NO317061B1 - Farmasoytisk preparat for parenteral administrering omfattende amiodaron eller et farmasoytisk akseptabelt salt derav - Google Patents
Farmasoytisk preparat for parenteral administrering omfattende amiodaron eller et farmasoytisk akseptabelt salt derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO317061B1 NO317061B1 NO19976125A NO976125A NO317061B1 NO 317061 B1 NO317061 B1 NO 317061B1 NO 19976125 A NO19976125 A NO 19976125A NO 976125 A NO976125 A NO 976125A NO 317061 B1 NO317061 B1 NO 317061B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- stated
- buffer solution
- solution
- preparation
- Prior art date
Links
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 53
- 229960003234 amiodarone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 46
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 16
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 9
- -1 alkali metal acetate Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910001463 metal phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 5
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 12
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 17
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N amiodarone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCCN(CC)CC)C(I)=C1 IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 11
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 11
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 8
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DZRJNLPOTUVETG-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-yl(phenyl)methanone Chemical class C=1C2=CC=CC=C2OC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 DZRJNLPOTUVETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 101000656751 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 30S ribosomal protein S24e Proteins 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004990 Smectic liquid crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004848 nephelometry Methods 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- IWZKICVEHNUQTL-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogen phthalate Chemical compound [K+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O IWZKICVEHNUQTL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000020354 squash Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører generelt et nytt farmasøytisk preparat som inneholder et substituert benzoylbenzofuran som aktiv forbindelse.
Spesielt vedrører oppfinnelsen et farmasøytisk preparat for parenteral administrering som inneholder, som aktiv forbindelse, 2-n-butyl-3-[3,5-dijod-4-(2-dietylaminoetoksy)benzoyl]benzofuran, også kjent som amiodaron, eller et av de farmasøytisk akseptable salter derav, fortrinnsvis dens hydroklorid.
Denne forbindelse, som er kjent for sine velgjørende egenskaper på det kardiovaskulære system, anvendes for tiden i stor grad, i form av sitt hydroklorid, som antiarytmisk middel og som aktiv forbindelse i den fundamentale behandling av koronar-insuffisiens.
Den er tilgjengelig spesielt i form av en løsning for parenteral administrering, det vil si i form av en konsentrert injiserbar løsning som kan fortynnes ned til en løsning for administrering ved perfusjon.
Imidlertid gir amiodaronhydrokloridet, pga dets iboende løselighet, visse problemer ved utvikling av en injiserbar farmasøytisk blanding som på samme tid er konsentrert, stabil og fortynnbar.
Det er observert at løseligheten av dette salt i vann i høy grad er avhengig av temperaturen: Ved 20°C er løseligheten fra 0,3 til 0,5 mg/ml, mens den under varme betingelser, ved ca 60°C, øker brått til i overkant av 100 mg/ml.
I tillegg viser studiet av lysspredning av en vandig løsning som inneholder 50 mg/ml av denne aktive forbindelse betydelige grader av spredning som vil kunne bevise at selv ved høy konsentrasjon eksisterer det kolloidale strukturer, idet målinger av diameterene ved hjelp av foton korrelasjon videre avslører en populasjon som er sentrert rundt 100 nm.
Likeledes gjør observasjon av konsentrerte vandige løsninger av amiodaronhydrokloridfase det mulig, ved anvendelse av kontrastmikroskopi, å skjelne en supramolekylær organisasjon av "smectic"-type.
Etter disse observasjoner ble den teori oppstilt at denne solubiliserte aktive forbindelse har en micellestruktur eller snarere en bikontinueiiig struktur.
Denne vandige «pseudoløsning» som oppnås ved oppvarming er nokså stabil. Hvis den derimot fortynnes i vann, blir den plutselig blakket under 2 mg/ml.
Studiet av slike fortynnede løsninger ved lysspredning viser faktisk den plutselige forekomst av strukturer av vesikkeltype med stor diameter (ca 10.000 nm), som er ansvarlige for turbiditeten under denne konsentrasjon.
Under fortynning viser det seg følgelig å være ønskelig å opprettholde denne tilsynelatende supramolekylære struktur av bikontinuerlig type, som tilsvarer en likevektstilstand.
Amiodaronhydroklorid, i form av en konsentrert løsning (50 mg/ml) blir for tiden markedsført i 3 ml ampuller, spesielt for direkte injiserbar administrering. For anvendelse i perfusjon tilsvarer innholdet av denne ampulle følgende sammensetning (vekt/volum%);
Amiodaronhydroklorid 5%
Polysorbat 80 10%
Benzylalkohol 2%
Vann for injiserbar tillaging 83%
hvilket må tilsettes til et redusert volum, i dette tilfellet 250 ml, av en glukosesalt-løsning, slik at et terapeutisk blodspeil kan nås hurtig og opprettholdes.
Parenterale løsninger med konsentrasjoner på mindre enn 2 mg/ml, spesielt løsninger av 0,5 til 2 mg/ml, blir generelt tillaget ved fortynning av injiserbare løsninger som inneholder 50 mg/ml av amiodaronhydroklorid som antydet ovenfor.
Således anvender administrering av amiodaronhydroklorid i henhold til denne injiserbare sammensetning en vandig løsning av denne aktive forbindelse som inneholder 100 ganger sin løselighetsgrense i vann ved romtemperatur. Videre, for administrering med perfusjon, må den aktuelle blanding bli fortynnet slik at konsentrasjonen av aktiv forbindelse etter fortynning er innen nettopp det området med maksimal ustabilitet på tilnærmet mellom 0,5 mg/ml og 2 mg/ml, som følgelig rettferdiggjør nærværet av et relativt høyt innhold av polysorbat 80 som stabilisator.
Imidlertid er det velkjent at polysorbat 80, spesielt ved ikke-negliserbare konsentrasjoner, til en viss grad kan forårsake uønskede fysiologiske effekter.
Det er derfor viktig å være i stand til å ha tilgjengelig en vandig løsning av amiodaron, f.eks i form av dens hydroklorid, som både er konsentrert og som ikke har de ovennevnte ulemper, eller en løsning for hvilken forekomsten av ulempene er blitt redusert i stor grad, mens den på samme tid kan fortynnes til terapeutisk nyttige konsentrasjoner.
Et forsøk er allerede gjort for å overvinne disse ulemper, selv om bare partielle løsninger på problemene som er fremsatt er blitt tilveiebragt.
Foreksempel foreslår WO 93/19753 konsentrerte amiodaronpreparaterfor parenteral administrering, dvs injiserbare løsninger, fremstilt under varme betingelser og deretter avkjølt, som inneholder 15-50 mg/ml av aktiv forbindelse, mer spesielt 25-50 mg/ml løsninger, i et vandig acetatbuffersystem som opprettholder pH-verdien på 3,2-4,6, mer generelt på 3,2-3,8.
Det ble der også nevnt at i en ftalatbuffer (0,1 M; pH=3,5-3,8) danner det seg en utfelling når den oppvarmede amiodaronløsning blir avkjølt, mens en gel danner seg ved alle pH-verdier ved avkjøling av en løsning av denne aktive forbindelse som er forhåndsoppvarmet i en fosfatbuffer (0,1 M; pH=3,5-3,8).
Ovennevnte patentsøknad gir også eksempler på fortynnede løsninger for administrering ved perfusjon, som inneholder 0,10-0,15 mg/ml av amiodaron. Imidlertid ble disse fortynnede løsninger ikke fremstilt av konsentrerte løsninger, så som de 25-50 mg/ml løsninger som er gitt som eksempler, men av en forråds-løsning som inneholdt 10-15 mg/ml av aktiv forbindelse i en acetatbuffer med pH=3,8, innført i en saltløsning/dekstroseløsning.
I praksis er det for en parenteral behandling følgelig nødvendig med to forskjellige forrådsløsninger, den ene konsentrert for administrering ved direkte injeksjon, den annen relativt ikke-konsentrert for fortynning til en løsning for administrering ved veneperfusjon.
Videre har de fortynnede løsninger for parenteral administrering som således blir oppnådd, hovedulemper som gjør dem vanskelige eller til og med uakseptable for terapeutisk bruk. Faktisk, ved den daglige dosering som blir anbefalt for en administrering av amiodaronhydroklorid ved veneperfusjon, nemlig 5-20 mg/kg/dag og deres høye fortynningsrate, må de løsninger som er gitt i eksemplene i ovennevnte patentsøknad, inneholdende 0,10-0,15 mg/ml av aktiv forbindelse, bli administrert i ekstremt store volumer, i gjennomsnitt 4-5 I pr dag, noe som absolutt ikke kommer på tale i medisinsk praksis.
Foreløpige studier som er utført i sammenheng med foreliggende oppfinnelse har tydelig vist grensene for de konsentrerte eller fortynnede parenterale løsninger som er foreslått i ovennevnte patentsøknad.
Det har f.eks vært mulig å vise at konsentrerte løsninger av amiodaronhydroklorid, f.eks 15-50 mg/ml løsninger i en acetatbuffer med en pH-verdi på mellom 3,2 og 3,8, ikke kan fortynnes i glukose/saltløsningsvann utover 1 mg/ml uten å danne sterkt opalescerende eller til og med melkeaktige løsninger.
På den annen side, selv om 10-15 mg/ml løsninger av denne aktive forbindelse kan bli sterkt fortynnet i glukose/saltløsningsvann ned til 0,10-0,15 mg/ml, er det fremdeles ikke mulig å bevirke fortynning i den spesielt kritiske konsentrasjonssone på 0,5-0,8 mg/ml uten at det opptrer sterk turbiditet.
Endelig krever disse konsentrerte løsninger, fremstilt under varme betingelser, at det observeres en svært nøyaktig temperatur, nemlig 61 °C ± 1°C, da det ellers ville være risiko for opptreden av uttalt turbiditet og at det dannes ikke-reproduserbare preparater.
Disse resultater forklarer tilsammen både dualiteten ved de forrådsløsninger som kreves for en parenteral administrering, i henhold til ovenstående patent-søknad, så vel som den spesielt høye fortynning av preparatene for administrering ved perfusjon som er foreslått i denne samme patentsøknad.
Undersøkelsen etter en konsentrert injiserbar blanding av amiodaron, fortrinnsvis i form av et av de farmasøytisk akseptable salter derav, f.eks dens hydroklorid, som kan både fortynnes til terapeutisk akseptable konsentrasjoner og som ikke har de ulemper som er rapportert ovenfor, forblir følgelig utvilsomt interessante.
Det er nå overraskende oppdaget i henhold til oppfinnelsen at det faktisk er mulig å oppnå konsentrerte vandige løsninger av amiodaron, spesielt i form av dets hydroklorid, fortrinnsvis løsninger av fra 30-50 mg/ml eller 3-5 vekt%, som kan anvendes både for direkte injeksjon eller ved perfusjon etter passende fortynning, f.eks i en glukose/saltløsning.
Det har således vært mulig å vise at tilsetning av en tilstrekkelig mengde av et overflateaktivt middel til en løsning av amiodaron, fortrinnsvis i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, f.eks hydrokloridet, i en passende bufferiøsning gjør det mulig å danne klare, stabile, konsentrerte løsninger av aktiv forbindelse som kan fortynnes, om nødvendig, ned til den kritiske sone på 0,5-2 mg/ml eller 0,05-0,2 vekt% for å danne et farmasøytisk preparat for administrering ved perfusjon.
Følgelig vedrører oppfinnelsen et farmasøytisk preparat for parenteral administrering, som omfatter: fra 1,5 til 8% i forhold til vekten av det endelige preparat, fortrinnsvis fra 3 til 5%, av aktiv forbindelse som består av amiodaron eller et av dets farmasøytisk akseptable salter, spesielt dets hydroklorid, en fysiologisk akseptabel bufferløsning med evne til å opprettholde preparatets pH-verdi mellom 2,4 og 3,8,
et ikke-ionisk hydrofilt overflateaktivt middel.
I resten av beskrivelsen og likeledes i kravene, og med unntagelse av hvor annet er nevnt, betyr alle prosenter av de forskjellige bestanddeler som danner preparatene i henhold til oppfinnelsen, nemlig den aktive forbindelse, buffermediet og det overflateaktive middel, vektandeler, nemlig % forhold til vekten av det endelige preparat, hva enten dette er konsentrert eller fortynnet.
Generelt velges bufferløsningen blant fysiologisk akseptable vandige løsninger med evne til både å oppløse den aktive forbindelse og å opprettholde preparatenes pH-verdi mellom 2,4 og 3,8, fortrinnsvis mellom 3,2 og 3,8.
Selv om pH-verdien ikke kan tolereres av pasienten, viser pH-verdier over 3,8 seg å være uforlikelige, siden ustabilitet av de konsentrerte preparater med aktiv forbindelse, spesielt amiodaronhydroklorid, registreres slik, selv i nærvær av et ikke-ionisk hydrofilt overflateaktivt middel, noe som gjenspeiles i uttalt turbiditet og til og med i dannelse av gel.
Derfor kan buffersystemer som kan anvendes i sammenheng med oppfinnelsen f.eks være en vandig løsning av eddiksyre/alkalimetallacetat, f.eks natriumacetat eller kaliumacetat, som er i stand til å stabilisere pH-verdien på ca 3,5, en vandig løsning av Mac llvaine-buffer som omfatter en fosforsyre/monokaliumfosfat/sitronsyre-kombinasjon, med evne til å bevirke en god stabilisering av pH-verdien på fra 2,4 til 3,3, eller alternativt en vandig løsning av ortofosforsyre/- monoalkalimetallfosfat, f.eks mononatriumfosfat eller monokaliumfosfat eller en vandig løsning av glycin/sterk syre, f.eks saltsyre, idet det er mulig for disse buffer-løsninger å holde pH-verdien effektivt på ca 3,3.
I de fleste tilfeller vil ionestyrken til bufferløsningen være mellom 0,08 og 0,3 molar, fortrinnsvis mellom 0,1 og 0,3 molar, avhengig av det valgte buffersystem. Ut over 0,3 molar løper saltkonsentrasjonen i mediet den risiko å bryte stabiliteten til preparatene i henhold til oppfinnelsen og resultere i hypertonisitet hos blandingene, mens buffereffekten ved en konsentrasjon under 0,08 molar blir ikke-eksisterende.
Ved hjelp av eksempel kan det nevnes vandige bufferløsninger på 0,1 til 0,15 molar med hensyn til ortofosforsyre/monoalkalimetallfosfat, f.eks mononatriumfosfat eller monokaliumfosfat; 0,1-0,3 molar med hensyn til eddiksyre/alkalimetallacetat, f.eks natriumacetat eller kaliumacetat, eller 0,2 molar med hensyn til glycin/sterk syre, f.eks saltsyre.
På annen side har slike buffere som sitronsyre/natriumcitrat eller kalium-hydrogenftalat, selv om de har evne til å opprettholde pH-verdien i det krevde området, vist seg å være uegnet selv i nærvær av et overflateaktivt middel i henhold til oppfinnelsen, idet den aktive forbindelse ikke er løselig i disse buffer-løsninger.
Hva det overflateaktive middel angår, velges det generelt blant ikke-ioniske hydrofile forbindelser hvis hydrofil/lipofil-balanse, vanligvis definert som «HLB»-verdi som gjenspeiler andelen av hydrofile grupper og lipofile grupper i molekylet i henhold til systemet til Griffin W.C. [J. Soc. Cosm. Chem, 1, 311, (1949)], ligger mellom 13 og 29, fortrinnsvis mellom 13 og 17.
Generelt blir dette ikke-ioniske hydrofile overflateaktive middel inkorporert i de parenterale preparater i henhold til oppfinnelsen i en mengde av fra 0,5 til 2%, fortrinnsvis i en konsentrasjon av fra 0,9 til 1,5%.
Overflateaktive midler av denne type kan f.eks være en etylenoksyd/- propylenoksyd-kopolymer, f.eks slike som markedsføres under handelsnavnene
Pluronic® P 94 (HLB: 13,5) og Pluronic® F 68 (HLB: 29), en polyetoksylert risinusolje som f.eks den som markedsføres under handelsnavnet Cremophor<®> EL (HLB: 13), et etoksylert polysorbat som f.eks polysorbat 80 (HLB: 15) som markedsføres under handelsnavnet Tween<®> 80 eller alternativt et polyetylenhydroksystearat, f.eks polyetylenhydroksystearat -660 (HLB: 13) som markedsføres under handelsnavnet Solutol<®> HS 15.
Om nødvendig kan preparatene i henhold til oppfinnelsen omfatte en eller flere ytterligere ingredienser, spesielt et konserverings- eller beskyttelsesmiddel som f.eks et baktericid.
Eksempelvis kan det nevnes benzylalkohol i lav andel, dvs opptil 1% i forhold til vekten av sluttproduktet.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen som således fremstilles, er karakterisert ved en betydelig stabilitet, noe som gjør at de både kan lagres i lange tidsrom og anvendes effektivt for administrering ved direkte injeksjon.
I denne henseende inneholder foretrukne preparater i henhold til oppfinnelsen for administrering ved injeksjon fra 3 til 5% aktiv forbindelse, f.eks amiodaronhydroklorid, en 0,1 molar ortofosforsyre/natrium-monofosfat-bufferløsning og fra 1,3 til 1,6% av polysorbat 80.
De farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen kan oppnås konvensjonelt ved oppvarmning til en temperatur på 60-70°C, av et medium som er laget av en passende bufferiøsning, det ikke-ioniske hydrofile overflateaktive middel som er valgt og den aktive forbindelse, og deretter ved avkjøling av det således dannede farmasøytiske preparat til romtemperatur.
Dette preparat med klart utseende kan fremstilles ved enhver temperatur innen det betraktede området, i motsetning til den patentsøknad som er omtalt ovenfor, hvor det svært snevre området 61 °C ± 1°C må benyttes rigorøst.
Det er også observert, i sammenheng med foreliggende oppfinnelse, at for administrering ved veneperfusjon kan de injiserbare preparater i henhold til oppfinnelsen bli fortynnet for å redusere konsentrasjonen av aktiv forbindelse ned til minst et minimum på 0,05% i forhold til vekten av det fortynnede preparat uten frykt for at det skal inntreffe opalescens.
Følgelig vedrører oppfinnelsen, i henhold til et annet av sine aspekter, et farmasøytisk preparat for parenteral administrering, som omfatter: fra 1,5 til 8%, spesielt fra 3 til 5%, av en aktiv forbindelse som består av amiodaron, fortrinnsvis i form av et av de farmasøytiske akseptable salter derav, spesielt hydrokloridet,
en bufferiøsning og et ikke-ionisk hydrofilt overflateaktivt middel, f.eks de bufferløsninger og overflateaktive midler som er beskrevet ovenfor for de
injiserbare konsentrerte preparater i henhold til oppfinnelse,
og en tilstrekkelig mengde av et fysiologisk akseptabelt fortynningsmiddel, idet den totalte konsentrasjon av aktiv forbindelse ikke er mindre enn 0,05%.
Fortrinnsvis omfatter de fortynnede preparater i henhold til oppfinnelsen fra 0,05 til 0,5%, vanligvis fra 0,08 til 0,2%, av aktiv forbindelse, mens det fysiologisk akseptable fortynningsmiddel generelt dannes av fysiologisk saltvannsløsning som inneholder et karbohydrat som f.eks glukose (eller dekstrose) eller sorbitol.
Karakteristikkene og fordelene ved preparatene i henhold til oppfinnelsen vil fremtre i lys av beskrivelsen som følger, idet' preparater eksemplifiseres.
I - Bestemmelse av turbiditeten til preparater i henhold til oppfinnelsen
Resultatene av diverse tester utført for å bestemme, ved nefelometri, turbiditeten av amiodaronhydrokloridløsninger i henhold til oppfinnelsen, som eventuelt er fortynnet i glukose/saltvann, rapporteres nedenunder.
For dette formål ble det anvendt et laboratorie-turbidimeter som kan måle turbiditeter på mellom 0,001 og 1999 nefelometriske turbiditetsenheter (NTU).
Testen bestod i å lede en lysstråle, med en bølgelengde på 550 ± 50 nm, slik at den passerer rett gjennom den løsning som skal studeres.
Lyset spredte seg i en vinkel av 90°C, lyset spredte seg i en vinkel av 30°C i forhold til retningen av det innfallende lys og lyset som ble transmittert gjennom løsningen, måles deretter med detektorer.
Resultatene ble uttrykket i NTU og ble tolket som følger:
a) Sammensetning av eddiksyre/natriumacetat-buffermediet Turbiditeten resulterer fra en konsentrert løsning av amiodaronhydroklorid
med følgende sammensetning:
Amiodaronhydroklorid 5,00% Eddiksyre/natriumacetat buffermedium
(0,1M;pH = 3,6) 93,10%
Pluronic<®> F 68 1,90%
og ble målt etter lagring i 1 måned ved forskjellige temperaturer, nemlig 5°C, 25°C og 35°C.
De samme målinger ble gjort ved de samme betingelser, idet man startet med en identiske løsning som var fortynnet inntil en konsentrasjon av 0,1 amiodaronhydroklorid i en 5 vekt% glukose/saltvannsløsning ble oppnådd. I hvert tilfelle ble konsentrasjonen av aktiv forbindelse ved tidspunktet for måling av turbiditeten undersøkt.
De oppnådde resultater er som følger:
b) Sammensetning av ortofosforsyre/mononatriumfosfat-buffmediet Turbiditetsmålingene for amiodaronhydrokloridløsninger fremstilt av et konsentrert preparat med følgende sammensetning: Amiodaronhydroklorid 5,00% Ortofosforsyre/mononatriumfosfat
buffermedium (0,1 M; pH = 3,3) 93,58%
Polysorbat 80 1,42%
fortynnet inntil en amiodaronhydrokloridkonsentrasjon på 0,10%; 0,06% eller 0,05% i en 5 vekt% glukose/saltvannsløsning ble oppnådd og ga følgende resultater:
Ingen forurensning ble påvist i disse tester.
Andre tester ble utført ved anvendelse av konsentrerte løsninger av amiodaronhydroklorid med følgende sammensetninger i ortofosforsyre/- mononatriumfosfat-buffermedium etter fortynning til en amiodaronhydrokloridkonsentrasjon på 0,05% i en 5 vekt% glukose/saltvannsløsning ble oppnådd: Amiodaronhydroklorid 5,00% Ortofosforsyre/mononatriumfosfat-
buffermedium (0,1 M; pH = 3,3) 93,58% Assosiert overflateaktivt middel: Cremophor<®> EL
eller
Solutol<®>HS15 1,42%
I begge tilfeller ble det registrert en turbiditet på 0,4 NTU.
II - Sammenlignende studier
a) Konsentrerte amiodaronhydrokloridpreparater for direkte injeksjon Sammenlignende studier, utført mellom konsentrerte amiodaronhydrokloridpreparater i henhold til teknikkens stand representert ved den ovenfor omtalte patentsøknad, og et preparat i henhold til oppfinnelsen, ga de resultater som er rapportert nedenunder:
Disse resultater viser at preparatet i henhold til oppfinnelsen, som inneholder 5% aktiv forbindelse, har svært lav turbiditet, i motsetning til de tidligere preparater. Da tubiditeten generelt gjenspeiler nærvær av store klumper som kan skape problemer ved injeksjon og å resultere i tap av stabilitet i løsningene som skal administreres, er preparatene i henhold til oppfinnelsen effektivt mer fordelaktige enn preparatene i henhold til teknikkens stand.
b) Fortynnede amiodaronhydrokloridpreparater for veneperfusjon Sammenlignende tester lik de ovenfor beskrevne tester ble utført ved
anvendelse av preparater som ble oppnådd ved fortynning av konsentrerte amiodaronhydrokloridløsninger henholdsvis i henhold til teknikkens stand representert ved den ovenfor beskrevne patentsøknad og i overens-stemmelse med oppfinnelsen, ved anvendelse av en 5 vekt% glukose/- saltvannsløsning.
Resultatene, målt umiddelbart etter fortynning, er rapportert nedenunder:
Disse resultater viser at selv om det konsentrerte preparatet i henhold til oppfinnelsen kan berettiget fortynnes i en glukose/saltvannsløsning til i området fra 0,050 til 0,075%, når de fortynnes til disse samme konsentrasjoner, gir imidlertid de konsentrerte preparater i henhold til teknikkens stand løsninger som er svært opalescerende eller til og med melkeaktige av utseende.
En sammenlignende studie ble også utført ved anvendelse av løsninger fremstilt av konsentrerte løsninger som inneholder 5% amiodaronhydroklorid, vandige eller buffrede løsninger, ved fortynning i en 5 vekt% glukose/- saltvannsløsning.
De følgende resultater ble oppnådd:
Det observeres således at en konsentrert amiodaronhydrokloridløsning i buffermediet alene ikke rettmessig kan fortynnes til innen det kritiske området uten at det opptrer svært betydelige turbiditeten
Imidlertid tillater en liten mengde av ikke-ionisk overflateaktivt middel som tilsettes i dette solubiliserende buffermedium, fortynning av den oppnådde konsentrerte amiodaronhydrokloridløsning, mens denne samme mengde av ikke-ionisk overflateaktivt middel som tilsettes en vandig løsning ikke tillater at den således dannede konsentrerte løsning fortynnes.
Disse resultater viser tydelig en synergieffekt mellom buffermediet og det ikke-ioniske overflateaktive middel.
Ved hjelp av denne synergieffekt som demonstreres i buffret medium/ikke-ionisk overflateaktivt middel-komponenter, kan parenterale preparater settes sammen spesielt i et ortofosforsyre/monoalkalimetallfosfatmedium, i motsetning til teknikkens stand, slik at det bygges opp konsentrerte eller fortynnede konsentrasjoner av aktiv forbindelse.
Eksemplene som følger illustrerer preparatene i henhold til oppfinnelsen.
Eksempel 1
Injiserbart konsentrert amiodaronhydrokloridpreparat
Et injiserbart farmasøytisk preparat med en total vekt på 100 g med følgende sammensetning: Amiodaronhydroklorid 5 g Ortofosforsyre/mononatriumfosfat
buffermedium (0,1 M; pH = 3,3) 93,575 g Polysorbat 80 1,425 g fremstilles ved anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet nedenunder.
En 0,1 M bufferiøsning med pH - 3,3 lages først ved å oppløse 1,56 g mononatriumfosfat (NahfePCh ) i 100 ml vann og deretter justere pH-verdien til 3,3 ved tilsetning av molar ortofosforsyre.
98,5 g av den ovennevnte bufferiøsning settes deretter til 1,5 g polysorbat 80, fulgt av tilsetning av 95 g av det således lagde medium til 5 g amiodaronhydroklorid.
Blandingen oppvarmes deretter på et vannbad ved mellom 60 og 70°C i 15 minutter under røring og får deretter avkjøles til romtemperatur.
Eksempler 2 til 14
Injiserbare konsentrerte amiodaronhydrokloridpreparater
Ved å følge den samme metode som i eksempel 1, men variere spesielt naturen av det ikke-ioniske hydrofile overflateaktive middel ble følgende preparater, med en totalt vekt 100 g fremstilt:
Eksempel 17
Doseringsenhet for injiserbar administrering av amiodaronhydroklorid
3 ml av et sterilisert amiodaronhydroklorid preparat som fremstilt i eksempel 1 blir innført i en sterilisert glassampulle. Ampullen blir deretter forseglet under aseptiske betingelser slik at det lages en doseringsenhet som inneholder 50 mg/ml av amiodaronhydroklorid eller 5% av denne aktive forbindelse.
Eksempel 18
Fortynnet amiodaronhydrokloridpreparat for perfusjon
En parenteral løsning for veneperfusjon blir laget ved å tilsette 3 ml av et injiserbart 5% amiodaronhydrokloridpreparat i henhold til eksempel 1 eller innholdet av en ampulle i henhold til eksempel 17 til 250 ml av isotonisk injiserbar glukoseløsning i en konsentrasjon av 5 vekt%.
På denne måte lages en perfekt klar parenteral løsning som inneholder 0,6 mg/ml av amiodaronhydroklorid eller 0,06% av denne aktive forbindelse.
Eksempel 19
Fortynnet amiodaronhydrokloridpreparat for perfusjon
En parenteral løsning for veneperfusjon lages ved å innføre 6 ml av et injiserbart 5% amiodaronhydrokloridpreparat i henhold til eksempel leller innholdet av to ampuller i henhold til eksempel 17 i 250 ml isotonisk injiserbar glukoseløsning i en konsentrasjon av 5 vekt%.
På denne måte oppnås en perfekt klar parenteral løsning som inneholder 1,2 mg/ml av amiodaronhydroklorid eller 0,12% av denne aktive forbindelse.
Eksempel 20
Fortynnet amiodaronhydrokloridpreparat for perfusjon
Parenterale løsninger for veneperfusjon inneholdende 0,5-5 mg/ml av amiodaronhydroklorid, dvs 0,05-0,5% av denne aktive forbindelse, fremstilles ved å inføre et passende volum av et injiserbart konsentrert preparat i henhold til eksemplene 2-16 i en isotonisk injiserbar glukoseløsning i en konsentrasjon av 5 vekt%.
De oppnådde parenterale løsninger er fullstendig klare.
Claims (31)
1. Farmasøytisk preparat for parenteral administrering,
karakterisert ved at det omfatter: fra 1,5 til 8 vekt% av en aktiv forbindelse som består av amiodaron eller et av de farmasøytisk akseptable salter derav, en fysiologisk akseptabel bufferiøsning med evne til å solubilisere den aktive forbindelse og å opprettholde preparatets pH-verdi mellom 2,4 og 3,8, et ikke-ionisk hydrofilt overflateaktivt middel.
2. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at det inneholder 3-5% aktiv forbindelse.
3. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 1 eller 2,
karakterisert ved at bufferløsningen er en vandig eddiksyre/alkalimetall-acetatløsning.
4. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 1 eller 2 ,
karakterisert ved at bufferløsningen er en vandig ortofosforsyre/monoalkalimetallfosfatløsning.
5. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 1 eller 2,
karakterisert ved at bufferløsningen er en vandig Mac llvain-bufferløsning.
6. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 1 eller 2,
karakterisert ved at bufferløsningen er en vandig glycin/sterk syre-løsning.
7. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 3, karakterisert ved at eddiksyre/alkalimetallacetat-bufferløsningen opprettholder pH-verdien på 3,5.
8. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 4, karakterisert ved at ortofosforsyre/monoalkalimetallfosfat-bufferløsningen opprettholder pH-verdien på 3,3.
9. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 5, karakterisert ved at Mac llvaine-bufferløsningen opprettholder pH-verdien på fra 2,4-3,3.
10. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 6, karakterisert ved at glycin/sterk syre-bufferløsningen opprettholder pH-verdien på fra 3,3.
11. Farmasøytisk preparat som angitt i et av kravene 1-10, karakterisert ved at ionestyrken til bufferløsningen er mellom 0,08 molar og 0,3 molar.
12. Farmasøytisk preparat som angitt i et av kravene 1 -3, 7 og 11, karakterisert ved at bufferløsningen er en vandig 0,1-0,3 molar eddiksyre/alkalimetallacetatløsning.
13. Farmasøytisk preparat som angitt i et av kravene 1, 2,4, 8 og 11, karakterisert ved at bufferløsningen er en vandig 0,1-0,15 molar ortofosforsyre/alkalimetallmonofosfatløsning.
14. Farmasøytisk preparat som angitt i et av kravene 1, 2, 6,10 og 11, karakterisert ved at bufferløsningen er en vandig 0,2 molar glycin/sterk syre-løsning.
15. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 3,4, 7 og 8,
karakterisert ved at alkalimetallet er natrium eller kalium.
16. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 6 eller 10,
karakterisert ved at den sterke syre er saltsyre.
17. Farmasøytisk preparat som angitt i et av kravene 1-16, karakterisert ved at det overflateaktive middel er valgt blant ikke-ioniske hydrofile forbindelser hvis HLB-verdi er mellom 13 og 29.
18. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 17, karakterisert ved at det overflateaktive middel er valgt blant ikke-ioniske hydrofile forbindelser hvis HLB-verdi er mellom 13 og 17.
19. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 17 eller 18,
karakterisert ved at det overflateaktive middel anvendes i en mengde av fra 0,5 til 2 vekt%.
20. Farmasøytisk preparat som angitt i et av kravene 17-19, karakterisert ved at det overflateaktive middel er en etylenoksyd/- propylenoksyd-kopolymer, en polyetoksylert risinusolje, et etoksylert polysorbat eller et polyetylenhydroksystearat.
21. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 20, karakterisert ved at det overflateaktive middel er valgt blant de kommersielle produkter med følgende handelsnavn: Pluronic<®> F 68, Pluronic<®> P 94, Cremophor<®> EL, Tween<®> 80 eller Solutol<®> HS 15.
22. Farmasøytisk preparat som angitt i et av kravene 1 -21, karakterisert ved at det også inneholder et konserverende eller beskyttende middel.
23. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 22,
karakterisert ved at det konserverende eller beskyttende middel er benzylalkohol.
24. Farmasøytisk preparat for parenteral administrering,
karakterisert ved at det omfatter et preparat i henhold til hvilket som helst av kravene 1-23 og en tilstrekkelig mengde av et fysiologisk akseptabelt fortynningsmiddel, idet den endelige konsentrasjon av aktiv forbindelse ikke er mindre enn 0,05% i forhold til vekten av det fortynnede preparat.
25. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 24,
karakterisert ved at den endelige konsentrasjon av aktiv forbindelse er mellom 0,05% og 0,5% i forhold til vekten av det fortynnede preparat.
26. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 24 eller 25,
karakterisert ved at det fysiologisk akseptable fortynningsmiddel er dannet av en fysiologisk saltvannsløsning som inneholder et karbohydrat.
27. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 26,
karakterisert ved at karbohydratet er glukose.
28. Farmasøytisk preparat som angitt i et av kravene 1-27, karakterisert ved at den aktive forbindelse er amiodaronhydroklorid.
29. Farmasøytisk preparat for parenteral administrering i henhold til krav 1, karakterisert ved at det omfatter fra 3-5 vekt% amiodaronhydroklorid, en 0,1 molar ortofosforsyre/natriummonofosfat-bufferløsning og fra 1,3-1,6 vekt% av polysorbat 80.
30. Farmasøytisk preparat for parenteral administrering,
karakterisert ved at det omfatter et preparat i henhold til krav 29 og en effektiv mengde av en fysiologisk glukose/saltvannsløsning, idet den endelige konsentrasjon av amiodaronhydroklorid ikke er mindre enn 0,05% i forhold til vekten av det fortynnede preparat.
31. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 30,
karakterisert ved at det inneholder fra 0,05 til 0,5 vekt% amiodaronhydroklorid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9507939A FR2735978B1 (fr) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Composition pharmaceutique d'amiodarone pour administration parenterale |
| PCT/FR1996/001010 WO1997002031A1 (fr) | 1995-06-30 | 1996-06-28 | Composition pharmaceutique d'amiodarone pour administration parenterale |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO976125D0 NO976125D0 (no) | 1997-12-29 |
| NO976125L NO976125L (no) | 1998-02-26 |
| NO317061B1 true NO317061B1 (no) | 2004-08-02 |
Family
ID=9480596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19976125A NO317061B1 (no) | 1995-06-30 | 1997-12-29 | Farmasoytisk preparat for parenteral administrering omfattende amiodaron eller et farmasoytisk akseptabelt salt derav |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143778A (no) |
| EP (1) | EP0835105B1 (no) |
| JP (1) | JP3137987B2 (no) |
| AT (1) | ATE213940T1 (no) |
| AU (1) | AU6462596A (no) |
| BR (1) | BR9609666A (no) |
| CA (1) | CA2222304C (no) |
| DE (1) | DE69619673T2 (no) |
| ES (1) | ES2174083T3 (no) |
| FR (1) | FR2735978B1 (no) |
| MX (1) | MX9710206A (no) |
| NO (1) | NO317061B1 (no) |
| WO (1) | WO1997002031A1 (no) |
| ZA (1) | ZA965525B (no) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6861539B1 (en) | 1995-03-10 | 2005-03-01 | G. D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US7339078B2 (en) * | 1995-03-10 | 2008-03-04 | G.D. Searle Llc | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| FR2764800B1 (fr) * | 1997-06-23 | 1999-09-10 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne |
| US6479541B1 (en) | 2000-03-30 | 2002-11-12 | Baxter International | Amiodarone-containing parenteral administration |
| US6646195B1 (en) * | 2000-04-12 | 2003-11-11 | Microsoft Corporation | Kernel-mode audio processing modules |
| US20030072807A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-04-17 | Wong Joseph Chung-Tak | Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use |
| US20050048126A1 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| US20020143051A1 (en) | 2001-03-29 | 2002-10-03 | Doty Mark J. | Premixed amiodarone parenteral solution and method for making the same |
| MXPA03008857A (es) * | 2001-03-29 | 2004-05-24 | Baxter Int | Solucion parenteral de amiodarona premezclada y metodo para elaboracion de la misma. |
| US7244703B2 (en) * | 2001-06-22 | 2007-07-17 | Bentley Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment |
| JP2004535432A (ja) * | 2001-06-22 | 2004-11-25 | ベントレー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
| CA2461349C (en) | 2001-09-26 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
| US6869939B2 (en) | 2002-05-04 | 2005-03-22 | Cydex, Inc. | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| PT2279729T (pt) * | 2003-07-17 | 2016-09-22 | Banner Life Sciences Llc | Preparações de libertação controlada |
| EP1661556A4 (en) * | 2003-08-20 | 2010-05-19 | Ajinomoto Kk | MEDICAL PREPARATION WITH IMPROVED RESOLUTION CHARACTERISTICS |
| KR100926915B1 (ko) | 2004-04-26 | 2009-11-17 | 미쓰비시 마테리알 가부시키가이샤 | 폐수 처리방법 및 폐수 처리장치 |
| US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| JP5584486B2 (ja) * | 2009-02-16 | 2014-09-03 | 株式会社クラレ | バラスト水製造装置 |
| EP2335686A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-06-22 | LEK Pharmaceuticals d.d. | An aqueous intravenous nanosuspension with reduced adverse effects |
| US20120142768A1 (en) | 2010-06-11 | 2012-06-07 | Baxter Healthcare S.A. | Formulations including amiodarone and salts thereof and methods of their manufacture and use |
| JP6913458B2 (ja) * | 2014-05-28 | 2021-08-04 | 武田薬品工業株式会社 | 抗菌水 |
| WO2018175271A1 (en) * | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Formulation for parenteral administration |
| US20220016070A1 (en) * | 2020-07-17 | 2022-01-20 | Good Health, Llc | Premixed, ready to use pharmaceutical compositions of amiodarone |
| CN112472668B (zh) * | 2020-10-29 | 2023-02-28 | 太阳升(亳州)生物医药科技有限公司 | 用于制备盐酸胺碘酮注射液的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5234949A (en) * | 1992-04-01 | 1993-08-10 | Academic Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral solutions containing amiodarone in acetate buffer solution |
-
1995
- 1995-06-30 FR FR9507939A patent/FR2735978B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-28 DE DE69619673T patent/DE69619673T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 EP EP96924037A patent/EP0835105B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 ES ES96924037T patent/ES2174083T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 BR BR9609666A patent/BR9609666A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-28 JP JP09504867A patent/JP3137987B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-28 MX MX9710206A patent/MX9710206A/es unknown
- 1996-06-28 CA CA002222304A patent/CA2222304C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-28 WO PCT/FR1996/001010 patent/WO1997002031A1/fr active IP Right Grant
- 1996-06-28 US US08/981,634 patent/US6143778A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 AT AT96924037T patent/ATE213940T1/de active
- 1996-06-28 ZA ZA9605525A patent/ZA965525B/xx unknown
- 1996-06-28 AU AU64625/96A patent/AU6462596A/en not_active Abandoned
-
1997
- 1997-12-29 NO NO19976125A patent/NO317061B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE213940T1 (de) | 2002-03-15 |
| NO976125D0 (no) | 1997-12-29 |
| US6143778A (en) | 2000-11-07 |
| CA2222304C (fr) | 2002-09-17 |
| NO976125L (no) | 1998-02-26 |
| BR9609666A (pt) | 1999-05-25 |
| ZA965525B (en) | 1997-12-29 |
| MX9710206A (es) | 1998-03-31 |
| ES2174083T3 (es) | 2002-11-01 |
| WO1997002031A1 (fr) | 1997-01-23 |
| DE69619673D1 (de) | 2002-04-11 |
| CA2222304A1 (fr) | 1997-01-23 |
| JP3137987B2 (ja) | 2001-02-26 |
| FR2735978A1 (fr) | 1997-01-03 |
| FR2735978B1 (fr) | 1997-09-19 |
| AU6462596A (en) | 1997-02-05 |
| JPH10510297A (ja) | 1998-10-06 |
| DE69619673T2 (de) | 2002-11-14 |
| EP0835105A1 (fr) | 1998-04-15 |
| EP0835105B1 (fr) | 2002-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO317061B1 (no) | Farmasoytisk preparat for parenteral administrering omfattende amiodaron eller et farmasoytisk akseptabelt salt derav | |
| US20100120908A1 (en) | Eye drop preparation comprising latanoprost | |
| KR101861163B1 (ko) | 안과용 약학 조성물 | |
| JPH06510031A (ja) | ヒトタンパク質を含有する注入用又は注射用医薬製剤の製造方法 | |
| JPH07206709A (ja) | 高濃度免疫グロブリン製剤及びその製造方法 | |
| CA2210076C (en) | Enrofloxacin injection or infusion solutions | |
| US6939865B2 (en) | Pharmaceutical dronedarone composition for parenteral administration | |
| FI117160B (fi) | Nestemäiset HCG-koostumukset | |
| US4866088A (en) | Preparation process for an aqueous pharmaceutical solution of an active principle constituted by an organic acid | |
| RU2698456C2 (ru) | Офтальмологический гель биматопроста, который наносится в виде капель | |
| JPH11302197A (ja) | ヒアルロン酸安定化組成物 | |
| NO322334B1 (no) | Lyofilisert preparat av human benmorfogenetisk faktor MP52, og fremgangsmate for fremstilling av et lyofilisert preparat av human benmorfogenetisk faktor MP52 | |
| US11439589B2 (en) | Emulsion eyedrops | |
| WO2002017932A1 (fr) | Preparations d'oct | |
| RU2095061C1 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| US8679511B2 (en) | In-situ gel ophthalmic drug delivery system of estradiol or other estrogen for prevention of cataracts | |
| JP2017503841A (ja) | ウイルス性結膜炎に対し有効な組成物 | |
| JP2002241265A (ja) | 点眼用水性懸濁製剤およびその製造方法 | |
| TW202128178A (zh) | 眼用醫藥組合物 | |
| US20030139468A1 (en) | Amiodarone solutions suitable for intravenous administration | |
| JPH02200636A (ja) | ドキソルビシン非水溶液 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |