UA50811C2 - Ліофілізована композиція морфогенетичного фактора кістки, спосіб одержання ліофілізованої композиції морфогенетичного фактора кістки - Google Patents
Ліофілізована композиція морфогенетичного фактора кістки, спосіб одержання ліофілізованої композиції морфогенетичного фактора кістки Download PDFInfo
- Publication number
- UA50811C2 UA50811C2 UA99084832A UA99084832A UA50811C2 UA 50811 C2 UA50811 C2 UA 50811C2 UA 99084832 A UA99084832 A UA 99084832A UA 99084832 A UA99084832 A UA 99084832A UA 50811 C2 UA50811 C2 UA 50811C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- bone morphogenetic
- morphogenetic factor
- human bone
- mannitol
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 32
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 32
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 title abstract 2
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 title abstract 2
- 101100472152 Trypanosoma brucei brucei (strain 927/4 GUTat10.1) REL1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 19
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 17
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 claims description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000034127 bone morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000001002 morphogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- -1 sorbitol Chemical compound 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Шляхом змішування морфогенетичного фактора кістки МР52 людини з манітом у ваговому співвідношенні 1:5-50 з подальшою ліофілізацією одержують стабільну ліофілізовану композицію морфогенетичного фактора кістки МР52 людини, що попереджає появу кольору і руйнування ліофілізованого продукту морфогенетичного фактора кістки МР52 людини в процесі зберігання і також запобігає злипанню під час реконституції.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується ліофілізованої композиції морфогенетичного фактора кістки МР52 людини і процесу її 2 приготування. Більш конкретно, даний винахід стосується ліофілізованої композиції що містить морфогенетичний фактор кісток МР52 людини і маніту, та способу її одержання.
КДНК морфогенетичного фактора кістки МР52 людини було вперше виділено в 1994 році, визначено як така, що належить до факторів, пов'язаних з остеогенезом, і класифіковано у супер-сімейство ТОБ-В (Віоспет.
Віорпуз. Кевз. Соттип., 1994, мої. 204, М 2). Потім вдосконалення методів генетичної інженерії зробило 70 можливим одержання морфогенетичного фактора кістки МР5О2 людини без порушення його активності з контролю морфогенезу кісток (МУО 96/33215). Зберігання морфогенетичного фактора кістки МР52 людини здійснюється в ліофілізованому стані. Однак це пов'язано з таким недоліком як зменшення об'єму ("усихання"), що має місце в процесі зберігання, і злипання порошку, яке має місце в ході реконституції.
З точки зору подолання зазначених вище недоліків амінокислоти, сахариди або багатоатомні спирти 12 використовуються відносно до ВМР-2 - білка, що класифікується у те ж саме суперсімейство ТОБ-Р та характеризується властивостями, близькими до тих, які є у морфогенетичного фактора кістки МР52 людини (японський патент-А НЕЇ 6-508777). З урахуванням цього, автори цього винаходу здійснювали спробу застосувати такі добавки до морфогенетичного фактора кістки МР5Б2 людини, однак зазначені вище проблеми розв'язати не вдалося. Конкретно, злипання в момент реконституції спостерігалося навіть тоді, коли до морфогенетичного фактора кістки МРБО2 людини додавали перед ліофілізацією нейтральні або основні амінокислоти, такі як аланін, валін або лізин, в кількості від 0,5 до 2,595. У випадку додання перед ліофілізацією сахаридів, таких як сахароза чи декстран, в кількості від 0,5 до 195, у ліофілізованого продукту спостерігалися поява блідої жовтувато-зеленої забарвленості й усихання. При додаванні перед ліофілізацією багатоатомного спирту, такого як сорбіт, в кількості від 0,5 до 195, в процесі ліофілізації відбувалося с розчинення морфогенетичного фактора кістки МРБ2 людини, що робило неможливим одержання Ге) ліофілізованого продукту.
Авторами цього винаходу були проведені інтенсивні дослідження з метою подолання зазначених вище недоліків. В результаті було виявлено, що при доданні до морфогенетичного фактора кістки МР52 людини маніт перед ліофілізацією ані появи забарвленості, ані усихання в процесі зберігання ліофілізованого продукту не -- відбувається, а в момент реконституції не відбувається злипання, що дозволило вважати цей винахід «-- завершеним.
Таким чином, даний винахід являє собою ліофілізовану композицію морфогенетичного фактора кістки МР52 со людини, що містить морфогенетичний фактор кістки МР52 людини та маніт. В якості морфогенетичного фактора («з кістки МР52 людини відповідно де винаходу більш прийнятно використовувати морфогенетичний фактор кістки 32 МРБ2 людини (який може надалі також позначатись як "«ПМР5Б2"), одержуваний з застосуванням технологій о генетичної інженерії, описаних в УМО 96/33215. В якості маніту більш прийнятно використовувати ЮО-маніт, охарактеризований Фармакопеєю Японії. Більш прийнятним є змішування морфогенетичного фактора кістки
МРБІ2 людини і маніту у ваговому відношенні 1 : 5 - 50. «
Композиція відповідно до винаходу може бути приготована шляхом ліофілізації водного розчину З 50 морфогенетичного фактора кістки МР52 людини і маніту з використанням стандартної процедури. Більш с докладно, композиція відповідно до винаходу утворюється шляхом додання наперед визначеної кількості маніту
Із» до водного розчину очищеного морфогенетичного фактора кістки МР52 людини, перемішування, фільтрування одержаного в результаті водного розчину суміші, приміщення фільтрату в стерильну ампулу і проведення ліофілізації.
Композиція відповідно до винаходу вводиться пацієнту в кількості, що є ефективною в зв'язку з лікуванням, і-й що проводиться, після розчинення в дистильованій воді для ін'єкцій або в слабкій кислоті (рН-3), наприклад, в ав | розчині соляної кислоти або лимоннокислому буфері, з подальшим застосуванням.
Більш прийнятну кількість маніту, який вноситься в композицію відповідно до винаходу, визначали, виходячи
Со з тесту на стабільність. Тест на стабільність проводили згідно з методом, описаним в інструкції для -к 70 стандартної процедури, прийнятої Фармакопеєю Японії ХІІІ, в якому спостерігають і вимірюють такі властивості як зовнішній вигляд і прозорість розчину, електрофоретичні параметри та вміст води в момент початку тесту і та через З місяці, а також контроль формування ектопічної кісткової тканини через 6 місяців.
В результаті жодних змін у зовнішньому вигляді та прозорості розчину не було виявлено на початку тестування і через З місяців після цього. За даними електрофоретичних вимірів і визначення вмісту води 29 препарати, які містять маніт в описаному вище ваговому співвідношенні, характеризувалися стабільністю на
ГФ) початку тесту і через З місяців після цього. юю Відомо, що більш прийнятний вміст води в ліофілізованому продукті в цілому становить 295 або менше.
Виходячи з описаних вище результатів, вважають, що більш прийнятним фармацевтичним продуктом є композиція морфогенетичного фактора кістки МР52 людини, яка включає маніт в кількості від 5 до 5Омг, а 60 бажано 1Омг, в розрахунку на їмг морфогенетичного фактора кістки МР52 людини.
Крім того, формування ектопічної кісткової тканини під дією кожної ліофілізованої композиції морфогенетичного фактора кістки МР52 людини, що включає 10, 25 і 50мг маніту, оцінювали після б-місячного зберігання. В результаті формування ектопічної кісткової тканини було відзначене для будь-яких композицій, незалежно від температури зберігання або кількості маніту. На основі описаних вище результатів проведених 62 тестів вважається підтвердженим, що додання маніту до морфогенетичного фактора кістки МР52 людини перед ліофілізацією не виявляє негативного впливу на морфогенетичний фактор кістки МР52 людини: одержувана в результаті композиція залишається стабільною впродовж тривалого періоду часу.
Найкращі шляхи реалізації винаходу
Даний винахід може бути більш докладно охарактеризовано за допомогою наведених нижче прикладів.
Приклад 1. Приготування композиції гПМР52
До Тмг/мл водного розчину очищеного ГАИМР5Б2, який одержали з використанням процедури, описаної у УМО 96/33215, додавали ЮО-маніт (Фармакопея Японії) в кількості 10, 25 і 5Омг, відповідно, та перемішували. Після відфільтровування одержаної в результаті суміші крізь мембранний фільтр з діаметром пор 0,22мкм порції 7/0 одержаного таким чином фільтрату по їмл приміщували в ампули за стерильних умов, їх піддавали ліофілізації, одержуючи таким чином композицію відповідно до винаходу у формі фармацевтичного продукту.
Приклад 2. Тест на стабільність композиції гАПМР52
Ліофілізовану композицію гИМР5Б2, одержану в прикладі 1, приміщували в прозору герметичну пляшечку та зберігали при температурі 2 - 8"С, 257С і 40"С, відповідно. Стабільність оцінювали через три місяці згідно з /5 такими критеріями. Критерії оцінки були такими.
Властивості:
Зовнішній вигляд: композиція, що зберігала форму білої лепішки і не змінювала свого кольору, визначалася як така, що "не змінилася".
Прозорість розчину: розчин, що містить композицію, розчинену в їмл дистильованої води, призначений для проведення ін'єкцій, визначали як такий, що "не змінився" тоді, коли він був безбарвним, прозорим і не мав частинок, які позлипалися.
Електрофорез: чистоту основної смуги розраховували за площею, яку вона займає у відсотках, що визначається при внесенні електрофоретичної картинки у плівковий сканер, обладнаний червоним фільтром, що дозволяє визначати інтегральну оптичну щільність (00) у відсотках для кожної смуги. сч
Вміст води: вміст води в композиції вимірювали за допомогою мікровимірника води.
В результаті, що стосується властивостей, композиція відповідно до винаходу залишилася незмінною щодо і) зовнішнього вигляду та прозорості розчину, у той час як злипання було виявлено у чистому ліофілізованому продукті ГАМР5Б2. При проведенні електрофорезу для кожної композиції був продемонстрований гарний рівень стабільності (У 9090). «- зо Результати вимірювання вмісту води (в 959о наведені в таблиці 1, яка показує, що істотні зміни у вмісті води (9095) при порівнянні композицій відсутні. Таблиця 1 показує, що, порівняно з варіантом, який включає в -- себе лише гпМРБ2, вміст води в кожній з композицій відповідно до винаходу виявляється меншим в момент со приготування або після зберігання: відповідно, усихання не спостерігається. «в) з ю
Композиція |Спочатку ші « 4 З с :з» Приклад 3. Формування ектопічної кісткової тканини під контролем гГПМР52
По одній ампулі (їІмг на 1 посудину), що містить композицію гпИМР5Б2, одержану в прикладі 1, зберігали протягом 6 місяців при 47С і 257С, відповідно. Потім в ампулу додавали мл дистильованої води з одержанням сл що розчину, призначеного для введення з допомогою ін'єкції. Приготований таким чином розчин внутрішньо м'язово інєкували мишам лінії ІСК (Мірроп Стеа Со. (4. в дозі 2Омкг/2о0мл. Через дві тижні присутність або (ав) відсутність формування ектопічної кісткової тканини аналізувала Із застосуванням м'якої рентгенографії (п-2). со Результати подано в таблиці 2. - 5 а (Ф) іме)
Промислове застосування
Ліофілізований продукт морфогенетичного фактора кістки МР52 людини пов'язаний з таким проблемами як 60 поява кольору або висихання в процесі зберігання чи злипання при проведенні реконституції. Однак з ліофілізованою композицією відповідно до винаходу таких проблем не виникає. Морфогенетичний фактор кістки
МРБІ2 людини у вигляді ліофілізованої композиції відповідно до винаходу залишається стабільним і не зазнає істотних змін в своїй чистоті, вмісті води та контролі формування ектопічної кісткової тканини після зберігання впродовж тривалого часу. Таким чином, цей винахід є застосовним у галузі приготування бо фармацевтичного продукту.
Claims (4)
1. Ліофілізована композиція морфогенетичного фактора кістки МРБ2 людини, що містить суміш морфогенетичного фактора кістки МР52 людини з манітом у ваговому співвідношенні в межах 1:5-50.
2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначений морфогенетичний фактор кістки МР52 людини одержано із застосуванням технологій генетичної інженерії. 70
3. Спосіб одержання ліофілізованої композиції морфогенетичного фактора кістки МР52 людини, який полягає в доданні маніту до очищеного розчину морфогенетичного фактора кістки МР52 людини у кількості, що забезпечує вагове співвідношення морфогенетичного фактора кістки МР52 людини і маніту в межах 1:5-50, і подальшій ліофілізації одержаного в результаті змішаного розчину.
4. Спосіб за п. З, який відрізняється тим, що зазначений морфогенетичний фактор кістки МР52 людини /5 одержано із застосуванням технологій генетичної інженерії. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 11, 15.11.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «- «- (ее) «в) Іс)
- . и? 1 («в) (ее) - 70 - іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16349 | 1997-01-30 | ||
| PCT/JP1998/000371 WO1998033514A1 (fr) | 1997-01-30 | 1998-01-29 | Composition lyophilisee de mp52 humaine de proteines morphogenetiques osseuses |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA50811C2 true UA50811C2 (uk) | 2002-11-15 |
Family
ID=74185255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99084832A UA50811C2 (uk) | 1997-01-30 | 1998-01-29 | Ліофілізована композиція морфогенетичного фактора кістки, спосіб одержання ліофілізованої композиції морфогенетичного фактора кістки |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA50811C2 (uk) |
-
1998
- 1998-01-29 UA UA99084832A patent/UA50811C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3723781C2 (de) | Verwendung von Polyoxyäthylensorbitanestern einer aliphatischen Säure zur Stabilisierung von G-CSF (Granulocyten-Koloniestimulierender-Faktor) | |
| AU631730B2 (en) | Stabilized gonadotropin containing preparations | |
| KR100266146B1 (ko) | 긴 보장기간을 갖는 g-csf의 수성 약제 조성물 | |
| ES2286868T3 (es) | Composicion acuosa a base de hormana del crecimiento humana. | |
| ES2111579T4 (es) | Preparaciones de factor viii estabilizadas. | |
| ES2298295T3 (es) | Preparacion liofilizada de pantoprazol e inyeccion de pantoprazol. | |
| Fitzgerald et al. | Calcium and phosphate solubility in neonatal parenteral nutrient solutions containing TrophAmine | |
| TW200306205A (en) | Lyophilised preparation comprising antibodies against the EGF receptor | |
| JPH0761956B2 (ja) | 静注可能な免疫グロブリン | |
| JPS5910598A (ja) | 安定なインタ−フエロンβ組成物およびインタ−フエロンβの安定化方法 | |
| JPH08245418A (ja) | 安定なトランスグルタミナーゼ製剤およびそれらを製造する方法 | |
| JPH0413325B2 (uk) | ||
| US20230414698A1 (en) | Collagen 7 compositions and methods of using the same | |
| KR20040018458A (ko) | Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산에스테르를 포함하는 액형 제제 | |
| EA001579B1 (ru) | Лиофилизированная композиция морфогенетического фактора роста кости мр52 человека и способ её получения | |
| KR100271671B1 (ko) | 고농도 tcf 주사제 | |
| ES2922481T3 (es) | Formulación farmacéutica liofilizada y su uso | |
| JPS635028A (ja) | 凍結乾燥医薬組成物 | |
| UA50811C2 (uk) | Ліофілізована композиція морфогенетичного фактора кістки, спосіб одержання ліофілізованої композиції морфогенетичного фактора кістки | |
| JP2015224219A (ja) | 凍結乾燥製剤 | |
| JPS59181223A (ja) | インタ−フエロンの安定化法 | |
| RU2218934C2 (ru) | Препарат интерферона | |
| JPH04211611A (ja) | 腸管外投与しうる、貯蔵安定な、免疫刺激性製剤及びこれを製造する方法 | |
| MXPA99006784A (en) | Freeze-dried composition of bone morphogenetic protein human mp52 | |
| UA50679A (uk) | Готова лікарська форма інсуліну людини |