CN104013630B - 一种复方醋酸巴多昔芬雌激素组合物 - Google Patents
一种复方醋酸巴多昔芬雌激素组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明本发明提供的一种含有醋酸巴多昔芬、雌激素以及药用载体成分的组合物,进一步的将上述成分制备成稳定、生物利用度高的制剂,用于预防骨质疏松及治疗绝经引起的潮热。
Description
一、技术领域
本发明涉及医药技术领域,尤其是一种含有醋酸巴多昔芬、雌激素以及药用载体成分的组合物,进一步的将上述成分制备成稳定、生物利用度高的制剂,用于预防骨质疏松及治疗绝经引起的潮热。
二、背景技术
绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis,PMO)是一种与衰老有关的常见病,WHO对骨质疏松症定义为在双能X线(DEXA)下骨密度低于正常值2.5个标准差以上,该病主要发生在绝经后妇女,由于雌激素缺乏导致骨量减少及骨组织结构变化,使骨脆性增多易于骨折,以及由骨折引起的疼痛、骨骼变形、出现合并症,乃至死亡等问题,严重地影响老年人的身体健康及生活质量,甚至缩短寿命,增加国家及家庭财力与人力负担,妇女绝经后骨质疏松发病率显著高于男性。
据报道,2005 年,美国因骨质疏松引发的医疗支出为170 亿美元,预计到2025 年将增加50%。欧洲在2000 年时,本病支出已达317 亿欧元,预计到2050 年将增加到767 亿欧元。早在2002年,日本在这一疾病的支出就已达65 亿美元,我国在2006 年用于髋骨骨折治疗的费用超过63.5亿元。在我国,骨质疏松在60 岁以上人群的发病率为56%,其中女性发病率高达60%~70%,目前约有7000 万人罹患骨质疏松,每年约有68.7 万人因此发生髋部骨折。
目前,临床上药物治疗绝经后骨质疏松症主要有以下几种方法:
1.雌激素
雌激素可用于预防骨质疏松症和女性绝经后骨密度降低,它是降低骨折发生率的唯一治疗方法,但长期使用雌激素疗法会增加子宫癌和乳腺癌的几率,孕激素和雌激素联合用药可降低这些副作用,但会钝化血浆胆固醇,降低雌激素的效能。雌激素的剂量与疗效有明显关系,强调使用最低的有效剂量,以避免其副作用。该药物需连续应用,如需停止,则应加用其他治疗,以保持对骨量的有利影响。
2.选择性雌激素受体调节剂
选择性雌激素受体调节剂(Selective Estrogen ReceptorModulator,SERM)是一类人工合成的类似雌激素的化合物,它们选择性作用于不同组织的雌激素受体,分别产生类雌激素或抗雌激素作用。近年来,选择性雌激素受体拮抗剂发展迅速,因其作用机制不同可开发用于不同的适应症。SERM 可与雌激素受体(ER)结合,选择性地作用于不同组织的ER,在不同的靶组织分别产生类激素或抗雌激素作用。SERM 因结构不同而对各受体的亲和力有所差异,从而在组织中发挥不同的生物效应。SERM 在骨、肝脏中有雌激素激动作用,在乳腺、子宫中有拮抗雌激素或极弱的雌激素激动作用。例如,第一代SERM 他莫昔芬临床用于治疗乳腺癌,其在乳腺中为ER 拮抗剂,在骨和子宫中则为ER 激动剂。第二代SERM 雷洛昔芬临床用于治疗绝经后骨质疏松,能维持骨密度,降低低密度脂蛋白胆固醇,对子宫和乳腺的影响很小。
目前已获批用于临床的SERM 有他莫昔芬、雷洛昔芬、巴多昔芬和拉索昔芬。其中,他莫昔芬用于治疗乳腺癌,雷洛昔芬、巴多昔芬和拉索昔芬用于治疗骨质疏松,巴多昔芬的临床试验表现优于其他品种。在一项拥有了 6847名绝经后骨质疏松症妇女的3年的RCT中(平均年龄66岁),每天20mg或40mg的巴多昔芬能分别使椎骨骨折的发生率降低42%和37%。但对非椎骨骨折无效。巴多昔芬治疗的耐受性与雷洛昔芬相似。与安慰剂组相比能使血管舒缩症状、VET和腿痛性痉挛的发生率增加。
巴多昔芬属第三代SERM,可竞争性抑制17β一雌二醇与ERa 和ER8 的结合。与雷洛昔芬相比,巴多昔芬是选择性更高的SERM,其对MCF-7 细胞增殖无雌激素激动剂作用,对骨骼肌脂质代谢有显著的激动作用,对子宫和乳腺组织有拮抗作用。临床前实验显示,巴多昔芬在改善子宫特异性方面较雷洛昔芬更具优势。
在同类产品中,巴多昔芬比雷洛昔芬和拉索昔芬更具优势。临床试验表明:与安慰剂组相比,10mg、20mg 或40mmg 剂量的巴多昔芬组均能显著改善绝经后骨质疏松症患者的骨密度,降低骨转化速率,显著降低绝经妇女骨质疏松后的椎骨骨折风险,且不会刺激子宫内膜和乳腺细胞。此外,巴多昔芬通过降低总胆固醇水平而对心血管具有保护作用。
巴多昔芬不良反应轻微,耐受性良好,是SERM 中的佼佼者,尤其是不增加子宫内膜厚度和卵巢体积,还有心血管保护作用,热潮红、下肢痉挛方面的不良反应发生率明显低于雷洛昔芬。
根据骨密度数据,巴多昔芬在骨骼中显示雌激素激动剂活性,能改善脊椎和髋部的骨密度,并显著降低患骨质疏松症的绝经妇女的椎骨骨折风险。这说明巴多昔芬对于子宫内膜有独特的作用。临床前各模型均未表明巴多昔芬对子宫有雌激素样刺激作用,例如皮下注射巴多昔芬(0.2和2.0mg/kg)并不使未成熟雌性大鼠子宫重量增加或子宫内膜上皮细胞肥大或增生,而雌二醇及RX均有此不良反应。不仅如此,巴多昔芬还能逆转RX对子宫的这种刺激作用。这些结果提示,用巴多昔芬对绝经期后的妇女进行治疗时不会刺激子宫及乳腺细胞。
3.补钙
对绝经妇女推荐的每天钙摄入量为1000~1500mg元素钙,对老年妇女较长时间的钙剂补充可能部分逆转与年龄相关的血清甲状旁腺素(PTH)及骨吸收的增加,降低骨丢失。尽管补钙是相对安全的,仍应注意监测血、尿中钙浓度。如果血钙在正常范围,24小时尿钙在100~200mg,说明剂量恰当;如果尿钙在300~400mg,说明钙或维生素D剂量过大,应减量;如果尿钙>400mg,应停服,以免出现肾或膀胱结石。
对老年妇女每天补充400U维生素D3可以轻度降低PTH的分泌,增加股骨颈骨密度,但骨转换的生化指标未见变化。对维生素D缺乏的高危老年妇女,如慢性疾病、缺乏户外活动、长期居家或者在养老院的老人,每天补充400~800U维生素D。老年人由于肝脏25-羟化酶以及肾脏1α-羟化酶缺乏,宜选择活性维生素D,如1α(OH)D3(阿法迪三)、骨化三醇〔1,25(0H)2D3,罗钙全〕等口服,补充效果较好。
4. 骨吸收抑制剂
双膦酸盐二磷酸盐是20世纪50年代开发的强力骨吸收抑制剂,用于治疗骨吸收加速的疾病,如变形性骨炎(Pagets病)、恶性肿瘤骨转移及其伴随的高钙血症等。当骨转换加快时,效果最好,因而也适用于绝经后骨质疏松症。
降钙素有鳗鱼降钙素、益钙宁和鲑鱼降钙素、密钙息两种药物。与破骨细胞膜表面受体结合,激活腺苷酸环化酶致CAMP升高,并激活磷脂肌醇系统致胞浆游离钙升高。两种效应抑制破骨细胞吸收功能,具有增加骨量和明显镇痛作用。
5.甲状旁腺素(PTH)
小剂量间隙皮下注射PTH在动物实验中有成骨作用,可使骨量增加,并提高抗骨折能力,目前临床应用较少。
专利CN201410018918.9提供了一种醋酸巴多昔芬的制备方法,其包含下述步骤:在有机溶剂中,化合物I与化合物II在碱性条件下发生缩合反应得到中间体III;中间体III水解、成盐,得到目标化合物醋酸巴多昔芬(TM)。
专利CN201310436798.X提供了一种醋酸巴多昔芬中间体1-(4-苄氧基-苯基)-2-溴丙基-1-酮的制备方法,包括以下步骤:将1-(4-苄氧基-苯基)-2-丙基-1-酮和金属溴盐加入有机溶剂中加热回流,反应结束后,冷却得反应液;反应液经处理得液体粗品,将液体粗品加入有机溶剂中加热回流0.5-2h,回流结束后经处理即得产品。发明采用易得的金属溴盐代替单质溴进行溴化反应,提高了反应的选择性。
专利CN201410025111.8提供了一种醋酸巴多昔芬中间体的制备方法,所述制备方法包括如下步骤:步骤1,4-羟基苯甲醛S01和烷基化物S02缩合制备4-甲酰基苯氧基类衍生物M01;步骤2,4-甲酰基苯氧基类衍生物M01与4-苄氧基苯胺S03还原氨化制备N-(4-苯甲基)-4-苄氧基苯胺类衍生物M02;步骤3,N-(4-苯甲基)-4-苄氧基苯胺类衍生物M02与4’-苯甲氧基-2-溴苯丙酮S04成环制备5-苄氧基-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚衍生物M03。
专利CN201210562681.1提供了一种含有结合雌激素的提取物及其提取纯化方法,包括以下步骤:将采集的孕驴尿样品经过大孔树脂吸附柱分离,采用水混溶性溶剂进行梯度洗脱,得到含有结合态雌激素的浓缩液;将提取的结合态雌激素浓缩液,经反相C18柱富集纯化,进行上样、水混溶性溶剂梯度洗脱、收集组分浓缩,得到纯化的结合态雌激素混合物;将纯化的结合态雌激素混合物,加水和醋酸缓冲液,震荡,然后加酶进行酶解,乙酸乙酯萃取,得到游离雌激素混合物。
专利CN02822923.1提供了一种从妊娠牝马尿(PMU)中获得结合型雌激素的天然混合物的提取物的方法。
专利CN02108875.6提供了一种结合雌激素药物缓释组合物及其制备方法,该组合物包括药芯和缓释层,药芯被缓释层包衣而形成包衣膜,而缓释层即包衣膜的厚度为0.6至3.0毫克/平方厘米,药芯含有结合雌激素,或者药芯含有结合雌激素和孕激素。当上述结合雌激素药物缓释组合物与胃肠道中的含水液体接触时,使结合雌激素及孕激素均匀释放。该结合雌激素药物缓释组合物,在口服给药后,其结合雌激素药物能有规律地被缓慢释放,从而减少了不利的生理作用,可利用结合雌激素预防和治疗女性生理或人工绝经期出现的更年期综合症、预防和治疗骨质疏松症与冠心病,并且还可预防和治疗男性老年痴呆症。该结合雌激素药物缓释组合物还具有较好的稳定性。
专利CN200610168441.8提供了一种含天然结合型雌激素混合物的、可自由流动的固态干提取物形式的制药学预制剂。在此先制备尤其适合于固态盖伦式制剂例如压片的、含结合型雌激素天然混合物的预制剂。为了进一步的盖伦式处理过程,将结合型雌激素转变成一种形式,以保障激素的化学稳定性,并能有利地加工处理成固态盖伦式剂型例如片剂。
专利CN200910197845.3提供了一种能独立控制的含有孕激素和雌激素的避孕透皮贴剂及制法,包括分散在压敏胶中的避孕有效量的活性成分为雌激素的雌激素贮药层和分散在成膜性骨架聚合物中的避孕有效量的活性成分为孕激素的孕激素贮药层,所述雌激素贮药层和孕激素贮药层相复合。各组分按照各自的透皮传送规律进行透皮和释放,互相无干扰,能够独立控制和自由调节。发明的透皮贴剂采用透皮控释给药方法,可以维持药效长达7天,用药剂量减少,且血药浓度平稳,毒副反应降低,与常规的口服给药相比,具有明显的优势;同时相对于皮下埋植剂、宫内植入剂等,用药更为方便、灵活,病人依从性大大提高。
专利CN96197116.9提供了一种用于治疗妇女绝经前、绝经和绝经后疾病的、含共轭雌激素的新药物组合物及其制备方法。该新药物组合物含有形成固体单位剂量形式的载体基质材料和共轭雌激素,在口服给药后,所述单位剂量形式有规律地增量释放药物。此外,发明包括将共轭雌激素与孕激素结合形成固体成型剂量单位,发明包括有机赋形剂如高分子量羟烷基纤维素的用途。描述了有机赋形剂如羟丙基甲基纤维素在仅含共轭雌激素或含共轭雌激素与孕激素结合形式的稳定固体剂型制剂中的用途。
专利CN200680029055.9提供了一种用于阴道给药的含有雌激素的药物凝胶组合物,以及其制备方法。
专利CN201110269822.6提供了一种由阿司匹林与雌激素组成的用于预防及治疗骨质疏松的药物组合物及其配方,设计了用具有抗血小板和抗炎的双重效应的阿司匹林与临床剂量的三分之一到十分之一的剂量雌激素的药物组合物,并证明了该组合物有明显的抗骨质疏松作用。由于阿司匹林100mg剂量在临床通过抗血小板能显著降低冠心病患者心血管事件发生率己得到临床证实,其减少在骨质疏松患者中应用雌激素替代疗法导致的脑卒中,心脏病的发病率,下肢和肺部发生血管栓塞的概率将有明显的作用,该复方与单用雌激素相比,还具有不抑制骨形成的优点。
专利CN01821088.0提供了一种包含低剂量之雌激素与环糊精之间的敏感性复合物的药物组合物,该组合物具有更高的稳定性。在具体的实施方案中,该组合物包含炔雌醇与β-环糊精之间的复合物且为颗粒剂。在另一个实施方案中,该组合物包含有限量的聚乙烯吡咯烷酮,因为发现该赋形剂使炔雌醇分解。
专利CN200480013020.7提供了一种外用贴剂,能够使压敏粘着剂层中所含有的活性成分激素(雌激素和/或孕激素)长期稳定释放和经皮吸收,该外用贴剂对皮肤刺激性小。特别地,外用贴剂包括支持层,以及叠加在其上的压敏粘着剂层,其特征在于该压敏粘着剂层含有作为必要成分的5%至50%重量的苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物,20%至70%重量的增粘树脂,10%至60%重量的软化剂,以及1%至20%重量的聚乙烯吡咯烷酮,还含有作为活性成分的雌激素和/或孕激素。
目前,绝经后骨质疏松症的最有效疗法为雌激素疗法,但是单独使用雌激素,可能增加子宫内膜患癌的风险,巴多昔芬联合雌激素可预防骨质丢失,且不会刺激乳腺或子宫,减少单独使用雌激素的风险。
本发明提供了一种复方醋酸巴多昔芬雌激素及特定药物载体组合物的制备方法,复方醋酸巴多昔芬雌激素稳定性及生物利用度较差,本发明也提供了一种生产较好质量的复方醋酸巴多昔芬雌激素制剂的组成及方法。
三、发明内容
本发明提供一种复方醋酸巴多昔芬和雌激素的组合物,该组合物含有活性成分醋酸巴多昔芬、雌激素以及药用载体成分,用于预防骨质疏松及治疗绝经引起的潮热。
用于本发明制备的复方醋酸巴多昔芬和雌激素的组合物具有如下基本特征:
1、所述的醋酸巴多昔芬的日使用量为10~60mg,所述的雌激素的日使用量为0.3~30mg。
2、所述的醋酸巴多昔芬的日使用量优选为20~40mg,所述的雌激素的日使用量优选为为0.3~1mg。
3、所述的醋酸巴多昔芬与雌激素的日使用量优选范围为复方醋酸巴多昔芬与雌激素活性成分组成配比范围。
4、所述的复方醋酸巴多昔芬与雌激素活性成分组成配比进一步优选为20mg:0.45mg。
5、所述的药用载体成分包括利于制剂成型的赋型剂和提高制剂质量的稳定剂或增溶剂。
6、所述的制剂包括口服制剂、注射剂、注射用无菌粉末、经皮制剂、栓剂、乳膏、溶液剂等,其中,口服制剂包括口服固体制剂和口服液体制剂,优选口服固体制剂的给药形式,更优选为片剂。
7、所述的赋型剂可用于制剂成型,包括稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、黏合剂、基质、助悬剂、溶剂、表面活性剂等中的一种或多种。
8、所述的稳定剂是指具有抗氧化功能的辅料,包括亚硫酸盐类、维生素类、氨基酸类,优选抗坏血酸。
9、所述的增溶剂是指表面活性剂,优选泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
10、所述的亚硫酸盐类包括亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等中的一种或多种。
11、所述的维生素类包括抗坏血酸、L-抗坏血酸、D-异抗坏血酸等中的一种或多种。
12、所述的氨基酸类包括半胱氨酸、谷光甘肽、蛋氨酸、精氨酸、BHA、VE等中的一种或多种。
13、所述的赋型剂的用量为0~90%。
14、所述的抗氧化功能的辅料用量为0~30%,优选为0.1~15%。
15、所述的表面活性剂的用量为0~20%,优选为0.1~10%。
四、具体实施方式
以下阐述详细说明本发明及其效果,但不限定本发明所实施范围。
实施例1
1、处方组成
第一层:
第二层:
共制成1000片
2、制备方法
(1)将辅料烘干,称取处方量的第一层和第二层原辅料分别混合均匀,备用。
(2)将上述物料置高速压片机上,采用粉末直接压片方式,在压制第一层后加入第二层物料压制成片。
(3)将压制好的片芯置包衣锅中,采用欧巴代预混包衣粉,包衣至处方量,即得。
实施例2
1、处方组成
第一层:
第二层:
共制成1000片
2、制备方法
(1)将辅料烘干,称取处方量的第一层和第二层原辅料分别混合均匀,备用。
(2)将上述物料置高速压片机上,采用粉末直接压片方式,在压制第一层后加入第二层物料压制成片。
(3)将压制好的片芯置包衣锅中,采用欧巴代预混包衣粉,包衣至处方量,即得。
Claims (2)
1.一种复方醋酸巴多昔芬雌激素组合物的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
(1)称取第一层原辅料:醋酸巴多昔芬22.6份、乳糖59份、微晶纤维素44份、羟丙甲基纤维素33份、预交化淀粉15份、泊洛沙姆9份、抗坏血酸16份、硬脂酸镁1.4份、纯化水适量;
称取第二层原辅料:雌激素0.45份、乳糖52.5份、磷酸钙13份、微晶纤维素30份、羟丙甲基纤维素53份、硬脂酸镁1.05份、纯化水适量;
称取欧巴代预混包衣粉17.5份;
(2)将辅料烘干,第一层和第二层原辅料分别混合均匀,备用;
(3)将上述物料置高速压片机上,采用粉末直接压片方式,在压制第一层后加入第二层物料压制成片;
(4)将压制好的片芯置包衣锅中,采用欧巴代预混包衣粉,包衣至处方量,即得。
2.一种复方醋酸巴多昔芬雌激素组合物的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
(1)称取第一层原辅料:醋酸巴多昔芬22.6份、乳糖78份、微晶纤维素44份、羟丙甲基纤维素38份、十二烷基硫酸钠5份、焦亚硫酸钠11份、硬脂酸镁1.4份、纯化水适量;
称取第二层原辅料:雌激素0.45份、乳糖63份、预交化淀粉12.5份、微晶纤维素36份、羟丙甲基纤维素37份、硬脂酸镁1.05份、纯化水适量;
称取欧巴代预混包衣粉17.5份;
(2)将辅料烘干,第一层和第二层原辅料分别混合均匀,备用;
(3)将上述物料置高速压片机上,采用粉末直接压片方式,在压制第一层后加入第二层物料压制成片;
(4)将压制好的片芯置包衣锅中,采用欧巴代预混包衣粉,包衣至处方量,即得。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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