JPH10510297A - 非経口デリバリー用アミオダロン医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アミオダロンまたはその医薬的に許容される塩からなる活性成分１.５〜８重量、活性成分を溶解することができ、組成物のpＨを２.４〜３.８に維持することができる生理学的に許容される緩衝液、および非イオン性親水性界面活性剤を含有してなる非経口デリバリー用医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 非経口デリバリー用アミオダロン医薬組成物 本発明は、一般に、活性成分として置換ベンゾイルベンゾフランを含有する新 規医薬組成物に関する。 特に、本発明は、活性成分として、アミオダロンとしても知られている２−ｎ −ブチル−３−[３,５−ジヨード−４−(２−ジエチルアミノエトキシ)ベンゾイ ル]ベンゾフランまたはその医薬的に許容される塩の１つ、好ましくはその塩酸 塩を含有する非経口投与用医薬組成物に関する。 心臓血管系に対するその有益な特性について知られているこの化合物は、現在 、その塩酸塩の形態で、抗不整脈薬としてかつ冠状動脈不全の基本的な治療にお ける活性成分として幅広く用いられる。 特に非経口投与用溶液の形態で、すなわち、灌流による投与のための溶液に希 釈することができる濃厚注射用溶液の形態で利用可能である。 しかしながら、その本質的な溶解性のために、アミオダロン・塩酸塩は、同時 に濃縮され、安定かつ希釈可能である注射用医薬製剤の開発においてある種の問 題を有する。 実際、この塩の水での溶解性は、温度に非常に左右されることが観察された： ２０℃で、溶解度は、０.３〜０.５mg／mlであるが、約６０℃の熱い条件下では 、急に１００mg／mlよりも大きく増加する。 さらに、この活性成分５０mg／mlを含有する水溶液の光の散乱の研究により、 高濃度でさえコロイド状構造が存在することを証明しようとする適度な分散が示 され、光子相互関係による直径の測定により、さらに、約１００nmを中心にした 群が示される。 同様に、コントラスト顕微鏡を用いるアミオダロン・塩酸塩相の濃厚水溶液の 観察により、スメクチック型超分子機構が区別される。 これらの観察に従って、理論は、この溶解した活性成分がミセル状またはむし ろビコンティニュアス（bicontinuous）構造を有することを推薦した。 加熱によって得られたこの水性「擬似溶液」は、わずかに安定である。しかし ながら、水で希釈すると、突然、２mg／ml以下で濁った。 光の散乱によるかかる稀薄溶液の研究は、実際に、この濃度以下での濁りの原 因である大きな直径（約１０,０００nm）のベシクル型構造の突然の出現を示す 。 結果として、希釈の間、平衡状態に相当するビコンティニュアス型のこのみか けの超分子構造を維持するのが望ましいと思われる。 濃厚溶液（５０mg／ml）の形態のアミオダロン・塩酸塩は、現在、特に、直接 注射投与用の、３mlアンプルで販売されている。灌流において用いるためには、 以下の処方（重量％／容量）： アミオダロン・塩酸塩 ５％ ポリソルベート ８０ １０％ ベンジルアルコール ２％ 注射用調製物のための水 ８３％ に相当するこのアンプルの内容量を少量（この場合、２５０ml）のグルコース生 理食塩水に添加して、治療血液レベルに素早く達し、該レベルを維持しなければ ならない。 ２mg／ml以下の濃度の非経口溶液、特に、０.５〜２mg／mlの溶液は、一般に 、上記のとおり、５０mg／mlのアミオダロン・塩酸塩を含有する注射用溶液の希 釈によって調製される。 したがって、この注射可能な製剤によるアミオダロン・塩酸塩の投与は、室温 の水におけるその溶解限度の１００倍を含有するこの活性成分の水溶液を用いる 。さらにまた、灌流による投与のためには、希釈後の活性成分の濃度がおおよそ ０.５mg／ml〜２mg／mlの最大不安定性の真の範囲内であり、結果として、安定 化剤としての比較的高濃度のポリソルベート８０の存在を正当化するように、該 製剤を希釈しなければならない。 しかしながら、ポリソルベート８０は、特に無視できない濃度で、ある程度ま で、望ましくない生理学的効果を生じ得ることがよく知られている。 したがって、濃縮され、前記欠点がない、例えば塩酸塩の形態の、アミオダロ ンの利用可能な水溶液、または該欠点の発生が非常に減少すると同時に治療的に 有用な濃度に希釈可能である溶液を有することができることは、重要である。 これらの欠点を解消する試みが既に行われたが、問題点に対してほんの一部の 溶液が証明されたのみである。 例えば、国際特許出願WO 93/19753には、熱い条件下で調製され、次いで、冷 却された、pＨを３.２〜４.６、より一般的には３.２〜３.８に維持する水性酢 酸緩衝液系中の活性成分１５〜５０mg／ml、さらに詳しくは溶液２５〜５０mg／ mlを含有する非経口投与用の濃厚アミオダロン組成物、すなわち、注射用溶液が 提案されている。 フタル酸緩衝液（０.１Ｍ；pＨ３.５〜３.８）中、加熱したアミオダロン溶液 を冷却した後に沈殿物が形成されるが、リン酸緩衝液（０.１Ｍ；pＨ３.５〜３. ８）中で予備加熱されたこの活性成分の溶液を冷却すると全てのpＨでゲルが形 成されることも開示されている。 上記特許出願は、０.１０〜０.１５mg／mlのアミオダロンを含有する、灌流に よる投与のための稀薄溶液の例も開示している。しかしながら、これらの稀薄溶 液は、系として挙げられている２５〜５０mg／ml溶液などの濃厚溶液から調製さ れないが、生理食塩水／デキストロース溶液に導入した、pＨ３.８の酢酸緩衝液 中１０〜１５mg／mlの活性成分を含有する貯蔵溶液から調製された。 実際、非経口投与のためには、結果として、直接注射による投与のために濃縮 したものおよび静脈灌流による投与のための溶液への希釈のための比較的濃縮さ れていないものの２種類の貯蔵溶液を必要とする。 さらにまた、得られた非経口投与用稀薄溶液は、治療に用いるのに困難となる か、または許容されなくなる大きな欠点を有している。実際、静脈灌流によるア ミオダロン・塩酸塩の投与のために推奨される日用量、すなわち、５〜２０mg／ kg／日およびその高い割合の希釈を仮定すれば、０.１０〜０.１５mg／mlの活性 成分を含有する上記特許出願における実施例に挙げられている溶液は、非常に多 量に、製薬プラクティスにおいて問題にならない１日当たり平均４〜５リットル を投与されるべきである。 本発明に関係して行われた予備研究は、前記特許出願において提案された濃厚 非経口溶液または稀薄非経口溶液の限界を明らかに示した。 例えば、pＨ３.２〜３.８の酢酸緩衝液中の１５〜５０mg／ml溶液などのアミ オダロン・塩酸塩の濃厚溶液は、非常に乳光を発する溶液または乳白色の溶液を 形成せずにグルコース−生理食塩水で１mg／ml以上に希釈されることができない ことを示すことができた。 他方、この活性成分の１０〜１５mg／ml溶液は、グルコース−生理食塩水で０ .１０〜０.１５mg／ml未満によく希釈されることができるが、強い濁りの出現な しで０.５〜０.８mg／mlの特に臨界的な濃度域で希釈を行うことができない。 最後に、熱い条件下で調製されたこれらの濃厚溶液は、非常に正確な温度、す なわち、６１℃±１℃の観察の他に、著しい濁りの出現および非再現性組成物の 形成の危険性があることを必要とする。 これらの結果は、前記特許出願による非経口投与に必要とされる貯蔵溶液の二 重性、およびこの同特許出願において提案された灌流による投与のための組成物 の特に高い希釈の両方を説明する。 結果として、治療的に許容される濃度に希釈可能であり、かつ、上記欠点がな い、アミオダロンの、好ましくはその塩酸塩などのその医薬的に許容される塩の １つの形態での濃厚注射用製剤のための研究は、疑いもなく、関心のあるままで ある。 今、本発明によると、驚くべきことに、直接注射で、または、例えばグルコー ス生理食塩水溶液中などでの適切な希釈の後に灌流によって用いることができる 、アミオダロンの、特にその塩酸塩の形態での濃厚水溶液、好ましくは、３０〜 ５０mg／mlまたは３〜５重量％の溶液を実際に得ることができることを見いだし た。 したがって、適切な緩衝溶液中の充分量の界面活性剤のアミオダロンの、好ま しくは塩酸塩などの医薬的に許容される塩の形態での溶液への添加が、灌流によ る投与のための医薬組成物を形成するために所望により０.５〜２mg／mlまたは ０.０５〜０.２重量％の臨界域まで希釈することができる活性成分の透明で安定 な濃厚溶液を形成することができることを示すことができた。 結果として、本発明は、 最終組成物の重量に対して１.５〜８％、好ましくは３〜５％のアミオダロン またはその医薬的に許容される塩の１つ、特にその塩酸塩からなる活性成分、 組成物のpＨを２.４〜３.８に維持することができる生理学的に許容される緩 衝溶液、 非イオン性親水性界面活性剤 を含有してなる非経口投与用医薬組成物に関する。 説明の残りの部分および同様に請求の範囲において、特記する以外は、本発明 の組成物を形成する種々の成分、すなわち、活性成分、緩衝媒体および界面活性 剤のパーセンテージは、これが濃縮または希釈のいずれの場合であっても全て、 重量比、すなわち、最終組成物の重量に対する％を表す。 一般に、緩衝溶液は、活性成分を溶解することができ、組成物のpＨを２.４〜 ３.８、好ましくは３.２〜３.８に維持することができる生理学的に許容される 水溶液から選択される。 実際、２.４以下のpＨ値は、患者によって耐えることができず、３.８以上のp Ｈ値は、活性成分、特にアミオダロン・塩酸塩の濃厚組成物の不安定性が非イオ ン性親水性界面活性剤の存在下でさえ記録され、これが著しい濁りにおいておよ びゲルの形成においてさえ反映されるので、適合しないことが判明する。 したがって、本発明に関して用いることかできる緩衝液系は、例えば、約３. ５でpＨを安定化することが可能である酢酸／酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウ ムなどの酢酸アルカリ金属の水溶液、２.４〜３.３でpＨの相当な安定化を行う ことが可能なリン酸／リン酸一カリウム／クエン酸混合物からなるマック・イル バイン（Mac Ｉlvaine）緩衝液の水溶液、または、オルトリン酸／例えばリン酸 一ナトリウムまたはリン酸一カリウムなどのリン酸一アルカリ金属の水溶液、ま たはグリシン／塩酸などの強酸の水溶液であり、これらの緩衝溶液は、約３.３ で有効なpＨを維持することができる。 ほとんどの場合、緩衝溶液のイオン強度は、選択される緩衝液系に依存して０ . ０８モル〜０.３モル、好ましくは、０.１〜０.３モルであろうし、媒体中の塩 濃度は、０.３モルを超えると本発明の組成物の安定性を破壊する危険性および 製剤の高浸透圧を生じる危険性を冒すが、０.０８モル以下の濃度では緩衝液効 果が存在しなくなる。 例えば、オルトリン酸／リン酸一ナトリウムまたはリン酸一カリウムなどのリ ン酸一アルカリ金属に関しては０.１〜０.１５モル；酢酸／酢酸ナトリウムまた は酢酸カリウムなどの酢酸アルカリ金属に関しては０.１〜０.３モル、またはグ リシン／塩酸などの強酸に関しては０.２モルの水性緩衝溶液が挙げられる。 他方、クエン酸／クエン酸ナトリウムまたはフタル酸水素カリウムなどの緩衝 液は、所望の域でpＨを維持することが可能であるが、本発明の界面活性剤の存 在下でさえ適していないことを証明し、活性成分は、これらの緩衝溶液に溶解し ない。 界面活性剤に関しては、一般に、一般に、Griffin W．C．［J．Soc．Cosm．Ch em.，1，311(1949)］による系による分子における親水性基および親油性基の割 合を反映するその「ＨＬＢ」値で定義される親水性／親油性平衡が、１３〜２９ 、好ましくは１３〜１７である非イオン性親水性化合物から選択される。 一般に、この非イオン性親水性界面活性剤は、０.５％〜２％の量で、好まし くは０.９〜１.５％の濃度で、本発明の非経口組成物中に一体化される。 ９４（ＨＬＢ：１３.５）およびプルロニック Ｆ６８（ＨＬＢ：２９）の下に販 売されているものなどの酸化エチレン／酸化プロピレン共重合体、商標名クレモ されているポリソルベート ８０（ＨＬＢ：１５）などのエトキシル化ポリソル いるポリエチレンヒドロキシステアレート −６６０（ＨＬＢ：１３）などのポ リエチレンヒドロキシステアレートである。 所望により、本発明組成物は、１以上のさらなる成分、特に、殺菌剤などの保 存剤または保護剤を含有してなる。 例えば、最終組成物の重量に対して低い割合、すなわち１％までのベンジルア ルコールが挙げられる。 形成された本発明の組成物は、長期間貯蔵することができ、直接注射による投 与のために有効に用いることができる相当な安定性によって特徴付けられる。 この態様では、注射による投与のための本発明の好ましい組成物は、アミオダ ロン・塩酸塩などの活性成分３〜５％、オルトリン酸／モノリン酸ナトリウム緩 衝溶液０.１モルおよびポリソルベート ８０ １.３〜１.６％を含有する。 本発明の医薬組成物は、適切な緩衝溶液から形成された媒体、選択された非イ オン性親水性界面活性剤および活性成分を６０〜７０℃の温度に加熱し、次いで 、形成された医薬組成物を室温に冷却することによって慣用的に得られる。 この透明な外観の組成物は、６１℃±１℃の非常に狭い範囲が厳格に固守され なければならない上記特許出願に対して、考慮される範囲内のいずれの温度でも 調製される。 本発明に関して、静脈灌流による投与のために、本発明の注射用組成を活性成 分の濃度を、乳光発生の恐れを伴わずに、稀薄組成物の重量に対して少なくとも 最低０.０５％に低下させるように希釈することができることも観察された。 結果として、別の態様によると、本発明は、 アミオダロン、好ましくはその医薬的に許容される塩の１つの形態、特に塩酸 塩からなる活性成分１.５％〜８％、特に、３〜５％、 本発明の注射用濃厚組成物について前記した緩衝溶液および界面活性剤などの 緩衝溶液および非イオン性親水性界面活性剤 ならびに充分量の生理学的に許容される希釈剤を含有してなる、活性成分の合計 濃度が０.０５％以上である非経口投与用医薬組成物に関する。 好ましくは、本発明の稀薄組成物は、活性成分０.０５％〜０.５％、通常０. ０８〜０.２％を含有してなるが、生理学的に許容される希釈剤は、一般に、グ ルコース（もしくはデキストロース）またはソルビトールなどの炭水化物を含有 する生理食塩溶液から形成される。 本発明の組成物の特徴および長所は、実施例として挙げられる組成物から以下 の説明に照らして明らかになるであろう。 Ｉ − 本発明組成物の濁度の測定 グルコース生理食塩水で希釈していてもしていなくてもよい本発明のアミオダ ロン・塩酸塩溶液の濁度を比濁分析法により測定するために行われた種々の試験 結果を以下に記載する。 このために、０.００１〜１９９９比濁度単位（ＮＴＵ）の濁度を測定する能 力を有する実験濁度計を用いた。 試験は、研究しようとする溶液を光が通過するように、５５０±５０nmの波長 の光線を向けることからなっていた。 次いで、９０°の角度で散乱した光、入射光の方向に対して３０°の角度で散 乱した光、および溶液を透過した光を検出器によって測定する。 結果をＮＴＵで表し、以下とおり解釈される： ａ）酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体における処方 以下の処方： アミオダロン・塩酸塩 ５.００％ 酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体 （０.１Ｍ；pＨ３.６） ９３.１０％ プルロニック Ｆ６８ １.９０％ からなるアミオダロン・塩酸塩の濃厚溶液の濁度結果を、種々の温度、すなわち 、５℃、２５℃および３５℃で１カ月間貯蔵した後に測定した。 ５重量％のグルコース生理食塩水中での０.１％アミオダロン・塩酸塩の濃度 が得られるまで希釈した同一溶液を用いて開始し、同一条件下で同一実験を行っ た。 各々の場合、濁度の測定時の活性成分の濃度をアッセイした。 得られた結果は、以下のとおりである： ｂ）オルトリン酸／リン酸一ナトリウム緩衝媒体における処方 ５重量％のグルコース生理食塩水中のアミオダロン・塩酸塩濃度０.１０％、 ０.０６％または０.０５％が得られるまで希釈した、以下の処方： アミオダロン・塩酸塩 ５.００％ オルトリン酸／リン酸一ナトリウム緩衝媒体 （０.１Ｍ；pＨ＝３.３） ９３.５８％ ポリソルビトール ８０ １.４２％ からなる濃厚組成物から調製したアミオダロン・塩酸塩溶液の濁度測定は、以下 の結果であった： これらの試験では、不純物は検出されなかった。 他の試験は、オルトリン酸／リン酸一ナトリウム緩衝媒体中の以下の処方： アミオダロン・塩酸塩 ５.００％ オルトリン酸／リン酸一ナトリウム緩衝媒体 （０.１Ｍ；pＨ＝３.３） ９３.５８％ 関連界面活性剤；クレモフォア ＥＬまたは ソルトール ＨＳ １５ １.４２％ のアミオダロン・塩酸塩の濃厚溶液を用いて５重量％のグルコース生理食塩水中 のアミオダロン・塩酸塩の濃度０.０５％が得られるまで希釈した後に行った。 両方の場合、濁度０.４ＮＴＵを記録した。 II − 比較実験 ａ）直接注射用濃厚アミオダロン・塩酸塩組成物 前記特許出願によって代表される従来技術による濃厚アミオダロン・塩酸塩組 成物および本発明の組成物の間で行った比較実験は、以下に報告される結果を得 た： これらの結果は、従来の組成物と対照して活性成分５％を含有する本発明組成 物が非常に低い濁度を有することを示す。濁度は、一般に、注射についての問題 を生じる可能性があり、および投与しようとする溶液において安定性の欠如を生 じる可能性がある大きな塊の存在を示すので、本発明組成物は、従来技術の組成 物よりも効果的に優れている。 ｂ）静脈灌流のための稀薄アミオダロン・塩酸塩組成物 前記特許出願によって代表される従来技術および５重量％グルコース生理食塩 水を用いて本発明の各濃厚アミオダロン・塩酸塩溶液の希釈によって得られた組 成物を用いることによって、上記試験と同様の比較実験を行った。 希釈直後に測定された結果を以下に記載する： これらの結果は、本発明の濃厚組成物をグルコース生理食塩水中で０.０５０ ％〜０.０７５％の域内に正当に希釈することができるが、他方、これらの同一 濃度に希釈した場合、従来技術の濃厚組成物が外観上非常に乳光を発するかまた は乳白色でさえある溶液を生じることを示す。 ５重量％のグルコース生理食塩水中で希釈することによって、アミオダロン・ 塩酸塩５％を含有する濃厚溶液から調製された溶液、水溶液または緩衝溶液を用 いて、比較実験を行った。 以下の結果を得た： したがって、緩衝媒体単独における濃厚アミオダロン・塩酸塩溶液は、非常に 多くの濁りを出現させずに臨界域内に正当に希釈することができないことが観察 される。 しかしながら、この可溶化緩衝媒体に添加した少量の非イオン性界面活性剤は 、得られた濃厚アミオダロン・塩酸塩溶液の希釈を可能にするが、一方、水溶液 に添加した同一量の非イオン性界面活性剤は、形成された濃厚溶液を希釈させな い。 これらの結果は、明らかに、緩衝媒体および非イオン性界面活性剤の間に働く 相乗効果を示す。 緩衝媒体／非イオン性界面活性剤成分において示されたこの相乗効果によって 、非経口組成物は、特に、従来技術とは対照的に、オルトリン酸／リン酸一アル カリ金属媒体中で処方されて、濃厚または稀薄活性成分組成物を調製する。 以下の非限定実施例は、本発明の組成物を説明する。 実施例１ 注射用濃厚アミオダロン・塩酸塩組成物 以下のプロセスの適用によって、以下の処方： アミオダロン・塩酸塩 ５g オルトリン酸／リン酸一ナトリウム緩衝媒体 （０.１Ｍ；pＨ＝３.３） ９３.５７５g ポリソルベート ８０ １.４２５g に相当する合計重量１００gの注射用医薬組成物を調製する： まず、水１００mlにリン酸一ナトリウム（ＮaＨ₂ＰＯ₄）１.５６gを溶解させ 、次いで、モルオルトリン酸を添加することによってpＨを調節することによっ て、pＨ＝３.３の０.１Ｍ緩衝液を調製する。 次いで、上記緩衝液９８.５gをポリソルベート ８０ １.５gに添加し、次いで 、得られた媒体９５gをアミオダロン・塩酸塩５gに添加する。 次いで、該混合物を６０〜７０℃の水浴上で１５分間撹拌しつつ加熱し、次い で、室温に冷却させる。 実施例２〜１４ 注射用濃厚アミオダロン・塩酸塩組成物 特に非イオン性親水性界面活性剤の性質を変える以外は、実施例１と同様の方 法に従って、合計重量１００gの以下の組成物を調製する： 実施例２ アミオダロン・塩酸塩 ５g 酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体 （０.１Ｍ；pＨ＝３.６） ９３.１g プルロニック Ｆ６８ １.９g 実施例３ アミオダロン・塩酸塩 ５g オルトリン酸／オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体（０.１Ｍ；pＨ＝３.３） ９３.５７５g クレモフォア ＥＬ １.４２５g 実施例４ アミオダロン・塩酸塩 ５g オルトリン酸／オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体（０.１Ｍ；ｐＨ＝３.３） ９３.５７５g ソルトール ＨＳ １５ １.４２５g 実施例５ アミオダロン・塩酸塩 ５g オルトリン酸／オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体（０.１Ｍ；pＨ＝３.３） ９３.５７５g プルロニック Ｐ ９４ １.４２５g 実施例６ アミオダロン・塩酸塩 ５g オルトリン酸／オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体（０.１５Ｍ；pＨ＝３.３） ９３.５７５g ポリソルベート ８０ １.４２５g 実施例７ アミオダロン・塩酸塩 ５g 酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体 （０.３Ｍ；pＨ＝３.５） ９３.５７５g ポリソルベート ８０ １.４２５g 実施例８ アミオダロン・塩酸塩 ５g グリシン／塩酸緩衝媒体 （０.２Ｍ；pＨ＝３.３） ９４.０５g ポリソルベート ８０ ０.９５g 実施例９ アミオダロン・塩酸塩 ５g 酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体 （０.１Ｍ；pＨ＝３.５） ９４.０５g ソルトール ＨＳ １５ ０.９５g 実施例１０ アミオダロン・塩酸塩 ５g 酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体 （０.１Ｍ；pＨ＝３.５） ９４.０５g クレモフォア ＥＬ ０.９５g 実施例１１ アミオダロン・塩酸塩 ５g 酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体 （０.１Ｍ；pＨ＝３.５） ９３.５７５g プルロニック Ｐ ９４ １.４２５g 実施例１２ アミオダロン・塩酸塩 ５g マック・イルバイン緩衝媒体 （pＨ＝３.３） ９４.０５g ポリソルベート ８０ ０.９５g 実施例１３ アミオダロン・塩酸塩 ５g マック・イルバイン緩衝媒体 （pＨ＝２.４） ９４.０５g ポリソルベート ８０ ０.９５g 実施例１４ アミオダロン・塩酸塩 １.５g オルトリン酸／オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体（０.１Ｍ；pＨ＝３.３） ９７.０２２５g ポリソルベート ８０ １.４７７５g 実施例１５ アミオダロン・塩酸塩 ３g オルトリン酸／オルトリン酸一ナトリウム 緩衝媒体（０.１Ｍ；pＨ＝３.３） ９５.５４５g ポリソルベート ８０ １.４５５g 実施例１６ アミオダロン・塩酸塩 ８g 酢酸／酢酸ナトリウム緩衝媒体 （０.１Ｍ；pＨ＝３.５） ９０.６２g ポリソルベート ８０ １.３８g 実施例１７ アミオダロン・塩酸塩の注射投与用投与単位 実施例１で調製した無菌アミオダロン・塩酸塩組成物３mlを無菌ガラスアンプ ル中に導入する。ついて、該アンプルを無菌条件下で密封して、５０mg／mlのア ンプル・塩酸塩または５％のこの活性成分を含有する投与単位を調製する。 実施例１８ 灌流用稀薄アミオダロン・塩酸塩組成物 ５重量％の濃度で等張性注射用グルコース溶液２５０mlに実施例１の注射用５ ％アミオダロン・塩酸塩組成物３mlまたは実施例１７のアンプルの内容物を添加 することによって静脈灌流用非経口溶液を調製する。 この方法で、アミオダロン・塩酸塩０.６mg／mlまたはこの活性成分０.０６％ を含有する完全に透明な非経口溶液を調製する。 実施例１９ 灌流用稀薄アミオダロン・塩酸塩組成物 ５重量％の濃度で等張性注射用グルコース溶液２５０mlに実施例１の注射用５ ％アミオダロン・塩酸塩組成物３mlまたは実施例１７の２つのアンプルの内容物 を添加することによって静脈還流用非経口溶液を調製する。 この方法で、アミオダロン・塩酸塩１.２mg／mlまたはこの活性成分０.１２％ を含有する完全に透明な非経口溶液を得る。 実施例２０ 灌流用稀薄アミオダロン・塩酸塩組成物 ５重量％の濃度で等張性注射用グルコース溶液に適切な量の実施例２〜１６の 注射用濃厚組成物を導入することによって、アミオダロン・塩酸塩０.５〜５mg ／ml、すなわち、この活性成分０.０５％〜０.５％を含有する静脈灌流用非経口 溶液を調製する。 得られた非経口溶液は、完全に透明である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 Ｂ 47/44 47/44 Ｂ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．アミオダロンまたはその医薬的に許容される塩の１つからなる活性成分１ .５〜８重量、 活性成分を溶解することができ、組成物のpＨを２.４〜３.８に維持すること ができる生理学的に許容される緩衝液、 非イオン性親水性界面活性剤 を含有してなる非経口投与用医薬組成物。 ２．活性成分３〜５％を含有する請求項１記載の医薬組成物。 ３．緩衝液が酢酸／酢酸アルカリ金属水溶液である請求項１または２記載の医 薬組成物。 ４．緩衝液がオルトリン酸／リン酸一アルカリ金属水溶液である請求項１また は２記載の医薬組成物。 ５．緩衝液が水性マック・イルバイン緩衝液である請求項１または２記載の医 薬組成物。 ６．緩衝液がグリシン／強酸水溶液である請求項１または２記載の医薬組成物 。 ７．酢酸／酢酸アルカリ金属緩衝液がpＨを３.５に維持する請求項３記載の医 薬組成物。 ８．オルトリン酸／リン酸一アルカリ金属緩衝液がpＨを３.３に維持する請求 項４記載の医薬組成物。 ９．マック・イルバイン緩衝液がpＨを２.４〜３.３に維持する請求項５記載 の医薬組成物。 １０．グリシン／強酸緩衝液がpＨを３.３に維持する請求項６記載の医薬組成 物。 １１．緩衝液のイオン強度が０.０８モル〜０.３モルである請求項１〜１０の いずれか１項記載の医薬組成物。 １２．緩衝液が０.１〜０.３モルの酢酸／酢酸アルカリ金属水溶液である請求 項１〜３、７および１１のいずれか１項記載の医薬組成物。 １３．緩衝液が０.１〜０.１５モルのオルトリン酸／モノリン酸アルカリ金属 水溶液である請求項１、２、４、８および１１のいずれか１項記載の医薬組成物 。 １４．緩衝液が０.２モルのグリシン／強酸水溶液である請求項１、２、６、 １０および１１のいずれか１項記載の医薬組成物。 １５．アルカリ金属がナトリウムまたはカリウムである請求項３、４、７およ び８のいずれか１項記載の医薬組成物。 １６．強酸が塩酸である請求項６または１０記載の医薬組成物。 １７．界面活性剤が、ＨＬＢ値が１３〜２９である非イオン性親水性化合物か ら選択される請求項１〜１６のいずれか１項記載の医薬組成物。 １８．界面活性剤が、ＨＬＢ値が１３〜１７である非イオン性親水性化合物か ら選択される請求項１７記載の医薬組成物。 １９．界面活性剤が０.５〜２重量％の量で用いられる請求項１７または１８ 記載の医薬組成物。 ２０．界面活性剤が酸化エチレン／酸化プロピレン共重合体、ポリエトキシル 化ヒマシ油、エトキシル化ポリソルベートまたはポリエチレンヒドロキシステア レートである請求項１７〜１９のいずれか１項記載の医薬組成物。 ２１．界面活性剤が以下の商標名：プルロニック Ｆ６８、プルロニック Ｐ９ ４、クレモフォア ＥＬ、トゥイーン ８０またはソルトール ＨＳ １５を有す る市販品から選択される請求項２０記載の医薬組成物。 ２２．さらに保存剤または保護剤を含有してなる請求項１〜２１のいずれか１ 項記載の医薬組成物。 ２３．保存剤または保護剤がベンジルアルコールである請求項２２記載の医薬 組成物。 ２４．活性成分の最終濃度が稀薄組成物の重量に対して０.０５％以上である 、請求項１〜２３のいずれか１項記載の組成物および充分量の生理学的に許容さ れる希釈剤を含有してなる非経口投与用医薬組成物。 ２５．活性成分の最終濃度が稀薄組成物の重量に対して０.０５％〜０．５％ である請求項２４記載の医薬組成物。 ２６．生理学的に許容される希釈剤が炭水化物を含有する生理食塩水から形成 される請求項２４または２５記載の医薬組成物。 ２７．炭化水素がグルコースである請求項２６記載の医薬組成物。 ２８．活性成分がアミオダロン・塩酸塩である請求項１〜２７のいずれか１項 記載の医薬組成物。 ２９．アミオダロン・塩酸塩３〜５重量％、オルトリン酸／モノリン酸ナトリ ウム緩衝液０.１モルおよびポリソルベート ８０ １.３〜１.６重量％を含有し てなる請求項１記載の非経口投与用医薬組成物。 ３０．アミオダロン・塩酸塩の最終濃度が稀薄組成物の重量に対して０.０５ ％以上である、請求項２９記載の組成物および有効量のグルコース生理食塩水を 含有してなる非経口投与用医薬組成物。 ３１．アミオダロン・塩酸塩０.０５〜０.５重量％を含有する請求項３０記載 の医薬組成物。