JPH02200636A - ドキソルビシン非水溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 〔１〕発明の分野 本発明は非経口投与のために無菌水または他の適当な希
釈剤で希釈できるドキソルビシンの安定な非水濃溶液に
関する。

（２）従来技術の説明 ドキソルビシンはストレプトマイセス・ピウセチウス（
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ　ｖａ
ｒ、ｃａｅｓｉｕｓ）の発酵から分離される抗腫瘍性抗
生物質である。

それはまたダウノルビシンから化学的に合成できる。

市販凍結乾燥剤形のドキソルビシン〔アトリア・ラボラ
トリーズ（Ａｂｒｉａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）　
によりアドリアマインン（Ａｂｒｉａｍｙｃｉｎ　（登
録商標）〕として市販される〕は塩酸塩として、それぞ
れラクトース５０．１００および２５０ｍｇと組合せて
１０．２０および５０ｍｇバイアルで供給される。

バイアルは塩化ナトリウム注射剤、ＵＳＰ（０，９％）
または注射用無菌水、ＵＳＰ、でドキソルビシンＨＣｊ
！２ｍｇ／−の最終濃度および約４〜６のｐＨ範囲を与
えるように再構成される。再構成された凍結乾燥溶液は
製造者により室温で単に２４時間および冷蔵下に４８時
間安定（くｌＯ％効力減）であると報告されている。

使用前に再構成を必要としない溶液剤形のドキソルビシ
ンを有することが望ましい。凍結乾燥製品の不適当な再
構成はしばしば空中浮揚飛沫（「吹出し」）の形成を生
じ、それが強力な抗腫瘍剤例えばドキソルビシンの場合
に、注射用溶液を調合する職員に対する健康障害になり
かねない。

また、この凍結乾燥ドキソルビシンＨＣ１剤形の製造は
かなり費用がかかり、溶液剤形は低コストの製品を得る
ことが望まれる。

ドキソルビシンＨＣβは最近保存剤を含まない水溶液と
して市販されるようになった。即用性溶液の便利である
にもかかわらず、市販水溶液はなお期待されるほど安定
でない。製造者は即用性溶液が４℃で１８時間安定であ
ることを示す。この時間期間の終りに溶液は１０％まで
の望ましくなく潜在的に毒性の分解生成物を含むことに
なる。

ホフマン（Ｈｏｆｆｍａｎ）ほかにより実施され、アメ
リカン・ジャーナル・オブ・ホスピタル・ファーマシ−
（Ａｍ、　Ｊ、　）ＩＯＳＩＩ、　Ｐｈａｒｍ、）、３
６　：　１５３６〜１５３８．１９７９中に報告された
研究はドキソルビシンＨＣ１の再構成溶液が４℃で冷蔵
されたときに６力月までの間安定（く１０％効力減）で
あることを示唆している。ケシツム（Ｋｅｔｃｙｈｕｍ
）ほかはアメリカン・ジャーナル・オブ・イントラベナ
ス・セラピー・・アンド・クリニカル・ニュトリション
（Ａｍ、　Ｊ。

Ｉｎｔｒａｖ、Ｔｈｅｒ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｎｕｔｒｉ、
）、８：１５〜１８．１９８１中に０，９％ＮａＣ１溶
液中のドキソルビシンＨＣ１の再構成溶液が室温または
５℃で７日間安定に保たれることを述べている。そのよ
うに再構成ドキソルビシンＨＣ１が４℃で６力月までの
間十分安定であることができることが示されているにも
かかわらず、これは市販溶液剤形としてなお不十分であ
る。

ヤンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ）ほかはインタナショナル・
ジャーナル・オブ・ファルマシューティクス（ＩｎｔＪ
、　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）　、２３　：　１〜
１１．１９８５中にドキソルビシンＨ［［がｐＨ４（Ｈ
ＣｌをｐＨ調整に用いるトリスまたはリン酸塩緩衝液）
でその最大安定性を有すると思われることを報告してい
る。プーシキアン（Ｐｏｏｃｈｉｋｉａｎ）ほかはアメ
リカン・ジャーナル・オブ・ホスピタル・ファーマシ−
（Ａｍ、　Ｊｆｌｏｓｐ、Ｐｈａｒ＋ｙ＋、）　、３８
　：　　４８３〜４８６．１９８１中にドキソルビシン
ＨＣβの安定性がｐＨ依存性であることおよび再構成溶
媒が約４．５のｐＨを有する５％デキストロース注射剤
、ＵＳＰ、であるときに最適安定性が達成されることを
記載している。

英国特許出願２．１７８．３１１Ａは水性および非水性
溶媒系中のドキソルビシン）ｌｃｊｌ！の溶液を開示し
ている。しかし、そのような溶液の安定化に対する酸化
防止剤、ナトリウムアセトンビスルフィットの使用が開
示されていない。

欧州公表出願２７３．６０３Ａ２は水性および非水性溶
媒系中のドキソルビシンｌｌｉの溶液を開示し、英国出
願２．１７８．３１１中に開示された２、５〜６．５の
広いｐＨ範囲に代る２、５〜４．０へのｐＨ範囲の限定
を除いて英国出願２．１７８．３１１八に実質的に等し
いと思われる。

米国特許第４．６７５．３１１号はヒドロキシ−、メル
カプト−またはアミノ−置換安息香酸、そのアルカリ金
属塩、そのＣ，−Ｃ４アルキルエステル、環ハロゲン化
メチル置換フェノーノベアミノ酸およびそれらの混合物
を含む群から選ばれる補助可溶化剤を含むドキソルビシ
ンＨＣ１の水溶液を開示している。

出願人は先にそれぞれ１９８７年７月１６日および１９
８８年９月２０日に同時係属米国出願第０７４１８９号
および第２４６．６０２号を提出し、それらはドキソル
ビシン）Ｉ［ｌ［、クエン酸、並びにナトリウムホルム
アルデヒドビスルフィット、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキ
ノンおよびα−トコフェロールから選ばれる酸化防止剤
をプロピレングリコール、１゜２−ジヒドロキシブタン
または１．３−ジヒドロキシプロパンからなる溶媒媒質
、あるいはそのような非水溶媒と水との混合物中に含む
ドキソルビシンＨＣ１の安定な即用性非水溶液を開示し
、特許請求している。

本発明に使用される酸化防止剤、ナトリウムアセトンビ
スルフィットは先に他の薬学的製品に対する安定化剤と
して利用された。例えばカナダ国特許第９８１．１８２
号はγ−エピネフリン水溶液の安定化のためにチオグリ
セロールおよびアスコルビン酸と組合せたナトリウムア
セトンビスルフィットの使用を開示している。ナトリウ
ムアセトンビスルフィットはまた他の薬学的溶液、例え
ば乳酸ペンタゾミンおよび塩酸プロ力イン溶液の場合の
保存剤として使用される。

本発明の目的は、室温で少くとも１８力月および３７℃
で少くとも４力月の間安定（〈ｌＯ％効力減）であり、
溶液毎−につき少くとも約１　ｍｇのドキソルビシンを
含み、非経口投与のために水まビシン溶液剤形を提供す
ることである。

発明の概要 本発明は非経口投与のための無菌水または他の水性ビヒ
クルによる希釈に適する密封容器中の安定な無菌ドキソ
ルビシン溶液であって、前記溶液がドキソルビシンの生
理学的に許容できる塩、約０．１〜２０ｍｇ／ｍｌの安
定化量のナトリウムアセトンビスルフィットおよび、場
合により、約３〜６の範囲内の溶液ｐＨを与えるために
必要な量の生理学的に許容できる酸または塩基を、プロ
ピレングリコールベ　１．２−ジヒドロキシブタンまた
は１゜３−ジヒドロキシプロパン約９０〜１００％（ｖ
／ｖ）および水約０〜１０％（ｖ／ｖ）からなる溶媒媒
質中に含む溶液を提供する。

