ES2111579T4 - Preparaciones de factor viii estabilizadas. - Google Patents

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Abstract

PREPARACIONES DE FACTOR VIII ESTABILIZADAS. LA INVENCION TRATA DE SOLUCIONES ESTABILIZADAS CON ACTIVIDAD DE COAGULACION F VIII, UN PROCEDIMIENTO PARA SU PRODUCCION Y TAMBIEN DE SU UTILIZACION.

Description

Preparaciones de factor VIII estabilizadas.
La invención se refiere a soluciones estabilizadas, con actividad de factor VIII de la coagulación superior a 1.000 UI/mg, a un procedimiento para su preparación y a su uso.
El factor de coagulación VIII:C (F VIII:C) es una proteína del plasma y esencial para el curso de la vía intrínseca de la coagulación de la sangre. Una carencia o defecto del factor VIII:C de la coagulación de la sangre conduce a una alteración de la coagulación sanguínea que hace peligrar la vida, la hemofilia A. Para la terapia de la hemofilia A se emplean concentrados de F VIII:C de plasma humano o F VIII:C preparado por ingeniería genética.
Estos preparados de F VIII se diferencian en lo referente a su pureza, esto es en la presencia de proteínas sin actividad coagulante junto a la sustancia activa F VIII:C. Se designa como un F VIII de muy alta pureza (VHP-F VIII:C) un F VIII que presenta más de 1.000 U/mg antes de una estabilización con albúmina (WHO, Expert Committee on Biological Standardization).
Tales VHP-F VIII:C tienen ventajas potenciales para el tratamiento de la hemofilia. Estas son la exclusión de virus y un contenido muy pequeño en proteínas extrañas, mediante lo cual, después de la administración de estos concentrados, el sistema inmune de los pacientes estarla solicitado menos fuertemente. La posible ventaja de solicitar menos fuertemente el sistema inmune de un paciente hemofílico mediante la administración de un preparado de F VIII con elevada actividad especifica se destruye, sin embargo, al añadir al preparado de alta pureza altas concentraciones de albúmina para la estabilización del VHP-F VIII. Por esta adición de albúmina, los concentrados de F VIII de alta pureza alcanzan en su formulación final actividades especificas de solamente 3-10 U/mg.
Aún cuando en lo referente a seguridad antiviral la adición de albúmina entraña solo un pequeño riesgo, hay que considerar, sin embargo, que para la pureza media de la albúmina del 95%, se administran de nuevo al paciente proteínas acompañantes no deseadas, que pueden solicitar su sistema inmune.
Se conocen preparados de factor VIII de alta pureza que renuncian a una adición de albúmina para la estabilización del F VIII (Schwinn, Smith & Wolter, Drug Res. 39 (1989), 1302). Estos preparados alcanzan actividades especificas de aproximadamente 100 U/mg de proteína Esto significa, referido a una actividad máxima alcanzable de F VIII de aproximadamente 5.000 U/mg, que sólo aproximadamente el 2% del contenido de proteína de estos preparados se compone de la proteína del F VIII:C. Aquí hay que admitir una estabilización de este 2% de F VIII:C por el 98% de proteínas acompañantes, puesto que una gran parte de estas proteínas acompañantes hay que atribuírselas al factor de von Willebrand (FvW). Como es sabido, el factor de von Willebrand tiene una acción estabilizante sobre el
F VIII:C.
Al contrario en preparados de pureza muy elevada con actividades especificas que, antes de la estabilización por albúmina, se sitúan habitualmente en más de 25 veces más altas que en los preparados de pureza elevada, y cuyo contenido en FvW es muy pequeño. Esta pequeña proporción de FvW ya no puede procurar una suficiente estabilización del F VIII, de manera que la actividad de F VIII decrece rápidamente en soluciones no estabilizadas con albúmina.
Por lo tanto, la misión de la presente invención era poner a disposición un procedimiento que permitiese la preparación de una solución altamente concentrada de un preparado de VHP-F VIII:C, fisiológicamente compatible, la cual no requiriese ninguna adición de proteínas para la estabilización.
En el documento EP-A-0 315 968 se describen soluciones de F VIII:C con una actividad especifica de más de 1.000 UI/mg con adiciones estabilizantes de un hidrato de carbono, lisina e histidina en concentraciones de 0,0001 a 10 mol/l.
Del documento EP-A-0 412 466 se puede deducir la estabilización de soluciones de F VIII:C de una actividad especifica de 56 a 215 UI/mg mediante hidratos de carbono y glicina en una concentración del 3% (esto es, 0,4 mol/l). Finalmente, en el documento WO-A-9110439 se describe una solución inyectable de F VIII:C que contiene uno o varios aminoácidos en una concentración de 0,1 a 1,0 mol/l, así como un hidrato de carbono.
Se encontró que la arginina o una de sus sales, especialmente en combinación con glicina, eventualmente con un detergente y/o polímero orgánico, son capaces de estabilizar especialmente bien soluciones de F VIII:C con actividad especifica mayor que 1.000 UI/mg.
Una buena estabilización se consigue mediante la combinación de arginina o de una sal o con un detergente no iónico, tal como Polysorbate® 20 o Polysorbate® 80, o un polímero orgánico, tal como polietilenglicol 1500.
Se ha mostrado como especialmente adecuada para la preparación de una solución de VHP-F VIII:C estable, exenta de albúmina, una combinación de los aminoácidos arginina y glicina, preferiblemente de 0,01 a 1 mol/l, con el detergente no iónico Tween® 80, preferiblemente del 0,001 al 0,5% (v/v) y un azúcar neutro tal como sacarosa, preferiblemente del 0,1 al 10%.
El valor del pH de una solución de este tipo se ajusta mediante un ácido orgánico, preferiblemente ácido acético al 10%, entre pH 5,5 y 8,5, preferiblemente entre pH 6,5 y 7,5.
Es también objeto de la invención un medicamento que contiene una solución de este tipo. Este medicamento puede contener, además de una solución de este tipo, sustancias estabilizantes y/o tamponantes habituales farmaceúticamente compatibles, especialmente un hidrato de carbono.
Es asimismo objeto de la invención un procedimiento para la preparación de una solución de este tipo, en el que a una solución con actividad de factor VIII:C se le añade arginina o una de sus sales o derivados y, eventualmente, un polímero orgánico o un detergente.
La actividad ventajosa del procedimiento conforme a la invención puede demostrarse, por ejemplo, para un preparado de F VIII:C purificado por cromatografía en anticuerpos monoclonales anti-F VIII:C en donde el F VIII:C puede ser, tanto obtenido del plasma como, también, preparado por ingeniería genética, por ejemplo en células de CHO (ovario de hámster chino). En este caso, el material eluido de la columna de anticuerpos monoclonales se mezcla, por ejemplo a partes iguales, con una solución de las sustancias antes mencionadas y a continuación se dializa frente a esta solución. El preparado de F VIII:C estabilizado, así obtenido, puede filtrarse en condiciones estériles y envasarse con pequeñas pérdidas debidas al método. Un liofilizado de este preparado así obtenido muestra, después de la disolución, invariables altas actividades de F VIII:C.
Con el procedimiento conforme a la invención puede producirse un preparado de VHP-F VIII:C, cuya actividad especifica volumétrica es de al menos 200 UI/ml para una actividad especifica superior a 2.000 UI/mg. Esta concentración garantiza una manipulación sin problemas por el pequeño volumen a aplicar.
Un preparado de este tipo no requiere de ninguna estabilización adicional por proteínas, con lo cual se evita el riesgo de contaminaciones por virus. Al mismo tiempo se alivia considerablemente el sistema inmune del paciente por la disminución de la alta carga de proteína, por la adición de albúmina, innecesaria para la actividad medicamentosa, y las impurificaciones no deseadas en ella contenidas.
Puesto que se añaden sustancias fisiológicamente compatibles para la estabilización, en la administración de la solución conforme a la invención no aparece ninguna reacción de intolerancia.
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Ejemplo 1
Se produjeron dos preparados de VHP-F VIII:C, tanto por medio de cromatografía de afinidad en anti FvW-Ig monoclonales (según Fulcher y Zimmermann PNAS (1982), 79, 1649) y disociación del complejo FvW/F VIII:C mediante disolución con una concentración de CaCl_{2} de 300 mM en acetato 0,1 M, lisina 0,1 M, pH 6,8 (material eluido I), como también por medio de cromatografía de afinidad en anti F VIII:C-Ig monoclonales y elución del F VIII:C mediante 50% de etilenglicol en acetato 0,1 M, lisina 0,1 M, pH 6,8 (material eluido II). En el material eluido I se determinó una actividad especifica de F VIII:C de 2500 UI/mg y 419 UI/ml y en el material eluido II de 3280 UI/mg y 454 UI/ml. Cada uno de los dos materiales eluidos se dividió. Una parte de cada uno se mezcló, en la relación volumétrica 1:1, con una solución de albúmina humana al 1% en 0,75% de sacarosa, 3% de glicina y 0,1 mol/l de ClNa (material eluido I_{ASH}, material eluido II_{ASH}). Cada una de las otras mitades se mezcló, asimismo 1:1, con el tampón de estabilización (0,75% de sacarosa, 3% de glicina, 3% de arginina, 0,05% de Tween® 80, pH 6,8) (material eluido I_{E}, material eluido II_{E}). Las muestras que contenían albúmina se dializaron frente a 0,75% de sacarosa, 3% de glicina y 0,1 mol/l de NaCl, pH 6,8, y las otras frente a tampón de estabilización. La diálisis tuvo lugar a 41C durante 16 horas y cambio de volumen de 1000 veces. Se midieron las actividades de F VIII:C antes y después de la diálisis. En la Tabla I está indicada la actividad de F VIII:C en %, referido a la actividad total de F VIII:C de las respectivas muestras antes de la diálisis.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
1
Los resultados demuestran que mediante la solución de estabilización conforme a la invención se consigue una estabilización del material eluido VHP-F VIII:C independientemente del método de preparación y en la misma medida que mediante la adición de albúmina.
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Ejemplo 2
Por cromatografía de inmunoafinidad en anticuerpos monoclonales anti-F VIII:C, se obtuvo un material eluido de F VIII:C con una actividad especifica de F VIII:C de 3860 UI/mg de proteína y 462 UI/ml. Este se mezcló en la relación en volumen 1:1 con diversas soluciones de estabilización y se dializaron frente a la respectiva solución de estabilización, tal como se describe en el Ejemplo 1. En todas las soluciones se ajustó un valor del pH de 6,8, eventualmente con ácido acético al 10%.
Se emplearon las siguientes soluciones de estabilización:
I.
0,75% de sacarosa, glicina 0,4 M, cloruro sódico 0,15 M.
II.
Citrato sódico 0,01 M, glicina 0,08 M, lisina 0,016 M, cloruro cálcico 0,0025 M, cloruro sódico 0,4 M.
III.
1% de sacarosa, arginina 0,14 M, cloruro sódico 0,1 M.
IV.
1% de sacarosa, glicina 0,4 M, arginina 0,14 M, cloruro sódico 0,1 M, Tween® 80 al 0,05%.
Se determinó la actividad de F VIII:C antes y después de la diálisis. La actividad de F VIII:C después de la diálisis referida a la respectiva actividad antes de la diálisis se representó en % en la Tabla 2.
TABLA 2
2
Las soluciones empleadas en I y II pueden emplearse para la estabilización de preparados HP-F VIII exentos de albúmina con actividades especificas de F VIII:C de 100-200 UI/mg con renuncia a la adición de albúmina. Para la estabilización de preparados de VHP-F VIII:C con actividades especificas de F VIII:C superiores a 1.000 UI/mg son adecuadas las soluciones III y IV.

Claims (6)

1. Una solución con actividad de factor VIII:C mayor que 1000 UI/mg, que se estabiliza por adición de arginina o sus sales, y cuando se adecuado, contiene como constituyentes adicionales un detergente y/o un polímero orgánico.
2. Una solución según la reivindicación 1, que contiene adicionalmente glicina.
3. Una solución según la reivindicación 1 ó 2, en la que la arginina y la glicina están presentes cada una en el intervalo de 0,01 a 1 mol/l junto con Tween® 80 en el intervalo de 0,001% a 0,5% (vol/vol) y sacarosa en el intervalo de 0,1% a 10%.
4. Una solución según la reivindicación 3, en la que están presentes arginina 0,14 M, glicina 0,4 M, Tween® 80 al 0,05%, sacarosa al 1% y cloruro sódico 0,1 M.
5. Un método para estabilizar una solución del factor VIII:C con actividad de factor VIII:C mayor que 1000 UI/mg, que comprende añadir arginina o sus sales, y cuando sea adecuado, como constituyentes adicionales un detergente y/o un polímero orgánico.
6. Un producto farmacéutico que contiene una solución según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4.
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