TARIFNAME LIYOFILIZE LEVOSIMENDAN FORMÜLASYONLARI Teknik Alan Mevcut bulus, etken madde olarak Levosimendan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, çözündürme ajani olarak Kollidon PF-l7 ve tamponlama ajani olarak Tri-Sodyum Sitrat içeren liyofilize toz formunda alkol içermeyen farmasötik formülasyonlar, bu formülasyonlarm üretim yöntemleri ve kullanimlari ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu enantiyomeri olan Levosimendan ve bunun hazirlanmasina yönelik metotlar, EP 565546 B1 ve WO 97/ 35841 "de tarif edilmistir. Levosimendan, hücre içi kalsiyumda bir artisa neden olmadan kalbin kalsiyuma duyarliligini arttiran yüksek derecede etkili bir kardiyotoniktir. Levosimendan, kalp yetmezligi tedavisinde kuvvetlidir ve troponine karsi kalsiyum bagimli önemli bir baglanma özelligi sergiler. Günlük maksimum dozu 298 ug/kg"dir. Sari-turuncu renkli bir tozdur. g/mol"dür. Levosimendan bilesigi Formül 1°de gösterilmistir. Mevcut durumda DaIIChI Sankyo firmasina ait Levosimendan içeren SIMDAX® IV INFÜZYON IÇIN KONSANTRE ÇÖZELTI IÇEREN FLAKON 2,5 mg/ml isimli ticari Cam flakonda 5 mL olarak sunulan Simdax konsantre çözelti berrak, sari veya turuncu renkte olup her mililitresi etkin madde olarak 2,5 mg Levosimendan; yardimci madde olarak ise 785 mg etanol (susuz), 10 mg povidon ve 2 mg Sitrik asit (susuz) içermektedir. Piyasada yer alan farmasötik ürünün saklama kosulu 2-8 oC arasindadir. pH degeri 5"in altindadir. Simdax isimli farmasötik ürün için primer ambalaj malzemeleri; 8 mL tip 1 cam Ilakon, floropolimer ile kaplanmis klorobutil lastik tipa, flip-off alüminyum kapaktir. Sekonder ambalaj malzemesi ise karton kutudur. Simdax, akut kalp yetmezligi olan hastanede yatan hastalarda intravenöz kullanim için gelistirilmis bir farmasötik üründür. Kalsiyum hassaslastirici ve potasyum kanal açici etkisi ile inotropik destegin gerekli görüldügü durumlarda akut dekompanse kronik kalp yetmezliginde ve koroner bypass cerrahisi sonrasi destek tedavisinde endikedir. Akut dekompanse kronik kalp yetmezliginde ve bypass sonrasi destek tedavisinde intüzyon seklinde 24 saate kadar kullanilmaktadir. Simdax uygulamadan önce %5 glikoz çözeltisi ile seyreltilmektedir. Farmasötik ürün sadece hastane kullanimina uygundur. Uygulama, intropik ajanlarin kullanimi için yeterli izleme imkanlarina ve uzmanliga sahip olan hastanelerde yapilmalidir. CN 1470238 A dokümaninda Levosimendan'in sudaki çözünürlügü hidroksipropil-beta- siklodekstrin ile arttirilmis su bazli farmasötik formülasyonlari açiklanmaktadir. TR 2000/03101 dokümaninda Levosimendan ve Aijinik asit içeren formülasyon açiklanmaktadir. TR 2020/02333 dokümaninda infuzyon veya enjeksiyon ve infüzyon konsantrati seklinde intravenöz uygulamaya yönelik siklodekstrin içeren levosimendan formülasyonlari açiklanmaktadir. açiklanmaktadir. içeren parenteral formülasyon ile ilgilidir. Patentte Povidon olarak verilen tek örnek Kollidon W02012Ü934Ü4 dokümani, Levosimendan ile ilgili olarak, Kollidon PF-lZ ve alkalizasyon ya da tamponlama ajani içeren ve pH 6-8 arasinda stabil olan bir parenteral farmasötik ürün hazirlanisini açiklamaktadir. Levosimendan, oda sicakliginda kristal bir tozdur ve 6.12'lik bir pKa'ya sahiptir. Levosimendan, fizyolojik pH'da sulu çözeltilerde stabil degildir ve hidrolitik bozunmaya maruz kalir. Bu nedenle suda çözünürlügü az olan Levosimendan sulu çözeltilerden kolayca çökebilir. Bu durum intravenöz çözeltiler için klinik uygulamada hasta güvenligi açisindan risk olusturmaktadir. Levosimendan'in suda zayif çözünürlügü, özellikle parenteral uygulamalar için sulu çözeltilerden olusan formülasyonlarda zorluklar yasanmasina sebep olmaktadir. Ayni zamanda, Levosimendan'in çözünürlügü nötr pH degerlerinin altina düstükçe dramatik sekilde azalmaktadir, bu nedenle özellikle 77nin altindaki pH degerlerine sahip sulu ortamda Levosimendan ile çalismak baslica bir diger zorluktur. Simdax ticari isimli üründe çözücü olarak susuz etanol ve tipa olarak Iloropolimer ile kaplanmis kauçuk tipa kullanilmistir. Farmasötik ürünün formülasyonunda etanol varligi üretim prosesi açisindan bir zorluktur. Bunun yani sira, Simdax'in soguk zincirle nakledilen bir ürün olmasi, saklama kosulunun 2-8 °C olmasi da ayrica saklama ve benzeri dezavantajlari beraberinde getirmektedir. Mevcut bulus, etanol ortaminda Levosimendan enjeksiyon üretiminin getirdigi dezavantajlarin ve zorluklarin ortadan kaldirilmasi amaciyla gelistirilmistir. Ticari ürünün saklama kosulu 2-8 oC olan soguk zincir bir üründür. Bu nedenle saklama ve benzeri dezavantajlari bulunmaktadir. Bulus konusu forrnülasyonun saklama kosulu 25 °C°nin altinda oda sicakligi oldugundan, soguk zincirin getirdigi dezavantajlari ortadan kaldirinaktadir. Teknigin durumunda yukarida belirtilen eksikliklerin üstesinden gelen ve ürünün raf ömrü boyunca daha stabil bir formülasyon saglayan parenteral bir formülasyon gelistirmeye ihtiyaç Bulusun Kisa Açiklamasi Teknigin bilinen durumunda yer alan ürünlerin dezavantajlarinin giderilmesi amaciyla liyotilize toz formunda alkol içermeyen etken madde olarak Levosimendan ve çözündürme ajani olarak Kollidon PF-17 (Polivinilpirolidon PF-17J içeren farmasötik formülasyonlar gelistirilmistir. Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulus liyoiilize toz formunda alkol içermeyen farmasötik bir formülasyon olup, özelligi a. Etken madde olarak Levosimendan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, b. Çözündürme ajani olarak Ph.Eur"de verilen K degeri sinirindan hesaplanmis molekül c. Farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir tamponlama ajani, d. Farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir pH ayarlama ajani, ve e. Çözücü olarak su içermesidir. Ruhsatli Simdax ticari ürününün infüzyon uygulamasi yalnizda %5°1ik glikoz çözeltisi ile yapilmaktadir. Mevcut bulus ile elde edilecek farmasötik fonnülasyonun su ile hazirlanan rekonstitüsyon çözeltisi fizyolojik pH degerlerine yakindir ve çözelti farkli standart intüzyon çözeltileri ile seyreltilebilir. Örnegin %09 NaCl veya Laktatli ringer gibi infüzyon çözeltileri ile seyreltilebilir. Dahasi, bulus konusu formülasyonun saklama kosulu 25 °C°nin altinda oda sicakligi oldugundan, mevcut ticari ürünün 2-8 UC olan saklama kosulu zorlugu da giderilmistir. Ek olarak! bulus konusu fomîiülasyon etanol veya herhangi bir alkol içermemektedir. Bu sayede üretim ekipmaninda organik çözücü kalintisi olarak kalmasi riski de ortadan kaldirilmistir. Formülasyon tercihen 10-20 mg arasinda Levosimendan, daha tercihen 12,5 mg Levosimendan içermektedir. PF-17 içermektedir. Bulusun bir yapilandirmasinda formülasyon tamponlama ajani olarak Tri-Sodyum Sitrat Formüiasyon pH ayarlama ajani olarak tercihen Sodyum hidroksit içermektedir. Bulusa iliskin deneye faaliyetlerinde formülasyonda Kollidon PF-12 kullanildiginda, Levosimendanin 5 mL"de çözünmedigi, ancak 10 mLtde çözündügü tespit edilmistir. Bu formülasyon Hakonlara 10 mL olarak doldurulmus ve liyotilize edilmistir. Liyotilize toz için rekonstitüsyon testi uygulandiginda da liyoiilize tozun (kekin) 5 mL'de çözünmedigi, 10 mL"de çözündügü saptanmistir. Bu da 1 mL"deki Levosimendan miktarinin degismesine neden olmustur. Bulus sahipleri tarafindan sasirtici bir sekilde, Kollidon PF-17 kullanildiginda bulus konusu Levosimendan formülasyonunun gerek bulk çözeltide gerekse rekonstitüsyonda istenilen (5 mL°de) çözünürlügü ve konsantrasyonu sagladigi bulunmustur. Çözündürme ajani olarak formülasyonda kullanilan Kollidon PF-l7I esasen polivinilpirolidon olarak bilinen eksipiyani içeren spesifik bir ticari ürün adidir. Kollidon PF-17 ile Kollidon PF- 12 farklari Volker Bühler tarafindan hazirlanan "Kollidon Ilaç endüstrisi için poli'vi'm'lpirolidon eksipiyanlarz ", Mart 2008, gözden geçirilmis 9. baski dokümaninda yayinlanmistir. Dokümanda tablo 2.3`de Kollidon PF-lZ ve Kollidon PF-17 için saptanan K degerleri ve Azot içerikleri belirtilmektedir. Tablo 2.3: Smclfîcaüons (1 the adada Kdlldon" gm Clartty and colour Clear and Clear and (10 96 In water) Ilghter than Ilg hter than m/BYBIRS B6/BY6/RS Vlnylpyrrolldone (ppm. see 2.3.32) s 5 s 5 Heavy metals (ppm) s 10 s 10 Peroxldes (ppm H202) s 400 s 400 Formic acid (95. see 2.3.3.4) - - Microbtal status Bacterial endotoxlns (Ph.Eur.) S 6 I.U./ml S 6 I.U./ml 6% Solution (= 501 I.U./mg) (= 5 0.1 l.U./mg) Dokümanda tablo 2.7 ve 2.8,de vizkozite degerlerinin farkli oldugu gösterilmektedir. Table 2. 7: Rdarr've Wecos'iy values for povidone in water for calcwa !ing the K- value accordng to Ph.Eur: and USP (caprllay vfscomata, 25 °C) Nominal Concemration Relat'ive viscosity Tablo 2.& Typica dynamic viscos'ry vawes for 10% (g/ml) sditions of the Kdûdon° gradesi'n wma! at 20 "C Product K-value range Typical viscosity range Dokümanda tablo 2.14'de balk dansitelerinin farkli oldugu belirtilmektedir. Table 2.14: Typiml values for the butk and tapped densities of the sduble Kelidoriß grades (Ph.Euz, method 29.15) Kolidon*D grade Bulk density Tapped density (500 taps) Dokümanda tablo 2.18"de molekül agirliklarmm farkli oldugu belirtilmektedir. Table 2 18: Viscosrry-average values of the molecula' weight, Flv for the &duble K olidong grades, cdculazed from the Nüfus [212] Koll'idone M.' calculated from IN calculated from grade the nominal K-value the K-value range given in PhiEur. Sayfa 46"da osmotik basinçlarinin farkli oldugu belirtilmektedir. Table 2.23: Osmonc pressure of Kizi/fidan& 72 FF and Ko'lrdon'm 17 PF s-duvons, carcularsd according to Table 2.22, ::md measiied Product Concentration Osmotic Osmoiic in water pressure pressure (calculated) tmeasured) Kollidon'?" 12 PF 5 To approxi 1 bar - Kollidonî'ý 12 PF 10 ?o approx. 2 bar - Kollidon® 1? PF 5 "o approx. 0.5 bar 0.53 bar KoliioonGD 1? PF 10 :m approiiiw 1 bar 1106 bar Bu verilere göre bulus konusu formülasyonun içerdigi polivinilpirolidon (Kollidon PF-17) asagidaki özelliklerdedir: Suda %5 çözeltisinin relatif Viskozitesi (Ph.Eur ve USP kapiler 1,430-1,596 viskometre yöntemiyle 25°C7de ölçülmüs): Suda %10 çözeltisinin dinamik Viskozitesi (Ph.Eur ve USP kapiler 1,5-3,5 mPA.s viskometre yöntemiyle 25°C,de ölçülmüs): Molekül agirligi (Nominal K degerinden hesaplanmis) 9300 Molekül agirligi (Ph.Eur"de verilen K degeri sinirindan 7100-11000 hesaplanmis) Osmotik basinç (%5 çözeltisinde ölçülmüs) 0,53 bar Osmotik basinç (%10 çözeltisinde ölçülmüs) 1,06 bar Bulus konusu farmasötik formülasyona iliskin örnek birim formülasyon örnek 1 de belirtilmistir. FoghgggêgSON MIKTAR BIRIM AÇIKLAMA Levosimendan 12,5 mg Etkin Madde Kollidon PF-17 125 mg Çözündürme ajani Tri-Sodyum Sitrat 50 mg Tamponlama ajani Sodyum hidroksit millîîaûrda - pH ayari Enjeksiyonluk Su 5 mL Çözücü Bulus Konusu F ormülasyonun Hazirlanmasi Bulus konusu farmasötik formülasyonun hazirlanmasina iliskin örnek proses asagida belirtilmistir. . Toplam hacmin % 70-80"i kadar 20-30 oC sicakliginda enjeksiyonluk su alinir. Formülasyona göre belirlenen miktarda tartilan Kollidon PF-l7 suya karistirilarak ilave edilir, berrak çözelti olusana kadar karistirmaya devam edilir. Tamamen çözündügünde pH ölçümü yapilir. F ormülasyona göre belirlenen miktarda tartilan Levosimendan etkin maddesi karistirilarak ilave edilir. Etkin madde tamamen çözünene ve berrak, sari-turuncu renkli çözelti olusana kadar damla damla %10 NaOH çözeltisi ilave edilerek etkin maddenin çözünmesi saglanir. Eklemeler yapilirken pH'in 7,0-8,0 araliginin üzerine çikmamasi için anlik pH kontrolü yapilir. Berrak çözelti olustugunda NaOH ilavesine son verilerek pH ölçümü yapilir, Formülasyona göre belirlenen miktarda tartilan tri-sodyum sitrat karistirilarak ilave edilir, berrak çözelti olusana kadar karistirmaya devam edilir. Eger eklenen tri-sodyum sitrat tamamen çözünmezse, olmasi gereken son hacmi geçmeyecek sekilde enjeksiyonluk su eklenir ve berrak çözeltinin olusmasi saglanir. pH ölçümü yapilir. Enjeksiyonluk su ile hacmine tamamlanir, homojen olmasi için 5-10 dakika kadar karistirilir, steril filtrasyon ile süzülür. Süzülen çözeltiden 20 mL Tip 1 renksiz cam flakonlara 5"er mL dolum yapilir. Yarim kapatilmis elastomerik liyofilize tipa ile liyofilize edilerek liyofilize toz formu haline getirilir. Liyofilize toz formu, hazirlanan çözeltilerin steril filtrasyonu ve steril bir flakona doldurulmasi ve dondurarak kurutma yöntemi (liyofilizasyon) uygulanmasi ile elde edilir. Liyof'ilizasyon, tipik olarak bozulabilir bir malzemeyi korumak veya malzemeyi nakliye için daha uygun hale getirmek için kullanilan bir dehidrasyon islemidir. Dondurarak kurutma, malzemeyi dondurarak ve ardindan çevredeki basinci azaltarak ve malzemedeki donmus suyun dogrudan kati fazdan gaz fazina süblimlesmesini saglamak için yeterli isi ekleyerek çalisir. Liyofilizasyon çalisma parametreleri asagida belirtilmistir (Tofflon LYO-OS J: Step Set temp. Set time Duration Vakuum (°C) (min) (min) (mbarl 0 5 - - - Raf dondurma Condenser sogutma 4 r -45 i - r 5 r - l - | - l - l 0.2200 Primer kurutma Sekonder kurutma Örnek 2 FORMÜLASYON BILESENI MIKTAR BIRIM AÇIKLAMA Levosimendan 12,5 mg Etkin Madde Kollidon PF-17 125 mg Çözündürrne ajani Tri-Sodyum Sitrat 100 mg Tamponlama ajani Sodyum hidroksit miktarda - pH ayari Enjeksiyonluk Su 5 mL Çözücü Bulus Konusu F ormülasyonun Hazirlanmasi Bulus konusu farmasötik formülasyonun hazirlanmasina iliskin örnek proses asagida belirtilmistir. 1. Toplam hacmin % 70-80"i kadar 20-30 oC sicakliginda enjeksiyonluk su alinir. 2. F orrnülasyona göre belirlenen miktarda tartilan Kollidon PF -l7 suya karistirilarak ilave edilir, berrak çözelti olusana kadar karistirmaya devam edilir. Tamamen çözündügünde pH ölçümü yapilir. 3. %10 NaOH çözeltisi ile pH 7,0 - 8,0 arasina, tercihen 7,0'a ayarlanir, 4. Formülasyona göre belirlenen miktarda tartilan Levosimendan etkin maddesi karistirilarak ilave edilir. Etkin madde tamamen çözünene ve berrak, sari-turuncu renkli çözelti olusana kadar damla damla %10 NaOH çözeltisi ilave edilerek etkin maddenin çözünmesi saglanir. Eklemeler yapilirken pHiin 7,0-8,0 araliginin üzerine çikmamasi için anlik pH kontrolü yapilir. Berrak çözelti olustugunda NaOH ilavesine son verilerek pH ölçümü yapilir, . F ormülasyona göre belirlenen miktarda tartilan tri-Sodyum sitrat karistirilarak ilave edilir, berrak çözelti olusana kadar karistirmaya devam edilir. Eger eklenen tri-sodyum sitrat tamamen çözünmezse, olmasi gereken son hacmi geçmeyecek sekilde enjeksiyonluk su eklenir ve berrak çözeltinin olusmasi saglanir. pH ölçümü yapilir. 6. % lOiluk NaOH ile çözeltinin pH degeri hedeflenen degere (tercihen 7,5) ayarlanir, 7. Enjeksiyonluk su ile hacmine tamamlanir, homojen olmasi için 5-10 dakika kadar karistirilir, steril filtrasyon ile süzülür. 8. Süzülen çözeltiden 20 mL Tip 1 renksiz cam flakonlara 5"er mL dolum yapilir. Yarim kapatilmis elastomerik liyofilize tipa ile liyofilize edilerek liyofilize toz formu haline getirilir. Liyot'ilize toz formu, hazirlanan çözeltilerin steril filtrasyonu ve steril bir tlakona doldurulmasi ve dondurarak kurutma yöntemi (liyofilizasyon) uygulanmasi ile elde edilir. Liyofilizasyon, tipik olarak bozulabilir bir malzemeyi korumak veya malzemeyi nakliye için daha uygun hale getirmek için kullanilan bir dehidrasyon islemidir. Dondurarak kurutma, malzemeyi dondurarak ve ardindan çevredeki basinci azaltarak ve malzemedeki donmus suyun dogrudan kati fazdan gaz fazina süblimlesmesini saglamak için yeterli isi ekleyerek çalisir. Liyot'ilizasyon çalisma parametreleri asagida belirtilmistir (Tofflon LYO-05 ): Step Set temp. Set time Duration Vakuum (OC) (min) (min) (mbar) 0 5 - - - Raf dondurma Condenser sogutma 4 i -45 i - i 5 i - i - | - i - 1 0.2200 Primer kurutma Sekonder kurutma Bulus Konusu F ormülasyonun Uygulanmasi Bulus konusu liyofilize toz formunda alkol içermeyen farmasötik bir formülasyonun tercihen 5 mL enjeksiyonluk su ile rekonstitüsyon çözeltisi hazirlanir. Elde edilen çözeltinin pH degeri 7,5- 8,0 arasindadir. Bu çözeltinin pH degeri fizyolojik pH degerlerine yakindir ve çözelti farkli standart infuzyon çözeltileri ile seyreltilebilir. Örnegin %5 glikoz çözeltisi, %0.9 NaCI veya Laktatli ringer gibi intîizyon çözeltileri ile seyreltilebilir ve intravenöz olarak uygulanabilir. Bulus Konusu Formülasyonun Tibbi Kullanimi Bulus konusu liyofilize toz formunda alkol içermeyen farmasötik bir formülasyon akut dekompanse kronik kalp yetmezliginde veya koroner bypass cerrahisi sonrasi destek tedavisinde kullanilabilmektedir. TR TR TR