詳細な説明 本発明は非経口投与のための無菌水または他の適当な水
性ビヒクルによる希釈に適するドキソルビシンの生理学
的に許容できる塩の安定な濃非水溶液に関する。使用さ
れる溶媒媒質により約１〜２０ｍｇ／−のドキソルビシ
ン塩の濃度が溶液中に使用される。より詳しくは約１〜
ｉｏｍｇ／ｒｎ１の濃度が純粋なプロピレングリコール
、１．２−ジヒドロキシブタンまたは１．３−ジヒドロ
キシプロパンが使用され、約１〜２０ｍｇ／ｍｆの濃度
が、水Ｇ 約５〜１０％（ｖ／ｖ）を前記プロピレングリコール、
１．２−ジヒドロキシブタンまたは１，３−ジヒドロキ
シプロパン溶媒と混合するときに使用される。

本発明は以下にドキソルビシン塩酸塩という用語で一般
的に記載されるけれども、ドキソルビシンの任意の生理
学的に許容できる塩を溶液の製造に使用できる。適当な
塩の例には例えば、無機鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、硝酸などとの塩、および有機酸例えば酢
酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、グ
ルタミン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロ
キシエチルスルホン酸（イセチオン酸）などとの塩が含
まれる。好ましい生理学的に許容できる塩はドキソルビ
シン塩酸塩である。

特に示さなければ、使用される「非水」という語は約１
０％（ｖ／ｖ）までの水を含む溶液を含むものとする。

ドキソルビシンＨＣβは室温でプロピレングリコール、
１，２−ジヒドロキシブタンおよび１，３ジヒドロキシ
プロパン中に５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。しか
し激しいかくはん下に短時間（０５〜１時間）加熱（６
０〜８０℃）すると約１０ｍｇ／−までの溶解度を、効
力域なく達成することができる。ドキソルビシンＩＩｃ
βは４℃〜２０℃において貯蔵したとき、溶液として保
たれ、また結晶ドキソルビシン塩酸塩を結晶種として添
加しても結晶が析出することはない。ドキソルビシン　
ＨＣｌの溶解度は、水５〜１０％（ｖ／ｖ）の添加によ
り前記溶媒中に約２０ｍｇ／ｍｎにあげることができる
。

他の溶媒例えばポリエチレングリコール類、エタノール
、ベンジルアルコール、ジメチルイソソルビド、乳酸エ
チノペソルケトル（Ｓｏｌｋｅｔｏｌ）、クレモホル（
口ｒｅｍｏｐｈｏｒ）およびプルロニック（Ｐｌｕｒｏ
ｎｉｃ）中のドキソルビシンＨＣｐの溶解度は加熱で５
ｍｇ／ｍｌ未満であり、従ってこれらの溶媒は我々のド
キソルビシンの溶液形態に対する最低５ｍｇ／ｍの基準
を満たさなかった。試験した他の溶媒例えばクリセロー
ルホルマール、２−ピロリジノンおよび１−メチル−２
−ピロリジノンは５ｍｇ／誦またはそれ以上の溶液を生
じたが、しかし化学的に不安定であった。

ドキソルビシン非水溶液の１臨界的要素はｐＨてあり、
約３〜６のｐＨ範囲が許容できる長期間安定性に必要で
ある。ｐＨは水または７０％水／３０％アセトニトリル
（ｖ／ｖ）で１ｍｇ／ｍｊ２に希釈した溶液で測定され
る。ｐＨ調整で所要のｐ）１３〜６の範囲の達成するこ
とが必要な場合、通常の生理学的に許容できる酸および
塩基を添加することが出来る。例えば溶液ｐｈは適当な
有機酸または無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸
、クエン酸、グルタミン酸、安息香酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホンＬ　２−ヒドロキシエチルスルホン
酸などの添加により低下させることができる。

溶液ｐＨは生理学的に許容できる塩基例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの添
加により高めることができる。ｐＨ制御に殊に好ましい
酸はクエン酸であり、これはこの試薬がｐＨ制御を与え
るだけでなくキレート化剤として作用するからである。

殊に製品の寿命の間に、例えば船積の間にときには遭遇
することができる高温における溶液の最適安定性のため
に酸化防止剤を利用することもまた必要である。我々は
α−トコフェロール、ｔｅｒｔブチルヒドロキノン（Ｔ
ＢＨＱ）　、ナトリウムホルムアルデヒドビスルフィッ
ト、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）　、ブチ
ル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）　、亜硫酸水素ナト
リウムおよび没食子酸プロピルを含む多くの酸化防止剤
を試験した。これらの中でα−トコフェロール、ｔｅｒ
ｔ−ブチルヒドロキノンおよびナトリウムホルムアルデ
ヒドビスルフィットのみが高温並びに室温（２５℃）ま
たはそれ以下で所望の安定性を示した。この発見は１９
８８年９月２０日に提出した我々の同時係属出願第２４
６．６０２号中に開示され、特許請求されており、その
全体が参照される。最近の研究で他の酸化防止剤、ナト
リウムアセトンビスルフィット、がドキソルビシン溶液
に対して優れた安定化特性さえ与えることが見出され、
この発見が本発明の主題である。一般にす）　ＩＪウム
アセトンビスルフィットの量は約０．１〜２０ｍｇ／ｍ
ｌの範囲内で使用され、約２ｍｇ／ｍｉｌ’が最も好ま
しい。

光分解、および容器壁に対する吸着によるドキソルビン
ンＩＩＣβ溶液の動力源の報告にもかかわらず、我々は
我々の溶液で容器吸着または普通の室内光に対する感受
性に基づく有意な動力源を認めなかった。ガラスバイア
ルが容器として便宜に使用できる。

我々はまた溶媒媒質の脱気が好ましいことを見出した。

これは配合前の１００℃への加熱および（または）真空
、並びに不活性ガス例えば窒素、ヘリウムまたはアルゴ
ンによるパージにより達成される。充填した最終配合物
バイアルの、それらを密封する前の脱気は安定性の最適
化に寄与し、好マシい。α−トコフェロール、ｔｅｒｔ
−ブチルヒドロキノンおよびナトリウムホルムアルデヒ
ドビスルフィットを含む先に試験した酸化防止剤とは対
照的に、ナトリウムアセトンビスルフィットが使用され
るときに不活性ガスパージはそれほど必要でないと認め
られた。これはドキソルビシン塩液の安定化に対するこ
の特定酸化防止剤の特異な有効性のもう一つの指標であ
る。この性質のために空気が完全に排除される必要がな
いので製造管理が簡易化されよう。

ドキソルビシンの安定な非水溶液の例としてドキソルビ
シン塩酸塩２．０ｍｇ／ｍｌ、クエン酸（無水）０、２
　ｖ、ｇ／　ｍｌ、ナトリウムアセトンビスルフィット
２．０ｍｇ／ｍｆおよび脱気したプロピレングリコール
／水（９０：１０ｖ／ｖ）からなる溶媒媒質を１型フリ
ントバイアルに添加し、バイアルを窒素でパージし、次
いで適当なテフロン被覆栓で密封する。この溶液は４０
℃で２週後に９７．２％、４０℃で４週後に９３．４％
および４０℃で１２週後に８８．２％の効力を保ち、室
温で少くとも１８か月および３７℃で少くとも４か月の
許容できる貯蔵寿命（く１０％効力減）を有するであろ
う。実質的に等しい結果が１，２−ジヒドロキシブタン
および１，３−ジヒドロキシプロパン溶媒系を用いると
きにも得られる。

本発明により提供される溶液は無菌水または他の普通の
無菌水性ビヒクル（例えば食塩溶液）で２　ｍｇ　／　
ｍｌまたはそれ以下の濃度に希釈し、次いて現市販水溶
液剤形または再構成凍結乾燥形態と同様の方法で癌の治
療に使用することができる。それらはまた長時間ｉ、ｖ
、注入のために注入ポンプ系中に希釈なく使用できる。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）密封容器中のドキソルビシンの安定な無菌非水溶
   液の薬学的配合物であって、前記溶液がプロピレングリ
   コール、１，２−ジヒドロキシブタンまたは１，３−ジ
   ヒドロキシプロパン約９０〜１００％（ｖ／ｖ）および
   水約０〜１０％（ｖ／ｖ）からなる溶媒媒質中にドキソ
   ルビシンの生理学的に許容できる塩約１〜２０ｍｇ／ｍ
   ｌおよびナトリウムアセトンビスルフィット約０．１〜
   １０ｍｇ／ｍｌ並びに必要であれば溶液ｐＨを約３〜６
   の範囲内に調整するために必要な量の生理学的に許容で
   きる酸または塩基を含む配合物。
2. （２）脱気した溶媒媒質が使用され、溶液が容器を密封
   する前に不活性ガスパージされる、請求項（１）記載の
   配合物。
3. （３）溶媒媒質が純粋なプロピレングリコールである、
   請求項（１）または（２）記載の配合物。
4. （４）溶媒媒質が純粋な１，２−ジヒドロキシブタンで
   ある、請求項（１）または（２）記載の配合物。
5. （５）溶媒媒質が純粋な１，３−ジヒドロキシプロパン
   である、請求項（１）または（２）記載の配合物。
6. （６）溶媒媒質がプロピレングリコール／水（９０：１
   ０ｖ／ｖ）である、請求項（１）または（２）記載の配
   合物。
7. （７）溶媒媒質がプロピレングリコール／水（９５：５
   ｖ／ｖ）である、請求項（１）または（２）記載の配合
   物。
8. （８）溶媒媒質が１，２−ジヒドロキシブタン／水（９
   ０〜９５：５〜１０ｖ／ｖ）である、請求項（１）また
   は（２）記載の配合物。
9. （９）密閉容器中のドキソルビシンの安定な無菌非水溶
   液の薬学的配合物であって、前記溶液がプロピレングリ
   コール、１，２−ジヒドロキシブタンまたは１，３−ジ
   ヒドロキシプロパン約９０〜９５％（ｖ／ｖ）および水
   約５〜１０％（ｖ／ｖ）からなる溶媒媒質中にドキソル
   ビシンの生理学的に許容できる塩約１〜２０ｍｇ／ｍｌ
   およびナトリウムアセトンビスルフィット０．１〜２０
   ｍｇ／ｍｌ、並びに必要であれば溶液ｐＨを約３〜６の
   範囲内に調整するために必要な量の生理学的に許容でき
   る酸または塩基を含む配合物。
10. （１０）脱気した溶媒媒質が使用され、溶液が容器を密
    封する前に不活性ガスパージされる、請求項（９）記載
    の配合物。
11. （１１）溶媒媒質がプロピレングリコール／水（９０：
    １０ｖ／ｖ）である、請求項（９）または（１０）記載
    の配合物。
12. （１２）溶媒媒質がプロピレングリコール／水（９５：
    ５ｖ／ｖ）である、請求項（９）または（１０）記載の
    配合物。
13. （１３）溶媒媒質が１，２−ジヒドロキシブタン／水（
    ９０〜９５：５〜１０ｖ／ｖ）である、請求項（９）ま
    たは（１０）記載の配合物。
14. （１４）溶媒媒質が１，３−ジヒドロキシプロパン／水
    （９０〜９５：５〜１０ｖ／ｖ）である、請求項（９）
    または（１０）記載の配合物。