NO332294B1 - Farmasoytisk dronedaron-preparat for parenteral administrering - Google Patents
Farmasoytisk dronedaron-preparat for parenteral administrering Download PDFInfo
- Publication number
- NO332294B1 NO332294B1 NO20031958A NO20031958A NO332294B1 NO 332294 B1 NO332294 B1 NO 332294B1 NO 20031958 A NO20031958 A NO 20031958A NO 20031958 A NO20031958 A NO 20031958A NO 332294 B1 NO332294 B1 NO 332294B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- cyclodextrin
- dronedarone
- alkali metal
- stated
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 59
- ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N dronedarone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C12 ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 229960002084 dronedarone Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 25
- CPKOXUVSOOKUDA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-fluoro-2-iodo-4-methylbenzene Chemical group CC1=CC(I)=C(Br)C=C1F CPKOXUVSOOKUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960002919 dronedarone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 23
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 18
- -1 alkali metal acetate Chemical class 0.000 claims description 16
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910001463 metal phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 6
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000212749 Zesius chrysomallus Species 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DZRJNLPOTUVETG-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-yl(phenyl)methanone Chemical class C=1C2=CC=CC=C2OC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 DZRJNLPOTUVETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- VGCNHFYRFVWTMU-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzofuran-2-yl)methanesulfonamide Chemical class C1=CC=C2OC(NS(=O)(=O)C)=CC2=C1 VGCNHFYRFVWTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].OP(O)([O-])=O VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen vedrører et farmasøytisk preparat for parenteral administrering, som er kjennetegnet ved at det omfatter: dronedaron eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter som aktivt prinsipp, en fysiologisk akseptabel bufferoppløsning som er istand til å opprettholde pH til preparatet mellom 3 og 5, et fysiologisk akseptabelt vannoppløselig P-cyklodekstrinderivat.
Description
FARMASØYTISK DRONEDARON-PREPARAT FOR PARENTERAL ADMINISTRERING
Den foreliggende oppfinnelse vedrører generelt et nytt farma-søytisk preparat omfattende, som aktivt prinsipp, et benzoyl-benzofuranderivat.
Oppfinnelsen vedrører spesielt et farmasøytisk preparat for parenteral administrering omfattende, som aktivt prinsipp, 2-butyl-3-(4-[[3-(dibutylamino)propoksy]]benzoyl)-5-(metansul-fonamido)benzofuran, også kjent som dronedaron, eller et av dets farmasøytisk akseptable salter, foretrukket dets hydroklorid.
Dette (metansulfonamido)benzofuranderivatet og dets farmasøy-tisk akseptable salter er blitt angitt i EP patent 0 471 609, sammen med dets terapeutiske anvendelser.
Det er blitt vist at denne forbindelsen er spesielt fordel-aktig på det kardiovaskulære området, særlig som antiarytmisk middel.
Dronedaron, i form av sitt hydroklorid, utviser en begrenset oppløselighet i et vandig medium: ved omgivelsestemperatur er den 0,5 mg/ml ved pH = 4,85. I pH-området fra 1,5 til 5 er denne oppløseligheten praktisk talt konstant og blir deretter praktisk talt neglisjerbar ved pH-verdier høyere enn 5,5.
Løseligheten til dronedaronhydroklorid økes imidlertid i nærvær av en mononatriumfosfatbuffer (NaH2P04) : ved omgivelsestemperatur varierer den fra 2 mg/ml til 2,25 mg/ml i pH-området fra 1,5 til 5, mens den plutselig avtar til å bli praktisk talt null ved pH = 5,5.
Tester utført på rotter som varer flere døgn med en vandig formulering omfattende 1,065 mg/ml dronedaronhydroklorid i nærvær av en fosfatbuffer har imidlertid vist dårlig lokal toleranse av dette preparatet, i motsetning til en identisk formulering som er fri for dette hydrokloridet.
Dronedaron har dessuten kraftige ioniske surfaktantegenskaper som, i vandig oppløsning, fører til en markert reduksjon i overflatespenningen. Denne surfaktantnaturen viser seg dessuten å være like kraftig i nærvær som i fravær av en fosfatbuffer og kan anses som å være delvis ansvarlig for en selv-aggregasjon av dronedaronmolekyler i vandig oppløsning. Denne supramolekylære organiseringen i oppløsning skyldes faktisk dannelsen av dimerer posisjonert hode mot hale og stab-les i lag oppå hverandre. Disse dimerene fører, når de er administrert ved injeksjon, til at cellemembranen brister og, som en følge, til tilsynekomsten av inflammasjon i injeksjonsstedet.
Disse surfaktantegenskapene til dronedaron kan generelt anses som ansvarlige for dårlig toleranse av preparatet som de er tilstede i.
Det er i US patent nr. 4 727 0 64 blitt rapportert at vandige oppløsninger av cyklodekstrinderivater, særlig hydroksypropyl-p-cyklodekstrin, er istand til å øke løseligheten til medisinske aktive prinsipper, idet disse oppløsningene av cyklodekstrinderivater ikke forårsaker lokal irritasjon. Ingen indikasjon fremtrer imidlertid deri på individet med hensyn til den lokale toleransen av slike oppløsninger av cyklodekstrinderivater som også omfatter et medisinsk aktivt prinsipp.
I oppfinnelsens sammenheng er det blitt fremsatt den hypotese at cyklodekstrinderivater som er tilstede i en vandig dronedaronformulering, f.eks. i form av sitt hydroklorid, kunne forbedre toleransen til dette aktive prinsippet når administrert parenteralt.
Fra dette synspunktet ble det utført tester på rotter som varer flere døgn med vandig formulering omfattende1,065 mg/ ml dronedaronhydroklorid i nærvær av et cyklodekstrinderivat, i dette tilfellet hydroksypropyl-p-cyklodekstrin. Admini-streringen av et slikt preparat utvise imidlertid en markert intoleranse i injeksjonsstedet, mens en identisk formulering, imidlertid fri for dronedaronhydroklorid, viste seg å tole-reres bra.
Søkingen etter en injiserbar dronedaronformulering, idet dronedaron foretrukket er i form av et av dets farmasøytisk akseptable salter, slik som dets hydroklorid, som både er tilstrekkelig konsentrert for terapeutisk anvendelse og fritt for de ulemper som er rapportert ovenfor, er følgelig av udiskutabel interesse.
Faktisk er det i samsvar med oppfinnelsen nå overraskende blitt funnet at det er mulig å ha tilgjengelige vandige dronedaronoppløsninger, idet dronedaron særlig er i form av sitt hydroklorid, som både er konsentrert og besitter akseptabel toleranse når de administreres.
Det kan faktisk vises at p-cyklodekstrinderivater, når de anvendes i kombinasjon med et passende buffermedium, er i stand til å øke oppløseligheten til dronedaron eller av dets farmasøytisk akseptable saler og å hindre deres selv-aggre-gasjon.
Oppfinnelsen vedrører følgelig et farmasøytisk preparat for parenteral administrering omfattende: • dronedaron eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter som aktivt prinsipp, • en fysiologisk akseptabel bufferoppløsning som er istand til å opprettholde pH til preparatet mellom 3 og 5, • et fysiologisk akseptabelt vannoppløselig p-cyklodekstrinderivat.
I resten av beskrivelsen og i kravene, og med mindre annet er angitt, uttrykker prosentandelene av de ulike bestanddeler som danner preparatene i henhold til oppfinnelsen, nemlig det aktive prinsipp, buffermediet, p-cyklodekstrinderivatet eller en hvilken som helst annen ytterligere bestanddel, alle an-deler på vektbasis, nemlig prosentandeler på vektbasis, av sluttpreparatet.
Dronedaron, foretrukket i form av ett av dets farmasøytisk akseptable salter, f.eks. hydrokloridet, er tilstede i preparatene i henhold til oppfinnelsen i en andel på 0,01% til4%, f.eks. i en andel på 0,1% til 0,8%. Foretrukne preparater omfatter imidlertid fra 0,4% til 0,8% dronedaron eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter.
Bufferoppløsningen velges generelt fra fysiologisk akseptable vandige oppløsninger som er istand til både å oppløse det aktive prinsippet og å opprettholde pH til preparatene mellom 3 og 5.
Bufferoppløsningene som kan anvendes i oppfinnelsens sammenheng kan således f.eks. være vandige oppløsninger omfattende et buffersystem valgt fra de følgende: eddiksyre/alkalimetallacetat,
fumarsyre/alkalimetallfumarat,
• ravsyre/alkalimetallsuccinat,
■ sitronsyre/alkalimetallcitrat,
vinsyre/alkalimetalltartrat,
melkesyre/alkalimetallactat,
• maleinsyre/alkalimetallmaleat,
• metansulfonsyre/alkalimétallmetansulfonat,
• monoalkalimetallfosfat,
idet alkalimetallet i hvert av de ovennevnte salter er f.eks. natrium eller kalium.
Som buffer anvendes foretrukket et monoalkalimetallfosfat, f.eks. mononatriumfosfat eller monokaliumfosfat. Denne buf-feren er istand til å opprettholde pH til preparatet ved 4,5, idet en økning i pH fra denne verdien fører til en alvorlig reduksjon i den vandige oppløseligheten til dronedaron, særlig av dets hydroklorid.
I de fleste tilfeller vil ionestyrken til bufferoppløsningen være mellom 0,005 molar og 0,5 molar, foretrukket mellom 0,01 og 0,2 molar, f.eks. fra 0,05 til 0,15 molar. Utover0,5molar er der en risiko for at konsentrasjonen av salter i mediet forstyrrer stabiliteten til preparatene i henhold til oppfinnelsen og fører til at formuleringene blir hyperton-iske, mens ved en konsentrasjon lavere enn 0,005 molar blir buffereffekten ikke-eksisterende.
Som eksempel kan det nevnes 0,05 til 0,15 molar vandige buf-feroppløsninger av monoalkalimetallfosfat, f.eks. mononatriumfosfat eller monokaliumfosfat.
Med hensyn til det vannoppløselige p-cyklodekstrinderivat, velges det fra fysiologisk akseptable forbindelser av denne typen, idet dette derivatet generelt er mer oppløselig i vann enn p-cyklodekstrin i seg selv. Det sistnevnte har dessuten vist seg å være ubrukbar på grunn av dets lave vandige opp-løselighet og på grunn av dets toksisitet.
Som eksempler på P-cyklodekstrinderivater som kan anvendes i preparatene i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes sulfobutyleterderivatet av p-cyklodekstrin, dimetyl-p-cyklodekstrin, trimetyl-p-cyklodekstrin, og deres blandinger. Det er imidlertid foretrukket å anvende hydroksypropyl-p-cyklodekstrin.
p-cyklodekstrinderivatet innlemmes generelt i de parenterale preparatene i en andel på 0,5% til 50%, foretrukket 1% til 10%, f.eks. 5%, og 5 til 20 ganger vekten av dronedaron eller av ett av dets farmasøytisk akseptable salter, foretrukket 10 til 15 ganger denne vekten og mer spesielt 12 til 13 ganger denne vekten.
Som angitt ovenfor gjør de ovennevnte p-cyklodekstrinderivater, når de anvendes i kombinasjon med en passende buffer, f.eks. en fosfatbuffer, i preparatene i henhold til oppfinnelsen, det mulig særlig å øke den vandige oppløseligheten til dronedaron eller av dets farmasøytisk akseptable salter. I tilfellet med f.eks. dronedaronhydroklorid, kan oppløselig-heten økes under disse forhold opptil omtrent 6,5 mg/ml i nærvær av en 100 mmolar fosfatbuffer og 5% hydroksypropyl-p-cyklodekstrin.
I tillegg har disse P-cyklodekstrinderivater, særlig hydroksypropyl- p-cyklodekstrin, vist seg å være istand til å hindre selv-assosieringen av molekyler av dronedaron eller av dets farmasøytisk akseptable salter ved dannelse av et innkapslingskompleks av dette aktive prinsipp. Dette molekylære innkapslingskompleks viste seg deretter å være istand til å passere gjennom cellemebranen mens det opprettholdes intakt og, som en følge, å overvinne problemene med lokal intoleranse fremvist med preparater omfattende enten en passende buffer eller et p-cyklodekstrinderivat.
Om nødvendig kan preparatene i henhold til oppfinnelsen om-fatte en eller flere ytterligere bestanddeler, særlig et konserveringsmiddel eller beskyttelsesmiddel, slik som et baktericid, eller en forbindelse som gjør det mulig å opprettholde isotonisiteten til preparatet, slik som mannitol.
De således dannede preparater i henhold til oppfinnelsen kjennetegnes ved høy stabilitet, som gjør det mulig å lagre dem på en varig måte og å anvende dem effektivt for administrering ved injeksjon.
De farmasøytiske preparatene i henhold til oppfinnelsen kan oppnås på konvensjonell måte ved oppvarming, til en tempera-tur på 5 0°C til 60°C, foretrukket til 55°C, av et vandig medium dannet av det passende buffersystem, det oppløselige p-cyklodekstrinderivat og de valgfrie ytterligere eksipien-ser, og deretter ved innføring deri, ved denne temperaturen, av det aktive prinsipp.
Egenskapene og fordelene ved preparatene i samsvar med oppfinnelsen vil gå klart frem i lys av beskrivelsen nedenfor som starter fra preparater gitt som eksempler.
I. Lokal toleranse i dyr
Tester ble utført for det formål å evaluere den lokale toleranse av forskjellige vandige preparater omfattende dronedaronhydroklorid eller kun den tilsvarende vehikkel som placebo.
I den hensikt ble en dose av et av de vandige preparatene i det etterfølgende administrert daglig i 5 døgn via den intra-venøse rute til grupper på 5 hanrotter. Injeksjonen ble ut-ført i nålevenen, foretrukket i det distale området, deretter i midtområdet og til sist i det proksimale området. Dyrene ble deretter avlivet på den åttende dagen og halene ble fjernet for formålet med mulig mikroskopiundersøkelse.
De følgende resultater ble oppnådd:
a) Preparater omfattende 0. 1% dronedaron- basis
• Administrert dose: 5 ml/kg, dvs. 5 mg/kg/døgn
• Testede preparater
Disse bestanddelene tilsettes til den mengde vann som er tilstrekkelig til å gi et volum på 1 ml.
Preparatene A, B, E og F har en pH på 4,5 og preparatene C og D en pH på mellom 4,5 og 6,5.
l) Preparat A (eller preparat omfattende et p-cyklodekstrinderivat og en forfatbuffer)
Intet lokalt klinisk tegn ble 'registrert.
Den lokale toleransen av denne formuleringen kan anses som svært bra.
2) Preparater B. D og F {eller placebo-preparater)
Intet lokalt klinisk tegn ble registrert.
3) Preparat C (eller preparat omfattende et p-cyklodekstrinderivat men ingen fosfatbuffer)
Etter en enkelt injeksjon utviste halene til alle dyrene lokale røde flekker og føltes harde. Begynnende fra den andre injeksjonen, viste de følgende injeksjoner seg å være plagsomme og måtte utføres i midtsegmentet og deretter det proksimale segment (basis) av halen.
På grunn av tilstanden til halen var det ikke lenger mulig og deretter utføre injeksjoner. 2 dyr var således istand til å motta kun 3 injeksjoner, 2 andre mottok kun 4 injeksjoner mens kun en var i stand til å bli behandlet i de 5 døgnene. På den femte dagen fremsto halene til 4 dyr som svarte (tro-lig nekrose).
Lokal intoleranse av dette preparatet anses som alvorlig.
4) Preparat E (eller preparat omfattende en fosfatbuffer men intet p-cyklodekstrinderivat)
Etter 1 eller 3 injeksjoner utviste halene til dyrene lokale røde flekker over hele sin lengde. På den fjerde dagen måtte 2 dyr injiseres i midtsegmentet (og ikke lenger i det distale segmentet). På den femte dagen hindret de tekniske vanske-lighetene på grunn av den dårlige tilstanden til halene be-handlingen av 4 dyr og halene til alle dyrene var harde.
Lokal intoleranse overfor denne formuleringen anses som markert.
Som konklusjon viser disse kombinerte resultatene klart at blant preparater omfattende dronedaronhydroklorid, utviste kun formuleringen som involverer både en buffer og et p-cyklodekstrinderivat tilfredsstillende lokal toleranse.
b) Preparater omfattende 0. 4% dronedaron- basis
• Administrert dose: 2 ml/kg, dvs. 2 mg/kg/døgn
• Testede preparater
Disse bestanddelene tilsettes til den mengde vann som er tilstrekkelig til å gi et volum på 1 ml.
De fire preparatene har en pH på 4,5.
1) Preparater G og I (eller preparater omfattende et p-cyklodekstrinderivat og en fosfatbuffer)
Intet lokalt klinisk tegn ble registrert.
2) Preparater H og J (eller placebo-preparater)
Intet lokalt klinisk tegn ble registrert.
Den lokale toleransen av disse formuleringene kan anses som svært bra og ekvivalent.
Disse resultatene viser igjen den fremragende lokale toleransen av preparatene omfattende dronedaronhydroklorid når disse preparatene inkluderer både en passende buffer og et p-cyklodekstrinderivat.
II. Lokal toleranse i menneske
Sammenligningstester ble utført for det formål å evaluere den lokale toleransen av to dronedaronhydrokloridformuleringer, en omfattende en fosfatbuffer men intet p-cyklodekstrinderivat, i dette tilfellet preparat E, og den andre inkluderende disse to forbindelsene, nemlig:
Disse bestanddelene tilsettes til den mengde vann som er tilstrekkelig til å gi et volum på 1 ml. A) I en første serie tester ble det anvendt 2 8 friske mannlige forsøkspersoner, inndelt i 7 grupper av 4 forsøksper-soner : 3 forsøkspersoner i hver gruppe mottok, fra preparat E administrert ved perfusjon i den antecubitale vene, en dose av dronedaronhydroklorid tilsvarende 5, 10, 2 0 eller 4 0 mg dronedaron-basis, idet dette tar 3 0 minutter, eller
en dose av dronedaronhydroklorid tilsvarende 40, 60 eller
8 0 mg dronedaron-basis, idet dette tar 60 minutter, idet 1
forsøksperson pr. gruppe har mottatt placebo, også ved
perfusjon.
Dette preparatet E ble anvendt etter fortynning i en 5% dek-stroseoppløsning for å oppnå, for hver av testene, en konsentrasjon av aktivt prinsipp på 0,333 mg/ml. Perfusjonsvolumet og administreringshastigheten pr. minutt endret seg følgelig for hver testet dose.
Etter disse perfusjonene utviste 2 forsøkspersoner som hadde mottatt sin dose i løpet av 3 0 minutter flebitt, som forsvant, som etterlater en hardgjøring av venen som fremdeles er tilstede etter 8 døgn.
Likeledes utviste 3 forsøkspersoner som hadde mottatt sin dose i løpet av 60 minutter kjemisk indusert flebitt. Det sistnevnte forsvant men etterlot en hardgjøring av venen som fremdeles er tilstede etter 8 døgn.
Ingen av forsøkspersonene som hadde mottatt placebo utviste en reaksjon i perfusjonssetet. B) I en andre serie tester ble det anvendt 32 friske mannlige forsøkspersoner, inndelt i 5 grupper: 3 forsøkspersoner i 2 grupper mottok, fra preparat K administrert ved perfusjon i den antecubitale vene, en dose av dronedaronhydroklorid tilsvarende 10 eller 2 0 mg dronedaron-basis, idet dette tar 3 0 minutter, idet 1 for-søksperson pr. gruppe hair mottatt placebo, også ved perfusjon. 6 forsøkspersoner i tre grupper mottok, fra preparat K administrert ved perfusjon i den antikubitale vene, en dose av dronedaronhydroklorid tilsvarende 40, 60 eller 80 mg dronedaron-basis, idet dette tar 30 minutter, idet 2 forsøkspersoner pr. gruppe har mottatt placebo, også ved perfusjon.
Dette preparatet K ble anvendt etter fortynning i en 5% dek-stroseoppløsning. I tillegg var perfusjonsvolumet innstilt ved120 ml og administreringshastigheten ved 4 ml/minutt. Følgelig økte konsentrasjonen av dronedaronhydroklorid i per-fusjonsfluidet i overensstemmelse med dosen av aktivt prinsipp som skal administreres, idet den endres fra 0,083 mg/ml for en dose på 10 mg til 0,666 mg/ml for en dose på 80 mg.
Etter disse perfusjonene viste den lokale toleransen seg å være bedre enn med preparat E, siden ingen flebitt eller kjemisk indusert flebitt ble registrert ved noen av de testede dosene.
Sammenlignet med preparat E, er resultatene registrert med preparat K spesielt verdt å legge merke til dosene på 40, 60 og 80 mg siden varigheten av perfusjon var kortere (30 minutter i stedet for 60 minutter for preparat E) og konsentrasjonen av det administrerte perfusjonsfluid var høyere.
Ved dosen på 8 0 mg var faktisk konsentrasjonen av dronedaronhydroklorid i det perfuserte preparat K 0,666 mg/ml i stedet for 0,333 mg/ml i tilfellet med preparat E.
Disse resultatene bekrefter med hensyn til mennesker den svært gode toleransen av preparatene omfattende dronedaronhydroklorid, en passende buffer og et p-cyklodekstrinderivat sammenlignet med de analoge preparatene som er fri for en buffer.
De etterfølgende ikke-begrensende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Injiserbart dronedaronhydroklorid-preparat
Et injiserbart farmasøytisk preparat tilsvarende den følgende formulering:
Mannitol 8,00 mg Vann {for injeksjoner) mengde tilstrekkelig for l ml fremstilles ved anvendelse av prosessen beskrevet nedenfor. 50 mg hydroksypropyl-P-cyklodekstrin, 15,6 mg mononatriumfosfat-dihydrat og 8 mg mannitol oppløses i 75% av det totale vann for injeksjoner. Den oppnådde oppløsningen oppvarmes til 55°C og deretter, med magnetisk røring, innføres 4,26 mg dronedaronhydroklorid. Magnetisk røring fortsettes i 3 0 minutter og deretter bringes oppløsningen til 100% av slutt-volumet med vann for injeksjoner. Dronedaronhydrokloridopp-løsningen filtreres gjennom en membran med en porøsitet på 0,22 mm og klarheten til denne oppløsningen, pH og osmolali-teten kontrolleres.
De følgende resultater ble oppnådd:
Turbiditet: 1,1 NTU (nefelometrisk turbiditets enhet)
pH: 4,5
Osmolalitet: 311 mosmol/kg
Den således oppnådde oppløsningen er klar og isotonisk. Den kan bringes i en autoklav til 121°C i 3 5 minutter. Den er stabil i 6 måneder ved 5°C, 25°C og 4 0°C og kan fortynnes i en 5% glukose og 0,9% natriumkloridoppløsning.
EKSEMPLER 2 TIL 4
Ved å følge den samme metoden som i eksempel 1, ble de følg-ende preparater fremstilt:
EKSEMPEL 5
Doseringsenhet for injiserbar administrering av dronedaronhydroklorid
En glassampulle med et totalt volum på 3 ml, omfattende 1 ml av et dronedaronhydrokloridpreparat som fremstilt i eksempel l, steriliseres i en autoklav i 121°C i 35 minutter.
Ampullen forsegles deretter under aseptiske betingelser, for på den måten å utgjøre en doseringsenhet omfattende 4,26 mg dronedaronhydroklorid, ekvivalent med 0,4% dronedaron-basis.
Claims (19)
1. Farmasøytisk preparat for parenteral administrering,karakterisert vedat det omfatter: • dronedaron eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter som aktivt prinsipp, • en fysiologisk akseptabel bufferoppløsning som er istand til å opprettholde pH til preparatet mellom 3 og5, • et fysiologisk akseptabelt vannoppløselig p-cyklodekstrinderivat .
2. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 1,karakterisert vedat det omfatter fra 0,01% til 4% aktivt prinsipp.
3 . Farmasøytisk preparat som angitt i krav 2,karakterisert vedat det omfatter fra 0,4% til 0,8% aktivt prinsipp.
4. Farmasøytisk preparat som angitt i ett av kravene l til 3,karakterisert vedat bufferoppløsningen er en vandig oppløsning omfattende et buffersystem valgt fra de følgende: eddiksyre/alkalimetallacetat, fumarsyre/alkalimetallfumarat, ravsyre/alkalimetallsuccinat, sitronsyre/alkalimetallcitrat, vinsyre/alkalimetalltartrat, melkesyre/alkalimetallactat, maleinsyre/alkalimetallmaleat, metansulfonsyre/alkalimetallmetansulfonat, monoalkalimetallfosfat.
5. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 4,karakterisert vedat buffersystemet er et monoalkalimetallfosfat.
6. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 4,karakterisert vedat monoalkalimetall-fosfatbufferoppløsningen opprettholder pH ved 4,5.
7. Farmasøytisk preparat som angitt i ett av kravene 1 til 6,karakterisert vedat ionestyrken til bufferoppløsningen er mellom 0,005 molar og 0,5 molar.
8. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 7,karakterisert vedat ionestyrken til bufferoppløsningen er mellom 0,01 molar og 0,2 molar.
9. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 7 eller 8,karakterisert vedat ionestyrken til bufferoppløsningen er mellom 0,05 og 0,15 molar.
10. Farmasøytisk preparat som angitt i kravene 1 til 9,karakterisert vedat bufferoppløsningen er en 0,05 til 0,15 molar vandig oppløsning av monoalkalimetallfosfat.
11. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 4, 5, 6 eller 10,
karakterisert vedat alkalimetallet er natrium eller kalium.
12 . Farmasøytisk preparat som angitt i ett av kravene 1 til 11,
karakterisert vedat det vannoppløselige p-cyklodekstrinderivat er valgt fra hydroksypropyl-p-cyklodekstrin, sulfobutyleterderivatet av p-cyklodekstrin, dimetyl-p-cyklodekstrin, trimetyl-p-cyklodekstrin, og deres blandinger.
13 . Farmasøytisk preparat som angitt i ett av kravene 1 til 12,
karakterisert vedat det vannoppløselige p-cyklodekstrinderivat er hydroksypropyl-p-cyklodekstrin.
14. Farmasøytisk preparat som angitt i ett av kravene 1 til 13,
karakterisert vedat det vannoppløselige p-cyklodekstrinderivat er tilstede i en andel på 0,5 til 50%.'
15. Farmasøytisk preparat som angitt i ett av kravene l til 14,
karakterisert vedat det vannoppløselige cyklodekstrinderivat er tilstede i en andel på 5 til 2 0 ganger vekten av dronedaron eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter.
16. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 15,karakterisert vedat det vannoppløselige p-cyklodekstrinderivat er tilstede i en andel på 12 til 13 ganger vekten av dronedaron eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter.
17. Farmasøytisk preparat som angitt i ett av kravene 1 til 16,
karakterisert vedat det i tillegg omfatter et konserveringsmiddel eller beskyttelsesmiddel.
18. Farmasøytisk preparat som angitt i ett av kravene 1 til 17,
karakterisert vedat det i tillegg omfatter en forbindelse som gjør det mulig å opprettholde isotonisiteten.
19. Farmasøytisk preparat som angitt i ett av kravene 1 til 18,
karakterisert vedat det aktive prinsipp er dronedaronhydroklorid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0016071A FR2817750B1 (fr) | 2000-12-11 | 2000-12-11 | Composition pharmaceutique de dronedarone pour administration parenterale |
| PCT/FR2001/003903 WO2002047660A1 (fr) | 2000-12-11 | 2001-12-10 | Composition pharmaceutique de dronedarone pour administration parenterale |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20031958D0 NO20031958D0 (no) | 2003-04-29 |
| NO20031958L NO20031958L (no) | 2003-06-11 |
| NO332294B1 true NO332294B1 (no) | 2012-08-20 |
Family
ID=8857483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20031958A NO332294B1 (no) | 2000-12-11 | 2003-04-29 | Farmasoytisk dronedaron-preparat for parenteral administrering |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6939865B2 (no) |
| EP (1) | EP1343473B1 (no) |
| JP (1) | JP4399161B2 (no) |
| KR (1) | KR100849758B1 (no) |
| CN (1) | CN1235566C (no) |
| AR (1) | AR031649A1 (no) |
| AT (1) | ATE348599T1 (no) |
| AU (2) | AU1722902A (no) |
| BG (1) | BG66187B1 (no) |
| BR (1) | BR0116060B1 (no) |
| CA (1) | CA2427375C (no) |
| CZ (1) | CZ297788B6 (no) |
| DE (1) | DE60125411T2 (no) |
| EA (1) | EA005314B1 (no) |
| FR (1) | FR2817750B1 (no) |
| HK (1) | HK1055906A1 (no) |
| HU (1) | HU229372B1 (no) |
| IL (2) | IL155428A0 (no) |
| IS (1) | IS2349B (no) |
| MA (1) | MA26969A1 (no) |
| ME (2) | ME00083B (no) |
| MX (1) | MXPA03005221A (no) |
| NO (1) | NO332294B1 (no) |
| NZ (1) | NZ525661A (no) |
| OA (1) | OA12416A (no) |
| PL (1) | PL199846B1 (no) |
| RS (1) | RS50348B (no) |
| SK (1) | SK287115B6 (no) |
| TW (1) | TWI246926B (no) |
| WO (1) | WO2002047660A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200303406B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200800177A (en) * | 2006-02-14 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Aqueous pharmaceutical formulations of ERβ selective ligands |
| GB0719180D0 (en) * | 2007-10-02 | 2007-11-14 | Cambrex Karlskoga Ab | New process |
| FR2930149B1 (fr) * | 2008-04-17 | 2011-02-18 | Sanofi Aventis | Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique |
| AR072950A1 (es) | 2008-04-17 | 2010-10-06 | Sanofi Aventis | Uso de dronedarona para la preparacion de un medicamento para uso en la prevencion de la hospitalizacion cardiovascular o de la mortalidad, composicion farmaceutica, articulo de fabricacion y envase |
| EP2116239A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-11 | Sanofi-Aventis | Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment |
| FR2959132A1 (fr) * | 2010-04-22 | 2011-10-28 | Sanofi Aventis | Procedes pour l'evaluation et la reduction des risques |
| TWI508726B (zh) | 2009-12-21 | 2015-11-21 | Gilead Sciences Inc | 治療心房纖維性顫動之方法 |
| US20120005128A1 (en) * | 2010-06-29 | 2012-01-05 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone / calcium channel blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrilation |
| US8602215B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-12-10 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation |
| CN102342907A (zh) | 2010-07-30 | 2012-02-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 决奈达隆固体分散体及其制备方法 |
| KR20120094557A (ko) * | 2011-02-01 | 2012-08-27 | 동아제약주식회사 | 피에이치 비의존적 용출양상을 갖는 부정맥치료제 제제 |
| CN102908307A (zh) * | 2011-08-03 | 2013-02-06 | 天津市嵩锐医药科技有限公司 | 供注射用盐酸决奈达隆药物组合物及其制备方法 |
| MA37753B1 (fr) * | 2012-07-12 | 2019-04-30 | Sanofi Sa | Composition antitumorale comprenant le composé 1-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée |
| CN114377148B (zh) * | 2020-10-20 | 2023-09-29 | 上海博志研新药物研究有限公司 | 盐酸决奈达隆药物组合物、其制备方法及应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| FR2746013B1 (fr) * | 1996-03-18 | 1998-05-29 | Sanofi Sa | Utilisation de composes antiarythmiques dans la prevention de la mortalite post infarctus |
| JP2004327321A (ja) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Jst Mfg Co Ltd | コネクタ |
-
2000
- 2000-12-11 FR FR0016071A patent/FR2817750B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-10 AR ARP010105716A patent/AR031649A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-10 US US10/450,320 patent/US6939865B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 IL IL15542801A patent/IL155428A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-10 MX MXPA03005221A patent/MXPA03005221A/es active IP Right Grant
- 2001-12-10 KR KR1020037007744A patent/KR100849758B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-10 AU AU1722902A patent/AU1722902A/xx active Pending
- 2001-12-10 WO PCT/FR2001/003903 patent/WO2002047660A1/fr active IP Right Grant
- 2001-12-10 ME MEP-2008-204A patent/ME00083B/me unknown
- 2001-12-10 HU HU0500842A patent/HU229372B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 BR BRPI0116060-5B1A patent/BR0116060B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 AU AU2002217229A patent/AU2002217229B2/en not_active Ceased
- 2001-12-10 SK SK726-2003A patent/SK287115B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 NZ NZ525661A patent/NZ525661A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 CA CA2427375A patent/CA2427375C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 PL PL362788A patent/PL199846B1/pl unknown
- 2001-12-10 EA EA200300406A patent/EA005314B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 ZA ZA200303406A patent/ZA200303406B/en unknown
- 2001-12-10 CZ CZ20031612A patent/CZ297788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 AT AT01270322T patent/ATE348599T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 ME MEP-204/08A patent/MEP20408A/xx unknown
- 2001-12-10 JP JP2002549234A patent/JP4399161B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 EP EP01270322A patent/EP1343473B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 TW TW090130522A patent/TWI246926B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 OA OA1200300152A patent/OA12416A/fr unknown
- 2001-12-10 CN CNB018203884A patent/CN1235566C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 DE DE60125411T patent/DE60125411T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 RS YUP-465/03A patent/RS50348B/sr unknown
-
2003
- 2003-04-14 IL IL155428A patent/IL155428A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-18 BG BG107748A patent/BG66187B1/bg unknown
- 2003-04-29 NO NO20031958A patent/NO332294B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-04-30 IS IS6801A patent/IS2349B/is unknown
- 2003-06-03 MA MA27190A patent/MA26969A1/fr unknown
- 2003-11-14 HK HK03108327A patent/HK1055906A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO332294B1 (no) | Farmasoytisk dronedaron-preparat for parenteral administrering | |
| CA2483774C (en) | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin | |
| JP3137987B2 (ja) | 非経口デリバリー用アミオダロン医薬組成物 | |
| JP4708648B2 (ja) | レボシメンダンの医薬溶液 | |
| KR100195348B1 (ko) | 안정한 프로스타글란딘 e1-함유 주사제 조성물 | |
| US20100267817A1 (en) | Lyophilized pharmaceutical composition with improved reconstitution time containing taxane derivatives and method of manufacturing the same | |
| JP4316834B2 (ja) | アミオダロン含有非経口溶液 | |
| JPH115744A (ja) | ヒアルロン酸含有の外用水溶液製剤 | |
| JP3720262B2 (ja) | 安定化したカルベジロール注射溶液 | |
| JP4278115B2 (ja) | キヌプリスチン及びダルホプリスチンに基づく安定化された製薬学的組成物並びにそれらの製造 | |
| KR920004098B1 (ko) | 레베카마이신 동족체의 안정 용액 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |