HUP0202749A2 - Levoszimendánt tartalmazó oldat formájú gyógyszerkészítmény - Google Patents
Levoszimendánt tartalmazó oldat formájú gyógyszerkészítmény Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0202749A2 HUP0202749A2 HU0202749A HUP0202749A HUP0202749A2 HU P0202749 A2 HUP0202749 A2 HU P0202749A2 HU 0202749 A HU0202749 A HU 0202749A HU P0202749 A HUP0202749 A HU P0202749A HU P0202749 A2 HUP0202749 A2 HU P0202749A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- solution
- weight
- levosimendan
- composition
- pharmacologically acceptable
- Prior art date
Links
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 title claims abstract description 70
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 title 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 66
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 32
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 claims description 17
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 14
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 101150044039 PF12 gene Proteins 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- LUJCZDRCGSZQQE-WOJGMQOQSA-N (1e)-2-amino-n-[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)anilino]-2-oxoethanimidoyl cyanide Chemical group CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N\N=C(/C#N)C(N)=O)C=C1 LUJCZDRCGSZQQE-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 1-lauroyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]hydrazinylidene]propanedinitrile Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Lauric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002925 chemical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical class OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940114897 levosimendan 2.5 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076133 sodium carbonate monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940105067 sodium chloride 9 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
A találmány tárgya vizes oldatformájú gyógyszerkészítmény, előnyösenintravénás infúzió formájában adagolható készítmény, amelyhatóanyagként (I) képletű levoszimendánt vagy ennek sóját tartalmazza,ahol az oldat pH-értéke kisebb, mint 5, előnyösen mintegy 4,5 vagyennél kisebb, adott esetben oldékonyságot fokozó szer mellett. Alevoszimendán előnyösen alkalmazható pangásos szívelégtelenségkezelésére. Ó
Description
ΡΟ2 02 74 9
LEVOSZIMENDÁNT TARTALMAZÓ OLDAT FORMÁJÚ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány tárgya oldat formájú gyógyszerkészítmény, elsősorban intravénás infúzió formájában adagolható gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként levoszimendánt tartalmaz. A találmány szerinti készítmény fokozott stabilitással rendelkezik, és előnyösen alkalmazható infúziós vagy injekciós adagolással vagy infúziós koncentrátumként. A levoszimendán, vagyis a (-)-[[4-( 1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propándinitril előnyösen alkalmazható pangásos szívelégtelenség kezelésére.
A levoszimendán, ami a [[4-( 1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propándinitril (-)-enantiomerje, valamint ennek előállítása ismert az EP 565 546 és WO 97/35841 számú iratból. A levoszimendán előnyösen alkalmazható szívelégtelenség kezelésére, és kalciumfuggő módon jelentősen kötődik a troponinhoz. A levoszimendánt az (I) képlet ábrázolja.
A levoszimendán hemodinamikus hatását Sundberg, S. és munkatársai: Am. J. Cardiol, 75, 1061-1066 (1995) ismerteti. A levoszimendán farmakokinetikáját embernek történő intravénás és orális adagolás után Sandell, E.-P. és munkatársai: J. Cardiovasc. Pharmacol., 25 (Suppl. 1), 57-62 (1995) ismerteti. A levoszimendán alkalmazását miokardiális isémia kezelésére a WO 93/21921 számú irat ismerteti. A levoszimendán transzdermális készítményeit a WO 98/01111 számú irat ismerteti. Klinikai vizsgálatok igazolták a levoszimendán kedvező hatását szívelégtelenség kezelésében.
Egy hatóanyag parenterális, például intravénás adagolása egy sor előnnyel rendelkezik, amikre példaként említhetők a következők: - szinte azonnali válasz nyerhető intravénás injekció vagy infúzió adago96449-4301 SL/kov
-2lásával, amelyhez a hatóanyag oldatát, általában vizes oldatát használják;
- a terápiás válasz könnyen szabályozható a hatóanyag parenterális adagolásával;
- a hatóanyag parenterálisan akkor is adagolható a betegnek, ha a beteg állapota vagy a hatóanyag inaktiválódása vagy az intesztinális traktusban történő felszívódás hiánya miatt az orális adagolás nem lehetséges.
A levoszimendánt tartalmazó oldat, elsősorban az intravénás adagolásra alkalmas oldat előállítása egy sor problémával jár, amit a levoszimendán kémiai és fizikai hatásokkal szembeni érzékenysége okoz. A levoszimendán oldatban érzékeny a kémia bomlásra, ami korlátozza az oldat tárolási idejét, és nemkívánt bomlástermékek kialakulásához vezethet. Ezenkívül, a levoszimendán vízben rosszul oldódik, és vizes oldatból könnyen kicsapódik. Intravénás oldatok esetén a kicsapódás különösen veszélyes, mivel a szemcsés anyag a véredények elzáródását okozhatja. A levoszimendán oldékonysága semleges pH alatti tartományban erősen csökken, ezért az alacsony pHérték elvben nemkívánatos. Szükség van ezért a levoszimendán esetében olyan vizes készítmény kidolgozására, ami kémiailag és fizikailag stabil, hosszú időn keresztül tárolható, és intravénás adagolásra alkalmas.
Azt találtuk, hogy a levoszimendán oldatának kémiai stabilitása szignifikánsan növelhető, ha az oldat pH-értékét a semleges érték alá csökkentjük, és kisebb, mint 5, előnyösen 4,5 vagy ennél kisebb, különösen előnyösen 3-4,2 értékre állítjuk. Azt találtuk továbbá, hogy a hatóanyag kicsapódása megelőzhető az ilyen kémiailag stabil oldatokban.
A találmány tárgya tehát vizes oldat fomájú gyógyszerkészítmény, amely fokozott stabilitással rendelkezik, és amely tartalmaz (a) hatóanyagként levoszimendánt vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját, ahol az oldat pH-értéke kisebb, mint 5, előnyösen mintegy 4,5 vagy ennél kisebb, különösen előnyösen mintegy 3-4,2; és (b) adott esetben egy oldékonyságot fokozó szert.
A találmány tárgya továbbá vizes intravénás infúziós oldat, amely fokozott stabilitással rendelkezik, és amely tartalmaz (a) hatóanyagként levoszimendánt vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját, ahol az oldat pH-értéke kisebb, mint 5, előnyösen mintegy 4,5 vagy ennél kisebb, különösen előnyösen mintegy 3-4,2; és (b) adott esetben egy oldékonyságot fokozó szert.
A találmány tárgya továbbá intravénás infúziós koncentrátum, amely alkalmazás előtt vízzel előnyösen hígítható, és amely tartalmaz (a) hatóanyagként levoszimendánt vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját;
(b) etanolt tartalmazó szerves oldószer;
(c) stabilitást fokozó mennyiségben egy farmakológiailag alkalmazható szerves savat, amely pKa = 2-4 értékkel rendelkezik; és (d) adott esetben oldékonyságot fokozó szert.
A levoszimendán szobahőmérsékleten kristályos por, és pKa = 6,26 értéket mutat. A levoszimendán oldékonysága szobahőmérsékleten foszfát pufferben 0,4 mg/ml (pH = 7,4), 0,03 mg/ml (pH - 6) és 0,02 mg/ml (pH = 2). Ezt azt jelenti, hogy a levoszimendán vízoldékonysága jelentősen csökken, ha a pH-érték a semleges érték alá csökken. Ennek ellenére azt találtuk, hogy a levoszimendánból farmakológiailag alkalmazható vizes oldat állítható elő pH = 5 érték alatt. Az ilyen oldat kémiailag és fizikailag hosszú időn keresztül stabil, és ezért előnyösen alkalmazható gyógyszerkészítményként.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény tehát hatóanyagként levoszimendánt vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza, ahol a vizes oldat pH-értéke kisebb, mint 5, előnyösen mintegy 4,5 vagy ennél kisebb, különösen előnyösen mintegy 3-4,2. A találmány szerinti készítmény előnyösen alkalmazható különböző farmakológiai felhasználási terű
-4leteken, melynek során a levoszimendánt vizes oldat formájában hosszú időn keresztül kell tárolni.
A találmány szerinti készítményben lévő levoszimendán terápiásán hatékony mennyisége függ például a készítmény adagolási módjától, a kezelési eljárástól és a kezelt betegségtől. A készítményben a levoszimendán menyisége általában mintegy 0,001-5 mg/ml. A levoszimendán napi dózisa általában mintegy 0,1-50 mg, előnyösen mintegy 0,2-20 mg, az adagolás módjától, a kezelt beteg korától, testtömegétől és egészségügyi állapotától függően. A levoszimendán plazmaszintjének csúcsértéke pangásos szívelégtelenség kezelése esetén előnyösen mintegy 1-300 ng/ml, különösen előnyösen mintegy 10-150 ng/ml, elsősorban mintegy 20-60 ng/ml. A levoszimendán intravénásán adagolható mintegy 0,005-100 pg/kg/perc, előnyösen 0,01-10 pg/kg/perc, különösen előnyösen mintegy 0,02-1 pg/kg/perc sebességgel. Szívelégtelenség kezelése esetén a folyamatos infúzió sebessége 0,05-0,4 pg/kg/perc.
A levoszimendán sói ismert eljárásokkal előállíthatok. A farmakológiailag alkalmazható sók felhasználhatók hatóanyagként, ezen belül az előnyös sók az alkálifémsók és alkáliföldfémsók.
A készítmény pH-értékének szabályozása lényeges a hatóanyag kívánt stabilitásának megtartásához. Ezért kívánt esetben farmakológiailag alkalmazható savas vegyületet vagy puffer-rendszert alkalmazunk a készítmény pH-értékét a kívánt tartományban tartó mennyiségben. Savas vegyületként előnyösen alkalmazhatók az olyan farmakológiailag alkalmazható szerves savak, amelyek mintegy pKa = 2-4 értéket mutatnak. Az ilyen savakra példaként említhethetők a 2-hidroxi-alkánsavak, így citromsav, tej sav, borkősav és almasav. Farmakológiailag alkalmazható puffer-rendszerként olyan pufferek alkalmazhatók, amelyek a pH-értéket 5 alatt, előnyösen 4,5 vagy ennél kisebb értéken, különösen előnyösen mintegy 3-4,2 tartományban tart
- 5 ják. Az ilyen pufferek általánosan ismertek. Pufferként előnyösen alkalmazható a citrát puffer, acetát puffer, foszfát puffer és laktát puffer. A puffer-rendszer előállítása szakember számára ismert. A savas vegyületet vagy a puffer-rendszert általában a pH-értéknek a kívánt tatományba történő beállításához szükséges mennyiségben alkalmazzuk. Ennek során ügyelni kell arra, hogy az alkalmazott mennyiség ne haladja meg a farmakológiailag alkalmazható értéket.
A találmány szerinti készítmény további komponensként adott esetben oldékonyságot fokozó szert tartalmaz. Az oldékonyságot fokozó szer kifejezés olyan anyagot jelent, amely képes fokozni a levoszimendánnak azt a mennyiségét, amely vizes oldatban oldott állapotban fenntartható, és így megelőzi a levoszimendán kristályosodását vagy a kristályok növekedését. Oldékonyságot fokozó szerként alkalmazhatók társ-oldószerek, így etanol vagy propilénglikol, felületaktív anyagok és polimer anyagok, így poliszorbátok, polialkilénglikolok, például polietilénglikol, poloxamerek vagy polivinilpirrolidon, valamint olaj- és zsírsavak, ezek mono- vagy diglicerin-észterei, így linolsav vagy glicerin monolaurát. Az oldékonyságot fokozó szer mennyisége általában mintegy 0,001-80 tömeg%, előnyösen 0,005-10 tömeg%, különösen előnyösen 0,01-5 tömeg% a készítmény össztömegére vonatkoztatva. Intravénás adagolás esetén, ahol az alkalmazható segédanyagok köre korlátozott, oldékonyságot növelő szerként előnyösen alkalmazható a polivinilpirrolidon, etanol vagy ezek elegye, különösen előnyösen a polivinilpirrolidon. A megfelelő polivinilpirrolidon számszerinti átlag móltömege legfeljebb 40000, előnyösen legfeljebb 5000, különösen előnyösen mintegy 2500. Az ilyen polivinilpirrolidon beszerezhető például Kollidon PF12 néven.
A találmány szerinti készítményben további komponensként alkalmazhatók az adott területen szokásos adalékanyagok, így tartósítószerek.
-6A találmány tárgya továbbá vizes intravénás készítmény, amely hatóanyagként levoszimendánt vagy ennek sóját tartalmazza, ahol az oldat pH-értéke kisebb, mint 5, előnyösen mintegy 4,5 vagy ennél kisebb, különösen előnyösen mintegy 3-4,2. A találmány szerinti vizes intravénás oldat, ami lehet például injekciós vagy infúziós oldat, kémiailag és fizikailag stabil, és hosszabb időn keresztül tárolható. Előnyös az olyan vizes intravénás oldat, ami infúzió vagy bólusz injekció formájában közvetlenül felhasználható.
A találmány szerinti vizes intravénás oldatban a levoszimendán mennyisége függ például a kezelési eljárástól és a kezelt betegségtől, de értéke általában a terápiásán hatékony mennyiség. Ez a mennyiség általában mintegy 0,001-1,0 mg/ml, előnyösen mintegy 0,005-0,5 mg/ml, különösen előnyösen mintegy 0,01-0,1 mg/ml.
A találmány szerinti vizes intravénás készítménynél a pH-értéknek a kívánt tartományban történő tartásához valamely fent ismertetett farmakológiailag alkalmazható savas vegyületet vagy puffer-rendszert használunk.
A találmány szerinti vizes intravénás készítmény további komponensként adott esetben oldékonyságot fokozó szert tartalmaz a levoszimendán azon mennyiségének növeléséhez, amely a vizes oldatban oldott állapotban fenntartható, és a levoszimendán kristályosodása vagy a kristályok növekedése megelőzhető. Intravénás adagolás esetén, ahol az alkalmazható segédanyagok köre korlátozott, oldékonyságot fokozó szerként előnyösen alkalmazható a polivinilpirrolidon, etanol vagy ezek elegye, elsősorban a polivinilpirrolidon. Az oldékonyságot fokozó szer mennyisége a vizes intravénás készítményben általában mintegy 0,001-20 tömeg%, előnyösen 0,005-5 tömeg% a vizes intravénás készítményre vonatkoztatva. A polivinilpirrolidon előnyös mennyisége mintegy 0,005-0,5 tömeg% a vizes intravénás készítményre vonatkoztatva.
A találmány szerinti vizes intravénás készítmény további kompo
-7 nensként olyan fizizológiailag és farmakológiailag alkalmazható vegyületet tartalmazhat, amely a vizes intravénás készítménynek izotónikus jelleget biztosít, vagyis az ozmózis nyomás megfelel a 0,9 tömeg% nátrium-klorid oldat értékének. Az ilyen vegyületekre példaként említhetők a kloridsók, így nátrium-klorid, a szacharidok, így szorbitol, mannitol és dextróz/glükóz. Az izotónikus oldat előállítását a szokásos módon végezzük.
A találmány szerinti vizes intravénás készítmény előállítható például úgy, hogy a levoszimendánt és a többi segédanyagot steril izotónikus vizes hordozóban, például 0,9 tömeg% nátrium-klorid oldatban oldjuk kevertetés közben. Alternatív módon, az izotónikus jelleget biztosító vegyületet megfelelő mennyiségben oldjuk a levoszimendánnal és a további segédanyagokkal együtt egy vizes hordozóban, például steril desztillált vízben oldjuk. Az oldat előállítható úgy is, hogy a levoszimendánt és a további segédanyagokat először megfelelő oldószerben, így etanolban oldjuk, és a kapott oldatot steril izotónikus vizes hordozóval hígítjuk. A kapott oldatot szűrjük, és infúziós palackokba vagy ampullákba töltjük. A terméket előnyösen autoklávban sterilizáljuk a szokásos módon.
A találmány tárgya továbbá oldat formájú gyógyszerkészítmény, előnyösen intravénás infúziós koncentrátum, amit alkalmazás előtt vizes hordozóval hígítunk, és amely tartalmaz (a) hatóanyagként levoszimendánt vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját, (b) etanolt tartalmazó farmakológiailag alkalmazható szerves oldószert, előnyösen vízmentes etanolt, és (c) stabilitást fokozó mennyiségben egy farmakológiailag alkalmazható szerves savat, melynek pKa-értéke mintegy 2-4.
Azt találtuk, hogy az olyan farmakológiailag alkalmazható szerves savak, melyek pKa-értéke mintegy 2-4, javítják a levoszimendán stabilitását a talál
-8mány szerinti koncentrált oldatokban. Azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti koncentrált oldat előnyösen hígítható vizes infúziós hordozóval, melynek során olyan vizes intravénás oldatot kapunk, amely hosszú időn keresztül kémiailag és fizikailag stabil.
A farmakológiailag alkalmazható szerves oldószer mennyisége általában 90-99,9 tömeg%, előnyösen 95-99,9 tömeg% a találmány szerinti koncentrált oldatra vonatkoztatva. Az oldószer legalább mintegy 50 tömeg%-a általában etanol. Előnyös, ha az oldószer lényegében etanol, ahol az oldószer legalább 90 tömeg%-a, előnyösen legalább 95 tömeg%-a, különösen előnyösen legalább 99 tömeg%-a etanol. Különösen előnyös, ha oldószerként etanolt, elsősorban vízmentes etanolt alkalmazunk.
A farmakológiailag alkalmazható szerves sav mennyisége általában 0,005-2 tömeg%, előnyösen 0,01-1 tömeg% a koncentrált oldatra vonatkoztatva. Farmakológiailag alkalmazható szerves savként előnyösen használhatók a 2-hidroxi-alkánsavak, például citromsav, tej sav, borkősav vagy almasav, különösen előnyösen citromsav.
A levoszimendán mennyisége a találmány szerinti koncentrált oldatban általában terápiásán hatékony mennyiség. Ez a mennyiség előnyösen mintegy 0,1-10 mg/ml, különösen előnyösen mintegy 0,5-8 mg/ml, elsősorban mintegy 1-5 mg/ml.
A találmány szerinti koncentrált oldat további komponensként adott esetben oldékonyságot fokozó szert tartalmaz a levoszimendán azon mennyiségének növelésére, ami a vizes oldatban oldott állapotban tartható, és így a levoszimendán kristályosodása vagy a kristályok növekedése megelőzhető. Az oldékonyságot fokozó szer mennyisége a találmány szerinti koncentrált oldatban általában mintegy 0,01-5 tömeg% a készítményre vonatkoztatva. Oldékonyságot fokozó szerként előnyösen alkalmazhatók a fent ismertetett vegyületek. Oldékonyságot fokozó szerként különösen előnyö
-9sen alkalmazható a polivinilpirrolidon. A polivinilpirrolidon előnyös mennyisége mintegy 0,5-2 tömeg% a koncentrált oldatra vonatkoztatva.
Intravénás infúzióhoz különösen előnyösen alkalmazható az olyan koncentrált oldat, amely tartalmaz (a) 0,01-1,0 tömeg% levoszimendánt vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját, (b) 95-99,5 tömeg% vízmentes etanolt, (c) 0,03-0,6 tömeg% citromsavat, és (d) 0,5-2 tömeg% polivinilpirrolidont.
A koncentrált oldat előállítható, ha a stabilitást fokozó szerves savat, a levoszimendánt és az adott esetben alkalmazott oldékonyságot fokozó szert és az esetleges további adalékanyagokat az oldószerben oldjuk egy sterilizált edényben kevertetés közben. A kapott oldatot steril szűrőn szűrjük. A sterilezést előnyösen steril szűréssel végezzük, mivel az etanolt tartalmazó oldat robbanás veszély miatt nem autoklávozható. A sterilre szűrt oldatot aszeptikus körülmények között injekciós fiolákba töltjük, és gumidugóval lezárjuk.
A találmány szerinti koncentrált oldatot intravénás infúzióként történő felhasználás előtt vizes hordozóval hígítjuk. A koncentrált oldatot általában intravénás infúzióhoz alkalmazható vizes izotóniás hordozóval hígítjuk, amire példaként említhető az 5 tömeg% glükózoldat vagy 0,9 tömeg% nátrium-klorid oldat. A koncentrátum hígítását olyan mértékig végezzük, hogy a kapott vizes intravénás oldat levoszimendán mennyisége általában mintegy 0,001-1,0 mg/ml, előnyösen mintegy 0,005-0,5 mg/ml, különösen előnyösen mintegy 0,01-0,1 mg/ml legyen a kezelés módjától és a kezelt betegségtől függően.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1, példa
Intravénás infúzióhoz alkalmazható koncentrált oldatot állítunk elő az alábbi összetétellel:
| (a) | levoszimendán | 2,5 mg/ml |
| (b) | Kollidon PF12 | 10 mg/ml |
| (c) | citromsav | 2 mg/ml |
(d) vízmentes etanol ad 1 ml (785 mg)
A koncentrált oldat előállításához a citromsavat, a Kollidon PF121 komponenst és a levoszimendánt vízmentes etanolban oldjuk steril edényben keverés közben. A kapott oldatot 0,22 pm steril szűrőn szűrjük. A sterilezést sterilre szűréssel végezzük, mivel az etanolt tartalmazó oldat robbanásveszély miatt nem autoklávozható. A sterilre szűrt oldatot aszeptikus körülmények között 8 ml-es és 10 ml-es injekciós fiolákba töltjük (töltési térfogat 5 ml és 10 ml), és gumidugóval lezárjuk. A termék tárolási ideje 2-8 °C hőmérsékleten 2 év.
2. példa
A citromsav mennyiségét a levoszimendán etanolos infúziós koncentrált oldatának kémiai stabilitására különböző hőmérsékleten végzett tárolással tanulmányozzuk. Az oldatokat az 1. példa szerint állítjuk elő. Az eredményeket az 1. és 2. táblázatban adjuk meg. A táblázatban az OR-1746 jelű vegyület (4-etoxi-6-imino-5-{ [4-(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)fenil]hidrazono}-5,6-dihidro-l(H)-pirimidin-2-ilidén)-[4-(4-metil6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)fenilazo]acetonitril.
1. táblázat
Citromsav hatása levoszimendán kémiai stabilitására 1,25 mg/ml levoszimendánt, 10 mg/ml Kollidon PF12 komponenst és ad 1 ml vízmentes etanolt tartalmazó oldatban
| Citromsav (mg/ml) | Tárolási idő/bomlástermék (OR-1746) mennyisége | |
| 2-8 °C | 40 °C | |
| 0 | 5 hét/0,34 tömeg% | 5 hét/10,9 tömeg% |
| 0,25 | 13 hét/0,29 tömeg% | 13 hét/6,2 tömeg% |
| 0,50 | 13 hét/0,20 tömeg% | 13 hét/4,4 tömeg% |
| 0,75 | 13 hét/0,16 tömeg% | 13 hét/3,5 tömeg% |
| 1,00 | 13 hét/0,13 tömeg% | 13 hét/3,0 tömeg% |
| 1,50 | 13 hét/0,10 tömeg% | 13 hét/2,2 tömeg% |
| 2,00 | 13 hét/0,10 tömeg% | 13 hét/l,7tömeg% |
2. táblázat
Citromsav hatása levoszimendán kémiai stabilitására 2,50 mg/ml levoszimendánt, 10 mg/ml Kollidon PF12 komponenst és ad 1 ml vízmentes etanolt tartalmazó készítményben
| Citromsav (mg/ml) | Tárolási idő/bomlástermék (OR-1746) mennyisége | |
| 2-8 °C | 40 °C | |
| 0 | 12 hónap/3,94 tömeg% | nd |
| 2,0 | 4 hónap/0,20 tömeg% | 4 hónap/5,6 tömeg% |
| 12 hónap/0,39 tömeg% | nd | |
| 18 hónap/0,59 tömeg% | nd | |
| 2,5 | 4 hónap/0,16 tömeg% | 4 hónap/3,2 tömeg% |
| 12 hónap/0,28 tömeg% | nd | |
| 18 hónap/0,47 tömeg% | nd |
nd = nincs adat
- 12Az eredmények egyértelműen igazolják, hogy a citromsav szignifikánsanjavítja a levoszimendán kémiai stabilitását infúziós koncentrált oldatban.
3. példa
Infúzióként alkalmazható vizes oldatot állítunk elő pH = 3,9 értéken az alábbi összetétellel:
| (a) | levoszimendán | 0,025 mg/ml |
| (b) | Kollidon PF12 | 0,10 mg/ml |
| (c) | citromsav | 0,02 mg/ml |
| (d) | etanol | 7,85 mg/ml |
| (e) | nátrium-klorid | 9,0 mg/ml |
| (f) | víz | ad 1 ml. |
A fenti vizes infúziós oldat előállításához az 1. példa szerinti infúziós koncentrált oldatot 0,9 tömeg% nátrium-klorid oldattal hígítjuk 0,025 mg/ml levoszimendán koncentrációig. A hígított oldat tiszta és csapadékmentes.
A levoszimendán kémiai stabilitását a 3. példa szerinti vizes oldatban 24 órán keresztül szobahőmérsékleten és 1 hónapon keresztül 2-8 °C hőmérsékleten végzett tárolás után mérjük. Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza. A táblázatban szereplő OR-1420 jelű vegyület (E)-2-ciano-2-[[4-(l,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]acetamid.
3. táblázat
Levoszimendán kémiai stabilitása vizes infúziós oldatban
| Oh | 24 h | 1 hónap | |
| Bomlástermék (OR-1420) | < | < | 0,1 % |
| Bomlástermék (OR-1746) | 0,1 % | 0,1 % | < |
| Bomlástermék (ismeretlen) | < | < | < |
| pH | 3,9 | nd | 3,9 |
< =0,1 tömeg% kimutatási érték alatt nd = nincs adat
- 13 Összehasonlító vizsgálatként vizsgáljuk a levoszimendán kémiai stabilitását pH — 7-8 értékű referenciaoldatban, 8-15 °C hőmérsékleten és szobahőmérsékleten 2 és 5 napon keresztül végzett tárolással. A referenciaoldat összetétele: (a) levoszimendán 0,01-0,25 mg/ml (b) nátrium-klorid 9 mg/ml (c) nátrium-karbonát-monohidrát 0,02-0,5 mg/ml (d) 0,1 mól/1 sósav pH = 7-8 értékig (e) víz ad 1 ml.
A mérési eredményeket a 4. táblázat tartalmazza
4. táblázat
Levoszimendán kémiai stabilitása referenciaoldatban
| Levoszimendán (mg/ml) | Oh | 2 nap (8-15 °C/25 °C) | 5 nap (8-15 °C/25 °C) | |
| Bomlástermék (OR-1420) | 0,01 | < | 1,6 %/3,3 % | 2,2 %/6,0 % |
| 0,1 | 1,5 % | 1,1 %/l,8 % | 1,8 %/5,3 % | |
| 0,25 | 0,4 % | 0,8 %/2,2 % | 1,4 %/4,2 % | |
| Bomlástermék (ismeretlen) | 0,01 | nd | nd | nd |
| 0,1 | < | 0,2 %/0,4 % | 0,2 %/0,6 % | |
| 0,25 | < | 0,3 %/0,5 % | 0,3 %/0,9 % | |
| pH | 0,01 | 7,2 | 7,2/7,3 | 7,3/7,3 |
| 0,1 | 7,8 | 7,8/7,8 | 8,0/8,0 | |
| 0,25 | 7,8 | 7,8/7,8 | 8,0/8,0 |
< =0,1 tömeg% kimutatási érték alatt nd = nincs adat
A mérési eredmények egyértelműen igazolják, hogy a levoszimendán szignifikánsan kisebb bomlást mutat a 3. példa szerinti oldatban, mint a referenciaoldatban. A referenciaoldatban jelentős mennyiségű bomlástermék
-14- .......
képződik 5 napon keresztül történő tárolás után, míg a 3. példa szerinti oldat 1 hónapon keresztül történő tárolás után is stabil. Az eredményekből látható továbbá, hogy a referenciaoldatban a pH-érték növekszik.
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Vizes oldat formájú gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként levoszimendánt vagy ennek sóját tartalmazza, ahol az oldat pH-értéke kisebb, mint 5, előnyösen mintegy 4,5 vagy ennél kisebb, adott esetben oldékonyságot fokozó szer mellett.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol az oldat pH-értéke mintegy 3-4,2.
- 3. Vizes intravénás infúziós oldat, amely hatóanyagként levoszimendánt vagy ennek sóját tartalmazza, ahol az oldat pH-értéke kisebb, mint 5, előnyösen mintegy 4,5 vagy ennél kisebb, adott esetben oldékonyságot fokozó szer mellett.
- 4. A 3. igénypont szerinti oldat, ahol az oldat pH-értéke mintegy 3-4,2.
- 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti oldat, ahol az oldékonyságot fokozó szer polivinilpirrolidon vagy etanol.
- 6. Oldat formájú gyógyszerkészítmény, előnyösen intravénás infúziós koncentrátum, amely tartalmaz (a) hatóanyagként levoszimendánt vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját, (b) etanolt tartalmazó farmakológiailag alkalmazható szerves oldószert, (c) stabilitást fokozó mennyiségben egy farmakológiailag alkalmazható szerves savat, amely pKa = 2-4 értéket mutat, és (d) adott esetben vízoldékonyságot fokozó szert.
- 7. A 6. igénypont szerinti készítmény, ahol az oldószer mennyisége 90-99,9 tömeg%, előnyösen 95-99,9 tömeg%.
- 8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti készítmény, ahol a szerves sav mennyisége 0,005-2 tömeg%, előnyösen 0,01-1 tömeg%.
- 9. A 6-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a farmako- 16lógiailag alkalmazható szerves sav 2-hidroxi-alkánsav.
- 10. A 9. igénypont szerinti készítmény, ahol a farmakológiailag alkalmazható szerves sav citromsav, tej sav, borkősav vagy almasav.
- 11. A 6. igénypont szerinti készítmény, ahol a vízoldékonyságot fokozó szer mennyisége 0-1-5 tömeg%.
- 12. A 6. igénypont szerinti készítmény, ahol a vízoldékonyságot fokozó szer polivinilpirrolidon.
- 13. A 6. igénypont szerinti készítmény, amely tartalmaz (a) 0,01-1,0 tömeg% levoszimendánt vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját, (b) 95-99,5 tömeg% vízmentes etanolt, (c) 0,03-0,6 tömeg% citromsavat, és (d) 0,5-2 tömeg% polivinilpirrolidont.A meghatalmazott:DANUBIA ηή.? ’Vrd'tóFv Tr <>' π- ________-J ,»
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI991925A FI109659B (fi) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
| PCT/FI2000/000761 WO2001019334A2 (en) | 1999-09-10 | 2000-09-08 | Pharmaceutical solutions of levosimendan |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202749A2 true HUP0202749A2 (hu) | 2003-02-28 |
| HUP0202749A3 HUP0202749A3 (en) | 2003-03-28 |
| HU228340B1 HU228340B1 (en) | 2013-03-28 |
Family
ID=8555263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202749A HU228340B1 (en) | 1999-09-10 | 2000-09-08 | Pharmaceutical solutions of levosimendan |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6730673B1 (hu) |
| EP (1) | EP1210085B1 (hu) |
| JP (1) | JP4708648B2 (hu) |
| KR (1) | KR100869752B1 (hu) |
| CN (1) | CN1203855C (hu) |
| AR (1) | AR025449A1 (hu) |
| AT (1) | ATE315937T1 (hu) |
| AU (1) | AU771027B2 (hu) |
| BG (1) | BG65827B1 (hu) |
| BR (1) | BRPI0013924B8 (hu) |
| CA (1) | CA2382013C (hu) |
| CO (1) | CO5180582A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ303095B6 (hu) |
| DE (1) | DE60025627T2 (hu) |
| DK (1) | DK1210085T3 (hu) |
| EA (1) | EA005067B1 (hu) |
| EE (1) | EE05375B1 (hu) |
| ES (1) | ES2256034T3 (hu) |
| FI (1) | FI109659B (hu) |
| HK (1) | HK1049282B (hu) |
| HR (1) | HRP20020298B1 (hu) |
| HU (1) | HU228340B1 (hu) |
| IL (2) | IL148379A0 (hu) |
| IS (1) | IS2244B (hu) |
| ME (1) | ME00523B (hu) |
| MX (1) | MXPA02002423A (hu) |
| MY (1) | MY125984A (hu) |
| NO (1) | NO331989B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ517605A (hu) |
| PL (1) | PL202356B1 (hu) |
| PT (1) | PT1210085E (hu) |
| RS (1) | RS50445B (hu) |
| SI (1) | SI1210085T1 (hu) |
| SK (1) | SK287154B6 (hu) |
| TR (1) | TR200200620T2 (hu) |
| TW (1) | TWI242434B (hu) |
| UA (1) | UA73954C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001019334A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200201828B (hu) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI109659B (fi) * | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
| FI20010233A0 (fi) * | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
| CN100428937C (zh) * | 2003-10-30 | 2008-10-29 | 北京海合天科技开发有限公司 | 左西孟旦冷冻干燥组合物 |
| CN100367964C (zh) * | 2004-04-29 | 2008-02-13 | 王思清 | 左西孟旦-β环糊精包含物制剂 |
| WO2006087419A2 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Orion Corporation | A method for administering levosimendan |
| WO2008082871A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Orion Corporation | Formulations of levosimendan for parenteral administration |
| US10046081B2 (en) | 2008-04-11 | 2018-08-14 | The Henry M Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Electrospun dextran fibers and devices formed therefrom |
| WO2012093404A2 (en) * | 2011-01-03 | 2012-07-12 | Gufic Biosciences Limited | Parenteral formulations of levosimendan |
| US9597425B2 (en) * | 2011-10-18 | 2017-03-21 | St. Teresa Medical, Inc. | Method of forming a hemostatic product |
| NZ724002A (en) * | 2012-05-18 | 2017-07-28 | Luoda Pharma Pty Ltd | Liquid formulation comprising propylene glycol and an ace inhibitor |
| CN105106113B (zh) * | 2015-09-30 | 2019-07-26 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种左西孟旦注射液及其制备方法 |
| DK3370693T3 (da) * | 2015-11-06 | 2020-03-23 | Carinopharm Gmbh | Forbedrede formuleringer af levosimendan til intravenøs indgivelse som infusion eller injektion og af infusionskoncentrat |
| EP3373853A4 (en) | 2015-11-12 | 2019-07-10 | St. Teresa Medical, Inc. | METHOD FOR SEALING A DUROTOMY |
| CN108261398A (zh) * | 2016-12-30 | 2018-07-10 | 齐鲁制药有限公司 | 一种含有左西孟旦的供注射用药物制剂及其制备方法 |
| WO2019089717A1 (en) | 2017-11-02 | 2019-05-09 | St. Teresa Medical, Inc. | Fibrin sealant products |
| CN111474289A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-07-31 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法 |
| US11969424B2 (en) | 2019-12-16 | 2024-04-30 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (PH-HFpEF) |
| CN111514147B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-09-17 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 用于急性失代偿心力衰竭症状的左西孟旦钠药用组合物及制备方法 |
| US11760730B2 (en) | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
| WO2023027670A2 (en) * | 2021-08-23 | 2023-03-02 | Tum Ekip Ilac Anonim Sirketi | Lyophilized levosimendan compositions |
| CN115518037A (zh) * | 2022-10-14 | 2022-12-27 | 上药东英（江苏）药业有限公司 | 一种安全质量稳定的左西孟旦注射剂组合物及其制备方法 |
| CN116473930B (zh) * | 2023-05-17 | 2023-12-15 | 山东泰合医药科技有限公司 | 一种注射用左西孟旦及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2251615B (en) | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| GB9606474D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
| FI980902A7 (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
| FI109659B (fi) * | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
-
1999
- 1999-09-10 FI FI991925A patent/FI109659B/fi active
-
2000
- 2000-08-09 UA UA2002042873A patent/UA73954C2/uk unknown
- 2000-08-11 MY MYPI20003682A patent/MY125984A/en unknown
- 2000-08-30 TW TW089117581A patent/TWI242434B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 AR ARP000104525A patent/AR025449A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-06 CO CO00067212A patent/CO5180582A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-08 DE DE60025627T patent/DE60025627T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 HU HU0202749A patent/HU228340B1/hu unknown
- 2000-09-08 NZ NZ517605A patent/NZ517605A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 AT AT00958562T patent/ATE315937T1/de active
- 2000-09-08 SK SK327-2002A patent/SK287154B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 ME MEP-2008-866A patent/ME00523B/me unknown
- 2000-09-08 SI SI200030801T patent/SI1210085T1/sl unknown
- 2000-09-08 HR HR20020298A patent/HRP20020298B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 CZ CZ20020788A patent/CZ303095B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 TR TR2002/00620T patent/TR200200620T2/xx unknown
- 2000-09-08 AU AU70044/00A patent/AU771027B2/en not_active Expired
- 2000-09-08 IL IL14837900A patent/IL148379A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-08 BR BRPI0013924A patent/BRPI0013924B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 WO PCT/FI2000/000761 patent/WO2001019334A2/en not_active Ceased
- 2000-09-08 CN CNB008126453A patent/CN1203855C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 DK DK00958562T patent/DK1210085T3/da active
- 2000-09-08 EE EEP200200129A patent/EE05375B1/xx unknown
- 2000-09-08 ES ES00958562T patent/ES2256034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 PT PT00958562T patent/PT1210085E/pt unknown
- 2000-09-08 EP EP00958562A patent/EP1210085B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 HK HK03101189.6A patent/HK1049282B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 MX MXPA02002423A patent/MXPA02002423A/es active IP Right Grant
- 2000-09-08 KR KR20027002923A patent/KR100869752B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 JP JP2001522969A patent/JP4708648B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 US US10/070,689 patent/US6730673B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 PL PL354028A patent/PL202356B1/pl unknown
- 2000-09-08 EA EA200200348A patent/EA005067B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 CA CA002382013A patent/CA2382013C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 RS YUP-169/02A patent/RS50445B/sr unknown
-
2002
- 2002-02-26 IL IL148379A patent/IL148379A/en unknown
- 2002-03-05 ZA ZA200201828A patent/ZA200201828B/xx unknown
- 2002-03-05 NO NO20021090A patent/NO331989B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-06 IS IS6296A patent/IS2244B/is unknown
- 2002-04-05 BG BG106589A patent/BG65827B1/bg unknown
-
2003
- 2003-11-10 US US10/703,565 patent/US6943164B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0202749A2 (hu) | Levoszimendánt tartalmazó oldat formájú gyógyszerkészítmény | |
| ES2223549T3 (es) | Formulacion que contiene moxifloxacino y sal comun. | |
| KR101834024B1 (ko) | 치환된 베타―시클로덱스트린에 의해 안정화된 포사코나졸 정맥내 용액 제제 | |
| US20060154891A1 (en) | Ready-to-use gemcitabine solutions and gemcitabin concentrates | |
| US12121582B2 (en) | Injectable pharmaceutical formulations of lefamulin | |
| AU2004314154B2 (en) | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same | |
| MXPA03002770A (es) | Infusion de ciprofloxacina con un contenido de acido reducido y estable al almacenamiento. | |
| US20110015221A1 (en) | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: ORION CORPORATION ID NO.1999212-6, FI Free format text: FORMER OWNER(S): ORION CORP., FI |