NO322334B1 - Lyofilisert preparat av human benmorfogenetisk faktor MP52, og fremgangsmate for fremstilling av et lyofilisert preparat av human benmorfogenetisk faktor MP52 - Google Patents
Lyofilisert preparat av human benmorfogenetisk faktor MP52, og fremgangsmate for fremstilling av et lyofilisert preparat av human benmorfogenetisk faktor MP52 Download PDFInfo
- Publication number
- NO322334B1 NO322334B1 NO19993702A NO993702A NO322334B1 NO 322334 B1 NO322334 B1 NO 322334B1 NO 19993702 A NO19993702 A NO 19993702A NO 993702 A NO993702 A NO 993702A NO 322334 B1 NO322334 B1 NO 322334B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bone morphogenetic
- human bone
- morphogenetic factor
- lyophilized preparation
- mannitol
- Prior art date
Links
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 title claims description 40
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 title claims description 40
- 101100472152 Trypanosoma brucei brucei (strain 927/4 GUTat10.1) REL1 gene Proteins 0.000 title claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 24
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 22
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 20
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 5
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000001002 morphogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1875—Bone morphogenic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
OPPFINNELSENS OMRADE
Foreliggende oppfinnelse angår et lyofilisert preparat av en human benmorfogenetisk faktor MP52 og en fremgangsmåte for fremstilling av denne. Mer spesielt angår oppfinnelsen et lyofilisert preparat som inneholder human benmorfogenetisk faktor MP52 og mannitol og en fremgangsmåte for fremstilling av dette.
OPPFINNELSEN BAKGRUNN
cDNA for human benmorfogenetisk faktor MP52 ble isolert for første gang i 1994 som en osteogeneserelatert faktor klassifisert som en TGF-p-superfamilie (Biochem. Biophys. Res. Comm., vol. 204, nr 2, 1994). Deretter har en avansert genteknologi gjort det mulig å fremstille human benmorfogenetisk faktor MP52 uten å svekke dens benmor-fogenetiske aktivitet (WO96/33215). Human benmorfogenetisk faktor MP52 lagres i en lyofilisert tilstand. Den er imidlertid assosiert med en ulempe at en volumreduksjon (skrumping) oppstår under lagring og kohesjon av pulver oppstår på tidspunkt for rekonstitusjon.
For å overkomme de ovenfor beskrevne problemer, anvendes aminosyrer, sakkarider eller flerverdige alkoholer for BMP-2 som er et protein klassifisert til den samme TGF-p-superfamilie og har egenskaper nærmest human benmorfogenetisk faktor MP52 (JP-A No. HEI 6-508777). Foreliggende oppfinnere forsøkte derfor anvendelse av slike additiver til human benmorfogenetisk faktor MP52 men klarte ikke å overvinne problemene ovenfor. Beskrevet spesifisert, ble kohesjon på tidspunktet for rekonstituering observert selv om en nøytral eller basisk aminosyre slik som alanin, valin eller lysin ble tilsatt human benmorfogenetisk faktor MP52 i en mengde på 0,5 til 2,5 % før lyofilisering. Når et sakkarid slik som sukrose eller dekstran ble tilsatt i en mengde på 0,5 til 1 %, etterfulgt av lyofilisering, ble fargeutvikling til blek gulgrønn og skrumping observert fra det lyofiliserte produkt. Når en flerverdige alkoholer slik som sorbitol ble tilsatt i en mengde på 0,5 til 1 %, etterfulgt av lyofilisering, ble human benmorfogenetisk faktor MP52 oppløst under lyofili-seringsperioden, hvilket gjorde det umulig å fremstille et lyofilisert produkt.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnere har fortsatt en utstrakt forskning for å overkomme de ovenfor beskrevne problemer. Som et resultat er det funnet at når mannitol tilsettes human benmorfogenetisk faktor MP52, etterfulgt av lyofilisering, observeres verken fargedannelse eller skrumping under lagring av lyofiliserte produkt og kohesjon oppstod ikke ved tidspunkt for rekonstituering, hvilket har ført til fullføring av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse frembringer derfor et lyofilisert preparat av human benmorfogenetisk MP52 inneholdende human benmorfogenetisk faktor MP52 og mannitol. Som human benmorfogenetisk faktor MP52 og mannitol. Som human benmorfogenetisk faktor MP52 i foreliggende oppfinnelse anvendes fortrinnsvis human benmorfogenetisk faktor MP52 (som heretter benevnes ,,rhMP52") som er blitt fremstilt ved genteknologi beskrevet i W096/33215. Som mannitol anvendes fortrinnsvis det beskrevet som D-mannitol i den japanske farmakope. Human benmorfogenetisk faktor MP52 og mannitol blandes fortrinnsvis i et vektforhold på 1 : 5 - 50.
Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å frysetørke en vandig blandingsløsning av human benmorfogenetisk faktor MP52 og mannitol ved en konvensjonell metode. Beskrevet særskilt er preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse tilgjengelig ved å tilsette en forutbestemt mengde av mannitol til en vandig løsning av renset human benmorfogenetisk faktor MP52, blande dem, filtrere den dannede vandige blandingsløsning, fylle filtratet på en steril ampulle og utføre frysetørkingen.
Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse administreres til en pasient i en mengde effektivt for terapeutisk behandling etter at det er oppløst i destillert vann for injeksjon eller svak syre (ca. pH 3), f.eks. en saltsyreløsning eller sitratsyrebuffer ved anvendelse.
Foretrukne mengder mannitol inkorporert i preparatet ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved en stabilitetstest. Stabilitetstesten ble utført ifølge metoden beskrevet i instruksjonen for standard operasjonsprosedyrer laget basert på den japanske farmakope XIII, der egenskaper slik som forekomst og klarhet av løsning, elektroforese og vanninnhold ved starttidspunktet for testen og 3 måneder senere og ektopisk bendannelse etter 6 måneder ble observert og målt.
Som et resultat ble ingen endringer i egenskapene slik som forekomst og klarhet av løsningen observert ved starttidspunktet for testen og 3 måneder senere. Fra resultatene av målingen på elektroforese og vanninnhold, var preparatet inneholdende mannitol ved de ovenfor beskrevne vektforhold stabile både ved starttidspunktet for testen og 3 måneder senere.
Det antas at det foretrukne vanninnhold av et frysetørket produkt vanligvis er 2 % eller lavere. Det .ble antatt fra funnene ovenfor at en human benmorfogenetisk faktor MP52-preparat inneholdende mannitol i en mengde på 5 til 50 mg, helst 10 mg per 1 mg human benmorfogenetisk faktor MP52 foretrekkes som et farmasøytisk produkt.
I tillegg ble ektopisk bendannelse for hver av de lyofiliserte preparater av human benmorfogenetisk faktor MP52 inneholdende henholdsvis 10, 25 og 50 mg mannitol målt etter lagring i 6 måneder. Som et resultat ble ektopisk bendannelse observert fra alle preparater uavhengig av lagringstemperatur og mengde mannitol. Basert på de ovenfor beskrevne forsøks-resultater, er det bekreftet at tilsetning av mannitol til human benmorfogenetisk faktor MP52 før lyofilisering ikke har skadelige effekter på human benmorfogenetisk faktor MP52 og det dannede preparat forblir stabilt i en lang tidsperiode.
Foreliggende oppfinnelse vedrører slik et lyofilisert preparat av human benmorfogenetisk faktor MP52, kjennetegnet ved at det omfatter en blanding av human benmorfogenetisk faktor MP52 og mannitol ved et blandingsforhold i området 1 : 5 - 50 {vektforhold) og en fremgangsmåte for fremstilling av et lyofilisert preparat av human benmorfogenetisk faktor MP52, kjennetegnet ved at tilsetting av mannitol til en vandig, renset løsning av human benmorfogenetisk faktor MP52 i en mengde som gir et blandingsforhold av human benmorfogenetisk faktor MP52 og mannitol i området 1
: 5 - 50 (vektforhold) og deretter lyofilisering av den dannede blandingsløsning.
BESTE MATE Å UTFØRE OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vil heretter bli beskrevet mer spesielt ved de følgende eksempler.
Eksempel 1 Fremstilling av et rhMP52-preparat til et mg/ml av en vandig løsning av renset MP52, som var blitt laget ved fremstillingsprosessen beskrevet i W096/33215, ble D-mannitol fra den japanske farmakope tilsatt i en mengde på henholdsvis 10, 25 og 50 mg, og de ble blandet. Deretter ble den dannede blanding filtrert gjennom et 0,22 \ im membranfilter, 1 ml porsjoner av filtratet som ble'frembrakt ble fylt på ampuller under sterile betingelser. De ble lyofilisert hvormed et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse ble frembrakt i form av et farmasøytisk produkt.
Eksempel 2 Stabilitetstest av rhMPS2-preparatet
Det lyofiliserte rhMP52-preparat frembrakt i eksempel 1 ble fylt på en ampulleflaske (lufttett, gjennomsiktig) og ble lagret ved 2 - 8 °C, 25 °C og 40°C. Stabiliteten ble undersøkt basert på de følgende kriterier etter tre måneders lagring. Kriteriene for evaluering var som følger:
Egenskaper:
(Forekomst): Preparatet som forble i form av en hvit kake og som ikke ble farget ble vurdert som "uendret".
(Klarhet av løsning): En løsning der preparatet løst i 1 ml destillert vann for injeksjon ble vurdert som "uendret" når den var fargeløs, gjennomsiktig og kohesjonsfri.
(Elektroforese): En renhet for et hovedbånd ble beregnet fra en arealprosent etter introduksjon av et bilde ved en filmscanner som tilpasser transmisjon ved hjelp av en rød film og deretter beregner en integrert optisk tetthet (IOD) % for hvert bånd.
(Vanninnhold): Vanninnholdet av preparatet ble målt med et mikrofuktighetsmeter.
Med hensyn på egenskaper forble, som et resultat, preparatet ifølge oppfinnelsen uforandret med hensyn på forekomst og klarhet av løsningen, mens kohesjon ble observert i et lyofilisert produkt av rhMP52 alene. Som et resultat av elektroforese viste hvert preparat god stabilitet (%).
Måleresultatenes vanninnhold {%) vises i tabell 1, der det fremgår at det ikke er noen stor endring i vanninnholdet {%) blant preparatene. Tabell 1 viser at sammen-lignet med produktet bestående av bare rhMP52, er vanninnholdet for hvert av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse lavere ved tidspunktet for fremstilling eller etter lagring og derfor oppstår ikke skrumping så lett.
Eksempel 3 Ektopisk bendannelse av rhMP52
En ampulle (1 mg/ampulle) inneholdende rhMP52-preparatet frembrakt i eksempel 1 ble lagret ved henholdsvis 4 °C og 25 °C i 6 måneder, deretter ble 1 ml destillert vann for injeksjon tilsatt ampullen, hvormed en løsning for admini-strering ble frembrakt. Den frembrakte løsning ble administrert intramuskulært til en ICR-mus (levert fra Nippon Crea Co., Ltd.) i en mengde på 20 rø/20 pil. To uker senere ble nærvær eller fravær av ektopisk bendannelse observert ved en myk-røntgenfotografering (n=2). Resultatene vises i tabell 2.
INDUSTRIELL ANVENDBARHET
Det lyofiliserte produkt av human benmorfogenetisk faktor MP52 omfatter problemene med farging eller skrumping under lagring og kohesjon ved tidspunkt for rekonstituering. Det lyofiliserte preparat ifølge foreliggende oppfinnelse er imidlertid fri for slike problemer. Human benmorfogenetisk faktor MP52 i det lyofiliserte preparat ifølge oppfinnelsen forblir stabil og ingen vesentlige endringer observeres i renhet, vanninnhold og ektopisk bendannelse selv etter lagring over lang tid. Følgelig er foreliggende oppfinnelse anvendbar innen området for farmasøytisk produkt.
Claims (4)
1. Lyofilisert preparat av human benmorfogenetisk faktor MP52,
karakterisert ved at det omfatter en blanding av human benmorfogenetisk faktor MP52 og mannitol ved et blandingsforhold i området 1 : 5-50 (vektforhold).
2. Preparat ifølge krav 1,
karakterisert ved at human benmorfogenetisk faktor MP52 fremstilles ved hjelp av genteknologi.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av et lyofilisert preparat av human benmorfogenetisk faktor MP52, karakterisert ved tilsetting mannitol til en vandig, renset løsning av human benmorfogenetisk faktor MP52 i en mengde som gir et blandingsforhold av human benmorfogenetisk faktor MP52 og mannitol i området 1 : 5 - 50 (vektforhold) og deretter lyofilisering av den dannede blandingsløsning.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at human benmorfogenetisk faktor MP52 fremstilles ved hjelp av genteknologi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1634997 | 1997-01-30 | ||
| PCT/JP1998/000371 WO1998033514A1 (fr) | 1997-01-30 | 1998-01-29 | Composition lyophilisee de mp52 humaine de proteines morphogenetiques osseuses |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO993702D0 NO993702D0 (no) | 1999-07-29 |
| NO993702L NO993702L (no) | 1999-09-29 |
| NO322334B1 true NO322334B1 (no) | 2006-09-18 |
Family
ID=11913900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19993702A NO322334B1 (no) | 1997-01-30 | 1999-07-29 | Lyofilisert preparat av human benmorfogenetisk faktor MP52, og fremgangsmate for fremstilling av et lyofilisert preparat av human benmorfogenetisk faktor MP52 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0972520B9 (no) |
| JP (1) | JP4209948B2 (no) |
| KR (1) | KR100548107B1 (no) |
| CN (1) | CN1152712C (no) |
| AP (1) | AP983A (no) |
| AT (1) | ATE302021T1 (no) |
| AU (1) | AU737595B2 (no) |
| BR (1) | BR9807537B1 (no) |
| CA (1) | CA2278546C (no) |
| DE (1) | DE69831223T9 (no) |
| DK (1) | DK0972520T3 (no) |
| EA (1) | EA001579B1 (no) |
| ES (1) | ES2244043T3 (no) |
| HU (1) | HU226554B1 (no) |
| IL (2) | IL130967A0 (no) |
| NO (1) | NO322334B1 (no) |
| NZ (1) | NZ336509A (no) |
| PL (1) | PL189381B1 (no) |
| RS (1) | RS49691B (no) |
| SI (1) | SI0972520T1 (no) |
| TR (1) | TR199901832T2 (no) |
| WO (1) | WO1998033514A1 (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4388602B2 (ja) † | 1997-02-07 | 2009-12-24 | ストライカー コーポレイション | マトリクスを含まない骨形成デバイス、移植片、およびその使用方法 |
| WO2003030873A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-17 | Cellfactors Plc | Therapeutic biological product and method for formation of new vascularised bone |
| CA2466947C (en) | 2001-11-19 | 2012-05-22 | Scil Technology Gmbh | A homogeneously coated device having osteoinductive and osteoconductive properties |
| ATE322916T1 (de) | 2002-09-10 | 2006-04-15 | Scil Technology Gmbh | Unter verringerter sauerstoffkonzentration mit einem osteoinduktiven protein beschichtetes metallimplantat |
| EP1651272A1 (en) * | 2003-08-05 | 2006-05-03 | Fuji Photo Film B.V. | Use of recombinant or synthetic gelatin as a stabiliser in vaccines |
| CA2545458A1 (en) * | 2003-11-10 | 2005-05-26 | Arriva-Prometic Inc. | Dry recombinant human alpha 1-antitrypsin formulation |
| JP4944010B2 (ja) | 2004-03-10 | 2012-05-30 | サイル テクノロジー ゲーエムベーハー | コーティングされたインプラント、その製造および使用 |
| US10360287B2 (en) | 2015-05-22 | 2019-07-23 | Microsoft Technology Licensing, Llc | Unified messaging platform and interface for providing user callouts |
| US20160344677A1 (en) | 2015-05-22 | 2016-11-24 | Microsoft Technology Licensing, Llc | Unified messaging platform for providing interactive semantic objects |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3273597D1 (en) * | 1981-11-28 | 1986-11-06 | Sunstar Kk | Pharmaceutical composition containing interferon in stable state |
| US5037644A (en) * | 1986-10-27 | 1991-08-06 | Cetus Corporation | Pharmaceutical compositions of recombinant interleukin-2 and formulation processes |
| AU663328B2 (en) * | 1991-06-21 | 1995-10-05 | Genetics Institute, Llc | Pharmaceutical formulations of osteogenic proteins |
| JP2966592B2 (ja) * | 1991-07-20 | 1999-10-25 | 萩原 義秀 | 安定化されたヒトモノクローナル抗体製剤 |
| UA48105C2 (uk) * | 1992-02-12 | 2002-08-15 | Біофарм Гезельшафт Цур Біотехнологішен Ентвіклунг Вон Фармака Мбх | ФРАГМЕНТ ДНК, ЯКИЙ КОДУЄ БІЛОК РОДИНИ TGF-<font face="Symbol">b</font> (ВАРІАНТИ), РЕКОМБІНАНТНА МОЛЕКУЛА ДНК (ВАРІАНТИ), КЛІТИНА-ХАЗЯЇН (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ БІЛКУ РОДИНИ TGF-<font face="Symbol">b</font> (ВАРІАНТИ), БІЛОК РОДИНИ TGF-<font face="Symbol">b</font> (ВАРІАНТИ), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ (ВАРІАНТИ), АНТИТІЛО АБО ФРАГМЕНТ АНТИТІЛА (ВАРІАНТИ), МОЛЕКУЛА КДНК (ВАРІАНТИ) |
| CA2093836A1 (en) * | 1992-04-24 | 1993-10-25 | Wayne Gombotz | Biodegradable tgf-.beta. delivery system for bone regeneration |
| DE4239877C1 (de) * | 1992-11-27 | 1994-03-17 | Boehringer Ingelheim Int | Stabilisierte Superoxid-Dismutase (SOD)-Zusammensetzung |
| EP0814841B1 (en) * | 1995-03-21 | 2001-12-05 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Hcg liquid formulations |
| US7235527B2 (en) * | 1995-04-19 | 2007-06-26 | Biopharm Gesellschaft Zur Biotechnologieschen Entwicklung Von Pharmaka Mbh | Protein and process for producing the same |
-
1998
- 1998-01-29 PL PL98334852A patent/PL189381B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 AP APAP/P/1999/001602A patent/AP983A/en active
