CN1152712C - 骨形态形成因子人mp52的冷冻干燥组合物 - Google Patents
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Abstract
通过将骨形态形成因子人MP52与甘露醇以1∶5～50(重量比)混合后冷冻干燥，能够得到稳定的骨形态形成因子人MP52冷冻干燥组合物，它可以防止骨形态形成因子人MP52的冷冻干燥产品保存时变色、萎缩，并防止再溶解时的凝集。
Description
技术领域
本发明涉及骨形态形成因子人MP52的冷冻干燥组合物及其制备方法。更具体地说，本发明涉及包含骨形态形成因子人MP52和甘露醇的冷冻干燥组合物及其制备方法。
背景技术
骨形态形成因子人MP52作为TGF～β家族的骨生成有关的因子，已于1994年首次分离得到了其cDNA(生物化学和生物物理研究通讯，第204卷，1994年第2期)。接着，采用基因重组技术得到了来丧失骨形态形成活性的骨形态形成因子人MP52(WO96/33215)。将骨形态形成因子人MP52冷冻干燥，在保存中会出现其体积减少(萎缩)，再溶解时会出现粉末凝集。
为了解决这些问题，在同样属于TGF-β家族的蛋白质，并与骨形态形成因子人MP52的性质最为相近的BMP-2中，加入添加剂——氨基酸、糖类或多元醇(特表平6-508777)。因此，本发明者尝试着将这些添加剂用于骨形态形成因子人MP52，但是并未解决上述问题。也就是说，即使在骨形态形成因子人MP52中加入0.5～2.5％丙氨酸、缬氨酸、赖氨酸等中性或碱性氨基酸之后冷冻干燥，再溶解时仍出现凝集。当加入0.5～1％蔗糖或葡聚糖等糖类后冷冻干燥，观察到冷冻干燥产品颜色变为淡黄绿色并萎缩。当加入0.5～1％多元醇如山梨醇后冷冻干燥，在冷冻干燥过程中骨形态形成因子人MP52溶解，无法得到冷冻干燥品。
发明描述
本发明者为了解决上述问题反复进行了悉心的研究。结果发现，如果在骨形态形成因子人MP52中加入甘露醇后冷冻干燥，确认在冷冻干燥产品的保存过程中未出现着色或萎缩，再溶解时未出现凝集，从而完成了本发明。
本发明提供了一种包含骨形态形成因子人MP52和甘露醇的骨形态形成因子人MP52冷冻干燥组合物。作为本发明的骨形态形成因子人MP52，优选使用WO96/33215中公开的采用基因工程方法制得的骨形态形成因子人MP52(以下也称作rhMP52)。作为甘露醇，优选使用日本药典中所规定的甘露醇。骨形态形成因子人MP52与甘露醇的混合比优选1∶5～50(重量比)。
本发明的组合物可以按照常规方法将骨形态形成因子人MP52与甘露醇的混合盐酸溶液冷冻干燥，从而很容易的制得。具体地说，在纯化的骨形态形成因子人MP52的盐酸溶液中加入预定量的甘露醇，混合，过滤得到的混合物盐酸溶液，将滤液装入无菌小瓶中冷冻干燥，从而得到本发明的组合物。
本发明的组合物在使用时，用注射用蒸馏水或弱酸(约pH3)，例如盐酸溶液或枸橼酸缓冲液等溶解后，以治疗有效量对患者使用。
本发明的组合物中甘露醇的优选含量由稳定性试验决定。稳定性试验按照日本药典第13版编写的标准操作规程中的方法进行，并观察和测定了试验开始时和3个月后的外观性状、溶液澄明度、电泳、水分含量，以及保存6个月后的异位骨生成能力。
其结果发现试验开始时和3个月后外观性状和溶液澄明度没有变化。另外，从电泳和水分含量测定结果可以得知，包含上述重量比甘露醇的任何一种制剂在试验开始时和3个月后都比较稳定。
冷冻干燥产品的水分含量一般优选2％以下。从上述结果可以判断，包含甘露醇的骨形态形成因子人MP52组合物作为药品，优选量为5～50mg(最优选10mg)，其中骨形态形成因子人MP52优选1mg。
另外，分别测定了添加10、25、50mg甘露醇的骨形态形成因子人MP52冷冻干燥组合物在保存6个月后的异位骨生成能力。结果发现，无论保存温度和甘露醇的添加量如何，均观察到异位骨生成。由这些试验结果可以确认，在骨形态形成因子人MP52中加入甘露醇后冷冻干燥，不会对骨形态形成因子人MP52产生任何不利影响，而且可以长时间保持稳定。
发明的最佳实施方式
以下结合实施例具体地说明本发明。
实施例1 rhMP52组合物的制备
在按照WO96/33215公开的制备方法得到的纯化rhMP52的10mM盐酸水溶液(1mg/ml)中，分别加入日本药典规定的D-甘露醇10、25和50mg，并混合，使用0.22μm的滤膜过滤得到的混合物，于无菌条件下在每个小瓶中填充该滤液1ml。将其冷冻干燥，从而制得药物产品形态的本发明的组合物。
实施例2 rhMP52组合物的稳定性试验
将实施例1得到的rhMP52冷冻干燥组合物填充于气密、透明的小瓶中，分别在2～8℃、25℃及40℃条件下保存。保存3个月后，基于下述判定标准评价稳定性。评价标准如下：
性状：
(外观)：组合物仍然为白色饼状物，无颜色变化，判定为“无变化”。
(溶液澄明度)：溶解于1ml注射用蒸馏水的组合物溶液为无色、澄明、无凝聚，判定为“无变化”。
(电泳)：通过胶片扫描仪扫描传送出的红色胶片，得到图像，然后测定各谱带的积分光密度(Integration Optical Density：IOD)％，通过面积百分率计算出主谱带的纯度。
(水分含量)：使用微量水分计测定其水分含量。
结果发现，关于性状，本发明组合物的外观和溶液澄明度都没有发生变化，而仅含rhMP52的冷冻干燥产品出现凝集。电泳结果表明，各组合物表现良好的稳定性(％)。
水分含量(％)的测量结果如表1所示。表1说明各组合物水分含量均没有太大变化。说明本发明组合物与单纯rhMP52的产品相比，制备时和保存后的水分含量均较低，因此很难发生萎缩。
表1
3 个 月 后
组合物
试验开始时
2～8℃
25℃
40℃
单纯rhMP52 9.7 9.2 7.6 7.8
+甘露醇10ml 1.6 1.6 1.4 1.2
+甘露醇25ml 0.9 0.7 0.6 0.5
+甘露醇50ml 0.6 0.5 0.4 0.4
实施例3 rhMP52的异位骨生成能力
实施例1得到的rh MP52组合物1小瓶(1mg/小瓶)，分别在4℃和25℃保存6个月后，在其中加入1ml注射用蒸馏水制成给药液，以20μg/20μl的量给ICR小鼠(购自日本Crea公司)肌肉注射，2周后，通过软性X射线照片观察有无异位骨生成(n＝2)。其结果如表2所示。
表2
组合物
4℃
25℃
单纯rhMP52 有骨生成 有骨生成
+甘露醇10ml 有骨生成 有骨生成
+甘露醇25ml 有骨生成 有骨生成
+甘露醇50m 有骨生成 有骨生成
工业实用性
骨形态形成因子人MP52的冷冻干燥产品存在着保存时发生变色或萎缩，再溶解时发生凝集的问题。但是，本发明的冷冻干燥组合物不存在上述问题。本发明的冷冻干燥组合物中的骨形态形成因子人MP52即使长期保存也很稳定，其纯度、水分含量、异位骨生成能力基本无变化。因此本发明可以用于制药领域。
Claims (4)
1.骨形态形成因子人MP52的冷冻干燥组合物，其包含骨形态形成因子人MP52与甘露醇以1∶5～50(重量)的比例混合得到的混合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中骨形态形成因子人MP52采用基因工程方法制备。
3.骨形态形成因子人MP52冷冻干燥组合物的制备方法，包括：在纯化的骨形态形成因子人MP52溶液中加入甘露醇，以使其中骨形态形成因子人MP52与甘露醇的混合比为1∶5～50(重量比)，然后将得到的混合物溶液冷冻干燥。
4.如权利要求3所述的方法，其中骨形态形成因子人MP52采用基因工程方法制备。
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