JP3137987B2 - 非経口デリバリー用アミオダロン医薬組成物 - Google Patents
非経口デリバリー用アミオダロン医薬組成物Info
- Publication number
- JP3137987B2 JP3137987B2 JP09504867A JP50486797A JP3137987B2 JP 3137987 B2 JP3137987 B2 JP 3137987B2 JP 09504867 A JP09504867 A JP 09504867A JP 50486797 A JP50486797 A JP 50486797A JP 3137987 B2 JP3137987 B2 JP 3137987B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- buffer
- amiodarone
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N amiodarone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCCN(CC)CC)C(I)=C1 IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229960003234 amiodarone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 36
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 17
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 15
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 15
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 15
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 12
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- -1 alkali metal acetate Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 4
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910001463 metal phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 2
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 claims 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000656751 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 30S ribosomal protein S24e Proteins 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 20
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 16
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 13
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 13
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 8
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 8
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000020354 squash Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DZRJNLPOTUVETG-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-yl(phenyl)methanone Chemical class C=1C2=CC=CC=C2OC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 DZRJNLPOTUVETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000872 2-diethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004990 Smectic liquid crystal Substances 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- IWZKICVEHNUQTL-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogen phthalate Chemical compound [K+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O IWZKICVEHNUQTL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011537 solubilization buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般に、活性成分として置換ベンゾイルベ
ンゾフランを含有する新規医薬組成物に関する。
ンゾフランを含有する新規医薬組成物に関する。
特に、本発明は、活性成分として、アミオダロンとし
ても知られている２−ｎ−ブチル−３−［3,5−ジヨー
ド−４−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンゾイル］
ベンゾフランまたはその医薬的に許容される塩の１つ、
好ましくはその塩酸塩を含有する非経口投与用医薬組成
物に関する。
ても知られている２−ｎ−ブチル−３−［3,5−ジヨー
ド−４−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンゾイル］
ベンゾフランまたはその医薬的に許容される塩の１つ、
好ましくはその塩酸塩を含有する非経口投与用医薬組成
物に関する。
心臓血管系に対するその有益な特性について知られて
いるこの化合物は、現在、その塩酸塩の形態で、抗不整
脈薬としてかつ冠状動脈不全の基本的な治療における活
性成分として幅広く用いられる。
いるこの化合物は、現在、その塩酸塩の形態で、抗不整
脈薬としてかつ冠状動脈不全の基本的な治療における活
性成分として幅広く用いられる。
特に非経口投与用溶液の形態で、すなわち、灌流によ
る投与のための溶液に希釈することができる濃厚注射用
溶液の形態で利用可能である。
る投与のための溶液に希釈することができる濃厚注射用
溶液の形態で利用可能である。
しかしながら、その本質的な溶解性のために、アミオ
ダロン・塩酸塩は、同時に濃縮され、安定かつ希釈可能
である注射用医薬製剤の開発においてある種の問題を有
する。
ダロン・塩酸塩は、同時に濃縮され、安定かつ希釈可能
である注射用医薬製剤の開発においてある種の問題を有
する。
実際、この塩の水での溶解性は、温度に非常に左右さ
れることが観察された:20℃で、溶解度は、0.3〜0.5mg/
mlであるが、約60℃の熱い条件下では、急に100mg/mlよ
りも大きく増加する。
れることが観察された:20℃で、溶解度は、0.3〜0.5mg/
mlであるが、約60℃の熱い条件下では、急に100mg/mlよ
りも大きく増加する。
さらに、この活性成分50mg/mlを含有する水溶液の光
の散乱の研究により、高濃度でさえコロイド状構造が存
在することを証明しようとする適度な分散が示され、光
子相互関係による直径の測定により、さらに、約100nm
を中心にした群が示される。
の散乱の研究により、高濃度でさえコロイド状構造が存
在することを証明しようとする適度な分散が示され、光
子相互関係による直径の測定により、さらに、約100nm
