CN114306249A - 一种特立帕肽冻干药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种特立帕肽冻干药物组合物及其制备方法，特立帕肽冻干药物组合物包括以下重量份的原料：0.2份特立帕肽、50～150份甘露醇、5～50份乳糖、0.1～1份薄荷醇、0.1～0.5份醋酸钠和0.1～0.5份冰醋酸，以及适量的pH调节剂，调节pH值至3.0～6.0；所述特立帕肽冻干药物组合物的给药方式为舌下给药，本发明提供的特立帕肽冻干药物组合物，其配方中不含有抑菌剂，因此较少了对人体的毒性，另外特立帕肽冻干药物组合物的给药方式为舌下给药，无需注射给药，减少给药带来的刺痛感，降低临床使用的无菌风险，提高患者的顺应性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种特立帕肽冻干药物组合物及其制备方法。
背景技术
特立帕肽(Teriparatide)是第一种获得美国食品及药物管理局FDA批准的骨形成剂类新药，适用于有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗，显著降低绝经后妇女椎骨和非椎骨骨折风险。特立帕肽是含有34个氨基酸的内源性甲状旁腺素，具有有生物活性的N-末端区域的1-34氨基酸片段，分子式为C181H291N55O51S2，分子量为4177.77，水溶性较好。特立帕肽注射液在2002年11月FDA批准上市，随后在2003年6月EMEA批准上市，2010年7月PMDA批准上市。2011年3月，特立帕肽注射液获批进入我国药物市场，被国家食品药品监督管理局批准在中国用于治疗严重骨质疏松的绝经后女性患者。
骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是一种由多种原因引起的骨丢失和骨质量下降，导致骨脆性增加，直至发生骨折的代谢性骨病。骨质疏松症可分为原发性和继发性型，Ⅰ型原发性骨质疏松症发生于绝经后女性，Ⅱ型原发性骨质疏松症见于老年人。调查资料显示，我国骨质疏松症的患者已有约8400万，预计到21世纪中叶会增至2.2亿，造成骨折的达130-160万。骨质疏松症引起的骨折危险，严重影响患者的心身及生活质量。骨质疏松症往往早期无显著的临床症状，所以被叫为“寂静的杀手”，因此早期预防和治疗具有重要的意义。目前临床上常采用的药物主要有促进骨矿化类、抗骨吸收类和增强骨合成类三大类药物。
目前，市售的特立帕肽注射液(商品名为复泰奥)中包括：冰醋酸、醋酸钠(无水)、甘露醇、间甲酚、盐酸、氢氧化钠和注射用水，其中间甲酚为抑菌剂，其自身带有毒性，在存放的过程中易氧化，生成醌类物质，醌类物质也具有一定的生理毒性，这对患者自身安全存在一定风险。另外该特立帕肽注射液是预装入笔式注射器中的，虽含有抑菌剂成分，而且也要求患者每次使用新的针头，但依旧存在细菌感染风险，这对患者来说是危险的，甚至是致命的。
特立帕肽注射液(商品名为复泰奥)是预装入笔式注射器中，要求患者需每日注射一次，并连续使用2年，且特立帕肽注射液需存储与2～8℃中。其生产成本以及运输成本较高，这样导致该药品的零售价格较高的原因。同时特立帕肽注射笔针是一款药械组合产品，其适应症为治疗绝经期妇女的骨质疏松症，患者年龄普遍较大，对于使用药械组合产品容易出现人为因素，导致给药错误，剂量不准等医疗事故，注射给药也会对带来一定的刺痛感。
专利CN201310102447提供一种特立帕肽缓释微球及其制备方法，其虽减少了给药次数，降低了感染的概率，但是其制备难度高，批间差异也较大，批量小，生产成本高昂，难以商业化生产，因此微球制剂的市售价格高昂，增加患者的经济负担，且特立帕肽通过脉冲的方式进行治疗，间断的对骨细胞带来冲击，且长期使用不可超过2年，缓释制剂会一直保持较高的血液浓度，这会引起骨瘤风险，原研厂家Lilly在说明书进行了黑框警示，因此特立帕肽不适宜制备成缓释制剂。总而言之，现有技术缺点有：
1)售制剂含抑菌剂，对人体有毒性。多次给药存在感染风险，患者顺应性较差，常忘记给药。2～8℃存储运输，及预填充注射笔使用难度高，成本较高，价格昂贵；
2)制备成微球可以减少给药次数和感染风险，但其生产成本较高，价格昂贵，特立帕肽的治疗特性，不适宜制备成缓释制剂。
发明内容
为解决上述技术问题，，本发明公开一种舌下给药的特立帕肽药物组合物及其制备方法。本发明提供一种舌下给药的特立帕肽药物组合物，由于特立帕肽注射液给药剂量较低，皮下给药为每日20μg即可达到有效的血药浓度，同时意外的发现特立帕肽在酸性的口腔唾液中保持稳定，不会被口腔唾液中的酶快速降解，并在pH值3.0-6.0之间会较好的吸收。舌下给药的特立帕肽药物组合物为口服固体制剂，不添加抑菌剂，同时患者使用过程要较药械组合物方便，减少了用药错误的人为因素，减少给药刺痛感，提高患者的依从性。
具体的，本发明的技术方案为：
本发明第一个方面是提供一种特立帕肽冻干药物组合物，包括以下重量份的原料：0.2份特立帕肽、50～150份甘露醇、5～50份乳糖、0.1～1份薄荷醇、0.1～0.5份醋酸钠和0.1～0.5份冰醋酸，以及适量的pH调节剂，调节pH值至3.0～6.0；
所述特立帕肽冻干药物组合物的剂型为口服制剂，所述特立帕肽冻干药物组合物的给药方式为舌下给药。申请人在一次试验中偶然发现特立帕肽原料药在酸性的口腔唾液中保持稳定，不会被口腔唾液中的酶快速降解，因此开发出供舌下给药的特立帕肽药物组合物。
在本发明的技术方案中，所述的特立帕肽冻干药物组合物，包括以下重量份的原料：0.2份特立帕肽、100份甘露醇、10份乳糖、0.5份薄荷醇、0.24份醋酸钠和0.4份冰醋酸，以及适量的pH调节剂，调节pH值至3.0～6.0。
本发明第二个目的是提供一种特立帕肽冻干药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、按照本发明第一个方面所述的特立帕肽冻干药物组合物称取各原料，称取适量去离子水溶解分别溶解乳糖和甘露醇，使乳糖和甘露醇溶解充分且均匀后，得到乳糖-甘露醇溶液备用；
步骤二、称取适量去离子水溶解特立帕肽，使特立帕肽的质量体积比浓度为2mg/ml～20mg/ml，然后加入步骤一得到的乳糖-甘露醇溶液中，搅拌均匀，得到乳糖-甘露醇-特立帕肽溶液；
步骤三、称取适量水溶解醋酸钠和冰醋酸，混匀后加入步骤二得到的乳糖-甘露醇-特立帕肽溶液中，搅拌均匀，用pH调节剂调节pH值至3.0～6.0，继续搅拌均匀得到辅料溶液，将薄荷醇加入辅料溶液中，搅拌直至溶解完全，得到组合物溶液；
步骤四、将步骤三得到的组合物溶液，冻干，即得特立帕肽冻干药物组合物。
需要说明的是，所述步骤一中，乳糖和甘露醇分别溶解在水中即可，浓度没有要求。
在本发明的技术方案中，所述的特立帕肽冻干药物组合物，所述pH调节剂为1％～10％的氢氧化钠或1％～10％的盐酸。
在本发明的技术方案中，所述的特立帕肽冻干药物组合物的制备方法，所述步骤四中，使用模具，将步骤三得到的组合物溶液，灌入模具，放入冻干机进行冻干，使得特立帕肽冻干药物组合物每片含特立帕肽成分0.2mg。
在本发明的技术方案中，所述的特立帕肽冻干药物组合物的制备方法，所述步骤四中，冻干步骤包括以下步骤：
S1、预冻
设置预冻温度为-40℃～-60℃，降温速率为0.5℃/min～2℃/min，维持5～10h；
S2、升华干燥
所述升华干燥包括两个阶段，具体为：
第一阶段升华干燥：板层升温至-10℃～0℃，升温速率为0.5℃/min～2℃/min，真空度为50μbar～350μbar，维持5～10h；
第二阶段升华干燥：板层升温至0℃～10℃，升温速率为0.5℃/min～2℃/min，真空度为50μbar～350μbar。维持5～10h；
S3、解析干燥
板层升温至35℃～45℃，升温速率为0.5℃/min～2℃/min，真空度为0μbar～350μbar，维持5～20h。
在本发明的技术方案中，所述的特立帕肽冻干药物组合物的制备方法，还包括步骤五，冻干后出箱，将特立帕肽冻干药物组合物转移至铝塑包装机中，使用铝铝复合膜进行包装，并用铝塑复合袋外包。
需要说明的是，*0μbar基于设备能力现实中无法实现，这里表示按设备能力抽至极限真空。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供的特立帕肽冻干药物组合物，其配方中不含有抑菌剂，因此较少了对人体的毒性，另外特立帕肽冻干药物组合物的给药方式为舌下给药，无需注射给药，较少给药带来的刺痛感，降低临床使用的无菌风险，提高患者的顺应性。
2、本发明在制备特立帕肽冻干药物组合物采用冻干的形式可以有效提高产品的存储温度，降低其运输存储成本，且使用的工艺为冷冻干燥，铝铝泡罩包装的形式，简单易行，包材为常见药用包材，能实现商业化生产，原辅包成本也较低，也降低了细菌感染风险。
3、本发明制备的特立帕肽冻干药物组合物为特立帕肽舌下片，给药方式为舌下给药，能在舌下进行吸收并发挥功效，发明人在实验过程中偶然发现特立帕肽在酸性介质中能在口腔酶中不被降解，同时在薄荷醇的促渗透作用下，帮助特立帕肽舌下吸收，其中薄荷醇还具有清新口气，避免了服药带来的恶心感，很好提高患者的依从性。
4、本发明制备方法安全，同时减低其生产成本和实现商业化生产。
附图说明
图1为本发明骨密度增长趋势对比示意图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。通过下述实例将有助于理解本发明，但以下实例仅用于更具体的说明本发明的实施，不用于对本发明技术方案的限定。
下述实施例提供的特立帕肽舌下片是由甘露醇、乳糖、薄荷醇、醋酸钠和冰醋酸、氢氧化钠、盐酸组成，每片含特立帕肽0.2mg，乳糖5～50mg，甘露醇50mg～150mg，薄荷醇0.1mg～1mg，醋酸钠0.1mg～0.5mg，冰醋酸0.1mg～0.5mg，适量的氢氧化钠和盐酸，用1％～10％的氢氧化钠或1％～10％的盐酸调节pH值至3.0～6.0。
需要说明的是，下述实施例中*0μbar基于设备能力现实中无法实现，这里表示按设备能力抽至极限真空。具体包括以下实施例：
实施例1：
配制：称取适量的水溶解乳糖5mg和甘露醇50mg，使乳糖和甘露醇溶解充分且均匀后混合，得到乳糖-甘露醇溶液；称取适量的水溶解特立帕肽原料，浓度在2mg/ml，溶解后加入乳糖-甘露醇溶液中，搅拌均匀，得到乳糖-甘露醇-特立帕肽溶液；取适量水溶解醋酸钠和冰醋酸，混匀后加入乳糖-甘露醇-特立帕肽溶液中，搅拌均匀，根据测定的pH值情况，用10％的氢氧化钠或10％的盐酸调节pH值至4.0，继续搅拌均匀。直接称取薄荷醇0.5mg加入上述溶液中，搅拌直至溶解完全，得到组合物溶液，使用模具，将得到的组合物溶液，灌入模具，放入冻干机进行冻干，即得特立帕肽冻干药物组合物。
实施例2：
配制：称取适量的水溶解乳糖50mg和甘露醇50mg，使乳糖和甘露醇溶解充分且均匀后混合，得到乳糖-甘露醇溶液；称取适量的水溶解特立帕肽原料，浓度在2mg/ml，溶解后加入乳糖-甘露醇溶液中，搅拌均匀，得到乳糖-甘露醇-特立帕肽溶液；取适量水溶解醋酸钠和冰醋酸，混匀后加入乳糖-甘露醇-特立帕肽溶液中，搅拌均匀，根据测定的pH值情况，用10％的氢氧化钠或10％的盐酸调节pH值至4.0，继续搅拌均匀。直接称取薄荷醇0.5mg加入上述溶液中，搅拌直至溶解完全，得到组合物溶液，使用模具，将得到的组合物溶液，灌入模具，放入冻干机进行冻干，即得特立帕肽冻干药物组合物。
实施例3：
配制：称取适量的水溶解乳糖10mg和甘露醇100mg，使乳糖和甘露醇溶解充分且均匀后混合，得到乳糖-甘露醇溶液；称取适量的水溶解特立帕肽原料，浓度在2mg/ml，溶解后加入乳糖-甘露醇溶液中，搅拌均匀，得到乳糖-甘露醇-特立帕肽溶液；取适量水溶解醋酸钠和冰醋酸，混匀后加入乳糖-甘露醇-特立帕肽溶液中，搅拌均匀，根据测定的pH值情况，用10％的氢氧化钠或10％的盐酸调节pH值至4.0，继续搅拌均匀。直接称取薄荷醇0.5mg加入上述溶液中，搅拌直至溶解完全，得到组合物溶液，使用模具，将得到的组合物溶液，灌入模具，放入冻干机进行冻干，即得特立帕肽冻干药物组合物。
实施例4：
配制：称取适量的水溶解乳糖10mg和甘露醇100mg，使乳糖和甘露醇溶解充分且均匀后混合，得到乳糖-甘露醇溶液；称取适量的水溶解特立帕肽原料，浓度在10mg/ml，溶解后加入乳糖-甘露醇溶液中，搅拌均匀，得到乳糖-甘露醇-特立帕肽溶液；取适量水溶解醋酸钠和冰醋酸，混匀后加入乳糖-甘露醇-特立帕肽溶液中，搅拌均匀，根据测定的pH值情况，用10％的氢氧化钠或10％的盐酸调节pH值至4.0，继续搅拌均匀。直接称取薄荷醇0.5mg加入上述溶液中，搅拌直至溶解完全，得到组合物溶液，使用模具，将得到的组合物溶液，灌入模具，放入冻干机进行冻干，即得特立帕肽冻干药物组合物。
实施例5：
配制：称取适量的水溶解乳糖10mg和甘露醇100mg，使乳糖和甘露醇溶解充分且均匀后混合，得到乳糖-甘露醇溶液；称取适量的水溶解特立帕肽原料，浓度在15mg/ml，溶解后加入乳糖-甘露醇溶液中，搅拌均匀，得到乳糖-甘露醇-特立帕肽溶液；取适量水溶解醋酸钠和冰醋酸，混匀后加入乳糖-甘露醇-特立帕肽溶液中，搅拌均匀，根据测定的pH值情况，用10％的氢氧化钠或10％的盐酸调节pH值至4.0，继续搅拌均匀。直接称取薄荷醇0.5mg加入上述溶液中，搅拌直至溶解完全，得到组合物溶液，使用模具，将得到的组合物溶液，灌入模具，放入冻干机进行冻干，即得特立帕肽冻干药物组合物。
实施例6
配制：称取适量的水溶解乳糖10mg和甘露醇100mg，使乳糖和甘露醇溶解充分且均匀后混合，得到乳糖-甘露醇溶液；称取适量的水溶解特立帕肽原料，浓度在20mg/ml，溶解后加入乳糖-甘露醇溶液中，搅拌均匀，得到乳糖-甘露醇-特立帕肽溶液；取适量水溶解醋酸钠和冰醋酸，混匀后加入乳糖-甘露醇-特立帕肽溶液中，搅拌均匀，根据测定的pH值情况，用10％的氢氧化钠或10％的盐酸调节pH值至4.0，继续搅拌均匀。直接称取薄荷醇0.5mg加入上述溶液中，搅拌直至溶解完全，得到组合物溶液，使用模具，将得到的组合物溶液，灌入模具，放入冻干机进行冻干，即得特立帕肽冻干药物组合物。
实施例7：
配制：称取适量的水溶解乳糖10mg和甘露醇100mg，称取适量的水溶解特立帕肽原料，浓度在20mg/ml，溶解后加入乳糖-甘露醇溶液中，搅拌均匀，取适量水溶解醋酸钠和冰醋酸，混匀后加入乳糖-甘露醇-特立帕肽溶液中，搅拌均匀，根据测定的pH值情况，用10％的氢氧化钠或10％的盐酸调节pH值至3.0，继续搅拌均匀。直接称取薄荷醇0.5mg加入上述溶液中，搅拌直至溶解完全，得到组合物溶液，使用模具，将得到的组合物溶液，灌入模具，放入冻干机进行冻干，即得特立帕肽冻干药物组合物。
实施例8：
配制：称取适量的水溶解乳糖10mg和甘露醇100mg，称取适量的水溶解特立帕肽原料，浓度在20mg/ml，溶解后加入乳糖-甘露醇溶液中，搅拌均匀，取适量水溶解醋酸钠和冰醋酸，混匀后加入乳糖-甘露醇-特立帕肽溶液中，搅拌均匀，根据测定的pH值情况，用10％的氢氧化钠或10％的盐酸调节pH值至5.0，继续搅拌均匀。直接称取薄荷醇0.5mg加入上述溶液中，搅拌直至溶解完全，得到组合物溶液，使用模具，将得到的组合物溶液，灌入模具，放入冻干机进行冻干，即得特立帕肽冻干药物组合物。
实施例9：
配制：称取适量的水溶解乳糖10mg和甘露醇100mg，称取适量的水溶解特立帕肽原料，浓度在20mg/ml，溶解后加入乳糖-甘露醇溶液中，搅拌均匀，取适量水溶解醋酸钠和冰醋酸，混匀后加入乳糖-甘露醇-特立帕肽溶液中，搅拌均匀，根据测定的pH值情况，用10％的氢氧化钠或10％的盐酸调节pH值至6.0，继续搅拌均匀。直接称取薄荷醇0.5mg加入上述溶液中，搅拌直至溶解完全，得到组合物溶液，使用模具，将得到的组合物溶液，灌入模具，放入冻干机进行冻干，即得特立帕肽冻干药物组合物。
上述实施例1-9放入冻干机冻干的操作步骤和条件一样，具体为使用模具，将得到的组合物溶液，灌入模具，放入冻干机进行冻干，使得特立帕肽冻干药物组合物每片含特立帕肽成分0.2mg，冻干包括以下步骤：
S1、预冻
设置预冻温度为-40℃，降温速率为1℃/min，维持5h；
S2、升华干燥
所述升华干燥包括两个阶段，具体为：
第一阶段升华干燥：板层升温至-10℃，升温速率为1℃/min，真空度为200μbar，维持10h；
第二阶段升华干燥：板层升温至5℃，升温速率为1℃/min，真空度为200μbar。维持10h；
S3、解析干燥
第一阶段解析干燥，板层升温至35℃，升温速率为1℃/min，真空度为200μbar，维持10h。
第二阶段解析干燥，设置真空度为0μbar，维持10h。需要说明的是，此处降真空机器能力限制，也无法达到绝对真空，为冻干设备常见的设置。
表1为实施例1～9冻干机冻干的工艺条件，如下所示：
表1实施例1～9冻干机冻干的工艺条件
*0μbar基于设备能力现实中无法实现，这里表示按设备能力抽至极限真空。
实施例10～12：
实施例10～12的特立帕肽冻干药物组合物的配方以及制备方法一样，不同的是冻干工艺条件不同，具体实施例10～12的制备方法如下：
配制：称取适量的水溶解乳糖5mg和甘露醇50mg，称取适量的水溶解特立帕肽原料，浓度在2mg/ml，溶解后加入乳糖-甘露醇溶液中，搅拌均匀，取适量水溶解醋酸钠和冰醋酸，混匀后加入乳糖-甘露醇-特立帕肽溶液中，搅拌均匀，根据测定的pH值情况，用10％的氢氧化钠或10％的盐酸调节pH值至4.0，继续搅拌均匀。直接称取薄荷醇0.5mg加入上述溶液中，搅拌直至溶解完全。
其中，实施例10冻干步骤包括以下步骤：放入冻干机冻干的操作步骤，具体为使用模具，将得到的组合物溶液，灌入模具，放入冻干机进行冻干，冻干包括以下步骤：
S1、预冻
设置预冻温度为-40℃，降温速率为1℃/min，维持5；
S2、升华干燥
所述升华干燥包括两个阶段，具体为：
第一阶段升华干燥：板层升温至-10℃，升温速率为1℃/min，真空度为200μbar，维持5h；
第二阶段升华干燥：板层升温至0℃，升温速率为0.67℃/min，真空度为200μbar。维持5h；
S3、解析干燥
第一节度解析干燥，板层升温至35℃，升温速率为1.15℃/min，真空度为200μbar，维持5h。
第二阶段解析干燥，设置真空度为0μbar，维持5h。
表2为实施例10冻干机冻干的工艺条件，如下所示：
表2实施例10冻干机冻干的工艺条件
*0μbar基于设备能力现实中无法实现，这里表示按设备能力抽至极限真空。
其中，实施例11冻干步骤包括以下步骤：实施例11放入冻干机冻干的操作步骤具体为使用模具，将得到的组合物溶液，灌入模具，放入冻干机进行冻干，冻干包括以下步骤：
S1、预冻
设置预冻温度为-40℃，降温速率为1℃/min，维持10h；
S2、升华干燥
所述升华干燥包括两个阶段，具体为：
第一阶段升华干燥：板层升温至-10℃，升温速率为1℃/min，真空度为200μbar，维持10h；
第二阶段升华干燥：板层升温至0℃，升温速率为0.67℃/min，真空度为200μbar。维持10h；
S3、解析干燥
第一阶段解析干燥，板层升温至35℃，升温速率为1.15℃/min，真空度为200μbar，维持20h。
第二阶段解析干燥，设置真空度为0μbar，维持20h
表3为实施例11冻干机冻干的工艺条件，如下所示：
表3实施例11冻干机冻干的工艺条件
其中，实施例12冻干步骤包括以下步骤：实施例12放入冻干机冻干的操作步骤具体为使用模具，将得到的组合物溶液，灌入模具，放入冻干机进行冻干，冻干包括以下步骤：
S1、预冻
设置预冻温度为-40℃，降温速率为1℃/min，维持5h；
S2、升华干燥
所述升华干燥包括两个阶段，具体为：
第一阶段升华干燥：板层升温至0℃，升温速率为1.33℃/min，真空度为200μbar，维持10h；
第二阶段升华干燥：板层升温至10℃，升温速率为0.67℃/min，真空度为200μbar。维持5h；
S3、解析干燥
第一阶段解析干燥，板层升温至35℃，升温速率为0.83℃/min，真空度为200μbar，维持5h。
第二阶段解析干燥，设置真空度为0μbar，维持5h
表4为实施例12冻干机冻干的工艺条件，如下所示：
表4实施例12冻干机冻干的工艺条件
将实施例1-9得到的特立帕肽舌下片进行检测，得到以下数据，如表5所示：
表5实施例1～9特立帕肽舌下片的0d检测数据
将实施例1-9得到的特立帕肽舌下片用铝铝泡罩包装，并用铝塑复合袋外包，分别进行高温、高湿、光照实验，得到以下数据，如表6所示：
表6实施例1～9特立帕肽舌下片高温(60℃)5d的检测数据
将实施例1-9得到的特立帕肽舌下片，进行高湿(RH75％)检测，得到以下数据，如表7所示：
表7实施例1～9特立帕肽舌下片高湿(RH75％)5d的检测数据
将实施例1-9得到的特立帕肽舌下片，进行光照(4500lx)检测，得到以下数据，如表8所示：
表8实施例1～9特立帕肽舌下片光照(4500lx)5d的检测数据
结论：由表5至表8得到的数据分析可知，从0天和高温、高湿、光照条件数据可知，特立帕肽舌下片的稳定性良好，在铝铝泡罩包装和铝塑复合袋外包的情况下，高温、高湿、光照均能保持较好的含量和较低的杂质，其崩解时限也符合标准，质量良好。
将实施例1制备的特立帕肽舌下片以及和市售特立帕肽注射笔复泰奥进行加速试验(25℃)，放置1M、2M、3M、6M，(M指的是月)得到以下数据，如表9和表10所示：
表9特立帕肽舌下片加速试验数据
表10特立帕肽注射笔复泰奥加速数据
由表9和表10可知，本发明的特立帕肽舌下片市售特立帕肽注射笔复泰奥对比，其稳定性以及质量相当，略优于特立帕肽注射笔，加速数据显示，特立帕肽舌下片稳定性良好。同时特立帕肽舌下片加速条件时40℃，而特立帕肽注射笔是25℃，其加速数据显示质量相当，因此特立帕肽舌下片是可以在常温下贮存，这样方便与运输和携带。
将实施例1、10-12得到的特立帕肽舌下片，进行检测，得到以下数据，如表11所示：
表11实施例1、10-12特立帕肽舌下片的0d检测数据
将实施例10-12得到的特立帕肽舌下片，进行稳定性情况考察，得到以下数据，如表12所示：
表12实施例10～12特立帕肽舌下片的稳定性情况考察
结论：由表11和表12可知，本发明的实施例1与实施例10～12对比，其为冻干工艺对比，其中实施例10～12的冻干工艺要比实施例1的冻干工艺更为苛刻，为专利提供的冻干工艺中最为苛刻的冻干工艺，结果显示在实施例10中的冻干工艺下，依然可以得到质量优良的特立帕肽舌下片，且稳定性符合预期。
取实施例1的样品进行动物实验，检测其特立帕肽舌下片在舌下吸收后，在血液中的浓度，分别各给6只猴子注射特立帕肽注射液作为对照组和给予特立帕肽舌下片作为实验组，连续给药6个月，对比猴子椎骨、髋骨、股骨的骨密度。其中动物不易给予特立帕肽舌下片，在服药前给予猴子低剂量麻醉，后给予特立帕肽舌下片。实验数据如表13所示：
表13特立帕肽舌下片和特立帕肽注射液复泰奥给药的动物实验数据
图1为本发明的实施例1得到的特立帕肽舌下片和特立帕肽注射液复泰奥给药的动物实验得到的表9中的实验进行拟合得到的骨密度增长趋势对比示意图。可知特立帕肽舌下片相对于特立帕肽注射液复泰奥在给药6个月后，猴子的椎骨、髋骨、股骨的平均骨密度增幅要高，而在椎骨和髋骨，特立帕肽舌下片在各个点的增长均高于特立帕肽注射液复泰奥，而股骨有增长趋势相近，但其平均值要高于特立帕肽注射液复泰奥，特立帕肽舌下片其作用效果要强于特立帕肽注射液复泰奥。
本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺处方实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的处方或工艺进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受所述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (7)
1.一种特立帕肽冻干药物组合物，其特征在于，包括以下重量份的原料：0.2份特立帕肽、50～150份甘露醇、5～50份乳糖、0.1～1份薄荷醇、0.1～0.5份醋酸钠和0.1～0.5份冰醋酸，以及适量的pH调节剂，调节pH值至3.0～6.0；
所述特立帕肽冻干药物组合物的剂型为口服制剂，所述特立帕肽冻干药物组合物给药方式为舌下给药。
2.根据权利要求1所述的特立帕肽冻干药物组合物，其特征在于，包括以下重量份的原料：0.2份特立帕肽、100份甘露醇、10份乳糖、0.5份薄荷醇、0.24份醋酸钠和0.4份冰醋酸，以及适量的pH调节剂，调节pH值至3.0～6.0。
3.根据权利要求1或2所述的一种特立帕肽冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、按照权利要求1或2所述的特立帕肽冻干药物组合物称取各原料，采用去离子水分别溶解乳糖和甘露醇，使乳糖和甘露醇溶解充分且均匀后混合，得到乳糖-甘露醇溶液备用；
步骤二、采用去离子水溶解特立帕肽，使特立帕肽的质量体积比浓度为2mg/ml～20mg/ml，然后加入步骤一得到的乳糖-甘露醇溶液中，搅拌均匀，得到乳糖-甘露醇-特立帕肽溶液；
步骤三、分别采用去离子水溶解醋酸钠和冰醋酸，混匀后加入步骤二得到的乳糖-甘露醇-特立帕肽溶液中，搅拌均匀，用pH调节剂调节pH值至3.0～6.0，继续搅拌均匀得到辅料溶液，将薄荷醇加入辅料溶液中，搅拌直至溶解完全，得到组合物溶液；
步骤四、将步骤三得到的组合物溶液，冻干，即得特立帕肽冻干药物组合物。
4.根据权利要求3所述的一种特立帕肽冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂为1％～10％的氢氧化钠或1％～10％的盐酸。
5.根据权利要求3所述的特立帕肽冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤四中，使用模具，将步骤三得到的组合物溶液，灌入模具，放入冻干机进行冻干，使得特立帕肽冻干药物组合物每片含特立帕肽成分0.2mg。
6.根据权利要求3所述的特立帕肽冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤四中，冻干步骤包括以下步骤：
S1、预冻
设置预冻温度为-40℃～-60℃，降温速率为0.5℃/min～2℃/min，维持5～10h；
S2、升华干燥
所述升华干燥包括两个阶段，具体为：
第一阶段升华干燥：板层升温至-10℃～0℃，升温速率为0.5℃/min～2℃/min，真空度为50μbar～350μbar，维持5～10h；
第二阶段升华干燥：板层升温至0℃～10℃，升温速率为0.5℃/min～2℃/min，真空度为50μbar～350μbar，维持5～10h；
S3、解析干燥
板层升温至35℃～45℃，升温速率为0.5℃/min～2℃/min，真空度为0μbar～350μbar，维持5～20h。
7.根据权利要求3所述的特立帕肽冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，还包括步骤五，冻干后出箱，将特立帕肽冻干药物组合物转移至铝塑包装机中，使用铝铝复合膜进行包装，并用铝塑复合袋外包。
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