JPH0320224A - 作用の急速な開始を有する静脈内溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、カルバマゼピンの静脈内投与のための医薬組
威物、カルバマゼピン及び可溶化剤を含む乾燥生威物、
静脈内投与のための医薬組或物及び乾燥生成物の調製方
法及び特に作用の急速な開始を有する抗神経痛薬及び抗
痙攣薬として治療方法におるする前記医薬組威物の使用
に関する．カルバマゼピン、すなわち５Ｈ−ジベンゾ（
ｂ，ｆ〕マゼピン−５−カルボキシサξド（Ｔｅｇｒｅ
ｔｏｌ＠　＊Ｔｅｇｒｅｔａｌ＠　：Ｃｉｂａ−Ｇｅｉ
ｇｙ）は、痙輩及び痛烈な苦痛の状態の処置のために最
初に選択する薬剤として見なされる．市販の製剤は、経
口投与のために、たとえば活性物質２００■を含む錠剤
又は活性物質２％含有率のシロップに向けられる．これ
らの製剤は特に、“正常”な状態で、活性物質の一定の
血液濃度を確保するために、長期間の処置において規則
的に反復された投与のために適切である。

比較的遅い作用の開始を有する経口投与は、生命の危機
がある痙彎状態、たとえば痙彎重積状態に関連する急性
てんかん疾患（ここで、痙彎を終わらせるためにできる
だけ早い作用の開始による即座の投与が絶対的に必要で
ある）のために不適切である．発作の間、静脈内溶液に
比べて、これらの製剤を投与することはまったく不可能
である。

同じ問題が、激しい苦痛の長期の状態により発生する． 本発明は、作用の急速な開始を有し、そして発作の出現
後、すぐにそのａｔ状態のために使用され得る、有用な
活性剤カルバマゼピンのための新規製剤を供給する目的
を有する．作用の急速な開始は、この製剤を特に緊急医
薬のために適切にする． 作用の急速な開始は、特に静脈内投与のための溶解され
た活性物質を有する製剤、たとえば注射又は注入のため
の溶液を投与することによって達或され得る．カルバマ
ゼピンは、水におけるその低い溶解性によりこれらの製
剤のために不適切である．なぜならば、治療のために必
要とされるこの活性物質の最少投与量は、静脈内投与の
ために不適切である懸濁液の形でのみ水に存在するが、
しかし溶解された状態では存在しないからである．種々
の少々溶解性である活性物質のための可溶化剤、たとえ
ば親水性補助溶剤、たとえばエタノール、グリセロール
、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール
又は親油性可溶化剤、たとえはレシチン、脂肪酸ポリグ
リコールエステル又は脂肪酸グリセロールボリグリコー
ルエステルが、静脈内投与のための溶解性を改良するた
めニ既知である。カルバマゼピンのための特別な可溶化
剤は知られていない．良好でない耐容性及び安定性、た
とえば非経口懸濁液の貯蔵に対する混合解除効果のため
に可溶化剤の使用に関連する一般的な問題が存在する． 従って、シクロデキストリン、たとえばα一、β一又は
Ｔ−シクロデキストリンにより溶解性包含化合物を調製
することによって、少々溶解性である活性物質、たとえ
ばビルプロフエンの溶解性を高めることが提案された（
たとえばドイツ公開公報第３３２５６１５号を参照のこ
と）．少々可溶性のいくつかの活性物質の溶解性の上騨
は、アメリカ特許第４，７２７、Ｃ６４号明細書に記載
される方法により、エーテル化されたシクロデキストリ
ン誘導体により溶解性の包含化合物を調製することによ
って、さらに達威され得る．国際特許出願−０　８５／
０２７６７号は、中でも、エーテル化されたβ−シクロ
デキストリン誘導体における包含物として種々の少々可
溶性の活性物質の非経口投与のための製剤を開示する． 少々溶解性の活性物質カルバマゼピンの溶液（静脈内注
射又は注入により投与され得る）を調製するためには、
無水力ルバマゼビン（非品質又は結晶質）が水との接触
に基づいて三水和物を形成することが知られているので
、これが回避されることを確信すべきである（Ｊ．Ｐｈ
ａｒ＊．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．Ｎｏ．２，１８４〜１９０ペ
ージ（１９８４）を参照のこと｝．この二水和物は、１
００〜５００　ｔｒｒａ及びそれ以上の粒子サイズに大
きくなる針状結晶の形で存在する。この性質は、そのよ
うな結晶の形戒が静脈内溶液の投与を不可能にするので
、静脈内製剤のためには特に不適切である。結晶性懸濁
液を静脈内に投与することは許されない． エーテル化されたβ−シクロデキストリン誘導？、特に
ヒドロキシプロビルーβ−シクロデキストリンが使用さ
れる場合、カルバマゼピンの永和化された形の結晶の進
行が観察されず、そしてさらに、その活性物質は、非経
口投与のたーめに適切な治療量で水に溶解され、又は少
なくとも分散されることが驚くべきことには見出された
．本発明は、カルバマゼピンの静脈内投与のための医薬
組或物に関し、ここで前記組或物は、ａ）カルバマゼピ
ン、 ｂ）溶解剤として、Ｃ　ｔ　””　Ｃ　ａアルキル及び
／又はヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルキルによりエーテル
化されたβ−シクロデキストリン、ここでヒドロキシル
基の位置は、Ｃ■〜Ｃ４アルキルにおいて、１一位置よ
りも上位にあり、及びＣ）キャリヤー水溶液並びに場合
によっては、他の水溶性医薬助剤を含んで成る． この医薬組戒物は、特別な安定性により区別される．従
って、カルバマゼピン結晶及び／又は助剤粒子の沈殿は
、数カ月間、観察されない．さらに、その組成物は、少
々溶解性である活性物質カルバマゼピンの治療的に有効
な量を、液体ビークル中に比較的少量、たとえば２〜ｌ
ＯＩＩＩ１の量で含む静脈内製剤の調製のために適切で
ある．前記及びこの後に使用される一般定義及び用語は
、好ましくは、本発明の範囲内で次の意味を有する． 用語医薬ｍ戒物は、投与され得、そして投与のために向
けられ、且つそれぞれの場合、治療のために最少量で存
在する活性物質、液体ビークル及び対応する製剤のため
に適切な助剤から成る混合物、たとえば投与の態様を考
慮して（この場合、静脈内投与）′、注射又は注入のた
めの溶液を含んで成る． 用語可溶化剤とは、水に少々溶解する活性物質又は活性
物質の混合物の分散性を、その活性物質又は活性物質の
混合物の治療的に有効な量が、溶解された又は少なくと
もコロイド形で投与され得る（本発明の場合、静脈内投
与）程度に高める助剤又は助剤の混合物を意味する．分
散性とは、活性物質及び助剤の水における分子溶液及び
コロイド溶液、たとえば透明又は乳白色であり、そして
場合によっては、特に、約５〜１０μの孔直径を有する
無菌フィルターにより濾過した後、固体粒子を示さない
（たとえば、超遠心分離機でのみ分離され得るミセル溶
液又は球状コロイドである）会合コロイド又は分子コロ
イドの溶液の形或の尺度を意味する．その分散性は、た
とえば水Ｉｌ当たりの活性物質の■又はｍモルで示され
得る．ＣＩ−Ｃａアルキル及び／又はヒドロキシ−Ｃ．
−Ｃ．アルキルによりエーテル化されたβ一シクロデキ
ストリン（ここで、ヒドロキシル基の位置はＣ１〜Ｃ，
アルキル基において１一位置よりも上位にある）は、た
とえば７個のアンヒドログルコース単位を有し、そして
そのアンヒドログルコース単位の第１ヒドロキシル基が
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、特にメチルによりエーテル化され
、そして１〜２個の第２ヒドロキシル基がヒドロキシＣ
２〜Ｃ４アルキル、たとえば２−ヒドロキシエチル又は
２一又は３−ヒドロキシプロビルによりエーテル化され
ているβ−シクロデキストリン誘導体、たとえば２一又
は３−ヒドロキシプロピル−メチルーβ−シクロデキス
トリン又は２−ヒドロキシエチルーメチルーβ−シクロ
デキストリンである． ヒドロキシ一０２〜Ｃ４アルキルにより独占的に置換さ
れたβ−シクロデキストリン誘導体、たとえば２一又は
３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストン又は２
−ヒドロキシエチルーβ−シクロデキストリンが好まし
い。

β−シクロデキストリン自体は、７個のアンヒドログル
コース単位を有する既知の環状化合物（シクロヘブタア
ミロース）である．それぞれのアンヒドログルコース単
位は、完全にエーテル化され得ないヒドロキシル基によ
り２−、３一及び６一位置で置換される，Ｃ．ＸＣ４ア
ルキル基による置換又はエーテル化の程度は、特徴的な
数ＡＤＳ＝置換の平均度により示される．この特徴的ナ
数は、アンヒドログルコース単位当たりのエーテル化さ
れたヒドロキシル基の平均値である。適切な誘導体のＡ
ＤＳ値は、約０、Ｃ５〜２、Ｃ、好ましくは約０．　２
〜１．５である、Ｃ．５〜１．２の範囲が特に好ましい
． ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル基による置換又はエー
テル化の程度は、特徴的な数ＭＤＳ一置換のモル度によ
り示される．この特徴的な数は、エーテル化されたβ−
シクロデキストリン誘導体の調製のために使用された、
第２アルキル化剤、たとえば酸化ブロビレン又は酸化エ
チレンのモル数を示す。可能性ある追加の重合及びこれ
により引き起こされるアルキル化剤の多量の使用に基づ
いて側鎖における形威されたヒドロキシル基の置換傾向
により、ＭＤＳ値はＡＯＳ値よりも高い．適切な誘導体
のＭＤＳ値は約０、Ｃ５〜１０、好ましくは約０．　２
〜２である．約０．２５〜１のＭＤＳ値が特に好ましい
．前記β−シクロデキストリン誘導体の調製は既知であ
り、又はそれ自体既知の方法により実施され得る．従っ
て、０１〜Ｃ４アルキル及びヒドロキシ−Ｃ８〜Ｃ４ア
ルキルにより置換されるβ一シクロデキストリン誘導体
は、中性溶媒、たとえばジメチルホルムア逅ド、アセト
ニトリル又はジメトキシエタンの存在下でβ−シクロデ
キストリンと少なくとも１種のアルコホレート同等物、
たとえばナトリウムメタノレートとを反応せしめ、そし
て続いて、１〜２種の第２アルキル化剤同等物、たとえ
ば酸化エチレン又は酸化プロピレンとを反応せしめるこ
とによって調製され得る。ヒドロキシエチルー又はヒド
ロキシプロピルーβ−シクロデキストリンの調製は、た
とえばアメリカ特許第３．４５９，７３１号明細書に記
載される方法又はＪ．Ｓｚｅｊｔｌｉなど，．Ｓｔ″ｉ
ｒｋｅ　３２．１６５（１９８０）の方法の類似方法又
は＾．Ｐ．Ｃｒｏｆｔ　ａｎｄ　Ｒ．＾．　Ｂａｒ　ｔ
ｓｃｈ　＋　Ｔｅ　ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３９．１４１
？（１９８３）の方法におけるように、酸化エチレン又
は酸化プロピレンのみと反応する１段階方法である． 約０．２５〜１、ＣのＭＤＳ値及び約１３００〜ｌ６０
０の平均分子質量を有する２一又は３−ヒドロキシプロ
ピルーβ−シクロデキストリン誘導体が特に好ましい． これらの誘導体は、Ｗａｃｋｅｒ　ｏｒ　Ｃｏｕｓｏｒ
ｔｉｕｍ　ｆ”６ｒ１！ｌｅｋｔｒｏ　ｃｈｍｉｓｃｈ
ｅ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅからの市販のＤ−８０００Ｍｕ
ｎｉｃｈである． キャリヤー溶液は、治療的に有効な投与量での活性物質
カルバマゼピン、可溶化剤としてのβ−シクロデキスト
リン誘導体及び場合によっては、また他の水溶性助剤、
たとえば乾燥生成物、たとえば凍結乾燥物又は蒸発残渣
又は容易に調製される水溶液又は分散液の調製のために
適切な医薬的に使用される助剤を含む殺菌された、発熱
物質を含まない水溶液である． 乾燥生成物の調製のために適切な水溶性助剤の例は、非
イオン性等張添加剤、たとえばソルビトール、マンニト
ール又はグルコースである．容易に調製される水溶液の
ために適切な助剤の例は、イオン性添加剤、たとえば塩
化ナトリウム又はグリシンである．特に、前記添加剤は
、静脈内溶液の等張状態の調製のために必要である規定
量で含まれる． 静脈内溶液のための適切な助剤は、液体医薬製剤のため
に使用され得る既知の湿潤剤又は界面活性剤、特に脂肪
酸ポリヒドロキシアルコールエステルタイプの界面活性
剤、たとえばソルビタンモノラウレート、一オレエート
、一ステアレート又はーパルξテート、ソルビタントリ
ステアレート又はトリオレエート、脂肪酸ポリヒドロキ
シアルコールエステルのポリオキシェチレンアダクト、
たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート
、一オレエート、一ステアレート、パルミテート、トリ
ステアレート又はトリオレエート、ポリエチレングリコ
ール脂肪酸エステル、たとえばポリオキシエチルステア
レート、ポリエチレングリコール４００ステアレート、
ポリエチレングリコール２０００ステアレート、特にＰ
ｏｌｕｒｏｎｉｃ＠　（Ｗｙａ−ｎｄｏｔｔｅ　Ｃｈｅ
ｓｅ．Ｃｏｒｐ．）又はＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ＠　（Ｉ
ＣＩ）タイプの酸化エチレン／酸化プロピレンプロック
ボリマー、及びポリエチレングリコールエチルアダクト
、たとえばテトラヒドロフリルアルコールポリエチレン
グリコールエーテルアダクトである．前記界面活性剤、
活性物質：界面活性剤の重量比が約１　：０．ＯＯ１　
−１　：０．１、好ましくは約１：０、Ｃ３〜１：０１
であるように非経口溶液に存在することができる． 本発明は好ましくは、 ａ）カルバマゼピン、 ｂ）溶解剤として、２一又は３−ヒドロキシプロピル又
は２−ヒドロキシエチルによりエーテル化されたβ−シ
クロデキストリン及び Ｃ）キャリヤー水溶液並びに、場合によっては、他の医
薬助剤を含んで成る、カルバマゼピンの静脈内投与のた
めの医薬組或物に関する．本発明は特に、 ａ）カルバマゼピン、 ｂ）溶解剤として、２一又は３−ヒドロキシプロピルに
よりエーテル化されたβ−シクロデキストリ：／　（Ｍ
ＤＳ一約０．２５　〜１；分子質量一約１３ｏｏ〜１６
００）及び Ｃ）水性液体ビークル並びに、場合によっては、医薬助
剤を含んで成る、水溶液の形でのカルバマゼピンの静脈
内投与のための医薬組威物に関する．さらに、本発明は
、ＣＩ−Ｃ４アルキル及び／又はヒドロキシ−ｃ２〜ｃ
４アルキルによりエ−テル化されたβ−シクロデキスト
リン誘導体（ここで、ヒドロキシル基の位置は、Ｃ．〜
ｃ４アルキル基においてｌ一位置よりも上位にある）、
特に２一又は３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンにおけるカルバマゼピンの包含化合物に関する
． 本発明は、さらに、ＣＩ〜Ｃ４アルキル及び／又はヒド
ロキシ一〇１〜Ｃ４アルキルによりエーテル化されたβ
−シクロデキストリン誘導体（ここで、ヒドロキシル基
の位置は、Ｃｔ〜ｃ４アルキル基においてｌ一位置より
も上位にある）におけるカルバマゼピンの包含化合物及
び乾燥生成物の調製のために適切な助剤から成る乾燥生
成物、たとえば蒸発からの残渣、特に凍結乾燥物に関し
、特に２一又は３−ヒドロキシブロビルーβ−シクロデ
キストリンにおけるカルバマゼピンの包含化合物から成
る乾燥生底物に関する． 同様に、本発明は、カルバマゼピンの静脈内投与のため
の医薬組成物の調製方法に関し、該方法は、 α）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び／又はヒドロキシＣｘ〜Ｃ
４アルキルによりエーテル化されたβ一シクロデキスト
リン（ここでヒドロキシル基の位置はＣ２〜Ｃ４アルキ
ル基において１一位置よりも上位にある）が溶解剤とし
てキャリヤー水溶液に溶解され、カルバマゼピン及び場
合によっては、他の水溶性医薬助剤が前記キャリヤー溶
液に添加され、そして場合によっては、前記溶液が均質
化され；又は β）活性物質カルバマゼピン及びＣ１〜Ｃ４アルキル及
び／又はヒドロキシ−０８〜Ｃ４アルキルによりエーテ
ル化されたβ−シクロデキストリン（ここでヒドロキシ
ル基の位置はＣ８〜Ｃ４アルキル基において１一位置よ
りも上位にある）を含む乾燥生成物が調製され、そして
場合によっては、乾燥生成物の調製のために適切な水溶
性助剤が添加され、そしてその乾燥生成物がキャリヤー
水溶液に溶解されることを特徴とする．雲里見 この変法において、場合によっては、濾過により殺菌さ
れた発熱物質を含まない水が初めに導入され、そして溶
解剤、特に２一又は３−ヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリン及び他の助剤が、場合によ，ては加熱し
ながら、たとえば約２０’Ｃ〜約ｉｏｏ℃、好ましくは
４０〜６０゜Ｃの温度範囲で添加される．活性物質、特
に粉砕された無水カルバマゼピンが、続いて、この基材
に添加される．溶解工程は、最終的な均質化により、た
とえば超音波又は高速度撹拌、たとえばＶｏｒｔｅｘか
らの高速度撹拌機による処理により早められ又は完結さ
れ得る．まったく凝集物を含まず、そして均質である透
明な溶液が得られた．従って、チンダル効果の性質の光
の分散は、観察されない． 前記溶液は、活性旬質の含有量に依存して、約ｌａｄ！
〜約５０Ｍ１の体積で、オートクレープ中で加熱殺菌さ
れた（１２０℃／２０分）アンプル又はパイアル中に計
量分配され、又はその溶液は濾過により殺菌され、そし
て無菌条件下で計量分配される。

工星Ｌ 本発明の乾燥生成物は、溶解剤及び場合によっては、医
薬的に許容できる添加剤（助剤）を含む懸濁媒体、たと
えば発熱物質を含まない水中に、超微小化形でのカルバ
マゼピンの静脈内投与に向けられる量を懸濁し、そして
その溶媒を除くことによって調製される． 乾燥生底物は、たとえば等張条件を構戒するために必要
である水溶性添加剤又は助剤、たとえば塩化ナトリウム
、マンニトール又はグルコースを含むことができる．添
加剤が注射のために適切な純粋水に溶解された後、カル
バマゼピンが添加され、そして溶解される．濾過による
殺菌の後、蒸発又は既知の凍結乾燥法により、たとえば
調製された懸濁液の一定量を通常、適切な容器、たとえ
ばアンプル、たとえばガラス製アンプル（バイアル）中
に計量分配し、そして内容物と共にそのアンプルを約−
４０℃〜−５０℃で凍結し、そして続いて、約０．　２
〜０．６ξリバールの圧力下で、約２５０〜３５℃の最
終温度に約２４〜４８時間にわたってゆっくり暖めるこ
とによって凍結乾燥せしめることによって、乾燥生成物
の調製が行なわれる．驚くべきことには、乾燥生底物、
特に凍結乾燥物、及び安定しており、そして注射のため
に適切である再構戒できる、前記生底物からの溶液を調
製することが、前記方法により可能である．同様に、本
発明は、２種の変法のうちの１つの方法における前記Ｃ
１〜Ｃ４アルキル及び／又はヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４ア
ルキルーβ−シクロデキストリンエーテル誘導体の使用
にも関する。

同様に、本発明は、注入及び注射のための溶液の調製の
ための前記方法により得ることができる乾燥生成物の使
用にも関する。前記注入及び注射のための溶液は，静脈
内投与され得る．本発明に従って得られる乾燥生威物は
、好ましくは、投与のすぐ前で、注入又は注射のために
向けられた、注射のための液体、特に微生物を含まず及
び発熱物質を含まない水の一定量中に透明な溶液として
再構戒される．活性物質の均質溶液は、振盪することに
よって再び形威される。カルバマゼピン及び他のすべて
の添加剤、たとえば塩化ナトリウム又はマンニトールを
含む乾燥生底物の代わりに、カルバマゼピン及び溶解剤
ｂ）（添加剤Ｃ）を含まない）のみを含む乾燥生底物を
溶解することも可能である．この変法は、注入のための
溶液の調製に適切である． 本発明の医薬組成物は、良好な貯蔵安定性により区別さ
れる．その溶液からの沈殿物又は結晶の沈積は観察され
ない． 特に好ましいｎ様においては、通常の投与量でカルバマ
ゼピン１０〜２５０■を含む、注射及び注入のための溶
液は、１０〜５０ｄ、特ニ２．　０　〜１０、Ｃｍ（７
）合計体積で調製される．これらの溶液は、すぐ使用で
きる生或物として使用され得る． 静脈内投与され得る本発明の製剤は、価値のある薬理学
的性質を有し、そして重い痙彎状態及び痙彎、特に種々
の病因による痙彎の処直、たとえばてんかんの処置のた
めに、及び通常の経口投与が、たとえば事故により又は
手術の間、行なわれ得ない情況下で、突然生じる痙彎か
ら素因を有する人々の予防的な保護のために、抗神経痛
薬及び抗痙撃薬として使用され得る．同様に、本発明は
、てんかんのような疾病の処置のためへの本発明の製剤
の使用にも関する． 本発明はまた、特に次の例に記載される製剤及び調製方
法にも関する． 次の例は単に本発明を例示するためのものであって、本
発明を限定するものではない．廻上二則：注射のための
溶液 虹： 注射のためのカルバマゼピン含有溶液を調製するために
、２一又は３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン（ＭＤＳ　−　０．　６　）　１００、Ｃ　ｇ及
びグルコース１８、Ｃ　ｇを、発熱物質を含まない二重
蒸留された水８０ｇに溶解する．その溶液のｐＨを、０
．１規定の水酸化ナトリウム溶液又は０．　１規定の塩
酸の必要な量を添加することによって６．５に調節する
．微粉砕されたカルバマゼピン３、Ｃｇを、５０℃に加
熱し、そして撹拌することによって、この溶液に溶解す
る．室温に冷却した後、発熱物質を含まない二重蒸留さ
れた水を用いて、９５０Ｊｄの合計体積にする．ｐＨを
調べ、そして０．　１規定の水酸化ナトリウム溶液又は
０．１規定の塩酸により修正した後、その溶液を、１０
００ｄの最終体積にする．この溶液を濾過し、それぞれ
１０ｊｄを含むようにアンプル中に計量分配し、そして
１２０℃で２０分間、オートクレープ中で殺菌する．そ
の溶液は、次の性質を有する： 含有量：　１０．Ｏｄ中にカルバマゼピン３０■外　観
：透明で無色〜薄黄色 ｐ■　　二６．５〜７、Ｃ 重量オスモル濃度：　３００＋ｓＯｓｍ班１： 例１に類似する態様で、１０００１ｄの溶液を、２一又
は３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ：／
（ＭＤＳ−０．　６）１００、Ｃｇ，　？　：ｉ＝　｝
−ルｌ８．ｏｇ及びカルバマゼピン３、Ｃｇを発熱物質
を含まない二重蒸留された水に溶解することによって調
製する．その溶液は、次の性質を有する： 含有量：　１０．Ｏｄ中にカルバマゼピン３０■外　観
：透明で無色〜薄黄色 ｐＨ　　　：６．５〜７、Ｃ 重量オスモル濃度：　３００ｓ＋Ｏｓｗｆｌｉ： 例１に類似する態様で、１０００ｄの溶液を、２一又は
３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（Ｍ
ＤＳ　−　０．　６　）１００、Ｃ　ｇ、塩化ナトリウ
大３．５ｇ及びカルバマゼピン３、Ｃｇを発熱物質を含
まない二重蒸留された水に溶解することによって調製す
る．その溶液は、次の性質を有する：含有量：　１０．
Ｏａｆ中にカルバマゼピン３０■外　観：透明で無色〜
薄黄色 ｐＨ　　　：６．５〜７、Ｃ 重量オスモル濃度＝３００一〇ｓｓ 紅： 例１に類似する態様で、１０００ｍの溶液を、２一又は
３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン０１
０Ｓ−　０．　６　）　１５０、Ｃ　ｇ　，グルコース
５．２ｇ及びカルバマゼピン５、Ｃｇを発熱物質を含ま
ない二重蒸留された水に溶解することによって調製する
．その溶液は、次の性質を有する： 含有量：　１０．Ｏｄ中にカルバマゼピン５０１１ｇ外
　観：透明で無色〜薄黄色 ｐＨ　　　：６．４〜７、Ｃ 重量オスモル濃度：　２９０ｗｏｓｍ＋員工： 例ｌに類似するＪ１ｌ＃ｔＡで、１０００ｄの溶液を、
２一又は３−ヒドロキシプロピルーβ−シクロデキスト
リン（ＭＤＳ　＝　０．　６　）１５０、Ｃ　ｇ　，塩
化ナトリウム０．　９ｇ及びカルバマゼピン５、Ｃｇを
発熱物質を含まない二重蒸留された水に溶解することに
よって調製する．その溶液は、次の性質を有する：含有
ｔ　：　ｉｏ．ｏＨｌ中にカルバマゼピン５０■外　観
：透明で無色〜薄黄色 ｐＨ　　　：６．４〜７、Ｃ 重量オスモル濃度：２９０一〇ｓｍ １！Ｌ： 例ｌに類似する態様で、１０００ａｄの溶液を、２一又
は３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（
ＭＤＳ　−　０．　６　）２００、Ｃ　ｇ　，及びカル
バマゼピン１０、Ｃ　ｇを発熱物質を含まない二重蒸留
された水に溶解することによって調製する．その溶液は
、次の性質を有する： 含有１　：　１０、Ｃ＋ｄ中にカルバマゼピン１００■
外　観：透明で無色〜薄黄色 ｐＨ　　　：６．４〜７．　０ 重量オスモル濃度：　３４ｈＯｓｌ＋ 氾： 例１に類似するｍ様で、１０００ｄの溶液を、２一又は
３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（Ｍ
ＤＳ　−　０．　９　）１００、Ｃ　ｇ、グルコース２
１、Ｃｇ及びカルバマゼピン３、Ｃｇを発熱物質を含ま
ない二重蒸留された水に溶解することによって調製する
。

その溶液は、次の性質を有する： 含有１　：　１０、Ｃ一中にカルバマゼピン３０■外　
観：透明で無色〜薄黄色 ｐＨ　　　：６．５〜７、Ｃ 重量オスモル濃度：　２９０ｓＯｓｍ ＪＬＬ： 例ｌに類似するｍ様で、１０００ａｅ（７）溶液を、２
−又は３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン（ＭＤＳ　−　０．　９　）　１００、Ｃ　ｇ、塩化
ナトリウム４．４ｇ及びカルバマゼピン３、Ｃｇを発熱
物質を含まない二重蒸留された水に溶解することによっ
て調製する．その溶液は、次の性質を有する：含有量：
　１０．Ｍｉ中にカルバマゼピン３０■外　観：透明で
無色〜薄黄色 ｐＨ：６．５〜７、Ｃ 重量オスモル濃度：　２９０ｓＯｓｍ 員主： 例１に類似する態様で、１０００＋ｄの溶液を、２一又
は３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（
ＭＤＳ　＝　０．　９　）　１５０、Ｃ　ｇ　，マンニ
トール１４．８ｇ及びカルバマゼピン５、Ｃｇを発熱物
質を含まない二重蒸留された水に溶解することによって
調製する．その溶液は、次の性質を有する： 含有量：　１０．Ｏｄ中にカルバマゼピン５０■外　観
：透明で無色〜薄黄色 ｐＨ　　　：６．５〜７、Ｃ 重量オスモル濃度＝２９０一〇ｓｓ 班■： 例ｌに類似するｍｔ様で、１０００ｓｄの溶液を、２一
又は３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
（ＭＤＳ　−　０．　９　）１５０、Ｃ　ｇ　，及びカ
ルバマゼピン１０、Ｃ　ｇを発熱物質を含まない二重蒸
留された水に溶解することによって調製する．その溶液
は、次の性質を有する： 含有１　：　１０．Ｏａｆ中にカルバマゼピン１００■
外　観：透明で無色〜薄黄色 ｐＨ　　　：６．５〜７．　０ 重量オスモル濃度：　２８０ａ＋Ｏｓｍ１１二Ｕ：静脈
内使用のために適切な凍結乾燥物Ｍｕ： 静脈内溶液の調製のために使用され得るカルバマゼピン
含有凍結乾燥物を調製するために、２一又は３−ヒドロ
キシプロピル−β−シクロデキストリン（ＭＤＳ　−　
０．　６　）　１５０、Ｃ及びマンニトール５．２ｇを
、発熱物質を含まない二重蒸留された水８０ｇに溶解す
る．その溶液のｐｉを、０．　１規定の水酸化ナトリウ
ム溶液又は０．　１規定の塩酸の必要な量を添加するこ
とによって約６．５に調節する。微粉砕されたカルバマ
ゼピン５、Ｃｇを、５０℃に加熱し、そして撹拌するこ
とによって、この溶液に溶解する．室温に冷却した後、
発熱物質を含まない二重蒸留された水を用いて、４５０
ｍの合計体積にする．ｐＨを調べ、そして０．　１規定
の水酸化ナトリウム溶液又は０．１規定の塩酸により修
正した後、その溶液を、５００ｍの最終体積にする．こ
の溶液を濾過により殺菌し、そして１０ｄのアンプル中
に５．　０　ｍを含むように計量分配される．内容物を
有するアンプルを、−４０℃で凍結乾燥装置中で凍結し
、０．５ミリバールの圧力下で凍結乾燥せしめ、そして
＋３５℃の最終温度にし、そして密封する。

すぐ使用できる溶液を再構戒するためには、注射器を用
いて、乾燥物質を含むアンプルに、注射用殺菌水１０．
Ｏｊｄ！を添加する．しばらくの振盪は、次の性質を有
する均質溶液を再びもたらす：含有１　：　ｌｏ．ｏＭ
ｌ中にカルバマゼピン５０■外　観：透明で無色〜薄黄
色 ｐｉ　　　：６．５〜７、Ｃ 重量オスモル濃度：　３０（１＋＋ｏｓｍｆＬｕ： 例１１に類似する態様で、注射のためのカルバマゼピン
含有凍結乾燥物を、発熱物質を含まない、二重蒸留され
た水２５０ｇ中に２−又は３−ヒドロキシプロピル−β
−シクロデキストリン（ＭＤＳ　＝０．　９　）２００
、Ｃ　ｇを溶解し、その溶液のｐＨを約６．５に調整し
、この溶液に微粉砕されたカルバマゼピン１０、Ｃ　ｇ
を、撹拌し、そして５０℃に加熱することにより溶解し
、発熱物質を含まない、二重蒸留された水により５００
１ｄの合計体積にし、濾過により殺菌し、アンプル中に
計量分配し、凍結し、そして凍結乾燥することによって
、調製する．すぐ使用できる溶液を再構戒するためには
、注射器を用いて、乾燥物質を含むアンプルに、注射用
殺菌水１０．Ｏｊｄを添加する．しばらくの振盪は、次
の性質を有する均質溶液を再びもたらす：含有１：１０
．Ｏｄ中にカルバマゼピン１００■外　観：透明で無色
〜薄黄色 ｐＨ　　　：６．５〜７、Ｃ 重量オスモル濃度：　２８ｈＯｓｍ ｆｉｌ３．：２−又は３−ヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリン（ＭＤＳ−　０．　９　）の４５％（
ｗ／ｖ）水溶液を用いてのカルバマゼピンの溶液の調製
．２一又は３−ヒドロキシブロビルーβ−シクロデキス
トリン４５ｇを、撹拌しながら、蒸留水中に少しずつ溶
解し、そして最終体積を１００ＩＩＩ１に調整する．カ
ルバマゼピン２０■を、この水溶液１ｄと共に混合し、
そして透明な溶液が生威されるまで（１分、音波処理装
置の規模に基づいて段階２０）、超音波により処理する
．この溶液は数週間安定しており、いわゆる薬理学的作
用を保持しながら、透明のまま存続する（沈殿物の形威
がない）．インビボ実験のために連続希釈溶液を調製す
るために、この原溶液が、その溶液からのカルバマゼピ
ンの沈殿を伴わないで、所望する量の水により希釈され
る．ｆｉｌ！：無菌溶液の調製． 例１で調製された溶液を、１２０℃で３分間加熱し、次
に４℃に冷却し、そしてこの温度で貯蔵する。

班旦：凍結乾燥された粉末の調製。

例１３に従って調製された溶液を、−８０℃で数時間、
凍結し、そして水を０、Ｃ１３３ミリバール下で昇華に
より除去する．その残渣は、水に直接的、急速に及び完
全に溶解する白色で、非吸湿性の安定した粉末から成る
． 貫旦：蒸発からの残渣の調製． 例ｌ３に従って調製された溶液を、室温で、０．　１〜
１．３３−ｉｉリバール下で真空遠心分離器中で蒸発せ
しめる．この蒸発からの白色残渣は、長期間、非吸湿性
で安定しており、そして水に直接溶解する。

ｌｕ：蒸発からの残渣の調製。

例ｌ３に従って調製された溶液を、４０゜Ｃで、１５．
９６ミリバール下で蒸発せしめる。その残渣は、数週間
安定しており、そして水に直接溶解する。

班』：水溶液の調製． １４〜１７下で調製された乾燥生或物（助剤を含まない
）は、２０℃で１分以下、水に溶解するが、しかし微小
結晶性カルバマゼピンは、同じ条件下で溶解しない． 班旦：経口投与に比べての静脈内投与の後でのカルバマ
ゼピンの急性保護作用を、最大電気ショックにより決定
した．次の方法が使用された：ラットに対する電気シッ
ック試験： 後脚の強直性痙彎を、角膜電極を用いて、５０Ｈｚ及び
３６−＾の交流を０．６３秒間、与えることによって誘
発した．投与及び時間の単位当たり１０匹のラットが、
使用された：１種のグループは対照として作用した．後
脚の強直性痙牽を示さないラットの数を、それぞれのグ
ループについて決定した．ＨＤｉｏを、Ｓｐｅａｒｍａ
ｎ　ａｎｄ　Ｋｉｒｂｅｒの方法による回帰分析を用い
て計算した． マウスに対する電気シゴック試験： 後脚の強直性痙輩を、角膜電極を用いて、５０Ｈｚ及び
１８ｓ＋Ａの交流を０．２秒間、与えることによって誘
発した．投与及び時間の単位当たり１０匹のマウスが、
使用された：１種のグループは対照として作用した．後
脚の強直性痙撃を示さないラットの数を、それぞれのグ
ループについて決定した．ｔ！Ｄｓｅを、Ｓｐｅａｒｍ
ａｎ　ａｎｄ　ＭＴｉｒｂｅｒの方法による回帰分析を
用いて計算した． 種々の溶液の薬理学的性質が、第１〜３表に示される．
カルバマゼピンの抗Ｍ彎作用は、経口投与の後ででより
も静脈内投与の後でか、より急速に生じる（第３表）。

驚くべきことには、そのｅＤ，。は、経口投与の後でで
よりも静脈内投与の後でか、相当に低い（第３表）。

員上聚： 電気ショックを与える３０分前、カルバマゼピンを静脈
内に注射した．そのＥＤｓ。を、３種の異なった投与量
からの回帰分析により計算した（投与量当たりｌＯ匹の
マウス）． 玉１衷： １じＬ聚： ＨＤ，。値は、３種の異なった投与量からの回帰分析に
より計算される（投与量当たり１０匹の動物）．ＨＤｓ
ｏ値は、３種の異なった投与量からの回婦分析により計
算される（投与量当たりｌＯ匹の動物）．班辿：アンプ
ルの調製 ヒドロキシプロピルーβ−シクロデキストリン（ＭＤＳ
＝　０．　９　）　４．　５　ｇ及びカルバマゼピン１
５０■を、水１０−に溶解し、超音波により２分以内撹
拌する。

この溶液を、膜フィルター（０．２２，ｓ）を通して濾
過し、透明な溶液をアンプル中に計量分配し、そして １２０℃で３分間、 加熱することによって殺菌 する．

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）カルバマゼピン、 （ｂ）溶解剤として、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル及び／又
   はヒドロキシ−Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルキルによりエーテル
   化されたβ−シクロデキストリン、ここでヒドロキシル
   基の位置は、Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルキルにおいて１−位置
   よりも上位にあり、及び （ｃ）キャリヤー水溶液並びに、場合によっては、他の
   水溶性医薬助剤を含んで成る、カルバマゼピンの静脈内
   投与のための医薬組成物。 ２、（ａ）カルバマゼピン、 （ｂ）溶解剤として、２−又は３−ヒドロキシプロピル
   又は２−ヒドロキシエチルによりエーテル化されたβ−
   シクロデキストリン及び （ｃ）キャリヤー水溶液並びに水溶性医薬助剤を含んで
   成る請求項１記載の医薬組成物。 ３、（ａ）カルバマゼピン； （ｂ）溶解剤として、２−又は３−ヒドロキシプロピル
   によりエーテル化されたβ−シクロデキストリン｛ＭＤ
   Ｓ（置換のモル度）＝約０．２５〜１；分子質量１３０
   ０〜１６００）及び （ｃ）水性液体ビークル並びに他の水溶性医薬助剤を含
   んで成る請求項１記載の医薬組成物。 ４、注射又は注入のために溶液の形で存在する請求項１
   記載の医薬組成物。 ５、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル及び／又はヒドロキシ−Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿４アルキルによりエーテル化されたβ−シク
   ロデキストリン誘導体及び場合によっては、乾燥生成物
   の調製のために適切な水溶性助剤におけるカルバマゼピ
   ンの包含化合物から成る乾燥生成物。 ６、２−又は３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
   ストリンにおけるカルバマゼピンの包含化合物から成る
   請求項５記載の乾燥組成物。 ７、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル及び、又はヒドロキシ−Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿４アルキルによりエーテル化されたβ−シク
   ロデキストリン誘導体（ここで、ヒドロキシル基の位置
   は、Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルキル基において１−位置よりも
   上位にある）におけるカルバマゼピンの包含化合物。 ８、２−又は３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
   ストリンにおけるカルバマゼピンから成る請求項７記載
   の包含化合物。 ９、請求項１記載の医薬組成物の調製方法であって、 α）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル及び／又はヒドロキシ−Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿４アルキルによりエーテル化されたβ−シク
   ロデキストリン（ここでヒドロキシル基の位置はＣ＿２
   〜Ｃ＿４アルキル基において１−位置よりも上位にある
   ）が溶解剤としてキャリヤー水溶液に溶解され、カルバ
   マゼピン及び場合によっては、他の水溶性医薬助剤が前
   記キャリヤー溶液に添加され、そして場合によっては、
   前記溶液が均質化され；又は β）活性物質カルバマゼピン及びＣ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ル及び／又はヒドロキシ−Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルキルによ
   りエーテル化されたβ−シクロデキストリン（ここでヒ
   ドロキシル基の位置はＣ＿２〜Ｃ＿４アルキル基におい
   て１−位置よりも上位にある）を含む乾燥生成物が調製
   され、そして場合によっては、乾燥生成物の調製のため
   に適切な水溶性助剤が添加され、そしてその乾燥生成物
   がキャリヤー水溶液に溶解されることを特徴とする方法
   。 １０、静脈内投与され得るカルバマゼピンの水溶液の調
   製のためにＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル及び／又はヒドロキ
   シ−Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルキルによりエーテル化されたβ
   −シクロデキストリン誘導体の使用。 １１、静脈内投与され得るカルバマゼピンの水溶液の調
   製のために２−又は３−ヒドロキシプロピル−β−シク
   ロデキストリンの使用。 １２、ヒト又は動物の治療処置のための方法に使用する
   ためのカルバマゼピンの安定した静脈内溶液。 １３、抗神経痛薬及び／又は抗痙攣薬として使用するた
   めのカルバマゼピンの安定した静脈内溶液。