JPS635028A - 凍結乾燥医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、明の詳細な説明 分とし、ヒトアルブミンを含有する非経口投与に適する
新規な凍結乾燥医薬組成物、及びこの凍結乾燥医薬組成
物を適当な生理学上許容される溶媒に溶解することによ
って得られる注射液に係る。

カルシトニンは、哺乳動物の甲状腺から又は非捕乳動物
の外側甲状腺から分泌されるカルシウム調節ホルモンで
ある。その化学構造は、アミノ酸残基３２個を含有する
単一ポリペプチド鎖に相当する。しかし、アミノ酸の配
列は動物の種の間で非常に異なり、特に、捕乳動物性力
ルシトニン（主としてヒトカルシトニン及び豚カルント
ニン）と非咄乳動物性カルントニン（主として鮭カルン
トニン及びうなぎ力ルントニン）との間では明らかな差
異があり、後者のものは固有生理活性度（１０／　ｘｙ
）が大きい。

カルシトニンの作用は、上皮小体ホルモンの骨及び腎賞
に対する影響に逆行するもので、骨吸収を阻害し、血清
カルシウム低下作用及び血清リン低下作用を示す。従っ
て、腫瘍、上皮小体亢進症及びビタミンＤ中毒に伴なう
重篤な高カルシウム血症の治療に動物性カルシトニンの
投与が行なわれている。さらに、乳児の突発性高カルシ
ウム血症、骨粗しよう症及びＳｕｄｅｋ氏病及びＰａｇ
ｅｔ氏病の治療にも適している。カルシトニンは代表的
には注射によって、主に皮下又は筋肉内注射によって投
与される。しかしながら、工業的に製造する際には、工
業的規模での生産が可能になるほど充分に安定な医薬調
製物が得られるよう如何なる処方とするか、及び意図し
た治療効果に対して如何にして投与飛を対応させ、選ん
だ用量を常時精確に確保するかに関する問題に直面する
。

これら２つの問題のうち前者の問題を解決するため、市
販されているものの剤形は、一回用量分のカルシトニン
を含有する凍結乾燥物と、投与直前に注射液を調製する
ために使用する水のアンプルで構成されている（たとえ
ばミ商標名Ｃｉｂａｃａｌｃｉｒ＋。

Ｃａｌｃｉｔａｒ．　Ｓｔａｐｏｒｏｓ等で市販されて
いるもの）。

上述の後者の問題は、カルシトニンが極めて活性であっ
て、一般に非常に少ない用量（代表的には約０．００１
ないし約０．１Ｂ）で投与されるため、興味深い問題で
ある。さらに、カルシトニンは容器（ガラス又はプラス
チック）の壁に吸着される傾向が強＜　（Ｐａｒｓｏｎ
　Ｊ．　Ａ「カルシトニン：　チロカルノトニン及びＣ
細胞に関するシンポジウムの会報（　　Ｃａｌｃｉｔｏ
ｎｉｎ：　　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　　ｏｆ　　ａ　
　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　　ｏｎＴｈｙｒｏｃａｌｃｉｔ
ｏｎｉｎ　ａｎｄ　Ｃ　Ｃｅｌｌｓ）ｊ　１９６８　）
、このため、一定かつ治療有効量を常時達成することに
関する問題を生ずる。

医薬工業では、非常に少ない量で使用されかつ容器の壁
に吸着され易いホルモンを調合する場合、タンパク質を
使用することにより上記不都合を低減できることが知ら
れている（ただし、タンパク質の作用及びメカニズムは
未だ理解されていない）。

発明者らは、カルシトニン、特に鮭又はうなぎ力ルシト
ニンにヒトアルブミンを適当に配合することにより、生
物学的力価（調製した注射液として評価）が３年以上一
定で変化しない凍結乾燥生成物か得られることを見出し
、本発明に至った。

これは、本発明に従って処方する場合、得られる生成物
が少なくとも３年間は安定であることを意味するだけで
なく、適切に選んだ用量を投与でき、各種の治療効果が
得られることを保証するものであることをも意味する。

さらに、ヒトアルブミンは有効成分に対して適合性があ
り、化学−物理特性、吸収パターン、及び代謝経路に影
響を及ぼすものではない。

従って、本発明の第１の目的は、ＪｂＡ？とし−一一命
÷→セでカルシトニンを含有する凍結乾燥医薬組成物に
おいて、カルシトニンＩＩＵ当たりヒトアルブミン０．
０５ないし２．５＋ｖ９を含有することを特徴とする凍
結乾燥医薬組成物にある。本発明の好適な具体例によれ
ば、この組成物はカルシトニンＩＩＵ当りヒトアルブミ
ン約０．０５ないし約２ｊ！９を含有し、最適な具体例
によれば、カルシトニン１ＩＵ当りヒトアルブミン約０
．１ないし約１．２ｍｇを含有する。かかる処方で使用
されるアルブミンは、最も新しいイタリー薬局方（Ｆ、
Ｕ、）の標準規定に適合するヒト用精製ヒトアルブミン
である。さらに詳しくは、ヒト用凍結乾燥ヒト血清アル
ブミン、又は５ないし２６％Ｕ／Ｖ）アルブミンを含有
する水溶液でなるアルブミン注射液を使用できる。

本発明による凍結乾燥医薬組成物を調製するにあたり、
カルシトニン及びアルブミン（好適に選択した割合）を
注射液用水に所望の濃度で溶解させる。かかる溶液は、
所望により、添加剤又は医薬品添加物を含有していても
よい。ただし、これら添加物は有効成分に対して、及び
凍結乾燥工程中に除去されないものである場合には、投
与ルートに対しても適合性のあるものでなければならな
い。特に、得られた実験結果と共に、わずかに酸性の条
件が調製物の安定性にとって好ましいことが文献に開示
されていることから（たとえば、Ｆ、Ｕ。

第９版、第２巻、ｐ３１６及び１４１４参照。ここには
、注射用豚カルシトニン液について最適ｐＨが３６５な
いし５．５である旨、及びｒｓａｌｃａｔｏｎｉｎＪ注
射用調製物について最適ｐＨが３．９ないし４．５であ
る旨記載されている。）、本発明の新規な処方で使用さ
れる医薬品添加物としては、ｐＨ３，５−５，５、好ま
しくは４．０−５．０　（最適には４．４−４．８）を
堤供する濃度の有機又は無機の酸、酸塩又は酸緩衝剤を
使用できる。これらの酸、酸塩又は酸緩衝剤は、使用す
る用量で生理学的に許容される乙のでなければならない
。この目的に適合する酸塩としては、一塩基リン酸ナト
リウムがある。たとえばクエン酸の如き池の化合物を本
発明の組成物に使用できる。本発明の組成物中で有利に
使用される医薬品添加物は、たとえばデキストロース、
マンニトール又はデキストランの如き炭水化物であり、
これらは存在する固形物の量を低下させるために組成物
に添加される。

本発明のカルシトニン含有組成物の調製におい非 て使用されうる添加剤は、鷲経口投与に適する局部麻酔
薬及び／又は鎮吐薬である。

実際には、有効成分、ヒトアルブミン、他のすべての医
薬品添加物又は添加剤を所望の割合で含有する溶液を得
た後、−回投与分当りの適切な有効成分量となる量で溶
液を各バイアルに注入することにより、予じめ滅菌した
各ユニット容器に移す。ついで、充満したバイアルを凍
結乾燥室に置き、生成物が乾燥するまで凍結乾燥を行な
う。凍結乾燥が完了したところで、未だ凍結乾燥室内に
ある間に、厳格な滅菌条件下において開口をゴム閉止部
材で封鎖することによってバイアルを密閉する。このゴ
ム閉止部材は、該閉止部材をカバーしかつバイアルのふ
たの下方でかしめられるアルミニウムキャップにより最
終的に保持される。

溶液における有効成分の濃度、各バイアルに充填される
溶液の容量及びバイアルの容量（これらは、得ようとす
る１回投与分ユニットにおける有効成分の所望濃度に応
じて適当に変化されるパラメータに左右される）に関し
て、これらは広い範囲で、ただし、好適な一回投与分ユ
ニットが原料ｕ 物質の力価に応じてカルシトニンｌないし２５０娶洩（
−般にｍ９含量０．０００２ないし１．２５．Ｈに相当
）を含有すること、及び従来の薬学上の例によれば、バ
イアルの容量が一般に１ないし５７ρ、好ましくは１な
いし２．５１であることを考慮して変化される。

治療に際し、本発明の凍結乾燥組成物を適当な溶媒に溶
解１７、溶解後直ちに注射する。この場合、好適な溶媒
は、カルシトニン及びアルブミンの両者が水に対し溶解
性が非常に大きいことから、注射液用の滅菌水である。

しかし、凍結乾燥組成物を溶解し、選んだ投与ルートに
適合し、有効成分にマイナスの影響を及ぼさない池の水
性溶媒も注射液の調製に使用できる。従って、本発明の
他の目的は、上記凍結乾燥組成物を適当な溶媒に溶解す
ることによって得られる注射液にもある。本発明のさら
に池の目的は、カルシトニン１ないし２５０ＩＵを含有
する上記凍結乾燥組成物及び適当な溶媒約１ないし約５
１Ｑからなる１回分投与ユニットにある。

以下の実施例は、本発明によるいくつかの代表的な組成
物及びその調製法をさらに詳述に説明するものである。

しかし、これらの実施例は本発明の精神を限定するもの
ではなく、幾多の変化変形がなし得る。

実施例１ 凍結乾燥組成物の調製 ヒトアルブミン（６６０ｇ）及び一塩基リン酸ナトリウ
ム−水和物（１３６，６２ｇ）を適当なガラス容器に充
填し、撹拌しながら、注射液用水に溶解させ、均一な溶
液が得られたところで溶液のｐＨを測定した（ｐＨ＝４
．６±０．２）。

ついで、うなぎカルシトニン（１，８５０，０００ＩＵ
）をその中に溶解させ、さらに注射液用水を添加して溶
液を所望の容量とし、得られた溶液のｐｌを再度測定し
た。

この溶液を細菌濾過用Ｍｉ１１ｉｐｏｒｅ（０，２２μ
ｘ　）フィルターを介して濾過し、滅菌室内に維持した
滅菌ガラスフラスコで炉液を集めた。

適当な液充填装置を使用し、溶液を予じめ滅菌したバイ
アル（３３，０００）に分配し、凍結乾燥機に入れ、凍
結乾燥した。

凍結乾燥が完了した後、凍結乾燥機内にある間に、バイ
アルを密閉した（ストッパーリング）。ついで、生産ラ
インの末端で、かしめ装置により、バイアルにアルミニ
ウムキャップを被せた。

各バイアルは、以下の組成を有する凍結乾燥組成物を収
容する。

うなぎカルシトニン　　　　　５０　ＩＵヒトアルブミ
ン　　　　　　　２０　　Ｈ一塩基リン酸ナトリウム 一水和物　　　　　　　　　　４．１４ｍ９上記と同様
にして、ただしうなぎカルシトニンを多ｆｆ１（１，６
５０，０００ＩＵ　）代わり１．：３，３００．０００
１０）で使用して操作を行ない、以下の組成を有する凍
結乾燥組成物を収容するバイアル３３，０００個を得た
。

うなぎカルシトニン　　　　　１００　ＩＵヒトアルブ
ミン　　　　　　　２０　　ｍｇ一塩基リン酸ナトリウ
ム 一水和物　　　　　　　　　　４．１４Ｑ上記凍結乾燥
組成物の調製には下記の成分を使用している。

一下記の構造式を有するうなぎカルシトニン（合成）。

Ｖａｔ　−Ｌｅｕ　−Ｇｌｙ　−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ　−
Ｓｅｒ　−Ｇｉｎ　−Ｇｌｕ　−Ｌｅｕ　−Ｈｉｓ　−
Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ　−Ｇｉｎ　−Ｔｈｒ　−Ｔｙｒ　−
Ｐｒｏ　−Ａｒｇ　−Ｔｈｒ　−Ａｓｐ　−Ｖａｌ　−
Ｇｌｙ　−Ａｌａ　−Ｇｌｙ　−Ｔｈｒ　−Ｐｒｏ　−
ＮＨｔ綿毛状の白色粉末、水に易溶性、水１０％以上及
び酢酸１５％以上を含有していてはならない、ｌａｙ中
、カルシトニン４．０００ＩＵ以上。

−Ｆ、Ｕ、第９版、第２巻、ｐ、６９に報告された標準
仕様に適合するヒトアルブミン。

−米国薬局方　第２１版、ｐ、９７６の要件を満足する
一塩基リン酸ナトリウムー水和物。

実施例２ 溶媒アンプルの調製 イタリー薬局方（Ｆ、Ｕ、第９版、第２巻、ｐ、５２）
の要件を満足する新たに蒸留した注射液用水を適当なガ
ラス容器に注入した。殺菌条件下、細菌濾過用Ｍｉ１１
ｉｐｏｒｅ（０，２０，ｃｚ　ｚ）膜フィルターを介し
て濾過し、予じめ滅菌したガラス容器に注入した。適当
な液充填装置を使用して、濾過された溶媒をガ□ラスア
ンプルに分配した。ついで、水蒸気オートクレーブ内に
おいて１２１℃で４０分間滅菌し、密封した。

実施例３ 凍結乾燥組成物の安定性の評価 実施例１に記載の如くして得られた一回容量分当りうな
ぎカルシ、トニン５０又は１００ＩＵを含有する凍結乾
燥組成物の安定性を、室温で保存した凍結乾燥組成物サ
ンプルについて外観の目視観察及び生物学的力価の検定
を行なうことによって評価した。得られた結果を第１表
及び第２表に示す。

ρ　； 則　迦 側　械 ＝　ｇｖ 状　訃 　Ｓ 口　州 側　械 シ　ｇ″ に　卦 犀　Ｓ 口　Ｈ 室温で３年間保存した上記凍結乾燥組成物中の有効成分
のＩ（ＰＬＣ定量分析では、非常に満足できる結果を示
した。

さらに詳述すれば、室温で３年間保存したうなぎカルシ
トニン１００ＩＵを含有する実施例１のバイアルの内容
物を、３％ドデシル重硫酸ナトリウム水溶液（１１ＪＱ
）に溶解し、ＩＩＰＬｃで分析したところ、力価９ｇ、
０１０（理論的力価の９８％に相当）を示した。

同じ分析を、バイアル当りうなぎカルシトニン５０ＩＵ
を含有する実施例１の凍結乾燥組成物サンプルについて
も実施したところ、力価４７．５ＩＵ（埋置的力価の９
５％に相当）を示した。

バー＼

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　有効成分としてカルシトニンを含有する凍結乾燥医
   薬組成物において、カルシトニン１ＩＵ当たりヒトアル
   ブミン０．０５ないし２．５ｍｇを含有することを特徴
   とする、凍結乾燥医薬組成物。 ２　特許請求の範囲第１項記載のものにおいて、ヒトア
   ルブミンの量がカルシトニン１ＩＵ当り０．０５ないし
   ２ｍｇである、凍結乾燥医薬組成物。 ３　特許請求の範囲第２項記載のものにおいて、ヒトア
   ルブミンの量がカルシトニン１ＩＵ当り０．１ないし１
   ．２ｍｇである、凍結乾燥医薬組成物。 ４　特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項
   に記載のものにおいて、カルシトニンが鮭カルシトニン
   又はうなぎカルシトニンである、凍結乾燥医薬組成物。 ５　特許請求の範囲第４項記載のものにおいてカルシト
   ニンがうなぎカルシトニンである、凍結乾燥医薬組成物
   。 ６　特許請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか１項
   に記載のものにおいて、薬学上許容される酸、酸塩又は
   酸緩衝剤を、調製物にｐＨ３．５ないし５．５を付与す
   る濃度で含有する、凍結乾燥医薬組成物。 ７　特許請求の範囲第６項記載のものにおいて、前記酸
   、酸塩または酸緩衝剤を、調製物にｐＨ４．０ないし５
   ．０を付与する濃度で使用する、凍結乾燥医薬組成物。 ８　特許請求の範囲第７項記載のものにおいて、前記酸
   、酸塩又は酸緩衝剤を、調製物にｐＨ４．４ないし４．
   ８を付与する濃度で使用する、凍結乾燥医薬組成物。 ９　特許請求の範囲第６項ないし第８項のいずれか１項
   に記載のものにおいて、前記酸塩が一塩基リン酸ナトリ
   ウムである、凍結乾燥医薬組成物。 １０　カルシトニン１ないし２５０ＩＵを含有すること
   を特徴とする。 １回分投与ユニット調製用の特許請求の範囲第１項ない
   し第９項のいずれか１項に記載の組成物。 １１　特許請求の範囲第１０項記載の組成物及び生理学
   上許容される溶媒１ないし５ｍｌでなる１回分投与ユニ
   ット。 １２　特許請求の範囲第１１項記載のものにおいて、カ
   ルシトニンの量が１０ないし１００ＩＵである、１回分
   投与ユニット。 １３　特許請求の範囲第１１項記載のものにおいて、前
   記生理学上許容される溶媒が注射液用滅菌水である、１
   回分投与ユニット。