を中心にした群が示される。
同様に、コントラスト顕微鏡を用いるアミオダロン・
塩酸塩相の濃厚水溶液の観察により、スメクチック型超
分子機構が区別される。
塩酸塩相の濃厚水溶液の観察により、スメクチック型超
分子機構が区別される。
これらの観察に従って、理論は、この溶解した活性成
分がミセル状またはむしろビコンティニュアス（bicont
inuous）構造を有することを推薦した。
分がミセル状またはむしろビコンティニュアス（bicont
inuous）構造を有することを推薦した。
加熱によって得られたこの水性「擬似溶液」は、わず
かに安定である。しかしながら、水で希釈すると、突
然、2mg/ml以下で濁った。
かに安定である。しかしながら、水で希釈すると、突
然、2mg/ml以下で濁った。
光の散乱によるかかる稀薄溶液の研究は、実際に、こ
の濃度以下での濁りの原因である大きな直径（約10,000
nm）のベシクル型構造の突然の出現を示す。
の濃度以下での濁りの原因である大きな直径（約10,000
nm）のベシクル型構造の突然の出現を示す。
結果として、希釈の間、平衡状態に相当するビコンテ
ィニュアス型のこのみかけの超分子構造を維持するのが
望ましいと思われる。
ィニュアス型のこのみかけの超分子構造を維持するのが
望ましいと思われる。
濃厚溶液（50mg/ml）の形態のアミオダロン・塩酸塩
は、現在、特に、直接注射投与用の、3mlアンプルで販
売されている。灌流において用いるためには、以下の処
方（重量％／容量）： アミオダロン・塩酸塩 ５％ ポリソルベート80 10％ ベンジルアルコール ２％ 注射用調製物のための水 83％ に相当するこのアンプルの内容量を少量（この場合、25
0ml）のグルコース生理食塩水に添加して、治療血液レ
ベルに素早く達し、該レベルを維持しなければならな
い。
は、現在、特に、直接注射投与用の、3mlアンプルで販
売されている。灌流において用いるためには、以下の処
方（重量％／容量）： アミオダロン・塩酸塩 ５％ ポリソルベート80 10％ ベンジルアルコール ２％ 注射用調製物のための水 83％ に相当するこのアンプルの内容量を少量（この場合、25
0ml）のグルコース生理食塩水に添加して、治療血液レ
ベルに素早く達し、該レベルを維持しなければならな
い。
2mg/ml以下の濃度の非経口溶液、特に、0.5〜2mg/ml
の溶液は、一般に、上記のとおり、50mg/mlのアミオダ
ロン・塩酸塩を含有する注射用溶液の希釈によって調製
される。
の溶液は、一般に、上記のとおり、50mg/mlのアミオダ
ロン・塩酸塩を含有する注射用溶液の希釈によって調製
される。
したがって、この注射可能な製剤によるアミオダロン
・塩酸塩の投与は、室温の水におけるその溶解限度の10
0倍を含有するこの活性成分の水溶液を用いる。さらに
また、灌流による投与のためには、希釈後の活性成分の
濃度がおおよそ0.5mg/ml〜2mg/mlの最大不安定性の真の
範囲内であり、結果として、安定化剤としての比較的高
濃度のポリソルベート80の存在を正当化するように、該
製剤を希釈しなければならない。
・塩酸塩の投与は、室温の水におけるその溶解限度の10
0倍を含有するこの活性成分の水溶液を用いる。さらに
また、灌流による投与のためには、希釈後の活性成分の
濃度がおおよそ0.5mg/ml〜2mg/mlの最大不安定性の真の
範囲内であり、結果として、安定化剤としての比較的高
濃度のポリソルベート80の存在を正当化するように、該
製剤を希釈しなければならない。
しかしながら、ポリソルベート80は、特に無視できな
い濃度で、ある程度まで、望ましくない生理学的効果を
生じ得ることがよく知られている。
い濃度で、ある程度まで、望ましくない生理学的効果を
生じ得ることがよく知られている。
したがって、濃縮され、前記欠点がない、例えば塩酸
塩の形態の、アミオダロンの利用可能な水溶液、または
該欠点の発生が非常に減少すると同時に治療的に有用な
濃度に希釈可能である溶液を有することができること
は、重要である。
塩の形態の、アミオダロンの利用可能な水溶液、または
該欠点の発生が非常に減少すると同時に治療的に有用な
濃度に希釈可能である溶液を有することができること
は、重要である。
これらの欠点を解消する試みが既に行われたが、問題
点に対してほんの一部の溶液が証明されたのみである。
点に対してほんの一部の溶液が証明されたのみである。
例えば、国際特許出願WO 93/19753には、熱い条件下
で調製され、次いで、冷却された、pHを3.2〜4.6、より
一般的には3.2〜3.8に維持する水性酢酸緩衝液系中の活
性成分15〜50mg/ml、さらに詳しくは溶液25〜50mg/mlを
含有する非経口投与用の濃厚アミオダロン組成物、すな
わち、注射用溶液が提案されている。
で調製され、次いで、冷却された、pHを3.2〜4.6、より
一般的には3.2〜3.8に維持する水性酢酸緩衝液系中の活
性成分15〜50mg/ml、さらに詳しくは溶液25〜50mg/mlを
含有する非経口投与用の濃厚アミオダロン組成物、すな
わち、注射用溶液が提案されている。
フタル酸緩衝液（0.1M;pH3.5〜3.8）中、加熱したア
ミオダロン溶液を冷却した後に沈殿物が形成されるが、
リン酸緩衝液（0.1M;pH3.5〜3.8）中で予備加熱された
この活性成分の溶液を冷却すると全てのpHでゲルが形成
されることも開示されている。
ミオダロン溶液を冷却した後に沈殿物が形成されるが、
リン酸緩衝液（0.1M;pH3.5〜3.8）中で予備加熱された
この活性成分の溶液を冷却すると全てのpHでゲルが形成
されることも開示されている。
上記特許出願は、0.10〜0.15mg/mlのアミオダロンを
含有する、灌流による投与のための稀薄溶液の例も開示
している。しかしながら、これらの稀薄溶液は、系とし
て挙げられている25〜50mg/ml溶液などの濃厚溶液から
調製されないが、生理食塩水／デキストロース溶液に導
入した、pH3.8の酢酸緩衝液中10〜15mg/mlの活性成分を
含有する貯蔵溶液から調製された。
含有する、灌流による投与のための稀薄溶液の例も開示
している。しかしながら、これらの稀薄溶液は、系とし
て挙げられている25〜50mg/ml溶液などの濃厚溶液から
調製されないが、生理食塩水／デキストロース溶液に導
入した、pH3.8の酢酸緩衝液中10〜15mg/mlの活性成分を
含有する貯蔵溶液から調製された。
実際、非経口投与のためには、結果として、直接注射
による投与のために濃縮したものおよび静脈灌流による
投与のための溶液への希釈のための比較的濃縮されてい
ないものの２種類の貯蔵溶液を必要とする。
による投与のために濃縮したものおよび静脈灌流による
投与のための溶液への希釈のための比較的濃縮されてい
ないものの２種類の貯蔵溶液を必要とする。
さらにまた、得られた非経口投与用稀薄溶液は、治療
に用いるのに困難となるか、または許容されなくなる大
きな欠点を有している。実際、静脈灌流によるアミオダ
ロン・塩酸塩の投与のために推奨される日用量、すなわ
ち、５〜20mg/kg/日およびその高い割合の希釈を仮定す
れば、0.10〜0.15mg/mlの活性成分を含有する上記特許
出願における実施例に挙げられている溶液は、非常に多
量に、製薬プラクティスにおいて問題にならない１日当
たり平均４〜５リットルを投与されるべきである。
に用いるのに困難となるか、または許容されなくなる大
きな欠点を有している。実際、静脈灌流によるアミオダ
ロン・塩酸塩の投与のために推奨される日用量、すなわ
ち、５〜20mg/kg/日およびその高い割合の希釈を仮定す
れば、0.10〜0.15mg/mlの活性成分を含有する上記特許
出願における実施例に挙げられている溶液は、非常に多
量に、製薬プラクティスにおいて問題にならない１日当
たり平均４〜５リットルを投与されるべきである。
本発明に関係して行われた予備研究は、前記特許出願
において提案された濃厚非経口溶液または稀薄非経口溶
液の限界を明らかに示した。
において提案された濃厚非経口溶液または稀薄非経口溶
液の限界を明らかに示した。
例えば、pH3.2〜3.8の酢酸緩衝液中の15〜50mg/ml溶
液などのアミオダロン・塩酸塩の濃厚溶液は、非常に乳
光を発する溶液または乳白色の溶液を形成せずにグルコ
ース−生理食塩水で1mg/ml以上に希釈されることができ
ないことを示すことができた。
液などのアミオダロン・塩酸塩の濃厚溶液は、非常に乳
光を発する溶液または乳白色の溶液を形成せずにグルコ
ース−生理食塩水で1mg/ml以上に希釈されることができ
ないことを示すことができた。
他方、この活性成分の10〜15mg/ml溶液は、グルコー
ス−生理食塩水で0.10〜0.15mg/ml未満によく希釈され
ることができるが、強い濁りの出現なしで0.5〜0.8mg/m
lの特に臨界的な濃度域で希釈を行うことができない。
ス−生理食塩水で0.10〜0.15mg/ml未満によく希釈され
ることができるが、強い濁りの出現なしで0.5〜0.8mg/m
lの特に臨界的な濃度域で希釈を行うことができない。
最後に、熱い条件下で調製されたこれらの濃厚溶液
は、非常に正確な温度、すなわち、61℃±１℃の観察の
他に、著しい濁りの出現および非再現性組成物の形成の
危険性があることを必要とする。
は、非常に正確な温度、すなわち、61℃±１℃の観察の
他に、著しい濁りの出現および非再現性組成物の形成の
危険性があることを必要とする。
これらの結果は、前記特許出願による非経口投与に必
要とされる貯蔵溶液の二重性、およびこの同特許出願に
おいて提案された灌流による投与のための組成物の特に
高い希釈の両方を説明する。
要とされる貯蔵溶液の二重性、およびこの同特許出願に
おいて提案された灌流による投与のための組成物の特に
高い希釈の両方を説明する。
結果として、治療的に許容される濃度に希釈可能であ
り、かつ、上記欠点がない、アミオダロンの、好ましく
はその塩酸塩などのその医薬的に許容される塩の１つの
形態での濃厚注射用製剤のための研究は、疑いもなく、
関心のあるままである。
り、かつ、上記欠点がない、アミオダロンの、好ましく
はその塩酸塩などのその医薬的に許容される塩の１つの
形態での濃厚注射用製剤のための研究は、疑いもなく、
関心のあるままである。
今、本発明によると、驚くべきことに、直接注射で、
または、例えばグルコース生理食塩水溶液中などでの適
切な希釈の後に灌流によって用いることができる、アミ
オダロンの、特にその塩酸塩の形態での濃厚水溶液、好
ましくは、30〜50mg/mlまたは３〜５重量％の溶液を実
際に得ることができることを見いだした。
または、例えばグルコース生理食塩水溶液中などでの適
切な希釈の後に灌流によって用いることができる、アミ
オダロンの、特にその塩酸塩の形態での濃厚水溶液、好
ましくは、30〜50mg/mlまたは３〜５重量％の溶液を実
際に得ることができることを見いだした。
したがって、適切な緩衝溶液中の充分量の界面活性剤
のアミオダロンの、好ましくは塩酸塩などの医薬的に許
容される塩の形態での溶液への添加が、灌流による投与
のための医薬組成物を形成するために所望により0.5〜2
mg/mlまたは0.05〜0.2重量％の臨界域まで希釈すること
ができる活性成分の透明で安定な濃厚溶液を形成するこ
とができることを示すことができた。
のアミオダロンの、好ましくは塩酸塩などの医薬的に許
容される塩の形態での溶液への添加が、灌流による投与
のための医薬組成物を形成するために所望により0.5〜2
mg/mlまたは0.05〜0.2重量％の臨界域まで希釈すること
ができる活性成分の透明で安定な濃厚溶液を形成するこ
とができることを示すことができた。
結果として、本発明は、 最終組成物の重量に対して1.5〜８％、好ましくは３
〜５％のアミオダロンまたはその医薬的に許容される塩
の１つ、特にその塩酸塩からなる活性成分、 組成物のpHを2.4〜3.8に維持することができる生理学
的に許容される緩衝溶液、 非イオン性親水性界面活性剤 を含有してなる非経口投与用医薬組成物に関する。
〜５％のアミオダロンまたはその医薬的に許容される塩
の１つ、特にその塩酸塩からなる活性成分、 組成物のpHを2.4〜3.8に維持することができる生理学
的に許容される緩衝溶液、 非イオン性親水性界面活性剤 を含有してなる非経口投与用医薬組成物に関する。
説明の残りの部分および同様に請求の範囲において、
特記する以外は、本発明の組成物を形成する種々の成
分、すなわち、活性成分、緩衝媒体および界面活性剤の
パーセンテージは、これが濃縮または希釈のいずれの場
合であっても全て、重量比、すなわち、最終組成物の重
量に対する％を表す。
特記する以外は、本発明の組成物を形成する種々の成
分、すなわち、活性成分、緩衝媒体および界面活性剤の
パーセンテージは、これが濃縮または希釈のいずれの場
合であっても全て、重量比、すなわち、最終組成物の重
量に対する％を表す。
一般に、緩衝溶液は、活性成分を溶解することがで
き、組成物のpHを2.4〜3.8、好ましくは3.2〜3.8に維持
することができる生理学的に許容される水溶液から選択
される。
き、組成物のpHを2.4〜3.8、好ましくは3.2〜3.8に維持
することができる生理学的に許容される水溶液から選択
される。
実際、2.4以下のpH値は、患者によって耐えることが
できず、3.8以上のpH値は、活性成分、特にアミオダロ
ン・塩酸塩の濃厚組成物の不安定性が非イオン性親水性
界面活性剤の存在下でさえ記録され、これが著しい濁り
においておよびゲルの形成においてさえ反映されるの
で、適合しないことが判明する。
できず、3.8以上のpH値は、活性成分、特にアミオダロ
ン・塩酸塩の濃厚組成物の不安定性が非イオン性親水性
界面活性剤の存在下でさえ記録され、これが著しい濁り
においておよびゲルの形成においてさえ反映されるの
で、適合しないことが判明する。
したがって、本発明に関して用いることができる緩衝
液系は、例えば、約3.5でpHを安定化することが可能で
ある酢酸／酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムなどの酢
酸アルカリ金属の水溶液、2.4〜3.3でpHの相当な安定化
を行うことが可能なリン酸／リン酸一カリウム／クエン
酸混合物からなるマック・イルバイン（Mac Ilvaine）
緩衝液の水溶液、または、オルトリン酸／例えばリン酸
一ナトリウムまたはリン酸一カリウムなどのリン酸一ア
ルカリ金属の水溶液、またはグリシン／塩酸などの強酸
の水溶液であり、これらの緩衝溶液は、約3.3で有効なp
Hを維持することができる。
液系は、例えば、約3.5でpHを安定化することが可能で
ある酢酸／酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムなどの酢
酸アルカリ金属の水溶液、2.4〜3.3でpHの相当な安定化
を行うことが可能なリン酸／リン酸一カリウム／クエン
酸混合物からなるマック・イルバイン（Mac Ilvaine）
緩衝液の水溶液、または、オルトリン酸／例えばリン酸
一ナトリウムまたはリン酸一カリウムなどのリン酸一ア
ルカリ金属の水溶液、またはグリシン／塩酸などの強酸
の水溶液であり、これらの緩衝溶液は、約3.3で有効なp
Hを維持することができる。
ほとんどの場合、緩衝溶液のイオン強度は、選択され
る緩衝液系に依存して0.08モル〜0.3モル、好ましく
は、0.1〜0.3モルであろうし、媒体中の塩濃度は、0.3
モルを超えると本発明の組成物の安定性を破壊する危険
性および製剤の高浸透圧を生じる危険性を冒すが、0.08
モル以下の濃度では緩衝液効果が存在しなくなる。
る緩衝液系に依存して0.08モル〜0.3モル、好ましく
は、0.1〜0.3モルであろうし、媒体中の塩濃度は、0.3
モルを超えると本発明の組成物の安定性を破壊する危険
性および製剤の高浸透圧を生じる危険性を冒すが、0.08
モル以下の濃度では緩衝液効果が存在しなくなる。
例えば、オルトリン酸／リン酸一ナトリウムまたはリ
ン酸一カリウムなどのリン酸一アルカリ金属に関しては
0.1〜0.15モル；酢酸／酢酸ナトリウムまたは酢酸カリ
ウムなどの酢酸アルカリ金属に関しては0.1〜0.3モル、
またはグリシン／塩酸などの強酸に関しては0.2モルの
水性緩衝溶液が挙げられる。
ン酸一カリウムなどのリン酸一アルカリ金属に関しては
0.1〜0.15モル；酢酸／酢酸ナトリウムまたは酢酸カリ
ウムなどの酢酸アルカリ金属に関しては0.1〜0.3モル、
またはグリシン／塩酸などの強酸に関しては0.2モルの
水性緩衝溶液が挙げられる。
他方、クエン酸／クエン酸ナトリウムまたはフタル酸
水素カリウムなどの緩衝液は、所望の域でpHを維持する
ことが可能であるが、本発明の界面活性剤の存在下でさ
え適していないことを証明し、活性成分は、これらの緩
衝溶液に溶解しない。
水素カリウムなどの緩衝液は、所望の域でpHを維持する
ことが可能であるが、本発明の界面活性剤の存在下でさ
え適していないことを証明し、活性成分は、これらの緩
衝溶液に溶解しない。
界面活性剤に関しては、一般に、一般に、Griffin W.
C.［J.Soc.Cosm.Chem.,1,311（1949）］による系による
分子における親水性基および親油性基の割合を反映する
その「HLB」値で定義される親水性／親油性平衡が、13
〜29、好ましくは13〜17である非イオン性親水性化合物
から選択される。
C.［J.Soc.Cosm.Chem.,1,311（1949）］による系による
分子における親水性基および親油性基の割合を反映する
その「HLB」値で定義される親水性／親油性平衡が、13
〜29、好ましくは13〜17である非イオン性親水性化合物
から選択される。
一般に、この非イオン性親水性界面活性剤は、0.5％
〜２％の量で、好ましくは0.9〜1.5％の濃度で、本発明
の非経口組成物中に一体化される。
〜２％の量で、好ましくは0.9〜1.5％の濃度で、本発明
の非経口組成物中に一体化される。
このタイプの界面活性剤は、例えば、商標名プルロニ
ック（Pluronic ）P94（HLB:13.5）およびプルロニッ
クF68（HLB:29）の下に販売されているものなどの酸化
エチレン／酸化プロピレン共重合体、商標名クレモフォ
ア（Cremophor ）EL（HLB:13）の下に販売されている
ものなどのポリエトキシル化ヒマシ油、商標名トゥイー
ン（Tween ）80の下に販売されているポリソルベート8
0（HLB:15）などのエトキシル化ポリソルベート、また
は、商標名ソルトール（Solutol ）HS 15の下に販売さ
れているポリエチレンヒドロキシステアレート−660（H
LB:13）などのポリエチレンヒドロキシステアレートで
ある。
ック（Pluronic ）P94（HLB:13.5）およびプルロニッ
クF68（HLB:29）の下に販売されているものなどの酸化
エチレン／酸化プロピレン共重合体、商標名クレモフォ
ア（Cremophor ）EL（HLB:13）の下に販売されている
ものなどのポリエトキシル化ヒマシ油、商標名トゥイー
ン（Tween ）80の下に販売されているポリソルベート8
0（HLB:15）などのエトキシル化ポリソルベート、また
は、商標名ソルトール（Solutol ）HS 15の下に販売さ
れているポリエチレンヒドロキシステアレート−660（H
LB:13）などのポリエチレンヒドロキシステアレートで
ある。
所望により、本発明組成物は、１以上のさらなる成
分、特に、殺菌剤などの保存剤または保護剤を含有して
なる。
分、特に、殺菌剤などの保存剤または保護剤を含有して
なる。
例えば、最終組成物の重量に対して低い割合、すなわ
ち１％までのベンジルアルコールが挙げられる。
ち１％までのベンジルアルコールが挙げられる。
形成された本発明の組成物は、長期間貯蔵することが
でき、直接注射による投与のために有効に用いることが
できる相当な安定性によって特徴付けられる。
でき、直接注射による投与のために有効に用いることが
できる相当な安定性によって特徴付けられる。
この態様では、注射による投与のための本発明の好ま
しい組成物は、アミオダロン・塩酸塩などの活性成分３
〜５％、オルトリン酸／モノリン酸ナトリウム緩衝溶液
0.1モルおよびポリソルベート80 1.3〜1.6％を含有す
る。
しい組成物は、アミオダロン・塩酸塩などの活性成分３
〜５％、オルトリン酸／モノリン酸ナトリウム緩衝溶液
0.1モルおよびポリソルベート80 1.3〜1.6％を含有す
る。
本発明の医薬組成物は、適切な緩衝溶液から形成され
た媒体、選択された非イオン性親水性界面活性剤および
活性成分を60〜70℃の温度に加熱し、次いで、形成され
た医薬組成物を室温に冷却することによって慣用的に得
られる。
た媒体、選択された非イオン性親水性界面活性剤および
活性成分を60〜70℃の温度に加熱し、次いで、形成され
た医薬組成物を室温に冷却することによって慣用的に得
られる。
この透明な外観の組成物は、61℃±１℃の非常に狭い
範囲が厳格に固守されなければならない上記特許出願に
対して、考慮される範囲内のいずれの温度でも調製され
る。
範囲が厳格に固守されなければならない上記特許出願に
対して、考慮される範囲内のいずれの温度でも調製され
る。
本発明に関して、静脈灌流による投与のために、本発
明の注射用組成を活性成分の濃度を、乳光発生の恐れを
伴わずに、稀薄組成物の重量に対して少なくとも最低0.
05％に低下させるように希釈することができることも観
察された。
明の注射用組成を活性成分の濃度を、乳光発生の恐れを
伴わずに、稀薄組成物の重量に対して少なくとも最低0.
05％に低下させるように希釈することができることも観
察された。
結果として、別の態様によると、本発明は、 アミオダロン、好ましくはその医薬的に許容される塩
の１つの形態、特に塩酸塩からなる活性成分1.5％〜８
％、特に、３〜５％、 本発明の注射用濃厚組成物について前記した緩衝溶液
および界面活性剤などの緩衝溶液および非イオン性親水
性界面活性剤 ならびに充分量の生理学的に許容される希釈剤を含有し
てなる、活性成分の合計濃度が0.05％以上である非経口
投与用医薬組成物に関する。
の１つの形態、特に塩酸塩からなる活性成分1.5％〜８
％、特に、３〜５％、 本発明の注射用濃厚組成物について前記した緩衝溶液
および界面活性剤などの緩衝溶液および非イオン性親水
性界面活性剤 ならびに充分量の生理学的に許容される希釈剤を含有し
てなる、活性成分の合計濃度が0.05％以上である非経口
投与用医薬組成物に関する。
好ましくは、本発明の稀薄組成物は、活性成分0.05％
〜0.5％、通常0.08〜0.2％を含有してなるが、生理学的
に許容される希釈剤は、一般に、グルコース（もしくは
デキストロース）またはソルビトールなどの炭水化物を
含有する生理食塩溶液から形成される。
〜0.5％、通常0.08〜0.2％を含有してなるが、生理学的
に許容される希釈剤は、一般に、グルコース（もしくは
デキストロース）またはソルビトールなどの炭水化物を
含有する生理食塩溶液から形成される。
本発明の組成物の特徴および長所は、実施例として挙
げられる組成物から以下の説明に照らして明らかになる
であろう。
げられる組成物から以下の説明に照らして明らかになる
であろう。
Ｉ−本発明組成物の濁度の測定 グルコース生理食塩水で希釈していてもしていなくて
もよい本発明のアミオダロン・塩酸塩溶液の濁度を比濁
分析法により測定するために行われた種々の試験結果を
以下に記載する。
もよい本発明のアミオダロン・塩酸塩溶液の濁度を比濁
分析法により測定するために行われた種々の試験結果を
以下に記載する。
このために、0.001〜1999比濁度単位（NTU）の濁度を
測定する能力を有する実験濁度計を用いた。
測定する能力を有する実験濁度計を用いた。
試験は、研究しようとする溶液を光が通過するよう
に、550±50nmの波長の光線を向けることからなってい
た。
に、550±50nmの波長の光線を向けることからなってい
た。
次いで、90゜の角度で散乱した光、入射光の方向に対
して30゜の角度で散乱した光、および溶液を透過した光
を検出器によって測定する。
して30゜の角度で散乱した光、および溶液を透過した光
を検出器によって測定する。
結果をNTUで表し、以下とおり解釈される： ａ）酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体における処方 以下の処方： アミオダロン・塩酸塩 5.00％ 酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体（0.1M;pH3.6） 93.10％ プルロニックF68 1.90％ からなるアミオダロン・塩酸塩の濃厚溶液の濁度結果
を、種々の温度、すなわち、５℃、25℃および35℃で１
カ月間貯蔵した後に測定した。
を、種々の温度、すなわち、５℃、25℃および35℃で１
カ月間貯蔵した後に測定した。
５重量％のグルコース生理食塩水中での0.1％アミオ
ダロン・塩酸塩の濃度が得られるまで希釈した同一溶液
を用いて開始し、同一条件下で同一実験を行った。
ダロン・塩酸塩の濃度が得られるまで希釈した同一溶液
を用いて開始し、同一条件下で同一実験を行った。
各々の場合、濁度の測定時の活性成分の濃度をアッセ
イした。
イした。
得られた結果は、以下のとおりである： ｂ）オルトリン酸／リン酸一ナトリウム緩衝媒体にお
ける処方 ５重量％のグルコース生理食塩水中のアミオダロン・
塩酸塩濃度0.10％、0.06％または0.05％が得られるまで
希釈した、以下の処方： アミオダロン・塩酸塩 5.00％ オルトリン酸／リン酸一ナトリウム緩衝媒体 （0.1M;pH＝3.3） 93.58％ ポリソルビトール80 1.42％ からなる濃厚組成物から調製したアミオダロン・塩酸塩
溶液の濁度測定は、以下の結果であった： これらの試験では、不純物は検出されなかった。
ける処方 ５重量％のグルコース生理食塩水中のアミオダロン・
塩酸塩濃度0.10％、0.06％または0.05％が得られるまで
希釈した、以下の処方： アミオダロン・塩酸塩 5.00％ オルトリン酸／リン酸一ナトリウム緩衝媒体 （0.1M;pH＝3.3） 93.58％ ポリソルビトール80 1.42％ からなる濃厚組成物から調製したアミオダロン・塩酸塩
溶液の濁度測定は、以下の結果であった： これらの試験では、不純物は検出されなかった。
他の試験は、オルトリン酸／リン酸一ナトリウム緩衝
媒体中の以下の処方： アミオダロン・塩酸塩 5.00％ オルトリン酸／リン酸一ナトリウム緩衝媒体（0.1
M;pH＝3.3） 93.58％ 関連界面活性剤：クレモフォアELまたはソルトール
HS 15 1.42％ のアミオダロン・塩酸塩の濃厚溶液を用いて５重量％の
グルコース生理食塩水中のアミオダロン・塩酸塩の濃度
0.05％が得られるまで希釈した後に行った。
媒体中の以下の処方： アミオダロン・塩酸塩 5.00％ オルトリン酸／リン酸一ナトリウム緩衝媒体（0.1
M;pH＝3.3） 93.58％ 関連界面活性剤：クレモフォアELまたはソルトール
HS 15 1.42％ のアミオダロン・塩酸塩の濃厚溶液を用いて５重量％の
グルコース生理食塩水中のアミオダロン・塩酸塩の濃度
0.05％が得られるまで希釈した後に行った。
両方の場合、濁度0.4NTUを記録した。
II−比較実験 ａ）直接注射用濃厚アミオダロン・塩酸塩組成物 前記特許出願によって代表される従来技術による濃厚
アミオダロン・塩酸塩組成物および本発明の組成物の間
で行った比較実験は、以下に報告される結果を得た： これらの結果は、従来の組成物と対照して活性成分５％
を含有する本発明組成物が非常に低い濁度を有すること
を示す。濁度は、一般に、注射についての問題を生じる
可能性があり、および投与しようとする溶液において安
定性の欠如を生じる可能性がある大きな塊の存在を示す
ので、本発明組成物は、従来技術の組成物よりも効果的
に優れている。
アミオダロン・塩酸塩組成物および本発明の組成物の間
で行った比較実験は、以下に報告される結果を得た： これらの結果は、従来の組成物と対照して活性成分５％
を含有する本発明組成物が非常に低い濁度を有すること
を示す。濁度は、一般に、注射についての問題を生じる
可能性があり、および投与しようとする溶液において安
定性の欠如を生じる可能性がある大きな塊の存在を示す
ので、本発明組成物は、従来技術の組成物よりも効果的
に優れている。
ｂ）静脈灌流のための稀薄アミオダロン・塩酸塩組成
物 前記特許出願によって代表される従来技術および５重
量％グルコース生理食塩水を用いて本発明の各濃厚アミ
オダロン・塩酸塩溶液の希釈によって得られた組成物を
用いることによって、上記試験と同様の比較実験を行っ
た。
物 前記特許出願によって代表される従来技術および５重
量％グルコース生理食塩水を用いて本発明の各濃厚アミ
オダロン・塩酸塩溶液の希釈によって得られた組成物を
用いることによって、上記試験と同様の比較実験を行っ
た。
希釈直後に測定された結果を以下に記載する： これらの結果は、本発明の濃厚組成物をグルコース生理
食塩水中で0.050％〜0.075％の域内に正当に希釈するこ
とができるが、他方、これらの同一濃度に希釈した場
合、従来技術の濃厚組成物が外観上非常に乳光を発する
かまたは乳白色でさえある溶液を生じることを示す。
食塩水中で0.050％〜0.075％の域内に正当に希釈するこ
とができるが、他方、これらの同一濃度に希釈した場
合、従来技術の濃厚組成物が外観上非常に乳光を発する
かまたは乳白色でさえある溶液を生じることを示す。
５重量％のグルコース生理食塩水中で希釈することに
よって、アミオダロン・塩酸塩５％を含有する濃厚溶液
から調製された溶液、水溶液または緩衝溶液を用いて、
比較実験を行った。
よって、アミオダロン・塩酸塩５％を含有する濃厚溶液
から調製された溶液、水溶液または緩衝溶液を用いて、
比較実験を行った。
以下の結果を得た： したがって、緩衝媒体単独における濃厚アミオダロン・
塩酸塩溶液は、非常に多くの濁りを出現させずに臨界域
内に正当に希釈することができないことが観察される。
塩酸塩溶液は、非常に多くの濁りを出現させずに臨界域
内に正当に希釈することができないことが観察される。
しかしながら、この可溶化緩衝媒体に添加した少量の
非イオン性界面活性剤は、得られた濃厚アミオダロン・
塩酸塩溶液の希釈を可能にするが、一方、水溶液に添加
した同一量の非イオン性界面活性剤は、形成された濃厚
溶液を希釈させない。
非イオン性界面活性剤は、得られた濃厚アミオダロン・
塩酸塩溶液の希釈を可能にするが、一方、水溶液に添加
した同一量の非イオン性界面活性剤は、形成された濃厚
溶液を希釈させない。
これらの結果は、明らかに、緩衝媒体および非イオン
性界面活性剤の間に働く相乗効果を示す。
性界面活性剤の間に働く相乗効果を示す。
緩衝媒体／非イオン性界面活性剤成分において示され
たこの相乗効果によって、非経口組成物は、特に、従来
技術とは対照的に、オルトリン酸／リン酸一アルカリ金
属媒体中で処方されて、濃厚または稀薄活性成分組成物
を調製する。
たこの相乗効果によって、非経口組成物は、特に、従来
技術とは対照的に、オルトリン酸／リン酸一アルカリ金
属媒体中で処方されて、濃厚または稀薄活性成分組成物
を調製する。
以下の非限定実施例は、本発明の組成物を説明する。
実施例１ 注射用濃厚アミオダロン・塩酸塩組成物 以下のプロセスの適用によって、以下の処方： アミオダロン・塩酸塩 5g オルトリン酸／リン酸一ナトリウム緩衝媒体（0.1
M;pH＝3.3） 93.575g ポリソルベート80 1.425g に相当する合計重量100gの注射用医薬組成物を調製す
る： まず、水100mlにリン酸一ナトリウム（NaH2PO4）1.56
gを溶解させ、次いで、モルオルトリン酸を添加するこ
とによってpHを調節することによって、pH＝3.3の0.1M
緩衝液を調製する。
M;pH＝3.3） 93.575g ポリソルベート80 1.425g に相当する合計重量100gの注射用医薬組成物を調製す
る： まず、水100mlにリン酸一ナトリウム（NaH2PO4）1.56
gを溶解させ、次いで、モルオルトリン酸を添加するこ
とによってpHを調節することによって、pH＝3.3の0.1M
緩衝液を調製する。
次いで、上記緩衝液98.5gをポリソルベート80 1.5gに
添加し、次いで、得られた媒体95gをアミオダロン・塩
酸塩5gに添加する。
添加し、次いで、得られた媒体95gをアミオダロン・塩
酸塩5gに添加する。
次いで、該混合物を60〜70℃の水浴上で15分間撹拌し
つつ加熱し、次いで、室温に冷却させる。
つつ加熱し、次いで、室温に冷却させる。
実施例２〜14 注射用濃厚アミオダロン・塩酸塩組成物 特に非イオン性親水性界面活性剤の性質を変える以外
は、実施例１と同様の方法に従って、合計重量100gの以
下の組成物を調製する： 実施例２ アミオダロン・塩酸塩 5g 酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体 （0.1M;pH＝3.6） 93.1g プルロニックF68 1.9g 実施例３ アミオダロン・塩酸塩 5g オルトリン酸／オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体（0.1M;pH＝3.3） 93.575g クレモフォアEL 1.425g 実施例４ アミオダロン・塩酸塩 5g オルトリン酸／オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体（0.1M;pH＝3.3） 93.575g ソルトールHS 15 1.425g 実施例５ アミオダロン・塩酸塩 5g オルトリン酸／オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体（0.1M;pH＝3.3） 93.575g プルロニックP 94 1.425g 実施例６ アミオダロン・塩酸塩 5g オルトリン酸／オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体（0.15M;pH＝3.3） 93.575g ポリソルベート80 1.425g 実施例７ アミオダロン・塩酸塩 5g 酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体 （0.3M;pH＝3.5） 93.575g ポリソルベート80 1.425g 実施例８ アミオダロン・塩酸塩 5g グリシン／塩酸緩衝媒体 （0.2M;pH＝3.3） 94.05g ポリソルベート80 0.95g 実施例９ アミオダロン・塩酸塩 5g 酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体 （0.1M;pH＝3.5） 94.05g ソルトールHS 15 0.95g 実施例10 アミオダロン・塩酸塩 5g 酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体 （0.1M;pH＝3.5） 94.05g クレモフォアEL 0.95g 実施例11 アミオダロン・塩酸塩 5g 酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体 （0.1M;pH＝3.5） 93.575g プルロニックP 94 1.425g 実施例12 アミオダロン・塩酸塩 5g マック・イルバイン緩衝媒体（pH＝3.3） 94.05g ポリソルベート80 0.95g 実施例13 アミオダロン・塩酸塩 5g マック・イルバイン緩衝媒体（pH＝2.4） 94.05g ポリソルベート80 0.95g 実施例14 アミオダロン・塩酸塩 1.5g オルトリン酸／オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体（0.1M;pH＝3.3） 97.0225g ポリソルベート80 1.4775g 実施例15 アミオダロン・塩酸塩 3g オルトリン酸／オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体（0.1M;pH＝3.3） 95.545g ポリソルベート80 1.455g 実施例16 アミオダロン・塩酸塩 8g 酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体 （0.1M;pH＝3.5） 90.62g ポリソルベート80 1.38g 実施例17 アミオダロン・塩酸塩の注射投与用投与単位 実施例１で調製した無菌アミオダロン・塩酸塩組成物
3mlを無菌ガラスアンプル中に導入する。ついて、該ア
ンプルを無菌条件下で密封して、50mg/mlのアンプル・
塩酸塩または５％のこの活性成分を含有する投与単位を
調製する。
は、実施例１と同様の方法に従って、合計重量100gの以
下の組成物を調製する： 実施例２ アミオダロン・塩酸塩 5g 酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体 （0.1M;pH＝3.6） 93.1g プルロニックF68 1.9g 実施例３ アミオダロン・塩酸塩 5g オルトリン酸／オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体（0.1M;pH＝3.3） 93.575g クレモフォアEL 1.425g 実施例４ アミオダロン・塩酸塩 5g オルトリン酸／オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体（0.1M;pH＝3.3） 93.575g ソルトールHS 15 1.425g 実施例５ アミオダロン・塩酸塩 5g オルトリン酸／オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体（0.1M;pH＝3.3） 93.575g プルロニックP 94 1.425g 実施例６ アミオダロン・塩酸塩 5g オルトリン酸／オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体（0.15M;pH＝3.3） 93.575g ポリソルベート80 1.425g 実施例７ アミオダロン・塩酸塩 5g 酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体 （0.3M;pH＝3.5） 93.575g ポリソルベート80 1.425g 実施例８ アミオダロン・塩酸塩 5g グリシン／塩酸緩衝媒体 （0.2M;pH＝3.3） 94.05g ポリソルベート80 0.95g 実施例９ アミオダロン・塩酸塩 5g 酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体 （0.1M;pH＝3.5） 94.05g ソルトールHS 15 0.95g 実施例10 アミオダロン・塩酸塩 5g 酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体 （0.1M;pH＝3.5） 94.05g クレモフォアEL 0.95g 実施例11 アミオダロン・塩酸塩 5g 酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体 （0.1M;pH＝3.5） 93.575g プルロニックP 94 1.425g 実施例12 アミオダロン・塩酸塩 5g マック・イルバイン緩衝媒体（pH＝3.3） 94.05g ポリソルベート80 0.95g 実施例13 アミオダロン・塩酸塩 5g マック・イルバイン緩衝媒体（pH＝2.4） 94.05g ポリソルベート80 0.95g 実施例14 アミオダロン・塩酸塩 1.5g オルトリン酸／オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体（0.1M;pH＝3.3） 97.0225g ポリソルベート80 1.4775g 実施例15 アミオダロン・塩酸塩 3g オルトリン酸／オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体（0.1M;pH＝3.3） 95.545g ポリソルベート80 1.455g 実施例16 アミオダロン・塩酸塩 8g 酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体 （0.1M;pH＝3.5） 90.62g ポリソルベート80 1.38g 実施例17 アミオダロン・塩酸塩の注射投与用投与単位 実施例１で調製した無菌アミオダロン・塩酸塩組成物
3mlを無菌ガラスアンプル中に導入する。ついて、該ア
ンプルを無菌条件下で密封して、50mg/mlのアンプル・
塩酸塩または５％のこの活性成分を含有する投与単位を
調製する。
実施例18 灌流用稀薄アミオダロン・塩酸塩組成物 ５重量％の濃度で等張性注射用グルコース溶液250ml
に実施例１の注射用５％アミオダロン・塩酸塩組成物3m
lまたは実施例17のアンプルの内容物を添加することに
よって静脈灌流用非経口溶液を調製する。
に実施例１の注射用５％アミオダロン・塩酸塩組成物3m
lまたは実施例17のアンプルの内容物を添加することに
よって静脈灌流用非経口溶液を調製する。
この方法で、アミオダロン・塩酸塩0.6mg/mlまたはこ
の活性成分0.06％を含有する完全に透明な非経口溶液を
調製する。
の活性成分0.06％を含有する完全に透明な非経口溶液を
調製する。
実施例19 灌流用稀薄アミオダロン・塩酸塩組成物 ５重量％の濃度で等張性注射用グルコース溶液250ml
に実施例１の注射用５％アミオダロン・塩酸塩組成物3m
lまたは実施例17の２つのアンプルの内容物を添加する
ことによって静脈還流用非経口溶液を調製する。
に実施例１の注射用５％アミオダロン・塩酸塩組成物3m
lまたは実施例17の２つのアンプルの内容物を添加する
ことによって静脈還流用非経口溶液を調製する。
この方法で、アミオダロン・塩酸塩1.2mg/mlまたはこ
の活性成分0.12％を含有する完全に透明な非経口溶液を
得る。
の活性成分0.12％を含有する完全に透明な非経口溶液を
得る。
実施例20 灌流用稀薄アミオダロン・塩酸塩組成物 ５重量％の濃度で等張性注射用グルコース溶液に適切
な量の実施例２〜16の注射用濃厚組成物を導入すること
によって、アミオダロン・塩酸塩0.5〜5mg/ml、すなわ
ち、この活性成分0.05％〜0.5％を含有する静脈灌流用
非経口溶液を調製する。
な量の実施例２〜16の注射用濃厚組成物を導入すること
によって、アミオダロン・塩酸塩0.5〜5mg/ml、すなわ
ち、この活性成分0.05％〜0.5％を含有する静脈灌流用
非経口溶液を調製する。
得られた非経口溶液は、完全に透明である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 47/44 47/44 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/343 A61K 9/08 A61K 47/02 A61K 47/10 A61K 47/12 A61K 47/26 A61K 47/44 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (31)
- 【請求項１】アミオダロンまたはその医薬的に許容され
る塩の１つからなる活性成分1.5〜８重量、 活性成分を溶解することができ、組成物のpHを2.4〜3.8
に維持することができる生理学的に許容される緩衝液、 非イオン性親水性界面活性剤 を含有してなる非経口投与用医薬組成物。 - 【請求項２】活性成分３〜５％を含有する請求項１記載
の医薬組成物。 - 【請求項３】緩衝液が酢酸／酢酸アルカリ金属水溶液で
ある請求項１または２記載の医薬組成物。 - 【請求項４】緩衝液がオルトリン酸／リン酸一アルカリ
金属水溶液である請求項１または２記載の医薬組成物。 - 【請求項５】緩衝液が水性マック・イルバイン緩衝液で
ある請求項１または２記載の医薬組成物。 - 【請求項６】緩衝液がグリシン／強酸水溶液である請求
項１または２記載の医薬組成物。 - 【請求項７】酢酸／酢酸アルカリ金属緩衝液がpHを3.5
に維持する請求項３記載の医薬組成物。 - 【請求項８】オルトリン酸／リン酸一アルカリ金属緩衝
液がpHを3.3に維持する請求項４記載の医薬組成物。 - 【請求項９】マック・イルバイン緩衝液がpHを2.4〜3.3
に維持する請求項５記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】グリシン／強酸緩衝液がpHを3.3に維持
する請求項６記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】緩衝液のイオン強度が0.08モル〜0.3モ
ルである請求項１〜10のいずれか１項記載の医薬組成
物。 - 【請求項１２】緩衝液が0.1〜0.3モルの酢酸／酢酸アル
カリ金属水溶液である請求項１〜３、７および11のいず
れか１項記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】緩衝液が0.1〜0.15モルのオルトリン酸
／モノリン酸アルカリ金属水溶液である請求項１、２、
４、８および11のいずれか１項記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】緩衝液が0.2モルのグリシン／強酸水溶
液である請求項１、２、６、10および11のいずれか１項
記載の医薬組成物。 - 【請求項１５】アルカリ金属がナトリウムまたはカリウ
ムである請求項３、４、７および８のいずれか１項記載
の医薬組成物。 - 【請求項１６】強酸が塩酸である請求項６または10記載
の医薬組成物。 - 【請求項１７】界面活性剤が、HLB値が13〜29である非
イオン性親水性化合物から選択される請求項１〜16のい
ずれか１項記載の医薬組成物。 - 【請求項１８】界面活性剤が、HLB値が13〜17である非
イオン性親水性化合物から選択される請求項17記載の医
薬組成物。 - 【請求項１９】界面活性剤が0.5〜２重量％の量で用い
られる請求項17または18記載の医薬組成物。 - 【請求項２０】界面活性剤が酸化エチレン／酸化プロピ
レン共重合体、ポリエトキシル化ヒマシ油、エトキシル
化ポリソルベートまたはポリエチレンヒドロキシステア
レートである請求項17〜19のいずれか１項記載の医薬組
成物。 - 【請求項２１】界面活性剤が以下の商標名：プルロニッ
クF68、プルロニックP94、クレモフォアEL、トゥイーン
80またはソルトールHS 15を有する市販品から選択され
る請求項20記載の医薬組成物。 - 【請求項２２】さらに保存剤または保護剤を含有してな
る請求項１〜21のいずれか１項記載の医薬組成物。 - 【請求項２３】保存剤または保護剤がベンジルアルコー
ルである請求項22記載の医薬組成物。 - 【請求項２４】活性成分の最終濃度が稀薄組成物の重量
に対して0.05％以上である、請求項１〜23のいずれか１
項記載の組成物および充分量の生理学的に許容される希
釈剤を含有してなる非経口投与用医薬組成物。 - 【請求項２５】活性成分の最終濃度が稀薄組成物の重量
に対して0.05％〜0.5％である請求項24記載の医薬組成
物。 - 【請求項２６】生理学的に許容される希釈剤が炭水化物
を含有する生理食塩水から形成される請求項24または25
記載の医薬組成物。 - 【請求項２７】炭化水素がグルコースである請求項26記
載の医薬組成物。 - 【請求項２８】活性成分がアミオダロン・塩酸塩である
請求項１〜27のいずれか１項記載の医薬組成物。 - 【請求項２９】アミオダロン・塩酸塩３〜５重量％、オ
ルトリン酸／モノリン酸ナトリウム緩衝液0.1モルおよ
びポリソルベート80 1.3〜1.6重量％を含有してなる請
求項１記載の非経口投与用医薬組成物。 - 【請求項３０】アミオダロン・塩酸塩の最終濃度が稀薄
組成物の重量に対して0.05％以上である、請求項29記載
の組成物および有効量のグルコース生理食塩水を含有し
てなる非経口投与用医薬組成物。 - 【請求項３１】アミオダロン・塩酸塩0.05〜0.5重量％
を含有する請求項30記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9507939A FR2735978B1 (fr) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Composition pharmaceutique d'amiodarone pour administration parenterale |
| FR95/07939 | 1995-06-30 | ||
| PCT/FR1996/001010 WO1997002031A1 (fr) | 1995-06-30 | 1996-06-28 | Composition pharmaceutique d'amiodarone pour administration parenterale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10510297A JPH10510297A (ja) | 1998-10-06 |
| JP3137987B2 true JP3137987B2 (ja) | 2001-02-26 |
Family
ID=9480596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP09504867A Expired - Fee Related JP3137987B2 (ja) | 1995-06-30 | 1996-06-28 | 非経口デリバリー用アミオダロン医薬組成物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143778A (ja) |
| EP (1) | EP0835105B1 (ja) |
| JP (1) | JP3137987B2 (ja) |
| AT (1) | ATE213940T1 (ja) |
| AU (1) | AU6462596A (ja) |
| BR (1) | BR9609666A (ja) |
| CA (1) | CA2222304C (ja) |
| DE (1) | DE69619673T2 (ja) |
| ES (1) | ES2174083T3 (ja) |
| FR (1) | FR2735978B1 (ja) |
| MX (1) | MX9710206A (ja) |
| NO (1) | NO317061B1 (ja) |
| WO (1) | WO1997002031A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA965525B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7754099B2 (en) | 2004-04-26 | 2010-07-13 | Mitsubishi Materials Corporation | Reducing water purification material, method for producing reducing water purification material, method for treating wastewater, and wastewater treatment apparatus |
| KR20110129864A (ko) * | 2009-02-16 | 2011-12-02 | 가부시키가이샤 구라레 | 여과 유닛 및 이것을 구비한 밸러스트수 제조 장치 |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6861539B1 (en) | 1995-03-10 | 2005-03-01 | G. D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US7339078B2 (en) * | 1995-03-10 | 2008-03-04 | G.D. Searle Llc | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| FR2764800B1 (fr) * | 1997-06-23 | 1999-09-10 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne |
| US6479541B1 (en) | 2000-03-30 | 2002-11-12 | Baxter International | Amiodarone-containing parenteral administration |
| US6646195B1 (en) * | 2000-04-12 | 2003-11-11 | Microsoft Corporation | Kernel-mode audio processing modules |
| US20030072807A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-04-17 | Wong Joseph Chung-Tak | Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use |
| US20050048126A1 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| US20020143051A1 (en) | 2001-03-29 | 2002-10-03 | Doty Mark J. | Premixed amiodarone parenteral solution and method for making the same |
| MXPA03008857A (es) * | 2001-03-29 | 2004-05-24 | Baxter Int | Solucion parenteral de amiodarona premezclada y metodo para elaboracion de la misma. |
| US7244703B2 (en) * | 2001-06-22 | 2007-07-17 | Bentley Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment |
| JP2004535432A (ja) * | 2001-06-22 | 2004-11-25 | ベントレー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
| CA2461349C (en) | 2001-09-26 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
| US6869939B2 (en) | 2002-05-04 | 2005-03-22 | Cydex, Inc. | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| PT2279729T (pt) * | 2003-07-17 | 2016-09-22 | Banner Life Sciences Llc | Preparações de libertação controlada |
| EP1661556A4 (en) * | 2003-08-20 | 2010-05-19 | Ajinomoto Kk | MEDICAL PREPARATION WITH IMPROVED RESOLUTION CHARACTERISTICS |
| US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| EP2335686A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-06-22 | LEK Pharmaceuticals d.d. | An aqueous intravenous nanosuspension with reduced adverse effects |
| US20120142768A1 (en) | 2010-06-11 | 2012-06-07 | Baxter Healthcare S.A. | Formulations including amiodarone and salts thereof and methods of their manufacture and use |
| JP6913458B2 (ja) * | 2014-05-28 | 2021-08-04 | 武田薬品工業株式会社 | 抗菌水 |
| WO2018175271A1 (en) * | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Formulation for parenteral administration |
| US20220016070A1 (en) * | 2020-07-17 | 2022-01-20 | Good Health, Llc | Premixed, ready to use pharmaceutical compositions of amiodarone |
| CN112472668B (zh) * | 2020-10-29 | 2023-02-28 | 太阳升(亳州)生物医药科技有限公司 | 用于制备盐酸胺碘酮注射液的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5234949A (en) * | 1992-04-01 | 1993-08-10 | Academic Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral solutions containing amiodarone in acetate buffer solution |
-
1995
- 1995-06-30 FR FR9507939A patent/FR2735978B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-28 DE DE69619673T patent/DE69619673T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 EP EP96924037A patent/EP0835105B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 ES ES96924037T patent/ES2174083T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 BR BR9609666A patent/BR9609666A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-28 JP JP09504867A patent/JP3137987B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-28 MX MX9710206A patent/MX9710206A/es unknown
- 1996-06-28 CA CA002222304A patent/CA2222304C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-28 WO PCT/FR1996/001010 patent/WO1997002031A1/fr active IP Right Grant
- 1996-06-28 US US08/981,634 patent/US6143778A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 AT AT96924037T patent/ATE213940T1/de active
- 1996-06-28 ZA ZA9605525A patent/ZA965525B/xx unknown
- 1996-06-28 AU AU64625/96A patent/AU6462596A/en not_active Abandoned
-
1997
- 1997-12-29 NO NO19976125A patent/NO317061B1/no not_active IP Right Cessation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7754099B2 (en) | 2004-04-26 | 2010-07-13 | Mitsubishi Materials Corporation | Reducing water purification material, method for producing reducing water purification material, method for treating wastewater, and wastewater treatment apparatus |
| US7799232B2 (en) | 2004-04-26 | 2010-09-21 | Mitsubishi Materials Corporation | Method of treating wastewater with reducing water purification material |
| US7892426B2 (en) | 2004-04-26 | 2011-02-22 | Mitsubishi Materials Corporation | Wastewater treatment apparatus |
| KR20110129864A (ko) * | 2009-02-16 | 2011-12-02 | 가부시키가이샤 구라레 | 여과 유닛 및 이것을 구비한 밸러스트수 제조 장치 |
| KR101724166B1 (ko) | 2009-02-16 | 2017-04-18 | 주식회사 쿠라레 | 여과 유닛 및 이것을 구비한 밸러스트수 제조 장치 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE213940T1 (de) | 2002-03-15 |
| NO976125D0 (no) | 1997-12-29 |
| US6143778A (en) | 2000-11-07 |
| CA2222304C (fr) | 2002-09-17 |
| NO976125L (no) | 1998-02-26 |
| BR9609666A (pt) | 1999-05-25 |
| ZA965525B (en) | 1997-12-29 |
| MX9710206A (es) | 1998-03-31 |
| ES2174083T3 (es) | 2002-11-01 |
| NO317061B1 (no) | 2004-08-02 |
| WO1997002031A1 (fr) | 1997-01-23 |
| DE69619673D1 (de) | 2002-04-11 |
| CA2222304A1 (fr) | 1997-01-23 |
| FR2735978A1 (fr) | 1997-01-03 |
| FR2735978B1 (fr) | 1997-09-19 |
| AU6462596A (en) | 1997-02-05 |
| JPH10510297A (ja) | 1998-10-06 |
| DE69619673T2 (de) | 2002-11-14 |
| EP0835105A1 (fr) | 1998-04-15 |
| EP0835105B1 (fr) | 2002-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3137987B2 (ja) | 非経口デリバリー用アミオダロン医薬組成物 | |
| JP7196373B2 (ja) | 安定なニモジピン非経口製剤 | |
| JPH06510031A (ja) | ヒトタンパク質を含有する注入用又は注射用医薬製剤の製造方法 | |
| JPH0478614B2 (ja) | ||
| JPH02264716A (ja) | トラニラスト水溶液製剤 | |
| CA2609242A1 (en) | Injectable compositions and process for preparation of such compositions | |
| AU2002217229B2 (en) | Pharmaceutical dronedarone composition for parenteral administration | |
| JP4316834B2 (ja) | アミオダロン含有非経口溶液 | |
| JPH0749373B2 (ja) | 有機酸を有効成分とする水性液剤の製造法 | |
| WO2016196085A1 (en) | Liquid formulations of celecoxib for oral administration | |
| JPH11302197A (ja) | ヒアルロン酸安定化組成物 | |
| HU199289B (en) | Process for production of liofilized medical compositions containing derivatives of phenil-quinoline-carbonic acid | |
| CA2486571C (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP3242924B2 (ja) | 調製済みのアゾセミド（ａｚｏｓｅｍｉｄｅ）注射液 | |
| JP2024516464A (ja) | 医薬製剤 | |
| CN116270449A (zh) | 一种美洛昔康组合物及其制备方法和应用 | |
| JP2001122767A (ja) | 経皮投与用医薬組成物 | |
| JP2002241265A (ja) | 点眼用水性懸濁製剤およびその製造方法 | |
| JPH02200636A (ja) | ドキソルビシン非水溶液 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071208 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081208 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091208 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101208 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101208 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111208 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111208 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121208 Year of fee payment: 12 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |