KR100548107B1 - 뼈 유도 인자 인간 mp52 동결 건조 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 뼈 유도 인자 인간 MP52의 안정한 동결 건조 조성물은 보존 동안의 착색 또는 위축 및 재용해시의 응집을 예방할 수 있다. 상기 조성물은 뼈 유도 인자 인간 MP52와 만니톨을 1:5 내지 50의 중량비로 혼합한 후 동결 건조시켜 수득된다.
뼈 유도 인자 인간 MP52, 동결 건조 조성물, 보존, 착색, 위축, 응집
Description
본 발명은 뼈 유도 인자 인간 MP52 동결 건조 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 뼈 유도 인자 인간 MP52와 만니톨의 혼합물로 이루어지는 뼈 유도 인자 인간 MP52 동결 건조 조성물 및 그 제법에 관한 것이다.
뼈 유도 인자 인간 MP52는 TGF-β 수퍼패밀리에 속하는 뼈 형성 관련 인자로서 1994년에 그 cDNA가 처음으로 단리되었다(Biochem. Biophy. Res. Comm., Vol.204, No.2, 1994). 이어서, 유전자 재조합 기술에 의해 뼈 유도 활성을 잃지 않고 뼈 유도 인자 인간 MP52가 얻어졌다(WO96/33215). 뼈 유도 인자 인간 MP52는 동결 건조하여 보존되는데, 보존 중에 그 체적이 감소(위축)되어 재용해시에 분말이 응집된다는 문제가 있다.
이와 같은 문제를 해결하기 위하여, 같은 TGF-β 수퍼패밀리에 속하는 단백질로서 뼈 유도 인자 인간 MP52와 가장 가까운 성질을 갖는 BMP-2에 있어서는, 첨가물로서 아미노산, 당류 또는 다가 알코올이 사용되고 있다(특표평 6-508777). 그래서 본 발명자들은 이러한 첨가제의 뼈 유도 인자 인간 MP52에 대한 적용을 시 도하였으나, 상기 문제를 해결할 수 없었다. 즉, 알라닌, 발린, 리신 등의 중성 또는 염기성 아미노산 0.5 내지 2.5 %를 뼈 유도 인자 인간 MP52에 첨가하여 동결 건조하여도 재용해시에 응집이 발견되었다. 자당, 덱스트린 등의 당류 0.5 내지 1 %를 마찬가지로 첨가하여 동결 건조했더니, 동결 건조품에 담황녹색의 착색 및 위축이 발견되었으며, 다가 알코올인 소르비톨 0.5 내지 1 %를 마찬가지로 첨가하여 동결 건조했더니 동결 건조 중에 뼈 유도 인자 인간 MP52가 용해되어 동결 건조품으로 만들 수가 없었다.
<발명의 개시>
본 발명자들은 상기 문제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 뼈 유도 인자 인간 MP52에 만니톨을 첨가하여 동결 건조했더니, 동결 건조품의 보존 중에 착색 또는 위축이 발견되지 않고, 재용해시에 응집이 없다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 뼈 유도 인자 인간 MP52와 만니톨의 혼합물로 이루어지는 뼈 유도 인자 인간 MP52 동결 건조 조성물로 이루어진다. 본 발명의 뼈 유도 인자 인간 MP52로서는 WO96/33215에 개시되어 있는 유전공학적 방법에 의해 제조된 뼈 유도 인자 인간 MP52(이하, rhMP52라 칭함)가 적합하게 사용된다. 만니톨로서는 일본 약국방에 D-만니톨로서 규정되어 있는 것이 적합하게 사용된다. 뼈 유도 인자 인간 MP52와 만니톨의 혼합비는 1:5 내지 50(중량비)이 바람직하다.
본 발명의 조성물은, 뼈 유도 인자 인간 MP52와 만니톨의 혼합물 용액을 통상의 방법에 따라 동결 건조함으로써 용이하게 제조된다. 상세하게는 뼈 유도 인 자 인간 MP52 정제물의 염산 용액에 소정량의 만니톨을 첨가하여 혼합하고, 얻어진 혼합물 용액을 여과한 후, 무균 바이알에 충전하여 동결 건조함으로써 본 발명의 조성물이 얻어진다.
본 발명의 조성물은 이것을 주사용 증류수 또는 약산(pH 3 부근), 예를 들면 염산 용액 또는 시트르산 완충액 등으로 용해하여 치료상 유효한 양이 환자에게 투여된다.
본 발명의 조성물에서 만니톨의 바람직한 배합량은 안정성 시험에 의해 결정하였다. 안정성 시험은 일본 약국방 제13국에 따라 작성한 표준 조작 수순서의 방법에 따라 이루어지고, 시험 개시시 및 3개월 후의 외관의 성상(性狀), 용상(溶狀), 전기 영동, 수분 함량 및 6개월 보존 후의 이소성(異所性) 뼈 형성 능력을 측정함으로써 이루어졌다.
그 결과, 시험 개시시 및 3개월 후에 외관에서 성상 및 용상에 변화는 발견되지 않았다. 또, 전기 영동의 결과 및 수분 함량의 결과로부터 만니톨을 상기한 중량비로 함유하는 제제는 모두 시험 개시시와 3개월 후에 모두 안정하였다.
동결 건조품의 수분 함량은 일반적으로 2 % 이하가 바람직하다고 되어 있다. 이상의 결과로부터 뼈 유도 인자 인간 MP52 1 ㎎당 만니톨을 5 내지 50 ㎎, 바람직하게는 10 ㎎ 함유하는 뼈 유도 인자 인간 MP52 조성물이 의약품 원료로서 바람직하다고 판단된다.
또한, 만니톨을 10, 25, 50 ㎎ 첨가한 뼈 유도 인자 인간 MP52 동결 건조 조성물을 6개월 보존한 후의 이소성 뼈 형성 능력에 대하여 측정하였다. 그 결과, 보존 온도 및 만니톨 첨가량에 관계없이 모두 뼈 형성이 확인되었다. 이러한 시험 결과로부터 뼈 유도 인자 인간 MP52에 만니톨을 배합하여 동결 건조했을 경우, 뼈 유도 인자 인간 MP52에는 전혀 악영향을 주지 않고, 장기간에 걸쳐 안정하다는 것이 확인되었다.
<발명을 실시하기 위한 최량의 형태>
이어서, 실시예를 통하여 본 발명의 효과를 구체적으로 설명한다.
<실시예 1>
rhMP52 조성물의 조제
WO96/33215에 개시되어 있는 제조 방법에 의해 얻어진 rhMP52 정제물의 10 mM 염산 용액 1 ㎎/㎖에 일본 약국방의 D-만니톨 10, 25 및 50 ㎎을 첨가하여 혼합하고, 혼합물을 여과(0.22 ㎛ 멤브레인 필터 사용)한 후, 여액을 무균적으로 1 ㎖씩 바이알에 충전하였다. 이를 동결 건조하여 의약품 원료 형태의 본 발명의 조성물을 조제하였다.
<실시예 2>
rhMP52 조성물의 안정성 시험
실시예 1에서 얻어진 rhMP52 동결 건조 조성물을 바이알병(기밀, 투명) 용기에 넣고, 2 내지 8 ℃, 25 ℃ 및 40 ℃ 하에 각각 보존하였다. 안정성의 판단은 하기 판정 기준을 바탕으로 하여 3개월간 각각 보존한 후에 평가하였다. 판정 기준은 하기와 같았다.
성상:
(외관): 시험시와 마찬가지로, 백색의 케이크이며, 착색이 나타나지 않은 것을 "변화없음"이라 판정하였다.
(용상): 주사용 증류수 1 ㎖에 녹인 용액이 무색 투명하고 응집이 나타나지 않은 것을 "변화없음"이라 판정하였다.
(전기 영동): 적색 필름을 사용한 투과에 의한 필름 스캐너로 화상을 집어 넣고, 각 밴드의 통합 광학 밀도(Integration Optical Density:IOD) %를 구하고, 면적 백분율로 주밴드의 순도를 산출하였다.
수분 함량: 미량 수분계를 사용하여 그 수분 함량을 측정하였다.
결과는 성상으로서, 본 발명의 조성물의 외관 및 용상에 변화가 없었으나, rhMP52 단독의 동결 건조품에서는 응집이 발견되었다. 전기 영동에서의 안정성(%) 결과는 모두 양호하였다.
수분 함유율(%)의 결과는 표 1에 나타냈다. 표 1은 수분 함유율에 있어 모두 큰 변화가 없음을 나타내고 있다. 본 발명 조성물은 rhMP52 단독품과 비교할 때 제조시 및 보존 후의 수분 함유율이 낮아 응축이 일어나기 어렵다는 것을 나타내고 있다.
시험 개시시 | 3개월 후 | |||
2 내지 8 ℃ | 25 ℃ | 40 ℃ | ||
rhMP52 단독 | 9.7 | 9.2 | 7.6 | 7.8 |
만니톨 10 ㎎ | 1.6 | 1.6 | 1.4 | 1.2 |
〃 25 ㎎ | 0.9 | 0.7 | 0.6 | 0.5 |
〃 50 ㎎ | 0.6 | 0.5 | 0.4 | 0.4 |
<실시예 3>
rhMP52의 이소성 뼈 형성 능력
실시예 1에서 얻어진 rhMP52 조성물 1 바이알(1 ㎎/바이알)을 4 ℃ 및 25 ℃에서 각각 6개월 보존한 후, 여기에 주사용 증류수 1 ㎖를 첨가하여 투여액을 조제하고, 이를 ICR 마우스(닛본 구레아(주)에서 구입)에 20 ㎍/20㎕ 근육 주사하고, 2주일 후에 뼈 형성 유무를 연(soft) X선 촬영으로 관찰하였다(n=2). 그 결과를 표 2에 나타냈다.
4 ℃ | 25 ℃ | |
rhMP52 단독 | 뼈 형성 있음 | 뼈 형성 있음 |
만니톨 10 ㎎ | 뼈 형성 있음 | 뼈 형성 있음 |
〃 25 ㎎ | 뼈 형성 있음 | 뼈 형성 있음 |
〃 50 ㎎ | 뼈 형성 있음 | 뼈 형성 있음 |
뼈 유도 인자 인간 MP52의 동결 건조품은 보존시에 착색 또는 위축되며, 재용해시에 응집된다는 문제가 있다. 그런데 본 발명의 동결 건조 조성물에서는 상기한 문제점이 발견되지 않는다. 본 발명의 동결 건조 조성물 중의 뼈 유도 인자 인간 MP52는 장기간 보존하여도 안정하며, 순도, 수분 함유율, 이소성 뼈 형성 능력에서 거의 변화되지 않는다. 따라서, 본 발명은 의약 제조 분야에서 이용 가능하다.
Claims (6)
- 혼합비가 1:5 내지 50(중량비)인 뼈 유도 인자 인간 MP52와 만니톨의 혼합물로 이루어지는 뼈 유도 인자 인간 MP52 동결 건조 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 뼈 유도 인자 인간 MP52가 유전공학적 방법에 의해 생산된 것인 동결 건조 조성물.
- 뼈 유도 인자 인간 MP52와 만니톨의 혼합비가 1:5 내지 50(중량비)이 되도록 하는 양으로 뼈 유도 인자 인간 MP52 정제물 용액에 만니톨을 첨가하고, 얻어진 혼합물 용액을 동결 건조하는 것으로 이루어지는 뼈 유도 인자 인간 MP52 동결 건조 조성물의 제조 방법.
- 삭제
- 제4항에 있어서, 상기 뼈 유도 인자 인간 MP52가 유전공학적 방법에 의해 생산된 것인 동결 건조 조성물의 제조 방법.
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