JP3137987B2 - 非経口デリバリー用アミオダロン医薬組成物 - Google Patents

非経口デリバリー用アミオダロン医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般に、活性成分として置換ベンゾイルベ
ンゾフランを含有する新規医薬組成物に関する。
特に、本発明は、活性成分として、アミオダロンとし
ても知られている2−n−ブチル−3−[3,5−ジヨー
ド−4−(2−ジエチルアミノエトキシ)ベンゾイル]
ベンゾフランまたはその医薬的に許容される塩の1つ、
好ましくはその塩酸塩を含有する非経口投与用医薬組成
物に関する。
心臓血管系に対するその有益な特性について知られて
いるこの化合物は、現在、その塩酸塩の形態で、抗不整
脈薬としてかつ冠状動脈不全の基本的な治療における活
性成分として幅広く用いられる。
特に非経口投与用溶液の形態で、すなわち、灌流によ
る投与のための溶液に希釈することができる濃厚注射用
溶液の形態で利用可能である。
しかしながら、その本質的な溶解性のために、アミオ
ダロン・塩酸塩は、同時に濃縮され、安定かつ希釈可能
である注射用医薬製剤の開発においてある種の問題を有
する。
実際、この塩の水での溶解性は、温度に非常に左右さ
れることが観察された:20℃で、溶解度は、0.3〜0.5mg/
mlであるが、約60℃の熱い条件下では、急に100mg/mlよ
りも大きく増加する。
さらに、この活性成分50mg/mlを含有する水溶液の光
の散乱の研究により、高濃度でさえコロイド状構造が存
在することを証明しようとする適度な分散が示され、光
子相互関係による直径の測定により、さらに、約100nm
を中心にした群が示される。
同様に、コントラスト顕微鏡を用いるアミオダロン・
塩酸塩相の濃厚水溶液の観察により、スメクチック型超
分子機構が区別される。
これらの観察に従って、理論は、この溶解した活性成
分がミセル状またはむしろビコンティニュアス(bicont
inuous)構造を有することを推薦した。
加熱によって得られたこの水性「擬似溶液」は、わず
かに安定である。しかしながら、水で希釈すると、突
然、2mg/ml以下で濁った。
光の散乱によるかかる稀薄溶液の研究は、実際に、こ
の濃度以下での濁りの原因である大きな直径(約10,000
nm)のベシクル型構造の突然の出現を示す。
結果として、希釈の間、平衡状態に相当するビコンテ
ィニュアス型のこのみかけの超分子構造を維持するのが
望ましいと思われる。
濃厚溶液(50mg/ml)の形態のアミオダロン・塩酸塩
は、現在、特に、直接注射投与用の、3mlアンプルで販
売されている。灌流において用いるためには、以下の処
方(重量%/容量): アミオダロン・塩酸塩 5% ポリソルベート80 10% ベンジルアルコール 2% 注射用調製物のための水 83% に相当するこのアンプルの内容量を少量(この場合、25
0ml)のグルコース生理食塩水に添加して、治療血液レ
ベルに素早く達し、該レベルを維持しなければならな
い。
2mg/ml以下の濃度の非経口溶液、特に、0.5〜2mg/ml
の溶液は、一般に、上記のとおり、50mg/mlのアミオダ
ロン・塩酸塩を含有する注射用溶液の希釈によって調製
される。
したがって、この注射可能な製剤によるアミオダロン
・塩酸塩の投与は、室温の水におけるその溶解限度の10
0倍を含有するこの活性成分の水溶液を用いる。さらに
また、灌流による投与のためには、希釈後の活性成分の
濃度がおおよそ0.5mg/ml〜2mg/mlの最大不安定性の真の
範囲内であり、結果として、安定化剤としての比較的高
濃度のポリソルベート80の存在を正当化するように、該
製剤を希釈しなければならない。
しかしながら、ポリソルベート80は、特に無視できな
い濃度で、ある程度まで、望ましくない生理学的効果を
生じ得ることがよく知られている。
したがって、濃縮され、前記欠点がない、例えば塩酸
塩の形態の、アミオダロンの利用可能な水溶液、または
該欠点の発生が非常に減少すると同時に治療的に有用な
濃度に希釈可能である溶液を有することができること
は、重要である。
これらの欠点を解消する試みが既に行われたが、問題
点に対してほんの一部の溶液が証明されたのみである。
例えば、国際特許出願WO 93/19753には、熱い条件下
で調製され、次いで、冷却された、pHを3.2〜4.6、より
一般的には3.2〜3.8に維持する水性酢酸緩衝液系中の活
性成分15〜50mg/ml、さらに詳しくは溶液25〜50mg/mlを
含有する非経口投与用の濃厚アミオダロン組成物、すな
わち、注射用溶液が提案されている。
フタル酸緩衝液(0.1M;pH3.5〜3.8)中、加熱したア
ミオダロン溶液を冷却した後に沈殿物が形成されるが、
リン酸緩衝液(0.1M;pH3.5〜3.8)中で予備加熱された
この活性成分の溶液を冷却すると全てのpHでゲルが形成
されることも開示されている。
上記特許出願は、0.10〜0.15mg/mlのアミオダロンを
含有する、灌流による投与のための稀薄溶液の例も開示
している。しかしながら、これらの稀薄溶液は、系とし
て挙げられている25〜50mg/ml溶液などの濃厚溶液から
調製されないが、生理食塩水/デキストロース溶液に導
入した、pH3.8の酢酸緩衝液中10〜15mg/mlの活性成分を
含有する貯蔵溶液から調製された。
実際、非経口投与のためには、結果として、直接注射
による投与のために濃縮したものおよび静脈灌流による
投与のための溶液への希釈のための比較的濃縮されてい
ないものの2種類の貯蔵溶液を必要とする。
さらにまた、得られた非経口投与用稀薄溶液は、治療
に用いるのに困難となるか、または許容されなくなる大
きな欠点を有している。実際、静脈灌流によるアミオダ
ロン・塩酸塩の投与のために推奨される日用量、すなわ
ち、5〜20mg/kg/日およびその高い割合の希釈を仮定す
れば、0.10〜0.15mg/mlの活性成分を含有する上記特許
出願における実施例に挙げられている溶液は、非常に多
量に、製薬プラクティスにおいて問題にならない1日当
たり平均4〜5リットルを投与されるべきである。
本発明に関係して行われた予備研究は、前記特許出願
において提案された濃厚非経口溶液または稀薄非経口溶
液の限界を明らかに示した。
例えば、pH3.2〜3.8の酢酸緩衝液中の15〜50mg/ml溶
液などのアミオダロン・塩酸塩の濃厚溶液は、非常に乳
光を発する溶液または乳白色の溶液を形成せずにグルコ
ース−生理食塩水で1mg/ml以上に希釈されることができ
ないことを示すことができた。
他方、この活性成分の10〜15mg/ml溶液は、グルコー
ス−生理食塩水で0.10〜0.15mg/ml未満によく希釈され
ることができるが、強い濁りの出現なしで0.5〜0.8mg/m
lの特に臨界的な濃度域で希釈を行うことができない。
最後に、熱い条件下で調製されたこれらの濃厚溶液
は、非常に正確な温度、すなわち、61℃±1℃の観察の
他に、著しい濁りの出現および非再現性組成物の形成の
危険性があることを必要とする。
これらの結果は、前記特許出願による非経口投与に必
要とされる貯蔵溶液の二重性、およびこの同特許出願に
おいて提案された灌流による投与のための組成物の特に
高い希釈の両方を説明する。
結果として、治療的に許容される濃度に希釈可能であ
り、かつ、上記欠点がない、アミオダロンの、好ましく
はその塩酸塩などのその医薬的に許容される塩の1つの
形態での濃厚注射用製剤のための研究は、疑いもなく、
関心のあるままである。
今、本発明によると、驚くべきことに、直接注射で、
または、例えばグルコース生理食塩水溶液中などでの適
切な希釈の後に灌流によって用いることができる、アミ
オダロンの、特にその塩酸塩の形態での濃厚水溶液、好
ましくは、30〜50mg/mlまたは3〜5重量%の溶液を実
際に得ることができることを見いだした。
したがって、適切な緩衝溶液中の充分量の界面活性剤
のアミオダロンの、好ましくは塩酸塩などの医薬的に許
容される塩の形態での溶液への添加が、灌流による投与
のための医薬組成物を形成するために所望により0.5〜2
mg/mlまたは0.05〜0.2重量%の臨界域まで希釈すること
ができる活性成分の透明で安定な濃厚溶液を形成するこ
とができることを示すことができた。
結果として、本発明は、 最終組成物の重量に対して1.5〜8%、好ましくは3
〜5%のアミオダロンまたはその医薬的に許容される塩
の1つ、特にその塩酸塩からなる活性成分、 組成物のpHを2.4〜3.8に維持することができる生理学
的に許容される緩衝溶液、 非イオン性親水性界面活性剤 を含有してなる非経口投与用医薬組成物に関する。
説明の残りの部分および同様に請求の範囲において、
特記する以外は、本発明の組成物を形成する種々の成
分、すなわち、活性成分、緩衝媒体および界面活性剤の
パーセンテージは、これが濃縮または希釈のいずれの場
合であっても全て、重量比、すなわち、最終組成物の重
量に対する%を表す。
一般に、緩衝溶液は、活性成分を溶解することがで
き、組成物のpHを2.4〜3.8、好ましくは3.2〜3.8に維持
することができる生理学的に許容される水溶液から選択
される。
実際、2.4以下のpH値は、患者によって耐えることが
できず、3.8以上のpH値は、活性成分、特にアミオダロ
ン・塩酸塩の濃厚組成物の不安定性が非イオン性親水性
界面活性剤の存在下でさえ記録され、これが著しい濁り
においておよびゲルの形成においてさえ反映されるの
で、適合しないことが判明する。
したがって、本発明に関して用いることができる緩衝
液系は、例えば、約3.5でpHを安定化することが可能で
ある酢酸/酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムなどの酢
酸アルカリ金属の水溶液、2.4〜3.3でpHの相当な安定化
を行うことが可能なリン酸/リン酸一カリウム/クエン
酸混合物からなるマック・イルバイン(Mac Ilvaine)
緩衝液の水溶液、または、オルトリン酸/例えばリン酸
一ナトリウムまたはリン酸一カリウムなどのリン酸一ア
ルカリ金属の水溶液、またはグリシン/塩酸などの強酸
の水溶液であり、これらの緩衝溶液は、約3.3で有効なp
Hを維持することができる。
ほとんどの場合、緩衝溶液のイオン強度は、選択され
る緩衝液系に依存して0.08モル〜0.3モル、好ましく
は、0.1〜0.3モルであろうし、媒体中の塩濃度は、0.3
モルを超えると本発明の組成物の安定性を破壊する危険
性および製剤の高浸透圧を生じる危険性を冒すが、0.08
モル以下の濃度では緩衝液効果が存在しなくなる。
例えば、オルトリン酸/リン酸一ナトリウムまたはリ
ン酸一カリウムなどのリン酸一アルカリ金属に関しては
0.1〜0.15モル;酢酸/酢酸ナトリウムまたは酢酸カリ
ウムなどの酢酸アルカリ金属に関しては0.1〜0.3モル、
またはグリシン/塩酸などの強酸に関しては0.2モルの
水性緩衝溶液が挙げられる。
他方、クエン酸/クエン酸ナトリウムまたはフタル酸
水素カリウムなどの緩衝液は、所望の域でpHを維持する
ことが可能であるが、本発明の界面活性剤の存在下でさ
え適していないことを証明し、活性成分は、これらの緩
衝溶液に溶解しない。
界面活性剤に関しては、一般に、一般に、Griffin W.
C.[J.Soc.Cosm.Chem.,1,311(1949)]による系による
分子における親水性基および親油性基の割合を反映する
その「HLB」値で定義される親水性/親油性平衡が、13
〜29、好ましくは13〜17である非イオン性親水性化合物
から選択される。
一般に、この非イオン性親水性界面活性剤は、0.5%
〜2%の量で、好ましくは0.9〜1.5%の濃度で、本発明
の非経口組成物中に一体化される。
このタイプの界面活性剤は、例えば、商標名プルロニ
ック(Pluronic )P94(HLB:13.5)およびプルロニッ
クF68(HLB:29)の下に販売されているものなどの酸化
エチレン/酸化プロピレン共重合体、商標名クレモフォ
ア(Cremophor )EL(HLB:13)の下に販売されている
ものなどのポリエトキシル化ヒマシ油、商標名トゥイー
ン(Tween )80の下に販売されているポリソルベート8
0(HLB:15)などのエトキシル化ポリソルベート、また
は、商標名ソルトール(Solutol )HS 15の下に販売さ
れているポリエチレンヒドロキシステアレート−660(H
LB:13)などのポリエチレンヒドロキシステアレートで
ある。
所望により、本発明組成物は、1以上のさらなる成
分、特に、殺菌剤などの保存剤または保護剤を含有して
なる。
例えば、最終組成物の重量に対して低い割合、すなわ
ち1%までのベンジルアルコールが挙げられる。
形成された本発明の組成物は、長期間貯蔵することが
でき、直接注射による投与のために有効に用いることが
できる相当な安定性によって特徴付けられる。
この態様では、注射による投与のための本発明の好ま
しい組成物は、アミオダロン・塩酸塩などの活性成分3
〜5%、オルトリン酸/モノリン酸ナトリウム緩衝溶液
0.1モルおよびポリソルベート80 1.3〜1.6%を含有す
る。
本発明の医薬組成物は、適切な緩衝溶液から形成され
た媒体、選択された非イオン性親水性界面活性剤および
活性成分を60〜70℃の温度に加熱し、次いで、形成され
た医薬組成物を室温に冷却することによって慣用的に得
られる。
この透明な外観の組成物は、61℃±1℃の非常に狭い
範囲が厳格に固守されなければならない上記特許出願に
対して、考慮される範囲内のいずれの温度でも調製され
る。
本発明に関して、静脈灌流による投与のために、本発
明の注射用組成を活性成分の濃度を、乳光発生の恐れを
伴わずに、稀薄組成物の重量に対して少なくとも最低0.
05%に低下させるように希釈することができることも観
察された。
結果として、別の態様によると、本発明は、 アミオダロン、好ましくはその医薬的に許容される塩
の1つの形態、特に塩酸塩からなる活性成分1.5%〜8
%、特に、3〜5%、 本発明の注射用濃厚組成物について前記した緩衝溶液
および界面活性剤などの緩衝溶液および非イオン性親水
性界面活性剤 ならびに充分量の生理学的に許容される希釈剤を含有し
てなる、活性成分の合計濃度が0.05%以上である非経口
投与用医薬組成物に関する。
好ましくは、本発明の稀薄組成物は、活性成分0.05%
〜0.5%、通常0.08〜0.2%を含有してなるが、生理学的
に許容される希釈剤は、一般に、グルコース(もしくは
デキストロース)またはソルビトールなどの炭水化物を
含有する生理食塩溶液から形成される。
本発明の組成物の特徴および長所は、実施例として挙
げられる組成物から以下の説明に照らして明らかになる
であろう。
I−本発明組成物の濁度の測定 グルコース生理食塩水で希釈していてもしていなくて
もよい本発明のアミオダロン・塩酸塩溶液の濁度を比濁
分析法により測定するために行われた種々の試験結果を
以下に記載する。
このために、0.001〜1999比濁度単位(NTU)の濁度を
測定する能力を有する実験濁度計を用いた。
試験は、研究しようとする溶液を光が通過するよう
に、550±50nmの波長の光線を向けることからなってい
た。
次いで、90゜の角度で散乱した光、入射光の方向に対
して30゜の角度で散乱した光、および溶液を透過した光
を検出器によって測定する。
結果をNTUで表し、以下とおり解釈される: a)酢酸/酢酸ナトリウム緩衝媒体における処方 以下の処方: アミオダロン・塩酸塩 5.00% 酢酸/酢酸ナトリウム緩衝媒体(0.1M;pH3.6) 93.10% プルロニックF68 1.90% からなるアミオダロン・塩酸塩の濃厚溶液の濁度結果
を、種々の温度、すなわち、5℃、25℃および35℃で1
カ月間貯蔵した後に測定した。
5重量%のグルコース生理食塩水中での0.1%アミオ
ダロン・塩酸塩の濃度が得られるまで希釈した同一溶液
を用いて開始し、同一条件下で同一実験を行った。
各々の場合、濁度の測定時の活性成分の濃度をアッセ
イした。
得られた結果は、以下のとおりである: b)オルトリン酸/リン酸一ナトリウム緩衝媒体にお
ける処方 5重量%のグルコース生理食塩水中のアミオダロン・
塩酸塩濃度0.10%、0.06%または0.05%が得られるまで
希釈した、以下の処方: アミオダロン・塩酸塩 5.00% オルトリン酸/リン酸一ナトリウム緩衝媒体 (0.1M;pH=3.3) 93.58% ポリソルビトール80 1.42% からなる濃厚組成物から調製したアミオダロン・塩酸塩
溶液の濁度測定は、以下の結果であった: これらの試験では、不純物は検出されなかった。
他の試験は、オルトリン酸/リン酸一ナトリウム緩衝
媒体中の以下の処方: アミオダロン・塩酸塩 5.00% オルトリン酸/リン酸一ナトリウム緩衝媒体(0.1
M;pH=3.3) 93.58% 関連界面活性剤:クレモフォアELまたはソルトール
HS 15 1.42% のアミオダロン・塩酸塩の濃厚溶液を用いて5重量%の
グルコース生理食塩水中のアミオダロン・塩酸塩の濃度
0.05%が得られるまで希釈した後に行った。
両方の場合、濁度0.4NTUを記録した。
II−比較実験 a)直接注射用濃厚アミオダロン・塩酸塩組成物 前記特許出願によって代表される従来技術による濃厚
アミオダロン・塩酸塩組成物および本発明の組成物の間
で行った比較実験は、以下に報告される結果を得た: これらの結果は、従来の組成物と対照して活性成分5%
を含有する本発明組成物が非常に低い濁度を有すること
を示す。濁度は、一般に、注射についての問題を生じる
可能性があり、および投与しようとする溶液において安
定性の欠如を生じる可能性がある大きな塊の存在を示す
ので、本発明組成物は、従来技術の組成物よりも効果的
に優れている。
b)静脈灌流のための稀薄アミオダロン・塩酸塩組成
物 前記特許出願によって代表される従来技術および5重
量%グルコース生理食塩水を用いて本発明の各濃厚アミ
オダロン・塩酸塩溶液の希釈によって得られた組成物を
用いることによって、上記試験と同様の比較実験を行っ
た。
希釈直後に測定された結果を以下に記載する: これらの結果は、本発明の濃厚組成物をグルコース生理
食塩水中で0.050%〜0.075%の域内に正当に希釈するこ
とができるが、他方、これらの同一濃度に希釈した場
合、従来技術の濃厚組成物が外観上非常に乳光を発する
かまたは乳白色でさえある溶液を生じることを示す。
5重量%のグルコース生理食塩水中で希釈することに
よって、アミオダロン・塩酸塩5%を含有する濃厚溶液
から調製された溶液、水溶液または緩衝溶液を用いて、
比較実験を行った。
以下の結果を得た: したがって、緩衝媒体単独における濃厚アミオダロン・
塩酸塩溶液は、非常に多くの濁りを出現させずに臨界域
内に正当に希釈することができないことが観察される。
しかしながら、この可溶化緩衝媒体に添加した少量の
非イオン性界面活性剤は、得られた濃厚アミオダロン・
塩酸塩溶液の希釈を可能にするが、一方、水溶液に添加
した同一量の非イオン性界面活性剤は、形成された濃厚
溶液を希釈させない。
これらの結果は、明らかに、緩衝媒体および非イオン
性界面活性剤の間に働く相乗効果を示す。
緩衝媒体/非イオン性界面活性剤成分において示され
たこの相乗効果によって、非経口組成物は、特に、従来
技術とは対照的に、オルトリン酸/リン酸一アルカリ金
属媒体中で処方されて、濃厚または稀薄活性成分組成物
を調製する。
以下の非限定実施例は、本発明の組成物を説明する。
実施例1 注射用濃厚アミオダロン・塩酸塩組成物 以下のプロセスの適用によって、以下の処方: アミオダロン・塩酸塩 5g オルトリン酸/リン酸一ナトリウム緩衝媒体(0.1
M;pH=3.3) 93.575g ポリソルベート80 1.425g に相当する合計重量100gの注射用医薬組成物を調製す
る: まず、水100mlにリン酸一ナトリウム(NaH2PO4)1.56
gを溶解させ、次いで、モルオルトリン酸を添加するこ
とによってpHを調節することによって、pH=3.3の0.1M
緩衝液を調製する。
次いで、上記緩衝液98.5gをポリソルベート80 1.5gに
添加し、次いで、得られた媒体95gをアミオダロン・塩
酸塩5gに添加する。
次いで、該混合物を60〜70℃の水浴上で15分間撹拌し
つつ加熱し、次いで、室温に冷却させる。
実施例2〜14 注射用濃厚アミオダロン・塩酸塩組成物 特に非イオン性親水性界面活性剤の性質を変える以外
は、実施例1と同様の方法に従って、合計重量100gの以
下の組成物を調製する: 実施例2 アミオダロン・塩酸塩 5g 酢酸/酢酸ナトリウム緩衝媒体 (0.1M;pH=3.6) 93.1g プルロニックF68 1.9g 実施例3 アミオダロン・塩酸塩 5g オルトリン酸/オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体(0.1M;pH=3.3) 93.575g クレモフォアEL 1.425g 実施例4 アミオダロン・塩酸塩 5g オルトリン酸/オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体(0.1M;pH=3.3) 93.575g ソルトールHS 15 1.425g 実施例5 アミオダロン・塩酸塩 5g オルトリン酸/オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体(0.1M;pH=3.3) 93.575g プルロニックP 94 1.425g 実施例6 アミオダロン・塩酸塩 5g オルトリン酸/オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体(0.15M;pH=3.3) 93.575g ポリソルベート80 1.425g 実施例7 アミオダロン・塩酸塩 5g 酢酸/酢酸ナトリウム緩衝媒体 (0.3M;pH=3.5) 93.575g ポリソルベート80 1.425g 実施例8 アミオダロン・塩酸塩 5g グリシン/塩酸緩衝媒体 (0.2M;pH=3.3) 94.05g ポリソルベート80 0.95g 実施例9 アミオダロン・塩酸塩 5g 酢酸/酢酸ナトリウム緩衝媒体 (0.1M;pH=3.5) 94.05g ソルトールHS 15 0.95g 実施例10 アミオダロン・塩酸塩 5g 酢酸/酢酸ナトリウム緩衝媒体 (0.1M;pH=3.5) 94.05g クレモフォアEL 0.95g 実施例11 アミオダロン・塩酸塩 5g 酢酸/酢酸ナトリウム緩衝媒体 (0.1M;pH=3.5) 93.575g プルロニックP 94 1.425g 実施例12 アミオダロン・塩酸塩 5g マック・イルバイン緩衝媒体(pH=3.3) 94.05g ポリソルベート80 0.95g 実施例13 アミオダロン・塩酸塩 5g マック・イルバイン緩衝媒体(pH=2.4) 94.05g ポリソルベート80 0.95g 実施例14 アミオダロン・塩酸塩 1.5g オルトリン酸/オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体(0.1M;pH=3.3) 97.0225g ポリソルベート80 1.4775g 実施例15 アミオダロン・塩酸塩 3g オルトリン酸/オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体(0.1M;pH=3.3) 95.545g ポリソルベート80 1.455g 実施例16 アミオダロン・塩酸塩 8g 酢酸/酢酸ナトリウム緩衝媒体 (0.1M;pH=3.5) 90.62g ポリソルベート80 1.38g 実施例17 アミオダロン・塩酸塩の注射投与用投与単位 実施例1で調製した無菌アミオダロン・塩酸塩組成物
3mlを無菌ガラスアンプル中に導入する。ついて、該ア
ンプルを無菌条件下で密封して、50mg/mlのアンプル・
塩酸塩または5%のこの活性成分を含有する投与単位を
調製する。
実施例18 灌流用稀薄アミオダロン・塩酸塩組成物 5重量%の濃度で等張性注射用グルコース溶液250ml
に実施例1の注射用5%アミオダロン・塩酸塩組成物3m
lまたは実施例17のアンプルの内容物を添加することに
よって静脈灌流用非経口溶液を調製する。
この方法で、アミオダロン・塩酸塩0.6mg/mlまたはこ
の活性成分0.06%を含有する完全に透明な非経口溶液を
調製する。
実施例19 灌流用稀薄アミオダロン・塩酸塩組成物 5重量%の濃度で等張性注射用グルコース溶液250ml
に実施例1の注射用5%アミオダロン・塩酸塩組成物3m
lまたは実施例17の2つのアンプルの内容物を添加する
ことによって静脈還流用非経口溶液を調製する。
この方法で、アミオダロン・塩酸塩1.2mg/mlまたはこ
の活性成分0.12%を含有する完全に透明な非経口溶液を
得る。
実施例20 灌流用稀薄アミオダロン・塩酸塩組成物 5重量%の濃度で等張性注射用グルコース溶液に適切
な量の実施例2〜16の注射用濃厚組成物を導入すること
によって、アミオダロン・塩酸塩0.5〜5mg/ml、すなわ
ち、この活性成分0.05%〜0.5%を含有する静脈灌流用
非経口溶液を調製する。
得られた非経口溶液は、完全に透明である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61K 47/26 A61K 47/26 47/44 47/44 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 31/343 A61K 9/08 A61K 47/02 A61K 47/10 A61K 47/12 A61K 47/26 A61K 47/44 CA(STN) EMBASE(STN) MEDLINE(STN)

Claims (31)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】アミオダロンまたはその医薬的に許容され
    る塩の1つからなる活性成分1.5〜8重量、 活性成分を溶解することができ、組成物のpHを2.4〜3.8
    に維持することができる生理学的に許容される緩衝液、 非イオン性親水性界面活性剤 を含有してなる非経口投与用医薬組成物。
  2. 【請求項2】活性成分3〜5%を含有する請求項1記載
    の医薬組成物。
  3. 【請求項3】緩衝液が酢酸/酢酸アルカリ金属水溶液で
    ある請求項1または2記載の医薬組成物。
  4. 【請求項4】緩衝液がオルトリン酸/リン酸一アルカリ
    金属水溶液である請求項1または2記載の医薬組成物。
  5. 【請求項5】緩衝液が水性マック・イルバイン緩衝液で
    ある請求項1または2記載の医薬組成物。
  6. 【請求項6】緩衝液がグリシン/強酸水溶液である請求
    項1または2記載の医薬組成物。
  7. 【請求項7】酢酸/酢酸アルカリ金属緩衝液がpHを3.5
    に維持する請求項3記載の医薬組成物。
  8. 【請求項8】オルトリン酸/リン酸一アルカリ金属緩衝
    液がpHを3.3に維持する請求項4記載の医薬組成物。
  9. 【請求項9】マック・イルバイン緩衝液がpHを2.4〜3.3
    に維持する請求項5記載の医薬組成物。
  10. 【請求項10】グリシン/強酸緩衝液がpHを3.3に維持
    する請求項6記載の医薬組成物。
  11. 【請求項11】緩衝液のイオン強度が0.08モル〜0.3モ
    ルである請求項1〜10のいずれか1項記載の医薬組成
    物。
  12. 【請求項12】緩衝液が0.1〜0.3モルの酢酸/酢酸アル
    カリ金属水溶液である請求項1〜3、7および11のいず
    れか1項記載の医薬組成物。
  13. 【請求項13】緩衝液が0.1〜0.15モルのオルトリン酸
    /モノリン酸アルカリ金属水溶液である請求項1、2、
    4、8および11のいずれか1項記載の医薬組成物。
  14. 【請求項14】緩衝液が0.2モルのグリシン/強酸水溶
    液である請求項1、2、6、10および11のいずれか1項
    記載の医薬組成物。
  15. 【請求項15】アルカリ金属がナトリウムまたはカリウ
    ムである請求項3、4、7および8のいずれか1項記載
    の医薬組成物。
  16. 【請求項16】強酸が塩酸である請求項6または10記載
    の医薬組成物。
  17. 【請求項17】界面活性剤が、HLB値が13〜29である非
    イオン性親水性化合物から選択される請求項1〜16のい
    ずれか1項記載の医薬組成物。
  18. 【請求項18】界面活性剤が、HLB値が13〜17である非
    イオン性親水性化合物から選択される請求項17記載の医
    薬組成物。
  19. 【請求項19】界面活性剤が0.5〜2重量%の量で用い
    られる請求項17または18記載の医薬組成物。
  20. 【請求項20】界面活性剤が酸化エチレン/酸化プロピ
    レン共重合体、ポリエトキシル化ヒマシ油、エトキシル
    化ポリソルベートまたはポリエチレンヒドロキシステア
    レートである請求項17〜19のいずれか1項記載の医薬組
    成物。
  21. 【請求項21】界面活性剤が以下の商標名:プルロニッ
    クF68、プルロニックP94、クレモフォアEL、トゥイーン
    80またはソルトールHS 15を有する市販品から選択され
    る請求項20記載の医薬組成物。
  22. 【請求項22】さらに保存剤または保護剤を含有してな
    る請求項1〜21のいずれか1項記載の医薬組成物。
  23. 【請求項23】保存剤または保護剤がベンジルアルコー
    ルである請求項22記載の医薬組成物。
  24. 【請求項24】活性成分の最終濃度が稀薄組成物の重量
    に対して0.05%以上である、請求項1〜23のいずれか1
    項記載の組成物および充分量の生理学的に許容される希
    釈剤を含有してなる非経口投与用医薬組成物。
  25. 【請求項25】活性成分の最終濃度が稀薄組成物の重量
    に対して0.05%〜0.5%である請求項24記載の医薬組成
    物。
  26. 【請求項26】生理学的に許容される希釈剤が炭水化物
    を含有する生理食塩水から形成される請求項24または25
    記載の医薬組成物。
  27. 【請求項27】炭化水素がグルコースである請求項26記
    載の医薬組成物。
  28. 【請求項28】活性成分がアミオダロン・塩酸塩である
    請求項1〜27のいずれか1項記載の医薬組成物。
  29. 【請求項29】アミオダロン・塩酸塩3〜5重量%、オ
    ルトリン酸/モノリン酸ナトリウム緩衝液0.1モルおよ
    びポリソルベート80 1.3〜1.6重量%を含有してなる請
    求項1記載の非経口投与用医薬組成物。
  30. 【請求項30】アミオダロン・塩酸塩の最終濃度が稀薄
    組成物の重量に対して0.05%以上である、請求項29記載
    の組成物および有効量のグルコース生理食塩水を含有し
    てなる非経口投与用医薬組成物。
  31. 【請求項31】アミオダロン・塩酸塩0.05〜0.5重量%
    を含有する請求項30記載の医薬組成物。
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