- 1998-01-29 AU AU56791/98A patent/AU737595B2/en not_active Ceased
- 1998-01-29 EA EA199900694A patent/EA001579B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 IL IL13096798A patent/IL130967A0/xx active IP Right Grant
- 1998-01-29 BR BRPI9807537-3A patent/BR9807537B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 NZ NZ336509A patent/NZ336509A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 DK DK98901044T patent/DK0972520T3/da active
- 1998-01-29 WO PCT/JP1998/000371 patent/WO1998033514A1/ja active IP Right Grant
- 1998-01-29 AT AT98901044T patent/ATE302021T1/de active
- 1998-01-29 HU HU0002386A patent/HU226554B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 JP JP53271798A patent/JP4209948B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-29 EP EP98901044A patent/EP0972520B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 KR KR1019997006833A patent/KR100548107B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 RS YUP-349/99A patent/RS49691B/sr unknown
- 1998-01-29 SI SI9830798T patent/SI0972520T1/sl unknown
- 1998-01-29 ES ES98901044T patent/ES2244043T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 CA CA002278546A patent/CA2278546C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-29 DE DE69831223T patent/DE69831223T9/de active Active
- 1998-01-29 CN CNB988019841A patent/CN1152712C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-29 TR TR1999/01832T patent/TR199901832T2/xx unknown
-
1999
- 1999-07-15 IL IL130967A patent/IL130967A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-29 NO NO19993702A patent/NO322334B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100365171B1 (ko) | 약학적으로안정한옥살리플라티늄제제 | |
| AU738413B2 (en) | Human growth hormone-containing aqueous pharmaceutical composition | |
| PT89835B (pt) | Processo para a preparacao de uma formulacao de relaxina humana | |
| KR20040074099A (ko) | Ｅｇｆ 수용체에 대한 항체를 함유하는 동결건조된 제제 | |
| JP2002511103A (ja) | アミリン作動薬ペプチド用製剤 | |
| EP0143478B1 (en) | Stable, aqueous, acidic solution of cis-platinum, suitable for injection | |
| CA1335924C (en) | Mixed crystals of insulin and insulin derivatives, a process for the preparation of these mixed crystals, pharmaceutical agents containing these mixed crystals, and the use thereof for the treatment of diabetes mellitus | |
| KR100955075B1 (ko) | 실크 펩타이드를 활성성분으로 함유하는 골다공증 예방 및치료용 조성물 | |
| NO322334B1 (no) | Lyofilisert preparat av human benmorfogenetisk faktor MP52, og fremgangsmate for fremstilling av et lyofilisert preparat av human benmorfogenetisk faktor MP52 | |
| RU2272623C2 (ru) | РАСТВОР ТЕТРАГИДРАТА МОНОНАТРИЕВОЙ СОЛИ N-[O-(п-ПИВАЛОИЛОКСИБЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛАМИНО)БЕНЗОИЛ]ГЛИЦИНА И ГОТОВАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ЕГО ОСНОВЕ | |
| JPH0610138B2 (ja) | スーパーオキシドディスムターゼ組成物 | |
| US20040132653A1 (en) | Lyophilized composition of bone morphogenetic factor human MP52 | |
| MXPA99006784A (en) | Freeze-dried composition of bone morphogenetic protein human mp52 | |
| JPH026335B2 (no) | ||
| WO2006096079A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus. | |
| RU1836080C (ru) | Способ получени лиофилизата | |
| HU208074B (en) | Process for producing stable cisplatine solutions and lyophilized preparation | |
| WO2022034545A1 (en) | Etelcalcetide formulations for parenteral use | |
| RU2160605C2 (ru) | Жидкие композиции, содержащие человеческий хорионический гонадотропин (hcg) | |
| US20030139468A1 (en) | Amiodarone solutions suitable for intravenous administration | |
| JPH10298102A (ja) | カルシトニン注射液 | |
| JPS6219531A (ja) | 安定なヒト型アンギオテンシン製剤 | |
| UA50811C2 (uk) | Ліофілізована композиція морфогенетичного фактора кістки, спосіб одержання ліофілізованої композиції морфогенетичного фактора кістки |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |