）場合により塩基性物質を装入し、 （ｆ）場合によりさらに塩基性物質および／または酸性物質を徐々に添加して
ｐＨを調節し、 （ｇ）水を添加して最終容量に調節し、 （ｈ）最後に無菌濾過を用いて溶液を滅菌すること を必要とする。 工程ｈ）は、大きくても０.２２μmの孔径を有する無菌膜フィルターを通して
溶液を濾過することにより行うことができる。 上記の手順は不活性雰囲気中、例えば窒素中または酸素不含アルゴン中で行う
ことができる。 クロメチアゾールエジシレートの製造は、例えば GB 847 520 に記載されてい
る。
【００１８】 本明細書において用いられる「抗微生物特性」および「抗微生物効力」という
用語は、微生物の量を減少させる能力を指す。 本明細書において用いられる「物理的安定性」という用語は、薬剤物質または
他の成分の沈殿が防止されており、そして＋２〜＋８℃で３年間貯蔵した後に粒
子カウンティング法で測定した粒状物質に関する薬局方の要件を満足する処方物
を指す。
【００１９】 本明細書において用いられる「化学的安定性」という用語は、＋２〜＋８℃で
３年間貯蔵した後の薬剤物質のアッセイ、関連する物質のレベルおよびｐＨに関
する薬局方の要件を満足する処方物を指す。 本明細書において用いられる「微生物学的安定性」という用語は、＋２〜＋８
℃で３年間貯蔵した後の無菌性およびエンドトキシンに関する薬局方の要件を満
足する処方物を指す。 本明細書において用いられる「生物学的適合性」という用語は、卒中の治療に
おいて配合禁忌と考えられるいかなる成分をも含有しない処方物を指す。
【００２０】製造方法 本発明に係る処方物は、塩化ナトリウムを室温で水に溶解し、クロメチアゾー
ルエジシレートを添加し、そして場合により塩基性物質を添加することにより製
造することができる。最終処方物のｐＨは、塩基性物質および／または酸性物質
の添加により調節することができる。
【００２１】医学的適応症 本発明に係る処方物は、神経変性の予防または治療において、特に急性卒中の
ような卒中、脳虚血、低酸素または脊髄損傷に罹患した患者を治療するために好
都合に使用される。一般的に、２４時間当たりの有効量は、２５〜１５０mg／kg
体重、好ましくは５０〜１００mg／kgの活性成分であろうと考えられる。この有
効な日用量は、治療される被験者の応答に応じて、および／または本発明の配合
物を処方する医師の評価に応じて減少または増加することができる。従って上記
の有効な日用量の範囲はガイドラインにすぎず、本発明の範囲および使用をいか
なる程度にも限定することを意図するものではない。
【００２２】投与経路 クロメチアゾールエジシレートの新規処方物は、例えば注射として、または好
ましくは静脈内注入として非経口投与されるべきである。急性卒中の治療におい
ては、体重１kg当たり約７０mgが２４時間中に投与される。卒中が起こった後１
２時間以内に投与を開始することが好ましい。
【００２３】安定性および適合性 新規処方物は、＋２〜＋８℃で３６か月間貯蔵した場合に、薬局方による大容
量非経口薬に関する要件を満足する。室温での貯蔵寿命は、少なくとも１か月で
ある。さらに新規処方物は、卒中の治療において配合禁忌と考えられる成分を含
有しない。 以下の実施例は本発明を説明することを意図するものであって、本発明の範囲
を限定することを意図するものではない。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】
【実施例】実施例１ クロメチアゾールエジシレート８mg／mL（塩化ナトリウム８mg／mLを含有し、
水酸化ナトリウムでｐＨを７.４に調節）および Heminevrin（登録商標）８mg／
mL（クロメチアゾールエジシレート８mg／mL、デキストロースモノ水和物４０mg
／mLを含有し、水酸化ナトリウムでｐＨを７.４に調節）の両方を、抗微生物効
力について試験した。試験は Ph Eur 1999 に従って行った。６〜８個の２０mL
の部分に別個に、それぞれ０.１mLの次の試験微生物：S. Aureus、C. Albicans
、A. Niger および Pen. Chrysogenum を接種した。次いでこれらの部分を制御
した室温で光から保護して貯蔵した。異なる間隔でサンプルを取り出し、ＣＦＵ
／mL（コロニー形成単位／mL）の数を測定した。ＣＦＵの数は、適切に希釈して
プレートカウント手順で測定した。表１〜３参照。
【００２８】実施例１からの結果および結論 表１〜３は、Heminevrin（登録商標）よりも本発明に係る処方物において、全
ての試験微生物に関してＣＦＵの減少が遙かに速かったことを示している。 S. Aureus に関しては、二つの処方物間の相違は６０分後に１０倍より大きく
、２時間および４時間後の効力にも差があった。 C. Albicans に関しては、二つの処方物間の相違は２時間、４時間および６時
間後に１０倍より大きかった。 A. Niger に関しては、二つの処方物間の差は６日後に１０倍より大きく、１
１日後に本発明に係る処方物には検出可能な微生物が存在しなかったが、Hemine
vrin（登録商標）には２.０×１０3のＣＦＵ／mLが認められた。 Pen. Chrysogenum に関しては、二つの処方物間の差は３０時間および４８時
間ならびに３日後に１０倍より大きかった。 結論として、本発明に係る処方物が市販の製品 Heminevrin（登録商標）より
も遙かに良好な抗微生物効力を示すことが明らかである。
【００２９】実施例２ ９０mLの水を装入し、室温に冷却する。８００mgの塩化ナトリウムおよび８０
０mgのＣＭＺ−エジシレートを加え、撹拌して溶解する。０.５mLの水酸化ナト
リウム５Ｍを加え、７.４のｐＨが得られるように水酸化ナトリウム２Ｍを徐々
に加えてｐＨを調節する。最終容量を調節するために、約１０mLの室温の水を加
える。この溶液を、０.２２μmの無菌膜を通して濾過する。
【００３０】実施例３ ９０mLの水を装入し、室温に冷却する。８００mgの塩化ナトリウムおよび５０
０mgのＣＭＺ−エジシレートを加え、撹拌して溶解する。０.３mLの水酸化ナト
リウム５Ｍを加え、７.４のｐＨが得られるように水酸化ナトリウム２Ｍを徐々
に加えてｐＨを調節する。最終容量を調節するために、約１０mLの室温の水を加
える。この溶液を、０.２２μmの無菌膜を通して濾過する。
【００３１】実施例４ ９０mLの水を装入し、室温に冷却する。８００mgの塩化ナトリウムおよび１０
００mgのＣＭＺ−エジシレートを加え、撹拌して溶解し、４.５のｐＨが得られ
るように水酸化ナトリウム２Ｍを徐々に加えてｐＨを調節する。最終容量を調節
するために、約１０mLの室温の水を加える。この溶液を、０.２２μmの無菌膜を
通して濾過する。
【００３２】実施例５ ９０mLの水を装入し、室温に冷却する。６００mgの塩化ナトリウムおよび２０
００mgのＣＭＺ−エジシレートを加え、撹拌して溶解する。この溶液の得られた
ｐＨは約２である。最終容量を調節するために、約１０mLの室温の水を加える。
この溶液を、０.２２μmの無菌膜を通して濾過する。
【００３３】比較例 下記の比較例１〜２においては、上記の実施例１〜２における塩化ナトリウム
および水酸化ナトリウムの代わりに、重炭酸ナトリウムおよび Tribonate（登録
商標）を等張剤および緩衝剤の両方として用いた。
【００３４】比較例１ ９０mLの重炭酸ナトリウム水溶液（５０mg／mL）を室温で装入する。８００mg
のＣＭＺ−エジシレートを加え、撹拌して溶解する。さらに１０mLの重炭酸ナト
リウム水溶液（５０mg／mL）を室温で加え、最終容量を調節する。直ちに沈殿が
観察される。
【００３５】比較例２ ９０mLの Tribonate（登録商標）（Trometamol、重炭酸ナトリウム、燐酸二ナ
トリウム、酢酸を含有する溶液）を室温で装入する。８００mgのＣＭＺ−エジシ
レートを加え、撹拌して溶解する。約１０mLの室温の Tribonate（登録商標）を
加え、最終容量を調節する。直ちに沈殿が観察される。
【００３６】実施例２〜５および比較例１〜２からの結果および結論 ８００mgのＣＭＺ−エジシレートを１００mLの重炭酸ナトリウム（５０mg／mL
）または１００mLの Tribonate（登録商標）のいずれに加えても、沈殿が生じる
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 イングリド・イェーピネン スウェーデン国エス−151 85セーデルテ イエ．アストラゼネカ．アール・アンド・ ディー・セーデルテイエ (72)発明者 トマース・ペーテルソン−ヌーデン スウェーデン国エス−151 85セーデルテ イエ．アストラゼネカ．アール・アンド・ ディー・セーデルテイエ Ｆターム(参考） 4C076 AA11 CC01 CC11 DD22D FF14 4C086 AA01 AA02 BC82 MA02 MA05 MA55 NA14 ZA02 ZA36

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 水、クロメチアゾールエジシレートおよび塩化ナトリウムを
    含む非経口投与のための処方物。
  2. 【請求項２】 全処方物の約０.１％(w/v)〜約２.０％(w/v)のクロメチアゾ
    ールエジシレートを含む請求項１に記載の処方物。
  3. 【請求項３】 約０.４％(w/v)〜約１.０％(w/v)のクロメチアゾールエジシ
    レートを含む請求項２に記載の処方物。
  4. 【請求項４】 約０.７％(w/v)〜約０.９％(w/v)のクロメチアゾールエジシ
    レートを含む請求項３に記載の処方物。
  5. 【請求項５】 約０.１％(w/v)〜約１.８％(w/v)の塩化ナトリウムを含む請
    求項１に記載の処方物。
  6. 【請求項６】 約０.７％(w/v)〜約０.９％(w/v)の塩化ナトリウムを含む請
    求項５に記載の処方物。
  7. 【請求項７】 処方物のｐＨを２.０〜８.５の範囲に調節するための、場合
    により塩基性物質および場合により酸性物質を含む請求項１に記載の処方物。
  8. 【請求項８】 処方物のｐＨを４.５〜８.０の範囲に調節するための、塩基
    性物質および場合により酸性物質を含む請求項７に記載の処方物。
  9. 【請求項９】 処方物のｐＨを６.０〜８.０の範囲に調節するための、塩基
    性物質および場合により酸性物質を含む請求項８に記載の処方物。
  10. 【請求項１０】 塩基性物質が水酸化ナトリウムである請求項７に記載の処
    方物。
  11. 【請求項１１】 （ａ）０.１〜２.０％のクロメチアゾールエジシレート； （ｂ）０.１〜１.８％の塩化ナトリウム； （ｃ）場合によりｐＨを２.０〜８.５の範囲に調節するための水酸化ナトリウ
    ム；および （ｄ）全量１００％にするのに充分な量の水 を含む請求項１に記載の処方物。
  12. 【請求項１２】 （ａ）０.４〜１.２％のクロメチアゾールエジシレート； （ｂ）０.７〜０.９％の塩化ナトリウム； （ｃ）場合によりｐＨを４.５〜８.０の範囲に調節するための水酸化ナトリウ
    ム；および （ｄ）全量１００％にするのに充分な量の水 を含む請求項１１に記載の処方物。
  13. 【請求項１３】 （ａ）０.７〜０.９％のクロメチアゾールエジシレート； （ｂ）０.７〜０.９％の塩化ナトリウム； （ｃ）場合によりｐＨを６.０〜８.０の範囲に調節するための水酸化ナトリウ
    ム；および （ｄ）全量１００％にするのに充分な量の水 を含む請求項１２に記載の処方物。
  14. 【請求項１４】 （ａ）０.８％のクロメチアゾールエジシレート； （ｂ）０.８％の塩化ナトリウム； （ｃ）ｐＨを約７.４に調節するための水酸化ナトリウム；および （ｄ）全量１００％にするのに充分な量の水 を含む請求項１３に記載の処方物。
  15. 【請求項１５】 （ａ）水の主要部分を装入し、 （ｂ）室温に冷却し、 （ｃ）塩化ナトリウムを装入し、撹拌して溶解し、 （ｄ）クロメチアゾールエジシレートを装入し、撹拌して溶解し、 （ｅ）場合により塩基性物質を装入し、 （ｆ）場合によりさらに塩基性物質および／または酸性物質を徐々に添加して
    ｐＨを調節し、 （ｇ）水を添加して最終容量に調節し、 （ｈ）最後に無菌濾過を用いて溶液を滅菌すること を特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載の処方物の製造方法。
  16. 【請求項１６】 神経変性の予防または治療のための、請求項１〜１４のい
    ずれか１項に記載の処方物の使用。
  17. 【請求項１７】 急性卒中のような卒中、脳虚血、低酸素または脊髄損傷の
    予防または治療のための請求項１６に記載の使用。
  18. 【請求項１８】 急性卒中の予防または治療のための請求項１７に記載の使
    用。
  19. 【請求項１９】 水、クロメチアゾールエジシレートおよび塩化ナトリウム
    を含む神経変性の予防または治療に使用するための医薬処方物。
  20. 【請求項２０】 急性卒中のような卒中に関連する神経変性の予防または治
    療に使用するための請求項１９に記載の医薬処方物。
  21. 【請求項２１】 脳虚血に関連する神経変性の予防または治療に使用するた
    めの請求項１９に記載の医薬処方物。
  22. 【請求項２２】 低酸素に関連する神経変性の予防または治療に使用するた
    めの請求項１９に記載の医薬処方物。
  23. 【請求項２３】 脊髄損傷に関連する神経変性の予防または治療に使用する
    ための請求項１９に記載の医薬処方物。
  24. 【請求項２４】 神経変性の治療が必要なヒトを含む哺乳類に請求項１〜１
    ４のいずれか１項で定義された医薬処方物を投与することによる神経変性の治療
    または予防方法。
  25. 【請求項２５】 急性卒中のような卒中の治療が必要なヒトを含む哺乳類に
    請求項１〜１４のいずれか１項で定義された医薬処方物を投与することによる急
    性卒中のような卒中に関連する、請求項２４に記載の神経変性の治療または予防
    方法。
  26. 【請求項２６】 脳虚血の治療が必要なヒトを含む哺乳類に請求項１〜１４
    のいずれか１項で定義された医薬処方物を投与することによる、脳虚血に関連す
    る請求項２４に記載の神経変性の治療または予防方法。
  27. 【請求項２７】 低酸素の治療が必要なヒトを含む哺乳類に請求項１〜１４
    のいずれか１項で定義された医薬処方物を投与することによる、低酸素に関連す
    る請求項２４に記載の神経変性の治療または予防方法。
  28. 【請求項２８】 脊髄損傷の治療が必要なヒトを含む哺乳類に請求項１〜１
    ４のいずれか１項で定義された医薬処方物を投与することによる、脊髄損傷に関
    連する請求項２４に記載の神経変性の治療または予防方法。
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