CN105169394A - 治疗骨质疏松的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗骨质疏松的药物组合物注射剂及其制备方法。具体地,该注射剂的活性成分为特立帕肽联合二膦酸盐类、降钙素类、雌激素中的一种或多种,另外添加药学上可接受量的pH调节剂和赋形剂。在考察制备工艺的同时,还以大鼠尿钙、血钙、血磷、股骨矿物质含量为指标,进一步考察了注射剂对骨质疏松模型大鼠的治疗效果。本发明所制备的组合物注射剂效果显著,具有实际意义。
Description
技术领域:
本发明属于药物制剂领域,涉及一种治疗骨质疏松的药物组合物注射剂及其制备方法。
背景技术:
骨质疏松症(Osteoporosis,OP)是一种由多种原因引起的骨丢失和骨质量下降,导致骨脆性增加,直至发生骨折的代谢性骨病。骨质疏松症可分为原发性和继发性型,Ⅰ原发性骨质疏松症发生于绝经后女性,Ⅱ型原发性骨质疏松症见于老年人。调查资料显示,我国骨质疏松症的患者已有约8400万,预计到21世纪中叶会增至2.2亿,造成骨折的达130-160万。骨质疏松症引起的骨折危险,严重影响患者的心身及生活质量。骨质疏松症往往早期无显著的临床症状,所以被叫为“寂静的杀手”,因此早期预防和治疗具有重要的意义。目前临床上常采用的药物主要有促进骨矿化类、抗骨吸收类和增强骨合成类三大类药物。
抗骨吸收类药物主要包括二磷酸盐类、降钙素类和雌激素类。
二膦酸盐类对骨代谢主要有两种作用:①改变骨基质特性,抑制破骨细胞生成和骨吸收;②破骨细胞胞饮二膦酸盐。二膦酸盐类药物主要用于治疗有明显骨吸收增强的疾病,最初临床用于治疗Paget骨病,目前仍是治疗该病的首选药物,目前常用的二膦酸盐类包括阿仑膦酸钠、替鲁磷酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、帕米膦酸钠、伊苯膦酸钠、唑来磷酸钠、氯甲双膦酸钠和依替膦酸钠等。
降钙素类为骨吸收抑制剂,主要由甲状腺内的滤泡旁细胞所分泌,具有抑制骨吸收、促进骨重建和抑制中枢缓解疼痛的作用,现临床上使用都是通过人工合成的各种降钙素,适用于高转换型骨质疏松症与骨质疏松症伴或不伴骨折者,其止痛效果好,这类药物包括鲑降钙素、鳗降钙素、猪降钙素、牛降钙素、羊降钙素等。
雌激素是人体分泌的类固醇性激素,在维持女性正常骨量及骨代谢方面起着非常重要的作用。女性绝经后女性体内雌激素分泌出现下降,骨转换比较活跃从而加剧了骨的吸收,增加了骨量丢失,卵巢合成的激素水平相对降低,从而引起骨关节痛并有发生骨折的危险性。通过增加雌激素,可以抑制骨转换,降低破骨细胞数量和活性。该类药物包括雌二醇、甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、炔雌醚、尼尔雌醇、普鲁雌烯、己烯雌酚等。
增强骨合成的药物主要为甲状旁腺素类(PTH),特立帕肽则是一种合成的甲状旁腺素(rhPTH1-34),可增加骨钙的释放与吸收,减少从肾脏清除的钙量促进骨形成。通过增加新骨的形成,PTH可改善骨骼的微观结构,增加骨量,提高骨强度,从而降低发生骨折的风险减少骨折的发生率,适用于各种类型的骨质疏松。由于这些药物的作用机制的不同,临床上经常将这几类药物联合应用于骨质疏松的治疗,以提高治疗效果,减少不良反应和耐受性。目前是市面上已经出现了将二膦酸盐类或降钙素类与钙剂或维生素D的联合剂型,但是就特立帕肽来说,还没有出现相应的联合用药剂型,而增强骨合成与抗骨吸收的药物在治疗骨质疏松的过程中上存在功能上的互补,前者增加骨的生成,后者减少骨的流失,因此现将特立帕肽与二磷酸盐类或降钙素类或雌激素类的药物制成联合用药剂型,可从正反两方面来预防和治疗骨质疏松,方便临床使用。
发明内容:
本发明的目的在于提供一种治疗骨质疏松的药物组合物注射剂及其制备方法,以提高治疗效果,减少不良反应和耐受性。具体地,该药物组合用注射剂以特立帕肽和二膦酸盐类、降钙素类、雌激素中的一种或多种为主药,另外添加药学上可接受量的pH调节剂和赋形剂,制备而成。
所述注射剂包含占制剂总量为5%-95%的活性成分、占制剂总量为5-95%的赋形剂以及适量的pH调节剂。
所述活性成分为特立帕肽联合二膦酸盐类、降钙素类、雌激素类中的一种或多种。
特立帕肽与二膦酸盐类的混合物,其质量混合比例为特立帕肽:二膦酸盐类=(0.06-1.8mg):(3-900mg);特立帕肽与降钙素类的混合物,其质量混合比例为特立帕肽:降钙素类=(0.06-1.8mg):(9-9000IU);特立帕肽与雌激素类的混合物,其质量混合比例为特立帕肽:雌激素类=(0.06-1.8mg):(0.06-90mg)。
所述二膦酸盐类,其种类选自阿仑膦酸钠、替鲁膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、帕米膦酸钠、伊苯膦酸钠、唑来膦酸钠、氯甲双膦酸钠和依替膦酸钠中的一种或多种。
所述降钙素类,其种类选自鲑降钙素、鳗降钙素、猪降钙素、牛降钙素、羊降钙素中的一种或多种。
所述雌激素类,其种类选自雌二醇、甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、炔雌醚、尼尔雌醇、普鲁雌烯、己烯雌酚中的一种或多种。
所述赋形剂选自甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸中的一种或多种。
在pH调过程中,其pH调节剂选自盐酸缓冲液、醋酸缓冲液、酒石酸缓冲液、枸橼酸缓冲液、三氟乙酸缓冲液。
其制备方法为:精密称取处方量的活性成分,加适量注射用水溶解;依次加入处方量的赋形剂、pH调节剂到上述溶液中,调节pH至4.0-8.0,注射用水定容;0.22μm微孔滤膜过滤,定容至全量,真空冷冻干燥、压塞、扎盖,检查合格后贴签包装即得药物组合物注射剂。
本发明还以骨质疏松大鼠模型为研究对象,进一步考察了所述组合物注射剂的治疗效果。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。
具体实施方式:
实施例1
特立帕肽600mg,阿伦膦酸钠300g,甘露醇300g,盐酸缓冲液适量。
其制备工艺为:精密称取处方量的主药,加适量注射用水溶解;依次加入处方量的甘露醇、盐酸缓冲液到上述溶液中,调节pH至7.0;0.1μm超滤膜过滤,0.22μm微孔滤膜过滤,定容至2400ml,分装成1000支,压塞、出箱、扎盖,检查合格后贴签包装即得组合物注射剂。
实施例1所制备的组合物注射剂对骨质疏松大鼠模型的治疗效果。
实验动物:SD雌性大鼠40只,体重200g左右,使用1%纤维素溶液加入维甲酸调配成适当浓度,按照80mg/kg/d连续灌胃20天,每天进行一次,形成骨质疏松大鼠模型。
实验方法:将模型大鼠随机分为2组,每组20只,分别皮下注射实施例1组合物注射剂、特立帕肽注射剂(给药组剂量由特立帕肽人体剂量折算而来),连续用药8周,观察大鼠尿钙、血钙、血磷、股骨矿物质含量。实验结果见表1:
表1不同给药组对骨质疏松大鼠模型的影响
经统计,两组在尿钙、血钙、血磷含量上不具有显著差异,而在股骨矿物质含量上具有显著差异。组合物注射剂组在不影响大鼠体内尿钙、血钙和血磷代谢的同时,可显著增加股骨矿物质含量,具有实际意义。
实施例2
特立帕肽120mg,利塞膦酸钠30g,葡萄糖3000mg,盐酸缓冲液适量。
其制备工艺为:精密称取处方量的主药,加适量注射用水溶解;依次加入处方量的甘露醇、盐酸缓冲液到上述溶液中,调节pH至6.5;0.1μm超滤膜过滤,0.22μm微孔滤膜过滤,定容至2400ml,分装成1000支,压塞、出箱、扎盖,检查合格后贴签包装即得组合物注射剂。
实施例2所制备的组合物注射剂对骨质疏松大鼠模型的治疗效果。
实验动物:SD雌性大鼠40只,体重200g左右,使用1%纤维素溶液加入维甲酸调配成适当浓度,按照80mg/kg/d连续灌胃20天,每天进行一次,形成骨质疏松大鼠模型。
实验方法:将模型大鼠随机分为2组,每组20只,分别皮下注射实施例2组合物注射剂、特立帕肽注射剂(给药组剂量由特立帕肽人体剂量折算而来),连续用药8周,观察大鼠尿钙、血钙、血磷、股骨矿物质含量。实验结果见表2:
表2不同给药组对骨质疏松大鼠模型的影响
经统计,两组在尿钙、血钙、血磷含量上不具有显著差异,而在股骨矿物质含量上具有显著差异。组合物注射剂组在不影响大鼠体内尿钙、血钙和血磷代谢的同时,可显著增加股骨矿物质含量,具有实际意义。
实施例3
特立帕肽900mg,唑来磷酸钠4g,甘露醇3000mg,盐酸缓冲液适量。
其制备工艺为:精密称取处方量的主药,加适量注射用水溶解;依次加入处方量的甘露醇、盐酸缓冲液到上述溶液中,调节pH至6.5;0.1μm超滤膜过滤,0.22μm微孔滤膜过滤,定容至2400ml,分装成1000支,压塞、出箱、扎盖,检查合格后贴签包装即得组合物注射剂。
实施例3所制备的组合物注射剂对骨质疏松大鼠模型的治疗效果。
实验动物:SD雌性大鼠40只,体重200g左右,使用1%纤维素溶液加入维甲酸调配成适当浓度,按照80mg/kg/d连续灌胃20天,每天进行一次,形成骨质疏松大鼠模型。
实验方法:将模型大鼠随机分为2组,每组20只,分别皮下注射实施例2组合物注射剂、特立帕肽注射剂(给药组剂量由特立帕肽人体剂量折算而来),连续用药8周,观察大鼠尿钙、血钙、血磷、股骨矿物质含量。实验结果见表3:
表3不同给药组对骨质疏松大鼠模型的影响
经统计,两组在尿钙、血钙、血磷含量上不具有显著差异,而在股骨矿物质含量上具有显著差异。组合物注射剂组在不影响大鼠体内尿钙、血钙和血磷代谢的同时,可显著增加股骨矿物质含量,具有实际意义
实施例4
特立帕肽300mg,鲑降钙素6,000,000IU,乳糖1500mg,醋酸缓冲液适量。
其制备工艺为:精密称取处方量的主药,加适量注射用水溶解;依次加入处方量的乳糖、醋酸缓冲液到上述溶液中,调节pH至6.0;0.1μm超滤膜过滤,0.22μm微孔滤膜过滤,定容至2400ml,分装成1000支,压塞、出箱、扎盖,检查合格后贴签包装即得组合物注射剂。
实施例4所制备的组合物注射剂对骨质疏松大鼠模型的治疗效果。
实验动物:SD雌性大鼠40只,体重200g左右,使用1%纤维素溶液加入维甲酸调配成适当浓度,按照80mg/kg/d连续灌胃20天,每天进行一次,形成骨质疏松大鼠模型。
实验方法:将模型大鼠随机分为2组,每组20只,分别皮下注射实施例3组合物注射剂、特立帕肽注射剂(给药组剂量由特立帕肽人体剂量折算而来),连续用药8周,观察大鼠尿钙、血钙、血磷、股骨矿物质含量。实验结果见表4:
表4不同给药组对骨质疏松大鼠模型的影响
经统计,两组在尿钙、血钙、血磷含量上不具有显著差异,而在股骨矿物质含量上具有显著差异。组合物注射剂组在不影响大鼠体内尿钙、血钙和血磷代谢的同时,可显著增加股骨矿物质含量,具有实际意义。
实施例5
特立帕肽1500mg,鳗降钙素9000IU,山梨醇150mg,醋酸缓冲液适量。
其制备工艺为:精密称取处方量的主药,加适量注射用水溶解;依次加入处方量的山梨醇、醋酸缓冲液到上述溶液中,调节pH至5.5;0.1μm超滤膜过滤,0.22μm微孔滤膜过滤,定容至2400ml,分装成1000支,压塞、出箱、扎盖,检查合格后贴签包装即得组合物注射剂。
实施例5所制备的组合物注射剂对骨质疏松大鼠模型的治疗效果。
实验动物:SD雌性大鼠40只,体重200g左右,使用1%纤维素溶液加入维甲酸调配成适当浓度,按照80mg/kg/d连续灌胃20天,每天进行一次,形成骨质疏松大鼠模型。
实验方法:将模型大鼠随机分为2组,每组20只,分别皮下注射实施例4组合物注射剂、特立帕肽注射剂(给药组剂量由特立帕肽人体剂量折算而来),连续用药8周,观察大鼠尿钙、血钙、血磷、股骨矿物质含量。实验结果见表5:
表5不同给药组对骨质疏松大鼠模型的影响
经统计,两组在尿钙、血钙、血磷含量上不具有显著差异,而在股骨矿物质含量上具有显著差异。组合物注射剂组在不影响大鼠体内尿钙、血钙和血磷代谢的同时,可显著增加股骨矿物质含量,具有实际意义。
实施例6
特立帕肽150mg,雌三醇30000mg,乳糖60000mg,甘氨酸60000mg,酒石酸缓冲液适量。
其制备工艺为:精密称取处方量的主药,加适量注射用水溶解;依次加入处方量的乳糖、甘氨酸、酒石酸缓冲液到上述溶液中,调节pH至7.0,;0.1μm超滤膜过滤,0.22μm微孔滤膜过滤,定容至2400ml,分装成1000支,压塞、出箱、扎盖,,检查合格后贴签包装即得组合物注射剂。
实施例6所制备的组合物注射剂对骨质疏松大鼠模型的治疗效果。
实验动物:SD雌性大鼠40只,体重200g左右,使用1%纤维素溶液加入维甲酸调配成适当浓度,按照80mg/kg/d连续灌胃20天,每天进行一次,形成骨质疏松大鼠模型。
实验方法:将模型大鼠随机分为2组,每组20只,分别皮下注射实施例5组合物注射剂、特立帕肽注射剂(给药组剂量由特立帕肽人体剂量折算而来),连续用药8周,观察大鼠尿钙、血钙、血磷、股骨矿物质含量。实验结果见表6:
表6不同给药组对骨质疏松大鼠模型的影响
经统计,两组在尿钙、血钙、血磷含量上不具有显著差异,而在股骨矿物质含量上具有显著差异。组合物注射剂组在不影响大鼠体内尿钙、血钙和血磷代谢的同时,可显著增加股骨矿物质含量,具有实际意义。
实施例7
特立帕肽1800mg,雌二醇30000mg,甘露醇60000mg,甘氨酸60000mg,枸橼酸缓冲液适量。
其制备工艺为:精密称取处方量的主药,加适量注射用水溶解;依次加入处方量的甘露醇、甘氨酸、枸橼酸缓冲液到上述溶液中,调节pH至7.5;0.1μm超滤膜过滤,0.22μm微孔滤膜过滤,定容至2400ml,分装成1000支,压塞、出箱、扎盖,检查合格后贴签包装即得组合物注射剂。特立帕肽是2.4ml/支。
实施例7所制备的组合物注射剂对骨质疏松大鼠模型的治疗效果。
实验动物:SD雌性大鼠40只,体重200g左右,使用1%纤维素溶液加入维甲酸调配成适当浓度,按照80mg/kg/d连续灌胃20天,每天进行一次,形成骨质疏松大鼠模型。
实验方法:将模型大鼠随机分为2组,每组20只,分别皮下注射实施例6组合物注射剂、特立帕肽注射剂(给药组剂量由特立帕肽人体剂量折算而来),连续用药8周,观察大鼠尿钙、血钙、血磷、股骨矿物质含量。实验结果见表7:
表7不同给药组对骨质疏松大鼠模型的影响
经统计,两组在尿钙、血钙、血磷含量上不具有显著差异,而在股骨矿物质含量上具有显著差异。组合物注射剂组在不影响大鼠体内尿钙、血钙和血磷代谢的同时,可显著增加股骨矿物质含量,具有实际意义。
Claims (11)
1.一种治疗骨质疏松的药物组合物注射剂,其特征在于:该注射剂包含占制剂总量为5%-95%的活性成分、占制剂总量为5-95%的赋形剂以及适量的pH调节剂,调节pH4-8。
2.根据权利要求1所述的注射剂,其活性成分为特立帕肽联合二膦酸盐类、降钙素类、雌激素类中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的注射剂,其活性成分为特立帕肽与二膦酸盐类的混合物,其质量混合比例为特立帕肽:二膦酸盐类=(0.06-1.8mg):(3-900mg)。
4.根据权利要求1所述的注射剂,其活性成分为特立帕肽与降钙素类的混合物,其质量混合比例为特立帕肽:降钙素类=(0.06-1.8mg):(9-9000IU)。
5.根据权利要求1所述的注射剂,其活性成分为特立帕肽与雌激素类的混合物,其质量混合比例为特立帕肽:雌激素类=(0.06-1.8mg):(0.06-90mg)。
6.根据权利要求2所述二膦酸盐类,其种类选自阿仑膦酸钠、替鲁磷酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、帕米膦酸钠、伊苯膦酸钠、唑来磷酸钠、氯甲双膦酸钠和依替膦酸钠中的一种或多种。
7.根据权利要求2所述降钙素类,其种类选自鲑降钙素、鳗降钙素、猪降钙素、牛降钙素、羊降钙素中的一种或多种。
8.根据权利要求2所述雌激素类,其种类选自雌二醇、甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、炔雌醚、尼尔雌醇、普鲁雌烯、己烯雌酚中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的注射剂,其赋形剂选自甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸、葡萄糖中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述注射剂,其pH调节剂选自盐酸缓冲液、醋酸缓冲液、酒石酸缓冲液、枸橼酸缓冲液、三氟乙酸缓冲液。
11.根据权利要求1所述注射剂,其制备方法为:精密称取处方量的活性成分,加适量注射用水溶解;依次加入处方量的赋形剂、pH调节剂到上述溶液中,调节pH至4.0-8.0,注射用水定容;0.1μm超滤膜过滤,0.22μm微孔滤膜过滤,定容至全量,压塞、扎盖,检查合格后贴签包装即得药物组合物注射剂。
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