HU226554B1 - Freeze-dried composition of bone morphogenetic protein human mp52 - Google Patents
Freeze-dried composition of bone morphogenetic protein human mp52 Download PDFInfo
- Publication number
- HU226554B1 HU226554B1 HU0002386A HUP0002386A HU226554B1 HU 226554 B1 HU226554 B1 HU 226554B1 HU 0002386 A HU0002386 A HU 0002386A HU P0002386 A HUP0002386 A HU P0002386A HU 226554 B1 HU226554 B1 HU 226554B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bone morphogenetic
- human
- morphogenetic factor
- mannitol
- lyophilized
- Prior art date
Links
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 title claims description 32
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 title claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 29
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 title 1
- 101100472152 Trypanosoma brucei brucei (strain 927/4 GUTat10.1) REL1 gene Proteins 0.000 claims description 31
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 25
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 23
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 21
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 claims description 3
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001002 morphogenetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- -1 sucrose or dextran Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1875—Bone morphogenic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgya humán MP52 csontmorfogenetikus faktort tartalmazó liofilizált készítmény és annak előállítási eljárása. Közelebbről a találmány humán MP52 csontmorfogenetikus faktort és mannitot tartalmazó liofilizált készítményre, valamint annak előállítási eljárására vonatkozik.
A humán MP52 csontmorfogenetikus faktor cDNS-ét első alkalommal 1994-ben a csontképződéssel kapcsolatos faktorként izolálták, és TGF-β szupercsaládként osztályozták [Biochem. Biophys. Rés. Comm. 204, (2.) (1994)]. Ezt követően magas szintű géntechnológiai eljárás útján lehetővé vált a humán MP52 csontmorfogenetikus faktor előállítása csontmorfogenetikus hatásának károsodása nélkül (WO 96/33215 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés). A humán MP52 csontmorfogenetikus faktort liofilizált állapotban tárolják; ennek azonban az a hátránya, hogy a tárolás során térfogatcsökkenés (zsugorodás) következik be, és az oldat visszaállításának időpontjában a porok összetapadnak.
A fentebb kifejtett nehézségek kiküszöbölés céljából aminosavakat, szacharidokat vagy többértékű alkoholokat alkalmaznak a BMP-2 céljára, amelyet ugyanazon TGF-β szupercsaládhoz tartozónak minősítenek, s amelynek tulajdonságai leginkább megközelítik a humán MP52 csontmorfogenetikus faktor sajátságait (JP-A HEI 6-508777 számú japán szabadalmi bejelentés).
A fentiek alapján megkíséreltük ilyen adalékok alkalmazását a humán MP52 csontmorfogenetikus faktorhoz, azonban a fentebb említett kérdéseket nem sikerült megoldanunk. Konkrétabban, az oldat visszaállításának az időpontjában összetapadást figyeltünk meg még akkor is, ha a liofilizálás előtt az emberi MP52 csontmorfogenetikus faktorhoz 0,5-2,5% mennyiségben semleges vagy bázisos aminosavat, például alanint, valint vagy lizint adtunk. Ha valamilyen szacharidot, így szacharózt vagy dextránt adtunk hozzá 0,5-1% mennyiségben, és ezt követően liofilizáltuk, akkor a liofilizált terméken halvány sárgászöld szín kifejlődését és zsugorodást figyeltünk meg. Ha a liofilizálás előtt többértékű alkoholt, például 0,5-1% szorbitot adtunk hozzá, akkor a liofilizálás során az emberi MP52 morfogenetikus faktor feloldódott, és így a liofilizált termék előállítása nem vált lehetségessé.
A fentebb kifejtett problémák megoldása céljából kiterjedt kutatásokat végeztünk. Ennek eredményeként azt találtuk, hogy ha az emberi MP52 csontmorfogenetikus faktorhoz mannitot adunk, és ezt követően végezzük el a liofilizálást, akkor a tárolás során a liofilizált termék nem színeződik és nem zsugorodik; és az oldat visszaállításának időpontjában összetapadás sem következik be. A találmányt ezen felismerések alapján fejlesztettük ki.
A fentiek alapján a találmány az emberi MP52 csontmorfogenetikus faktor olyan liofilizált készítményét nyújtja, amely emberi MP52 csontmorfogenetikus faktort és mannitot tartalmaz. A találmányban emberi MP52 csontmorfogenetikus faktor minőségében előnyösen azt az emberi MP52 csontmorfogenetikus faktort (amelyet az alábbiakban „rhMP52”-nek is jelölhetünk) alkalmazzuk, amelyet a WO 96/33215 számú nemzetközi közrebocsátási iratban leírt géntechnológiai úton állítottak elő. Mannit minőségében előnyösen alkalmazható a Japán Gyógyszerkönyvben előírt D-mannit. Az emberi MP52 csontmorfogenetikus faktort a mannithoz viszonyítva előnyösen 1:5-50 tömegarányban elegyítjük.
A találmány szerinti készítmény úgy állítható elő, hogy az emberi MP52 csontmorfogenetikus faktor és mannit vizes elegyét szokásos módon liofilizáljuk. Pontosabban a találmány szerinti készítményt úgy alakíthatjuk ki, hogy tisztított emberi MP52 csontmorfogenetikus faktor vizes oldatához előre meghatározott mennyiségű mannitot adunk, összekeverjük, az így kapott vizes elegyet szűrjük, a szűrletet steril ampullába töltjük, majd elvégezzük a liofilizálást.
A találmány szerinti készítményt egy beteg számára a terápiás kezelés szempontjából hatásos mennyiségben úgy adagoljuk, hogy a felhasználás időpontjában előbb injekciós tisztaságú desztillált vízben vagy gyenge savban (közelítőleg 3-as pH-értéken), például sósavoldatban vagy citromsavas pufferoldatban oldjuk.
A találmány szerinti készítményben foglalt mannit előnyös mennyiségét stabilitási próbával határoztuk meg. A stabilitási próbát a XIII. Japán Gyógyszerkönyv alapján kidolgozott, standard műveleti eljárásra megadott utasításban leírt módszer szerint végeztük; ennek során az oldat tulajdonságait, így külső megjelenését és tisztaságát, az elektroforézist és víztartalmat a próba kezdeti időpontjában, majd 3 hónappal később, míg a rendellenes csontképződést 6 hónap után figyeltük meg vagy mértük.
Ennek eredményeként a próba kezdeti időpontjában és 3 hónappal később az oldat sajátságaiban - így külső megjelenésében és tisztaságában - nem figyeltünk meg változást. Az elektroforézis és víztartalom mérési eredményei szerint a fentebb megadott tömegarányban mannitot tartalmazó készítmény mind a próba kezdeti időpontjában, mind 3 hónappal később stabilnak bizonyult.
A fennálló vélemény szerint a liofilizált termék előnyös víztartalma általában 2% vagy ennél kevesebb. A fenti megfigyelések alapján úgy ítéljük meg, hogy gyógyászati termékként az emberi MP52 csontmorfogenetikus faktor olyan készítménye előnyös, amely a mannitot 1 mg emberi MP52 csontmorfogenetikus faktorra vonatkoztatva 5-50 mg, kívánt esetben 10 mg mennyiségben tartalmazza.
Kiegészítésként valamennyi, 10, 25, illetve 50 mg mannitot tartalmazó emberi MP52 csontmorfogenetikus faktor liofilizált készítményének ektopikus csontképződést előidéző hatását is megmértük 6 hónapos tárolás után. Ennek eredményeként bármely készítmény ektopikus csontképzését figyeltük meg a tárolási hőmérséklettől vagy a mannit mennyiségétől függetlenül. A fentebb ismertetett vizsgálati eredmények alapján megerősítettük, hogy ha az emberi
HU 226 554 Β1
MP52 csontmorfogenetikus faktorhoz liofilizálás előtt mannitot adunk, akkor ez nem jár káros hatással az emberi MP52 csontmorfogenetikus faktorra, és az így kapott készítmény hosszú időn át stabil marad.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
1. példa rhMP52 készítmény előállítása
Tisztított rhMP52 1 mg/ml térfogatú vizes oldatához - amelyet a WO 96/33215 számú nemzetközi közrebocsátási iratban közölt eljárással állítottunk elő - a Japán Gyógyszerkönyv szerinti 10, 25, illetve 50 mg D-mannitot adunk, és összekeverjük. Az így kapott elegyet 0,22 pm pórusméretű membránszűrőn szűrjük, és az így kapott szűrlet 1 ml-es részleteit steril körülmények között ampullákba töltjük. Az ampullákat liofilizáljuk, és így a találmány szerinti készítményt gyógyszertermék alakjában állítjuk elő.
2. példa
Az rhMP52 készítmény stabilitási vizsgálata
Az 1. példa szerint előállított, liofilizált rhMP52 készítményt (levegővel szemben légzáró, átlátszó) ampullába töltjük, és 2-8 °C, 25 °C, illetve 40 °C hőmérsékleten tároljuk. A stabilitást 3 hónapos tárolás után az alábbi kritériumok alapján értékeljük. A kiértékelés kritériumai a következők.
Tulajdonságok (Külső megjelenés): azt a készítményt, amely fehér tömeg alakjában marad vissza (elszíneződés nélkül), „nem változott megjelöléssel értékeljük.
(Az oldat tisztasága): az 1 ml injekciós desztillált vízben oldott készítményt „nem változott” megjelöléssel értékeljük, ha színtelen, átlátszó és összetapadástól mentes.
(Elektroforézis): egy fő sáv tisztaságát egy terület százalékos értékéből számítjuk ki olyan filmpásztázó eszközzel kialakított kép alapján, amely a vörös film alkalmazásával kapott átbocsátást felveszi; majd minden egyes sáv százalékos értékét az integrált optikai sűrűség (IOD) útján állapítjuk meg.
(Víztartalom): a készítmény víztartalmát mikronedvességmérő berendezéssel mérjük.
A fenti eredmények alapján a találmány szerinti készítmény tulajdonságai - így külső megjelenése és az oldat tisztasága - változatlanok maradtak; összetapadást mindössze egyetlen liofilizált rhMP52 termékben figyeltünk meg. Az elektroforézis szerint minden egyes készítmény kedvező stabilitást mutat (százalékos értékek alapján).
Az 1. táblázatban mutatjuk be a víztartalom mérésének eredményeit (%-ban). A táblázat mutatja, hogy a készítmények víztartalma között nagy változások nincsenek. Az 1. táblázat szemlélteti továbbá, hogy a kizárólag rhMP52-ből előállított termékkel összehasonlítva a találmány szerinti mindegyik készítmény víztartalma alacsonyabb mind az előállítás időpontjában, mind a tárolás után, és ennek következtében a készítmény zsugorodása egykönnyen nem következik be.
1. táblázat
| Készítmény | Indu- láskor | 3 hónappal később | ||
| 2—8 °C-on | 25 °C-on | 40 °C-on | ||
| rhMP önmagában | 9,7% | 9,2% | 7,6% | 7,8% |
| +10 mg mannit | 1,6% | 1,6% | 1,4% | 1,2% |
| +25 mg mannit | 0,9% | 0,7% | 0,6% | 0,5% |
| +50 mg mannit | 0,6% | 0,5% | 0,4% | 0,4% |
3. példa
Az rhMP52 ektopikus csontképzése
Az 1. példa szerint előállított rhMP52 készítményt mg/ampulla mennyiségben tartalmazó ampullát 6 hónapon át 4 °C, illetve 25 °C hőmérsékleten tároljuk, majd az ampullába 1 ml injekciós tisztaságú desztillált vizet adunk. Ilyen módon adagolásra alkalmas oldatot állítunk elő. Az így kapott oldatot 20 pg/20 μΙ mennyiségben intramuszkulárisan ICR egereknek adagoljuk (az állatokat a Nippon Crea Co. Ltd. cégtől szereztük be). Két hét elmúltával lágy röntgensugárzással készített felvételen (n=2) megfigyeljük az ektopikus csontképzés jelentkezését vagy hiányát. Eredményeinket a
2. táblázatban szemléltetjük.
2. táblázat
| Készítmény | 4 °C | 25 °C |
| rhMP52 önmagában | eck*-t figyeltünk meg | eck*-t figyeltünk meg |
| +10 mg mannit | eck*-t figyeltünk meg | eck*-t figyeltünk meg |
| +25 mg mannit | eck*-t figyeltünk meg | eck*-t figyeltünk meg |
| +50 mg mannit | eck*-t figyeltünk meg | eck*-t figyeltünk meg |
* eck: ektopikus csontképződés
Ipari alkalmazhatóság
Az emberi MP52 csontmorfogenetikus faktort tartalmazó liofilizált termék problematikus, mert tárolás során színeződik vagy zsugorodik, és a visszaállítás alkalmával összetapad; a találmány szerinti liofilizált készítmény azonban ilyen problémáktól mentes. A találmány szerinti liofilizált készítményben lévő emberi MP52 csontmorfogenetikus faktor még hosszú időtartamú tárolás után is stabil marad, és semmiféle lényeges változás nem figyelhető meg tisztaságában, víztartalmában és ektopikus csontképzésében. Ennek alapján a találmány a gyógyszertermékek területén alkalmazható.
Claims (4)
1. Liofilizált készítményből visszaállított humán MP52 csontmorfogenetikus faktor készítmény, amely humán MP52 csontmorfogenetikus faktor és mannit 5 1:5-50 tömegarányú keverékét tartalmazza.
2. Az 1. igénypont szerinti visszaállított készítmény, amely humán MP52 csontmorfogenetikus faktorként géntechnológiai úton előállított terméket tartalmaz.
3. Eljárás humán MP52 csontmorfogenetikus faktor 10 liofilizált készítményből származó visszaállított készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a tisztított emberi MP52 csontmorfogenetikus faktor vizes oldatához mannitot adunk úgy, hogy a humán MP52 csontmorfogenetikus faktort a mannithoz viszonyítva 1:5-től 1:50-ig terjedő tömegarányban keverjük össze, az így kapott vizes keveréket liofilizáljuk, majd a liofilizált készítményt visszaállítjuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás liofilizált készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a humán MP52 csontmorfogenetikus faktort géntechnológiai úton állítjuk elő.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1634997 | 1997-01-30 | ||
| PCT/JP1998/000371 WO1998033514A1 (fr) | 1997-01-30 | 1998-01-29 | Composition lyophilisee de mp52 humaine de proteines morphogenetiques osseuses |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0002386A2 HUP0002386A2 (hu) | 2000-11-28 |
| HUP0002386A3 HUP0002386A3 (en) | 2002-09-30 |
| HU226554B1 true HU226554B1 (en) | 2009-03-30 |
Family
ID=11913900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0002386A HU226554B1 (en) | 1997-01-30 | 1998-01-29 | Freeze-dried composition of bone morphogenetic protein human mp52 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0972520B9 (hu) |
| JP (1) | JP4209948B2 (hu) |
| KR (1) | KR100548107B1 (hu) |
| CN (1) | CN1152712C (hu) |
| AP (1) | AP983A (hu) |
| AT (1) | ATE302021T1 (hu) |
| AU (1) | AU737595B2 (hu) |
| BR (1) | BR9807537B1 (hu) |
| CA (1) | CA2278546C (hu) |
| DE (1) | DE69831223T9 (hu) |
| DK (1) | DK0972520T3 (hu) |
| EA (1) | EA001579B1 (hu) |
| ES (1) | ES2244043T3 (hu) |
| HU (1) | HU226554B1 (hu) |
| IL (2) | IL130967A0 (hu) |
| NO (1) | NO322334B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ336509A (hu) |
| PL (1) | PL189381B1 (hu) |
| RS (1) | RS49691B (hu) |
| SI (1) | SI0972520T1 (hu) |
| TR (1) | TR199901832T2 (hu) |
| WO (1) | WO1998033514A1 (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4388602B2 (ja) † | 1997-02-07 | 2009-12-24 | ストライカー コーポレイション | マトリクスを含まない骨形成デバイス、移植片、およびその使用方法 |
| WO2003030873A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-17 | Cellfactors Plc | Therapeutic biological product and method for formation of new vascularised bone |
| CA2466947C (en) | 2001-11-19 | 2012-05-22 | Scil Technology Gmbh | A homogeneously coated device having osteoinductive and osteoconductive properties |
| ATE322916T1 (de) | 2002-09-10 | 2006-04-15 | Scil Technology Gmbh | Unter verringerter sauerstoffkonzentration mit einem osteoinduktiven protein beschichtetes metallimplantat |
| EP1651272A1 (en) * | 2003-08-05 | 2006-05-03 | Fuji Photo Film B.V. | Use of recombinant or synthetic gelatin as a stabiliser in vaccines |
| CA2545458A1 (en) * | 2003-11-10 | 2005-05-26 | Arriva-Prometic Inc. | Dry recombinant human alpha 1-antitrypsin formulation |
| JP4944010B2 (ja) | 2004-03-10 | 2012-05-30 | サイル テクノロジー ゲーエムベーハー | コーティングされたインプラント、その製造および使用 |
| US10360287B2 (en) | 2015-05-22 | 2019-07-23 | Microsoft Technology Licensing, Llc | Unified messaging platform and interface for providing user callouts |
| US20160344677A1 (en) | 2015-05-22 | 2016-11-24 | Microsoft Technology Licensing, Llc | Unified messaging platform for providing interactive semantic objects |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3273597D1 (en) * | 1981-11-28 | 1986-11-06 | Sunstar Kk | Pharmaceutical composition containing interferon in stable state |
| US5037644A (en) * | 1986-10-27 | 1991-08-06 | Cetus Corporation | Pharmaceutical compositions of recombinant interleukin-2 and formulation processes |
| AU663328B2 (en) * | 1991-06-21 | 1995-10-05 | Genetics Institute, Llc | Pharmaceutical formulations of osteogenic proteins |
| JP2966592B2 (ja) * | 1991-07-20 | 1999-10-25 | 萩原 義秀 | 安定化されたヒトモノクローナル抗体製剤 |
| UA48105C2 (uk) * | 1992-02-12 | 2002-08-15 | Біофарм Гезельшафт Цур Біотехнологішен Ентвіклунг Вон Фармака Мбх | ФРАГМЕНТ ДНК, ЯКИЙ КОДУЄ БІЛОК РОДИНИ TGF-<font face="Symbol">b</font> (ВАРІАНТИ), РЕКОМБІНАНТНА МОЛЕКУЛА ДНК (ВАРІАНТИ), КЛІТИНА-ХАЗЯЇН (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ БІЛКУ РОДИНИ TGF-<font face="Symbol">b</font> (ВАРІАНТИ), БІЛОК РОДИНИ TGF-<font face="Symbol">b</font> (ВАРІАНТИ), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ (ВАРІАНТИ), АНТИТІЛО АБО ФРАГМЕНТ АНТИТІЛА (ВАРІАНТИ), МОЛЕКУЛА КДНК (ВАРІАНТИ) |
| CA2093836A1 (en) * | 1992-04-24 | 1993-10-25 | Wayne Gombotz | Biodegradable tgf-.beta. delivery system for bone regeneration |
| DE4239877C1 (de) * | 1992-11-27 | 1994-03-17 | Boehringer Ingelheim Int | Stabilisierte Superoxid-Dismutase (SOD)-Zusammensetzung |
| EP0814841B1 (en) * | 1995-03-21 | 2001-12-05 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Hcg liquid formulations |
| US7235527B2 (en) * | 1995-04-19 | 2007-06-26 | Biopharm Gesellschaft Zur Biotechnologieschen Entwicklung Von Pharmaka Mbh | Protein and process for producing the same |
-
1998
- 1998-01-29 PL PL98334852A patent/PL189381B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 AP APAP/P/1999/001602A patent/AP983A/en active
- 1998-01-29 AU AU56791/98A patent/AU737595B2/en not_active Ceased
- 1998-01-29 EA EA199900694A patent/EA001579B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 IL IL13096798A patent/IL130967A0/xx active IP Right Grant
- 1998-01-29 BR BRPI9807537-3A patent/BR9807537B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 NZ NZ336509A patent/NZ336509A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 DK DK98901044T patent/DK0972520T3/da active
- 1998-01-29 WO PCT/JP1998/000371 patent/WO1998033514A1/ja active IP Right Grant
- 1998-01-29 AT AT98901044T patent/ATE302021T1/de active
- 1998-01-29 HU HU0002386A patent/HU226554B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 JP JP53271798A patent/JP4209948B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-29 EP EP98901044A patent/EP0972520B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 KR KR1019997006833A patent/KR100548107B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 RS YUP-349/99A patent/RS49691B/sr unknown
- 1998-01-29 SI SI9830798T patent/SI0972520T1/sl unknown
- 1998-01-29 ES ES98901044T patent/ES2244043T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 CA CA002278546A patent/CA2278546C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-29 DE DE69831223T patent/DE69831223T9/de active Active
- 1998-01-29 CN CNB988019841A patent/CN1152712C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-29 TR TR1999/01832T patent/TR199901832T2/xx unknown
-
1999
- 1999-07-15 IL IL130967A patent/IL130967A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-29 NO NO19993702A patent/NO322334B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5919443A (en) | Stable lyophilized pharmaceutical preparations of G-CSF | |
| NL192917C (nl) | Stabiele farmaceutische bereiding die granulocytkolonie-stimulerende factor bevat. | |
| ES2405994T3 (es) | Soluciones estabilizadas de teriparatide | |
| AU631730B2 (en) | Stabilized gonadotropin containing preparations | |
| JPH08505610A (ja) | 貯蔵安定性なｇ−ｃｓｆの水性薬理製剤 | |
| JPH10506912A (ja) | 安定な、水性αインターフェロン溶液処方物 | |
| JP2007045841A (ja) | ヒト成長ホルモン水性製剤 | |
| KR20110086583A (ko) | 제8 인자 제형 | |
| JPH11515002A (ja) | 副甲状腺ホルモンを含む安定な医薬投与形態 | |
| US20230414698A1 (en) | Collagen 7 compositions and methods of using the same | |
| HU226554B1 (en) | Freeze-dried composition of bone morphogenetic protein human mp52 | |
| KR100271671B1 (ko) | 고농도 tcf 주사제 | |
| CA1289071C (en) | Pharmaceutical compositions for parenteral use containing a calcitonin as the active ingredient | |
| CN115364060A (zh) | 一种冻干药物制剂及其用途 | |
| US20040132653A1 (en) | Lyophilized composition of bone morphogenetic factor human MP52 | |
| JP3555961B2 (ja) | 安定なペプチド医薬組成物 | |
| JP3501471B2 (ja) | カルシトニン類の安定化組成物および安定化法 | |
| JP4880845B2 (ja) | Ｇｒｆ含有凍結乾燥薬剤組成物 | |
| HU218103B (hu) | Nem-glikozilezett, rekombináns humán interleukin-2 redukált alakját tartalmazó, stabilizált gyógyászati készítmény és eljárás előállítására | |
| MXPA99006784A (en) | Freeze-dried composition of bone morphogenetic protein human mp52 | |
| JPH10298102A (ja) | カルシトニン注射液 | |
| UA50811C2 (uk) | Ліофілізована композиція морфогенетичного фактора кістки, спосіб одержання ліофілізованої композиції морфогенетичного фактора кістки | |
| JPH0853365A (ja) | 経口用トロンビン製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |