NO341780B1 - Testosterongeler omfattende polypropylenglykol og isopropylmyristat som gjennomtrengningsforsterker - Google Patents
Testosterongeler omfattende polypropylenglykol og isopropylmyristat som gjennomtrengningsforsterker Download PDFInfo
- Publication number
- NO341780B1 NO341780B1 NO20071823A NO20071823A NO341780B1 NO 341780 B1 NO341780 B1 NO 341780B1 NO 20071823 A NO20071823 A NO 20071823A NO 20071823 A NO20071823 A NO 20071823A NO 341780 B1 NO341780 B1 NO 341780B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- testosterone
- pharmaceutical composition
- gel
- composition according
- alcohol
- Prior art date
Links
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 title claims abstract description 262
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 title claims abstract description 130
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 20
- 239000000499 gel Substances 0.000 title description 43
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 title description 11
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 116
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 28
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 24
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 claims 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008252 pharmaceutical gel Substances 0.000 abstract description 8
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 34
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 13
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 13
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 13
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 11
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 11
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 9
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 description 8
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 8
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 6
- -1 oral replacement Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 5
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- SGRCVQDBWHCTIS-UHFFFAOYSA-N 2-nonanoyloxypropyl nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCC SGRCVQDBWHCTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 4
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001134 F-test Methods 0.000 description 3
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 3
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940062331 androgel Drugs 0.000 description 2
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- RRHXZLALVWBDKH-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C RRHXZLALVWBDKH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFIMISVNSAUMBU-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-2-(prop-2-enoxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)COCC=C RFIMISVNSAUMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYVPWJSGFKNNLD-ABEVXSGRSA-N 5alpha-dihydrotestosterone sulfate Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OS(O)(=O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 KYVPWJSGFKNNLD-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001382 Adrenal suppression Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 101600111816 Homo sapiens Sex hormone-binding globulin (isoform 1) Proteins 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical class CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001223904 Nudibranchia Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033165 Ovarian failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N Prasterone sodium sulfate Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102300044179 Sex hormone-binding globulin isoform 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- ODZDZTOROXGJAV-IRWJKHRASA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 4-butylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CCCC)CCC1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 ODZDZTOROXGJAV-IRWJKHRASA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940086737 allyl sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- MMKRHZKQPFCLLS-UHFFFAOYSA-N ethyl myristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMKRHZKQPFCLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002468 fat body Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical class CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000897 modulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000004535 ovarian dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 231100000539 ovarian failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- USGIERNETOEMNR-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO.CCCO USGIERNETOEMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 230000035936 sexual power Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960000921 testosterone cypionate Drugs 0.000 description 1
- HPFVBGJFAYZEBE-ZLQWOROUSA-N testosterone cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(CCC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-ZLQWOROUSA-N 0.000 description 1
- 229960003484 testosterone enanthate Drugs 0.000 description 1
- VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N testosterone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N 0.000 description 1
- 229960000746 testosterone undecanoate Drugs 0.000 description 1
- UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N testosterone undecanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Den foreliggende oppfinnelsen angår testosteroninneholdende farmasøytiske sammensetninger og geler samt metoder som anvender disse.
Description
Den foreliggende oppfinnelsen angår testosteroninneholdende farmasøytiske sammensetninger og geler, og metoder som anvender det samme.
Testosteron i menn
Testosteron, det viktigste sirkulerende androgenet i menn, blir syntetisert fra kolesterol. Omtrent 500 millioner Leydigceller i testiklene sekrerer mer enn 95 % av de 67 mg av testosteron som produseres pr. dag. To hormoner produsert av hypofysen, luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH), er påkrevd for utviklingen og vedlikeholdet av testikkelfunksjon og regulerer negativ testosteronproduksjon. Sirkulerende testosteron blir metabolisert til ulike 17-ketosteroider gjennom to ulike veier. Testosteron kan bli metabolisert til dihydrotestosteron (DHT) ved enzymet 5-alfa-reduktase eller til østradiol (E2) av et aromataseenzymkompleks. Testosteron sirkulerer i blodet 98 % proteinbundet. I menn, er omtrent 40 % av bindingen til høy affinitets kjønnshormonbindende globulin (SHBG). De resterende 60 % er bundet svakt til albumin. Således er flere målinger for testosteron tilgjengelig for kliniske laboratorier.
Den følgende tabellen fra UCLA-Harbor Medical Center oppsummerer hormonkonsentrasjonene i normale voksne menn:
Hormonnivåer i normale menn: Hormonnormalområde
Testosteron (total) 298-1043 ng/dl
Fritt testosteron 3,5-17,9 ng/dl
DHT 31-193 ng/dl
DHT/T-forhold 0,052-0,33
DHT+T 372-1349 ng/dl
SHBG 10,8-46,6 nmol/l
FSH 1,0-6,9 mlU/ml
LH 1,0-8,1 mlU/ml
E2 17,1-46,1 pg/ml
Det er betydelige variasjoner i halveringstiden for testosteron rapportert i litteraturen, i området fra 10-100 min. Forskere er imidlertid enige om at sirkulerende testosteron har daglig variasjon i normale unge menn.
Maksimumsnivåer oppstår omtrent 06.00-08.00 med nivåer som synker gjennom dagen. Karakteristiske profiler har et maksimum testosteronnivå på 720 ng/dl og et minimumsnivå på 430 ng/dl. Den fysiologiske signifikansen av denne døgnsyklen, hvis noen, er imidlertid ikke klar.
Testosteron i kvinner
Ekskresjon av androgene steroider i urinen fra voksne kvinner ble demonstrert for mer enn 50 siden. Siden den tiden, har fysiologer og klinikere utforsket kildene og biologiske funksjonene av testosteron og andre endogene androgene hormoner i kvinnen. Det er nå kjent at androgener blir utskilt av både eggstokkene og binyrene i kvinner. Hver kilde bidrar omkring 50 % (direkte og gjennom forløpere) til omtrentlige 300 μg av testosteron produsert daglig i friske periodiserende kvinner. Mens bivirkningene av overskuddsandrogenproduksjon, som oppstår i polycystisk eggstokksyndrom og visse androgenproduserende tumorer, har blitt godt beskrevet, har de normale fysiologiske effektene av androgener i kvinner blitt mye mindre påaktet. Som sluttet fra dyrestudier, hann fysiologi, og symptomene for kvinner med mangelfull androgen produksjon, inkluderer de viktigste fysiologiske effektene av androgener i normale kvinner, men er ikke begrenset til anabole effekter på muskler, hud, hår og ben: stimulerende effekter på erytropoiese: modulerende effekt på immunfunksjon, og fysiologiske effekter på sinnsstemning, velbefinnende og seksuell funksjon.
I tillegg er endogene androgener viktige for utviklingen av kjønnshår og er antatt å modulere virkningen av østrogener og progestiner på en variasjon av reproduktive målvev. Det er også antatt at androgener spiller en viktig rolle i moduleringen av den sekretoriske funksjon av tårekjertelen.
50 % av sirkulerende testosteron oppnådd fra direkte eggstokksekresjon i tekalcellene under kontroll av luteiniserende hormon. Den andre halvparten er oppnådd fra perifer omdannelse av adrenal androgenforløpere dehydroepiandrosteron, androstendion og dehydroepiandrostonsulfat. Testosteron kan også bli omdannet til dihydrotestosteron eller østradiol. Således tjener testosteron både som et hormon og et prohormon.
Testosteron sirkulerer i blodet 98 % bundet til protein. I kvinner, er omtrent 66 % av bindingen til det høyaffinitets kjønnshormonbindende globulinet. De resterende 34 % er svakt bundet til albumin. Såldes er et antall av målinger for testosteron tilgjengelig for kliniske laboratorier. Ordenen av affinitet for steroidene sterkest bundet til kjønnshormonbindende globulin er dihydrotestosteron > testosteron > androstendion > østradiol > østron. Kjønnshormonbindende globulin binder dihydrotestosteron svakt, men ikke dihydrotestosteronsulfat. Tabellen under viser omtrentlige hormonnivåer i normale pre-menopausale kvinner.
Hormonnivåer i normale pre-menopausale kvinner
Hormon Middel /- sd Median Område
Testosteron (nmol/l) 1,20 /- 0,69 0,98 0,4-2,7
Fritt testosteron
(pmol/l) 12,80 /- 5,59 12,53 4,1-24,2
% fritt testosteron av
total testosteron 1,4 /- 1,1 1,1 0,4-6,3
Luteiniserende hormon
(IU/l) 7,2 /- 3,3 6,7 3,0-18,7
Follikkelstimulerende
hormon (IU/l) 4,7 /- 3,6 4,2 1,5-21,4
Kjønnshormonbindende
globulin (nmol/l) 66,1 /- 22,7 71,0 17,8-114,0
I sammenligning med andre hormonmangeltilstander, har testosteronmangel i kvinner blitt sterkt ignorert som en klinisk enhet. Ikke desto mindre finnes det veldefinerte individpopulasjoner hvor androgen produksjon er klart mangelfull og hvor assosierte symptomer har blitt beskrevet, inkludert, f.eks., unge ooforektomiserte/hysterektomiserte kvinner, post-menopausale kvinner på østrogenerstatningsterapi, kvinner på orale prevensjonsmidler, kvinner med adrenal dysfunksjon, kvinner med kortikosteroid-indusert adrenal undertrykkelse, og human immunsviktviruspositive kvinner.
På grunn av økte testosteronkonsentrasjoner har blitt vist å endre seksuell prestasjon og libido, har forskere undersøkt metoder for å levere testosteron til menn, og også til kvinner. Disse metodene inkluderer intramuskulære injeksjoner, oral erstatning, pelletimplantater, og transdermale plaster.
Disse tesosteronleveringsmetodene lider imidlertid fra én eller flere ulemper. F.eks., er subdermal pelletsimplantat og esterinjeksjoner smertefulle og krever kirurgiske prosedyrer og/eller legebesøk. Videre inkluderer implantatterapi i hypogonadale menn en risiko for utstøting (8,5 %), blødning (2,3 %), eller infeksjon (0,6 %).
Mange av disse metodene, slik som orale/sublinguale/bukale preparasjoner, lider fra uønskede farmakokinetiske profildannende suprafysiologiske testosteronkonsentrasjoner etterfulgt av tilbakevendelse til baselinjen. Transdermale plastre tilveiebringer mindre enn optimal farmakokinetiske karakteristikker, er sjenerende for mange individer, og er assosiert med signifikant hudirritasjon. I tillegg tilveiebringer ikke plasteret doseringsfleksibilitet, kan være visuelt utiltrekkende og kan ha en tendens til å falle av, særlig under hard fysisk trening. Oral administrasjon produserer upassende testosteronnivåer og uforutsigbare absorpsjonsmønstre mellom individer. Videre, siden leveren metaboliserer preparatet, er det en risiko for levertoksisitet for ikke å nevne første gangs metabolisme.
Nylig har en 1 % testosterongel blitt godkjent for bruk i menn, og tilveiebringer doseringsfleksibilitet med minimal hudirritasjon. Denne gelen er tilgjengelig i USA under varemerket AndroGel<®>fra Unimed Pharmaceuticals, Inc., Deerfield, Ill, a SolvayPharmaceuticals, Inc. Co., Marietta, GA 30062.
Sammensetning av AndroGel<®>:
* tilsvarende til 67 g av absolutt etanol.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer testosteroninneholdende farmasøytiske sammensetninger og geler, og metoder for bruk av disse. Mer spesielt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen testosteroninneholdende hydroalkoholisk/alkoholisk farmasøytiske sammensetninger og geler, egnet for topisk og transdermal applikasjon, hvori nevnte sammensetning inneholder propylenglykol. I tillegg til å oppnå en svært effektivt testosteronlevering, er sammensetningene ifølge oppfinnelsen estetisk svært attraktive. Propylenglykol ble vist å være en svært potent gjennomtrengningsforsterker eller i kombinasjon med andre gjennomtrengningsforterkere, f.eks. med isopropylmyristat.
Den foreliggende oppfinnelsen angår en farmasøytisk sammensetning omfattende testosteron, minst én C2-C6-alkohol, minst ett geldannende middel, minst én gjennomtrengningsforsterker og vann.
Nevnte farmasøytiske sammensetning kan bli laget i ulike former, f.eks. en gel, en løsning, en krem, en lotion, en spray, en salve, en aerosol. Fortrinnsvis er nevnte farmasøytiske sammensetning en gel.
Betegnelsen ”testosteron” som brukt heretter refererer ikke bare til testosteron som sådan, men også til dets enantiomere, isomere, tautomere, salter, chelater, estere, amider, derivater og pro-legemidler og forløpere derav, f.eks. DHT (dihydrotestosteron), 17-metyltestosteron, 17[alfa]-metyl-testosteron-3-syklopentylenoleter, testosteronenantat, testosteroncypionat, testosteronundekanoat, testosteronsyklodekstrin, testosteronbuciklat. Ifølge oppfinnelsen kan testosteron være av naturlig opprinnelse, eller resultat fra en halvsyntestisk eller synteseprosess.
C2-C6-alkoholer er kjent i fagområdet. Slike alkoholer omfatter etanol, propanol, isopropanol (propan-2-ol), n-propanol (propan-1-ol), butanol, butan-1-ol, butan-2-ol, ter-butanol, pentanoler, heksanoler. Etanol er foretrukket, siden den bidrar effektivt mot den transdermale gjennomgangen av testosteron ved å fordampe raskt i kontakt med huden.
Geldannende midler er kjent på fagområdet. Betegnelsen ”geldannende midler” refererer vanligvis til en forbindelse muligens av polymer natur, som har kapasitet til å gele i kontakt med et spesifikt løsningsmiddel, f.eks. vann. Geldannende midler gjør det mulig å øke viskositeten av de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen, men kan også virke som alkaliseringsmidler. Eksempler på geldannende midler inkluderer anione polymerer slik som akrylsyrebaserte polymerer (inkludert polyakrylsyrepolymerer, f.eks. CARBOPOL<®>av B.F.
Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division of Cleveland, Ohio), cellulosederivater, poloksamerer og poloksaminer, mer presist, karbomerer eller akrylsyrebaserte polymerer f.eks. Carbopol<®>eller 940, 981 eller 941, 1382 eller 1382, 5984, 2984, 934 eller 934P (Carbopol<®>er vanligvis polymerer av akrylsyre kryssbundet med allylsukrose eller allylpentaerytritol), Pemulen TR1<®>eller TR2<®>, Ultrez, Synthalen CR, osv.), cellulosederivater slik som etylcelluloser, hydroksypropylcelluloser, hydroksyetylcelluloser, hydroksypropylmetylcelluloser (HPMC), karboksymetylcelluloser (CMC), osv., poloksamerer eller polyetylenpolypropylenkopolymerer slik som Lutrol<®>grad 68 eller 127, poloksamerer og andre geldannende midler slik som chitosan, dekstran, pektin og naturlige gummier. Alle disse gelatineringsmidlene, alene eller i kombinasjon, kan bli brukt i den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen. Nevnte geldannende middel kan bli valgt ved å ta hensyn til pH av sammensetningen ifølge oppfinnelsen og den ønskede viskositeten.
Hydroksypropylcellulose, Carbopol<®>980 og Lutrol<®>er særlig foretrukket i sammenheng med foreliggende oppfinnelse.
Gjennomtrengningsforsterkere er også kjent i fagområdet. En gjennomtrengningsforsterker er vanligvis et middel kjent for å akselerere leveringen av legemidlet eller aktive prinsipper gjennom huden. Disse midlene har også blitt referert til som gjennomtrengningsakseleratorer, adjuvanser, og absorpsjonsfremmere. Denne klassen av midler inkluderer de med ulike virkningsmekanismer inkludert de som har funksjonen av å forbedre løseligheten og diffunderbarheten av legemidlet, og de som forbedrer transdermal absorpsjon ved å endre evnen av stratum corneum til å bibeholde fuktighet, mykgjør huden, forbedrer hudens permeabilitet, virker som gjennomtrengningsassistenter eller hårfollikkelåpnere eller temporært endrer tilstanden til huden slik som grenseflaten.
Med mindre annet er angitt refererer prosent (%) til mengden ved vekt basert på totalvekten av sammensetningen.
Ifølge ett aspekt omfatter nevnte farmasøytiske sammensetning 0,5-5,0 % (vekt/vek), fortrinnsvis 0,5-2,5 % (vekt/vekt), mer foretrukket 0,6-2,0 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 0,7-1,5 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 0,75-1,25 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 0,8-1,2 % (vekt/vekt), og enda mer foretrukket 0,9-1,1 % (vekt/vekt) mest foretrukket omkring 1,0 % (vekt/vekt) av testosteron.
Ifølge et annet aspekt ved oppfinnelsen omfatter nevnte farmasøytiske sammensetninger 0,5-5,0 % (vekt/vekt), foretrukket 0,5-2,5 % (vekt/vekt), mer foretrukket 0,75-2,25 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 0,9-2,0 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 1,0-1,8 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 1,25-1,75 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 1,3-1,6 % (vekt/vekt), mest foretrukket omtrent 1,5 % (vekt/vekt) av testosteron.
Ifølge et annet aspekt omfatter nevnte farmasøytiske sammensetning 40,0-75,0 5 (vekt/vekt), fortrinnsvis 40,0-70,0 % (vekt/vekt), mer foretrukket 45,0-65,0 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 50,0-60,0 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 52,0-58,0 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 53,0-57,0 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 54,0-56,0 % (vekt/vekt), mest foretrukket omkring 56 % (vekt/vekt) av minst én C2-C6 alkohol.
Ifølge et annet aspekt ved oppfinnelsen er nevnte C2-C6 alkohol valgt fra gruppen bestående av etanol, propan-1-ol og propan-2-ol, og blandinger derav. Fortrinnsvis er nevnte C2-C6 alkohol etanol.
Ifølge et annet aspekt ved oppfinnelsen omfatter nevnte farmasøytiske sammensetning 0,1-5,0 % (vekt/vekt), fortrinnsvis 0,15-4,5 % (vekt/vekt), mer foretrukket 0,2-4,0 % (vekt/vekt) enda mer foretrukket 0,25-3,5 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 0,3-3,0 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 0,4-2,5 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 0,5-2,0 % (vekt/vekt), mest foretrukket omkring 0,5-1,0 % (vekt/vekt) av minst ett geldannende middel.
Ifølge et annet aspekt ved oppfinnelse er nevnte geldannende middel valgt fra gruppen bestående av akrylsyrebaserte polymerer, inkludert cellulosisk, inkludert celluloseestere og derivater (cellulosederivater slik som etylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), karboksymetylcellulose (CMC), osv.), karbomerer slik som Carbopol<�>polymerer, f.eks. Carbopol<®>980 eller 940, 981 eller 941, 1382 eller 1382, 5984, 2984, 934 eller 934P, Pemulen Tri1<®>eller TR2<®>, Ultrez, Synthalen CR, osv., poloksaminer, poloksamerer eller polyetylen-polypropylenkopolymerer slik som Lutrol<®>grad 68 eller 127, poloksaminer eller andre geldannende midler slik som chitosan, dekstran, pektin og naturlige gummier og blandinger derav.
Ifølge et annet aspekt ved oppfinnelsen omfatter nevnte farmasøytiske sammensetning 0,1-5,0 % (vekt/vekt), fortrinnsvis 0,15-4,5 % (vekt/vekt), mer foretrukket 0,2-4,0 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 0,3-3,5 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 0,4-3,0 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 0,5-2,5 % (vekt/vekt), mest foretrukket 0,5-2,0 % (vekt/vekt) av propylenglykol. Fordelaktig ifølge oppfinnelsen, for testosteroninnholdet og sammensetninger av oppfinnelsen, ble propylenglykol funnet å være svært effektiv og kompatibel gjennomtrengningsforsterker. I tillegg fører bruken av propylenglykol ifølge oppfinnelsen til farmasøytiske sammensetninger som har et svært attraktivt utseende. De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen er svært transparente, visuelt attraktive og har svært behagelig tekstur, som forbedrer bruken hos en pasient. I tillegg krever de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen lavere alkoholinnhold. Videre er sammensetningene ifølge oppfinnelsen svært stabile og propylenglykol har vist å være kompatibel med standard nøytralisering, f.eks. trietanolamin. Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan inkludere flere gjennomtrengningsforsterkere.
Ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfatter nevnte farmasøytiske sammensetning eventuelt videre vann.
I én utforming tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning omfattende:
- 0,5-5,0 % (vekt/vekt) testosteron,
- 40,0-75,0 % (vekt/vekt) av minst én C2-C6 alkohol,
- 0,1-5,0 % (vekt/vekt) av minst ett geldannende middel,
- 0,1-5,0 % (vekt/vekt) propylenglykol,
- eventuelt, vann.
I en annen utforming tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning omfattende:
- 0,75-1,25 % (vekt/vekt) testosteron,
- 50,0-70,0 % (vekt/vekt) av minst én C2-C6 alkohol,
- 0,1-4,0 % (vekt/vekt) av minst ett geldannende middel,
- 0,2-4,0 % (vekt/vekt) propylenglykol,
- eventuelt vann.
I en annen utforming tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning omfattende:
- 0,8-1,2 % (vekt/vekt) testosteron,
- 50,0-70,0 % (vekt/vekt) av minst én C2-C6 alkohol,
- 0,1-3,0 % (vekt/vekt) av minst ett geldannende middel,
- 0,3-3,0 % (vekt/vekt) propylenglykol.
- eventuelt vann.
I en annen utforming tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning omfattende:
- 0,9-1,1 % (vekt/vekt) testosteron,
- 50,0-70,0 % (vekt/vekt) av minst én C2-C6 alkohol,
- 0,1-2,5 % (vekt/vekt) av minst ett geldannende middel,
- 0,4-2,5 % (vekt/vekt) propylenglykol,
- eventuelt vann.
I en annen utforming tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning omfattende:
- ca. 1,0 % (vekt/vekt) testosteron,
- 50,0-70,0 (vekt/vekt) av minst én C2-C6 alkohol,
- 0,1-2,5 % (vekt/vekt) av minst ett geldannende middel,
- 0,4-2,5 % (vekt/vekt) propylenglykol,
- eventuelt vann.
I en annen utforming tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning omfattende:
- 1,0-2,0 % (vekt/vekt) testosteron,
- 50,0-75,0 % (vekt/vekt) av minst én C2-C6 alkohol,
- 0,1-5,0 % (vekt/vekt) av minst ett geldannende middel,
- 0,1-5,0 % (vekt/vekt) propylenglykol,
- eventuelt vann.
I en annen utforming tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning omfattende:
- 1,25-1,75 % (vekt/vekt) testosteron,
- 50,0-70,0 % (vekt/vekt) av minst én C2-C6 alkohol,
- 0,1-4,0 % (vekt/vekt) av minst ett geldannende middel,
- 0,2-0,4 % (vekt/vekt) propylenglykol,
- eventuelt vann.
I en annen utforming tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning omfattende:
- 1,4-1,6 % (vekt/vekt) testosteron,
- 50,0-70,0 % (vekt/vekt) av minst én C2-C6 alkohol,
- 0,1-3,0 % (vekt/vekt) av minst ett geldannende middel,
- 0,3-3,0 % (vekt/vekt) propylenglykol,
- eventuelt vann.
I en annen utforming tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning omfattende:
- ca. 1,5 % (vekt/vekt) testosteron,
- 50,0-70,0 % (vekt/vekt) av minst én C2-C6 alkohol,
- 0,1-2,5 % (vekt/vekt) av minst ett geldannende middel,
- 0,4-2,5 % (vekt/vekt) propylenglykol,
- eventuelt vann.
Nevnte farmasøytiske sammensetning er egnet for kontrollert transdermal levering av testosteron. Således kan nevnte farmasøytiske sammensetning bli autoadministrert av pasienten han/hun selv, og krever ikke tilstedeværelsen av en lege under administrasjon. Også, administrasjonen krever ikke kirurgi eller injeksjoner.
Fordelaktig ifølge oppfinnelsen virker propylenglykol som en svært potent gjennomtrengningsforsterker for testosteron, særlig i kombinasjon med testosterondoser og geldannende midler av foreliggende sammensetning.
I et annet aspekt omfatter den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen videre en base. Fordelaktig er nevnte base farmasøytisk akseptabel, og er fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av trietanolamin, natriumhydroksid, ammoniumhydroksid, kaliumhydroksid, arginin, aminometylpropanol eller trometamin, og blandinger derav. Der pH’en av nevnte farmasøytiske sammensetning ikke er optimalisert for transdermal administrasjon, f.eks. hvor nevnte geldannende middel omfatter minst én akrylsyrebasert polymer, bidrar nevnte base til nøytralisering av nevnte farmasøytiske sammensetning for topisk applikasjon på menneskehud. Videre tillater nevnte base (nøytraliserer) optimal svelling av polymerkjedene under nøytraliseringen av ladningene og dannelsen av polymersalter. Særlig når nevnte geldannende middel omfatter en akrylsyrebasert polymer, omfatter nevnte base fortrinnsvis trietanolamin. Den tillater også en optimal viskositet å bli oppnådd i den farmasøytiske sammensetning ifølge oppfinnelsen. Fagpersonen på området vil vite å velge en egnet mengde av nevnte base i sammensetningen, særlig med hensyn til karakteren av nevnte geldannende middel tilstede deri, og alkoholinnholdet av sammensetningen, for å oppnå det ønskede slutt-pH i sammensetningen. F.eks., med karbomere og/eller hvis det er et høyt alkoholinnhold, kan man bruke trometamin og/eller NaOH som en base, i mengder valgt for å oppnå en ønsket slutt-pH i sammensetningen. Alternativt, i én utforming omfatter den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen 0,1-5,0 % (vekt/vekt), fortrinnsvis 0,15-4,5 % (vekt/vekt), mer foretrukket 0,2-4,0 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 0,25-3,5 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 0,3-3,0 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 0,4-2,5 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 0,5-2,0 % (vekt/vekt), mest foretrukket 0,5-1,0 % (vekt/vekt) av trietanolamin.
Fortrinnsvis vil pH’en av den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen være mellom 2 og 9, fortrinnsvis mellom 3 og 8 og enda mer foretrukket mellom 3 og 7. I et annet aspekt ved oppfinnelsen omfatter nevnte farmasøytiske sammensetning videre isopropylmyristat. Fordelaktig ifølge oppfinnelsen ble det uventet vist at tilsetning av isopropylmyristat fører til markert forbedrede resultater når brukt i sammenheng med propylenglykol som en videre gjennomtregningsforsterker. Fortrinnsvis omfatter nevnte farmasøytiske sammensetning 0,05-5 % (vekt/vekt), mer foretrukket 0,1-4,0 % (vekt/vekt), mer foretrukket 0,15-3,0 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 0,25-2,5 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 0,25-2,0 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 0,25-1,5 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket 0,25-1,0 % (vekt/vekt), mest foretrukket 0,5-0,75 % (vekt/vekt) av isopropylmyristat.
I én utforming tilveiebringer følgelig den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning omfattende:
- 0,5-5,0 % (vekt/vekt) testosteron,
- 40,0-75,0 % (vekt/vekt) av minst én C2-C6 alkohol,
- 0,1-5,0 % (vekt/vekt) av minst ett geldannende middel,
- 0,1-5,0 % (vekt/vekt) propylenglykol,
- 0,1-4,0 % (vekt/vekt) isopropylmyristat,
- eventuelt vann.
I en annen utforming tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning omfattende:
- 0,75-1,25 % (vekt/vekt) testosteron,
- 50,0-70,0 % (vekt/vekt) av minst én C2-C6 alkohol,
- 0,1-4,0 % (vekt/vekt) av minst ett geldannende middel,
- 0,2-4,0 % (vekt/vekt) propylenglykol,
- 0,15-2,0 % (vekt/vekt) isopropylmyristat,
- eventuelt vann.
I en annen utforming tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning omfattende:
- 0,8-1,2 % (vekt/vekt) testosteron,
- 50,0-70,0 % (vekt/vekt) av minst én C2-C6 alkohol,
- 0,1-3,0 % (vekt/vekt) av minst ett geldannende middel,
- 0,3-3,0 % (vekt/vekt) propylenglykol,
- 0,35-1,50 % (vekt/vekt) isopropylmyristat,
- eventuelt vann.
I en annen utforming tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning omfattende:
- 0,9-1,1 % (vekt/vekt) testosteron,
- 50,0-70,0 % (vekt/vekt) av minst én C2-C6 alkohol,
- 0,1-2,5 % (vekt/vekt) av minst ett geldannende middel,
- 0,4-2,5 % (vekt/vekt) propylenglykol,
- 0,4-1,0 % (vekt/vekt) isopropylmyristat,
- eventuelt vann.
I en annen utforming tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning omfattende:
- ca. 1,0 % (vekt/vekt) testosteron,
- 50,0-70,0 % (vekt/vekt) av minst én C2-C6 alkohol,
- 0,1-2,5 % (vekt/vekt) av minst ett geldannende middel,
- 0,4-2,5 % (vekt/vekt) propylenglykol,
- ca. 0,5 % (vekt/vekt) isopropylmyristat,
- eventuelt vann.
I en annen utforming tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning omfattende:
- 0,1-2,0 % (vekt/vekt) testosteron,
- 50,0-75,0 % (vekt/vekt) av minst én C2-C6 alkohol,
- 0,1-5,0 % (vekt/vekt) av minst ett geldannende middel,
- 0,1-5,0 % (vekt/vekt) propylenglykol,
- 0,1-4,0 % (vekt/vekt) isopropylmyristat,
- eventuelt vann.
I en annen utforming tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning omfattende:
- 1,25-1,75 % (vekt/vekt) testosteron,
- 50,0-70,0 % (vekt/vekt) av minst én C2-C6 alkohol,
- 0,1-4,0 % (vekt/vekt) av minst ett geldannende middel,
- 0,2-4,0 % (vekt/vekt) propylenglykol,
- 0,15-2,0 % (vekt/vekt) isopropylmyristat,
- eventuelt vann.
I en annen utforming tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning omfattende:
- 1,4-1,6 % (vekt/vekt) testosteron,
- 50,0-70,0 % (vekt/vekt) av minst én C2-C6 alkohol,
- 0,3-3,0 % (vekt/vekt) av minst ett geldannende middel,
- 0,35-1,5 % (vekt/vekt) propylenglykol,
- 0,15-2,0 % (vekt/vekt) isopropylmyristat,
- eventuelt vann.
I en annen utforming tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning omfattende:
- ca. 1,5 % (vekt/vekt) testosteron,
- 50,0-70,0 % (vekt/vekt) av minst én C2-C6 alkohol,
- 0,1-2,5 % (vekt/vekt) av minst ett geldannende middel,
- 0,4-2,5 % (vekt/vekt) propylenglykol,
- 0,4-1,0 % (vekt/vekt) isopropylmyristat,
- eventuelt vann.
I tillegg kan nevnte farmasøytiske sammensetning omfatte vanlige farmasøytiske tilsetninger, inkludert salt(er), mykgjøringsmiddel(midler), stabilisator(er), antimikrobielle midler, duft, og/eller drivmiddel(drivmidler). Nevnte farmasøytiske sammensetning kan også inkludere minst én videre aktiv ingrediens, f.eks. et annet hormon.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en gel anvendelig for transdermal eller transkutan levering omfattende nevnte farmasøytiske sammensetning ifølge oppfinnelsen. Således er oppfinnelsen også rettet mot en testosteroninneholdende hydroalkoholisk gel. Ifølge en annen utforming tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en doseringspakke, enhetsdosepakke eller multippeldosepakke inneholdende nevnte farmasøytiske sammensetning eller nevnte hydroalkoholiske gel. Fordelaktig gjør slik foredling av nevnte farmasøytiske sammensetning applikasjon lettere for en pasient. Således kan disse formene for pakning reflektere applikasjonsplanleggingen, f.eks. daglig eller ukentlig administrasjon.
Ifølge en annen utforming tilveiebringes det en dispenser, f.eks. med håndpumpe eller ventil, inneholdende nevnte farmasøytiske sammensetning eller nevnte hydroalkoholiske gel. Slike dispensere tillater fleksibilitet i administrasjonsdoseringen, som en funksjon av mengden av sammensetning som skal påføres.
Ifølge én utforming kan nevnte pakninger eller dispensere bli fulgt med en melding som gir instruksjon for bruken derav.
De farmasøytiske sammensetningene, gelene, pakningene og beholderne ifølge oppfinnelsen er brukbare for behandling av testosteronmangel, og behandling og/eller forhindring av testosteronmangelrelaterte tilstander og/eller lidelser.
Betegnelsen ”behandle” eller ”behandling” som brukt heri refererer til enhver behandling av en pattedyrtilstand, lidelse eller sykdom assosiert med en depressiv lidelse, og inkluderer, men er ikke begrenset til, å forhindre tilstanden, lidelsen eller sykdommen fra å oppstå i et individ som kan være predisponert for tilstanden, lidelsen eller sykdommen, men som ikke ennå har blitt diagnostisert å ha tilstanden, lidelsen eller sykdommen, inhibere tilstanden, lidelsen eller sykdommen f.eks. stanse utviklingen av tilstanden, lidelsen eller sykdommen, lindre tilstanden, lidelsen eller sykdommen f.eks., å forårsake regresjon av tilstanden, lidelsen eller sykdommen, eller lindre tilstanden forårsaket av sykdommen eller lidelsen, f.eks. stoppe symptomene av sykdommen eller lidelsen.
Betegnelsen ”forhindre” eller ”forhindring” i forhold til en tilstand, lidelse eller sykdom, betyr at ingen tilstand, lidelse eller sykdom utvikles dersom ingen har oppstått, eller ingen videre tilstand, lidelse eller sykdom utvikles dersom der hadde allerede blitt utvikling av tilstanden, lidelsen eller sykdommen.
Som brukt heri refererer testosteronmangel til lavere serumnivåer av fri testosteron i et individ sammenlignet med det midlere serumnivå for friske individer på samme alder. F.eks., produserer normalt menstruerende kvinner omtrentlig 300 μg av testosteron pr. dag. Det totale serumtestosteronnivået er vanligvis i området fra omkring 20 ng/dl til omkring 80 ng/dl, gjennomsnittelig omkring 40 ng/dl. I friske unge kvinner, f.eks., er midlere frie testosteronnivåer vanligvis omkring 3,6 pg/ml). Flere faktorer kan imidlertid influere både totalt og fri testosteronserumnivåer. F.eks. i kvinner som har regulær eggløsning er det en liten men signifikant økning i plasmatestosteronnivår under den midterste tredjedelen av menstruasjonssyklusen. Imidlertid er midlere testosteronnivåer (1,2 nmol/l eller 33 ng/dl) og midlere fri testosteronnivåer (12,8 pmol/l eller 3,6 pg/ml) under de luteale og follikulære fasene er ikke signifikant forskjellig. I tillegg synker testosteronproduksjonen kontinuerlig etter 30 års alderen, slik at serumtestosteronnivåene i en 60 år gammel kvinne bare er 50 % av nivåene i en ung 30 år gammel kvinne. Selv om den prosentvise andelen av fri testosteron vanligvis ikke varierer med alderen har en absolutt senkning i fritt testosteron blitt observert. Denne senkningen skjer ikke plutselig ved menopause, men oppstår i stedet gradvis og kontinuerlig som et resultat av aldersrelatert minking i både binyre og eggstokk androgen produksjon. Således begynner kvinner å oppleve symptomer assosiert med menopause i årene rett forut for pre-menopausen. Senkningen i testosteron følgende menopausen resulterer fra kombinasjon av eggstokksvikt, minkende nyresekresjon og perifer konversjon. Også etter f.eks. fjerning av eggstokkene minker
testosteronkonsentrasjoner med omkring 50 %. Diagnose av testosteronmangel er kjent for den gjennomsnittelige legen som praktiserer på det relevante området innenfor medisinen.
De farmasøytiske sammensetningene og gelene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er også anvendelige for å behandle en rekke av fysiologiske og psykologiske parametere og/eller tilstander assosiert med testosteronmangel i en mann eller en kvinne. F.eks. er de farmasøytiske sammensetningene og gelene ifølge den foreliggende oppfinnelsen anvendelige for:
- økende libido og forbedret seksuell nytelse og/eller å behandle seksuell dysfunksjon, normalisere hypogonadisme,
- øke benmineraltetthet og relaterte markører, øke mager kroppsmasse og senke fet kroppsmasse, forbedre muskelmasse og ytelse,
- normalisere glukosenivåer, forbedre diabetisk retinopati så vel som å senke insulinbehovet til diabetiske individer, behandle, forhindre eller redusere begynnende katarakt,
- behandle, forhindre eller redusere begynnelsen av kardiovaskulære sykdommer, inkludert normalisere hypertensjon og behandle fedme, normalisere kolesterolnivåer, normalisere unormale elektrokardiogrammer i individer og behandle, forhindre eller redusere vasomotoriske symptomer,
- forhindre human immunodeffisient virussyndrom,
- forhindre osteoporose, osteopeni, vaginal tørrhet, og fortynning av vaginalveggen, lindre menopausale symptomer og hetetokter, behandling av premenstruelt syndrom,
- behandle, forhindre eller redusere begynnelsen av Alzheimers sykdom, demens,
- forbedre kognisjon, forbedre humør og selvtillitt, behandle og/eller forhindre depressive lidelser, behandle, forhindre eller redusere kognitiv dysfunksjon,
- behandle autoimmune sykdommer.
De foreliggende farmasøytiske sammensetningene og gelene kan også bli brukt i kombinasjonsterapi med et annet hormon eller steroid, eller et farmasøytisk middel som øker testosteronnivåene i et individ, eller et østrogent hormon, eller et annet farmasøytisk middel slik som f.eks. et antidepressivt middel.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning, f.eks. i form av en gel eller en løsning, ifølge oppfinnelsen.
I ett aspekt omfatter nevnte fremgangsmåte trinnet av å oppløse testosteron, ved omrøring, i et løsningsmiddel av minst én C2-C6 alkohol og minst én gjennomtrengningsforsterker (f.eks. propylenglykol, og/eller isopropylmyristat).
I et annet aspekt omfatter nevnte fremgangsmåte trinnet av å tilsette vann, med omrøring, til blandingen er oppnådd.
Der fremstillingen av en gel er ønsket blir minst ett geldannende middel slik som Carbopol<®>tilsatt til blandingen med omrøring.
Eventuelt blir en base/nøytraliserer slik som trietanolamin tilsatt blandingen med omrøring.
I et annet aspekt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning eller en gel ifølge oppfinnelsen omfattende trinnene av:
- fremstille en blanding inneholdende minst én C2-C6 alkohol,
- minst én gjennomtrengningsforsterker (eksempelvis propylenglykol, og/eller isopropylmyristat) og testosteron,
- eventuelt å tilsette vann, og blande,
- eventuelt tilsette et geldannende middel til denne blandingen, og blande, - eventuelt å tilsette en base, og blande igjen.
I et annet aspekt angår oppfinnelsen også anvendelsen av gelen eller løsningen ifølge oppfinnelsen for fremstillingen av et medisinsk produkt for transdermal applikasjon for behandlingen av en fysiologisk tilstand assosiert med en androgen/testosteronmangel.
I et annet aspekt angår den foreliggende oppfinnelsen en metode for behandling.
I én utforming omfatter nevnte metode trinnet av å administrere testosteron, til et individ i behov derav.
Ifølge ett aspekt blir den farmasøytiske sammensetningen eller gelen ifølge foreliggende oppfinnelse påført en sunn hud, f.eks. på skulderen, eller til den ytre delen av armen, låret eller leggen.
For å måle eller bestemme mengden av testosteron som skal leveres til individet i behov derav, kan serumtestosteronkonsentrasjoner bli målt ved hjelp av standardanalyseteknikker.
Derfra ville en fagperson på området vite hvordan mengden av sammensetningen som skal administreres skal bestemmes avhengig av den eksakte testosterondoseringen av nevnte farmasøytiske sammensetning.
Vanligvis er den vanlige daglige dosen av den farmasøytiske sammensetningen i form av en gel eller en løsning ifølge oppfinnelsen mellom 2,5 g eller 5 g av formuleringen pr. dag.
Fordelene med oppfinnelsen vil være innlysende fra de følgende eksempler, som er gitt under kun som illustrasjoner, og er ikke begrensende.
Fagpersonen på området vil forstå at den foreliggende oppfinnelsen kan omfatte ethvert antall av foretrukne trekk beskrevet over.
Alle referanser nevnt heri er herved inkorporert ved referanse i deres helhet. Andre utforminger av den foreliggende oppfinnelsen er ikke presentert her som er åpenbare for fagpersonen på området og således er innenfor omfanget og ånden av foreliggende oppfinnelse. Praktiseringen av den foreliggende oppfinnelsen vil anvende, med mindre annet er indikert, konvensjonelle teknikker av farmakologi og farmasøytika, som alle er innenfor fagområdet.
Eksempler
Eksempel 1
Studier av transkutan levering av testosterongelformuleringer ble utført på dyr og menneskehud ved hjelp av radiomerket (<14>C) testosteron og væskescintillasjonstitrering. Disse studiene gir tilgang til kinetiske parametere (frigivelsesmengde etter 24 timer og fluks). To aspekter ble undersøkt:
- fysisk-kjemiske studier (testosteronløselighet og gelviskositet)
- transkutan levering (innvirkning av testosteronkonsentrasjon, karakter av geldannende middel, tilstedeværelse av gjennomtrengningsforsterker)
Materialer og metoder
1. Materialer
Kjemikalier
Testosteron (Fluka)
<14>C testosteron (Amersham)
Geldannende midler
Carbopol<®>934P (Carb. 934P) (Polyplastic)
Carbopol<®>980 (Carb. 980) (Lot 4419, Laboratories Besins Iscovesco)
Klucel<®>
Nøytraliserer
Trietanolamin (lot 4343, Laboratories Besins Iscovesco)
Gjennomtrengningsforsterkere
Transcutanol (Gattefossé)
Oljesyre (OA) (Prolabo)
Propylenglykol (PG) (Gattefossé)
Propylenglykoldipelargonat (PGDP) (Gattefossé)
Dyrehudmodell
Hann nakenrotte, 5 uker
Menneskehudmodell
Biopsier fra abdominal plastisk kirurgi, hvit hunn, 35 år gammel
2. Fremstilling av radiomerkede testosterongeler
Gelatineringsmidlet (polymer) blir svellet over natten i den nødvendige mengden av vann. Merket og ikke merket testosteron blir oppløst i etanol, muligens med gjennomtrengningsforsterker. De vandige og alkoholiske fasene blir blandet, så nøytralisert med trietanolamin. Blanding blir utført med en spatel inntil perfekt homogenitet er oppnådd. 17 formuleringer ble evaluert for transkutan levering. Sammensetningen derav er gitt i tabellen under (i prosent vekt basert på total vekt av formulering). Formuleringene 13 og 14 korresponderer til ikke-gelede løsninger.
Tabell 1
(Carb, = Carbopol<®>)
3. Dermal gjennomtrengende kinetisk protokoll
3.1 Dermal gjennomtrengende celle
Statiske fluksceller omfattende to ulike kamre ble anvendt (fig. 1). En øvre sylindrisk (seksjon: 2,54 cm<2>) donorkammer 1 tillater applikasjonen av en formulering (enten løsning eller topisk form) på huden 2. Dette øvre kammeret 1 er satt sammen med det lavere kammeret 4 med en metallring.
Et lavere mottakende kammer 4 (gjennomsnittlig volum 10 ml) har en øvre åpning av 2,54 cm<2>også. En lateral shunt 5, utstyrt med nål og katetersystem, tillater prøvetaking. Homogenisering av mediet i dette lavere kammeret er oppnådd med en magnetisk rører 3. (Se fig.1).
3.2 Biologisk membran
Dyrehud
Hudbiopsier fra hann nakenrottehud (IOPS-rotter, 5 uker) ble samlet på magenivå. Fettvev lokalisert på den indre overflaten ble fjernet og huden ble kuttet for å oppnå prøver med areal større enn 2,54 cm<2>. Hver prøve blir festet til det lavere kammeret med hudens ytre overflate oppovervendt.
Menneskehud
Eksperimenter ble utført på en kirurgisk plastisk samlet på abdominalt nivå fra en hvit 35 år gammel hunn. Prøver blir brukt straks etter innsamling og dermatomert på en tykkelse av omkring 250 μm.
3.3 Undersøkelsesprotokoll
De to kamrene 1, 4 av den dermalgjennomtrengende cellen blir satt sammen med hudfragment 2. Det mottakende kammeret 4 blir fylt med et nøyaktig målt volum av 0,5 % albuminløsning. Cellen blir så plassert i 15 timer i et termostatisk bad ved 37<o>C på en omrøringsplattform for å oppnå likevekt mellom huden og det mottakende medium.
Kinetikken starter etter påføring av formuleringen på huden 2. Applikasjon er omkring 20 mg på 2,54 cm<2>av hud. Over en periode på 24 timer, blir 2 ml prøver tatt ut fra det mottakende kammeret 4 på jevnt fordelte tidspunkter, og 2 ml fersk albuminløsning blir straks tilsatt til kammeret for å opprettholde dets volum konstant. For hver formulering, blir 5 gjennomtrengningsceller brukt. Etter kaldlagring blir prøvene titrert ved væskescintillering.
4.<14>C testosterontitrering
Prøvene blir delt i to 1 ml fraksjoner til hvilket 4 ml scintillasjonsvæske (Pico Fluor 40<®>) blir tilsatt, målingstiden er 5 min.
Prøver blir så titrert med væskescintillering ved hjelp av et β-spektrometer (Beckman). For scintillasjon, fører quenching til en minkende deteksjonseffektivitet, som blir nøyaktig evaluert ved å etablere en kalibreringskurve benevnt quenchingkurve. For hver prøve blir målingsutbyttet avhengig av quenching beregnet ved hjelp av en ekstern standardkilde og den aktuelle radioaktiviteten blir bestemt.
Resultater
1. Testosteronløselighet
En kjent mengde av løsningsmiddel (2 ml) blir rørt ved 37<o>C i en lukket Erlenmeyer. Startende med en kjent mengde av testosteron, blir fraksjoner progressivt tilsatt. Den gjenværende mengden av testosteron blir veid for å bestemme mengden i Erlenmeyeren (ved differanse).
Testosteronløselighet ved 37<o>C i vann/etanolblandinger og ulike gjennomtrengningsforsterkere slik som propylenglykol (PG), oljesyre (OA), propylenglykoldipelargonat (PGDP), transkutol blir bestemt ved tilvekstmetoden.
Tabell 2
Testosteronløselighet i ulike vehikler
Testosteronløselighet er også vurdert som en funksjon av etanolinnhold.
Tabell 3
Testosteronløselighet i vann/etanolblandinger
Se plott i fig. 2.
2. Gelviskositet
Gelrehologi ble karakterisert med en Carri-Med kontrollert belastningsrehometer, målingsgeometri: plan/plan, diameter 2 cm, spalte 1 mm, temperatur 20<o>C.
Rehogrammer ble plottet i flyt følgende en definert skjærsyklus som følger:
- oppfase: økende belastning fra 0-300 N/m<2>i 2 min.,
- platå: konstant belastning 300 N/m<2>i 1 min.,
- nedfase: avtagende belastning fra 300 N/m<2>til 0 i 2 min.
Alle geler hadde en skjærmykning (pseodoplastisk) oppførsel, uten noen hysteresesyklus.
To rheologiske studier ble utført:
- innvirkning av etanolinnhold på Carbopol<®>934 gelviskositet
- innvirkning av polymerinnhold på Carbopol<®>980 gelviskositet.
2.1 Carbopol<®>934P hydroalkoholisk gelviskositet
Innvirkningen av etanolinnhold på Carbopol<®>hydroalkoholiske geler blir studert ved å variere fra 50 % til 70 % innholdet i 95 % etanol.
Tabell 4
Over 55 % etanol er viskositeten mindre, med en sterk variasjon som en funksjon av etanolinnhold. Viskositeten blir økt for 50 % etanol.
2.2 Carbopol<®>980 gelviskositet
Innvirkningen av polymerinnhold på hydroalkoholiske geler med 40 % etanol blir studert ved å variere Carbopol<®>980-innholdet fra 0,3 % til 0,7 %.
Viskositeter blir målt i platået under 300 N/m<2>belastning i 1 min.
Tabell 5
3. Dermal gjennomtrengelse av testosteronformuleringer på rottehud Dermal gjennomtrengning for formuleringer fra tabell 1 blir vurdert in vitro på rottehud. Formulering 25 kan ikke bli evaluert på grunn av heterogenitet (faseseparasjon). Resultater for frigitt mengde ved 24 timer, og frigitt hastighet ved 24 timer er gitt i tabellen under.
Tabell 6
Formuleringer 11-27: 8 mg/cm<2>blir deponert.
4. Testosterongjennomtrengning på menneskehud
Formuleringer 26 og 27 ble vurdert på menneskehud, sammen med formulering 15 som en referanse. Resultatene er detaljert under:
Formulering 26
Middelverdier for gjennomtrengningsparametere på 5 celler:
Gjennomsnittlig kinetisk plott er gitt på fig. 3.
Gjennomsnittlig fluks: 0,26 μg/cm<2>.t
Formulering 27
Middelverdier for gjennomtrengningsparametere på 5 celler:
Gjennomsnittlig kinetisk plott er gitt på fig. 4.
Gjennomsnittlig fluks: 0,39 μg/cm<2>.t
Formulering 15 (referanse)
Middelverdier for gjennomtrengningsparametere på 5 celler:
Gjennomsnittelig kinetisk plott er gitt på fig. 5.
Gjennomsnittelig fluks: 0,15 μg/cm<2>.t
Eksempel 2
Materialer og metoder
1. Materialer
[1, 2, 6, 7-<3>H] testosteron (Amersham Laboratories): MW = 295, løsning ved 1 mCi/ml (37 MBq/ml) i etanol, spesifikk aktivitet (99 Ci/mmol (3,66 TBq/mmol), dvs. 336 mCi/mg (lot 18).
Absolutt etanol Carlo Erba log V4N051154N
Materiale kontrollert av Laboratories Besins
Carbopol<®>980 lot 92010/4420
Carbopol<®>934 lot /3898
Testosteron lot 92039/4461
Isopropylmyristat lot 91169/5781
Trietanolamin (TEA) lot 304020/5721
Propylenglykol (PG)
Formuleringer som skal påføres hud: (i vekt for 100 g sluttformulering).
Formulering Testosteron Geldannende Absolutt Nøytralisator Propylenglykol Isopropylmiddel etanol myristat
Formuleringer blir fremstilt som følger:
Formulering 1:
1 g radiomerket gel blir fremstilt som følger.
- 100 μl (100 μCi) av radiomerket testosteronløsning (<3>H) blir tørket og resuspendert med:
- 595 mg av en løsning inneholdende 2,5 g testosteron i 57 g absolutt etanol, - 391,5 mg basisgel, oppnådd ved svelling av 1 g Carbopol<®>934 i 38,15 g vann, etter fullstendig svelling og før bruk, blir slimet homogenisert noen få sekunder med ultraturaks.
- 13,5 mg TEA.
Radioaktiv konsentrasjon i formuleringen: 100 μCi/g gel dvs.0,8 μCi og 200 μg testosteron for en ladning av 8 mg (omkring 10 μl) pr. celle av 1,77 cm<2>.
Formulering 2:
1 g av radiomerket gel blir fremstilt ifølge følgende protokoll:
- 100 μl (100 μCi) av den radiomerkede testosteronløsningen (<3>H) blir tørket og resuspendert med:
- 595 mg av en løsning inneholdende 1 g testosteron og 0,5 g PG i 58 g absolutt etanol,
- 393 mg basisgel, oppnådd ved å svelle 0,6 g Carbopol<®>980 i 38,7 g vann, etter fullstendig svelling og før bruk, blir slimet homogenisert noen få sekunder med ultraturaks.
- 12 mg av TEA halv fortynnet i vann.
Radioaktiv konsentrasjon av formulering: 100 μCi/g gel dvs.0,8 μCi og 80 μg testosteron for en ladning på 8 mg (omkring 10 μl) pr. celle.
Formulering 3:
1 g av radiomerket gel blir fremstilt ifølge følgende protokoll:
- 100 μl (100 μCi) av den radiomerkede testosteronløsningen (<3>H) blir tørket og resuspendert med:
- 595 mg av en løsning inneholdende 1 g testosteron og 0,5 g PG i 58 g absolutt etanol,
- 389 mg basisgel, oppnådd ved svelling av 0,8 g Carbopol<®>980 i 38,1 g vann, etter fullstendig svelling og før bruk, blir slimet homogenisert noen få sekunder med ultraturaks.
- 16 mg av TEA halv fortynnet i vann.
Radioaktiv konsentrasjon av formulering: 100 μCi/g gel dvs.0,8 μCi og 80 μg testosteron for en ladning på 8 mg (omkring 10 μl) pr. celle.
Formulering 4:
1 g av radiomerket gel blir fremstilt ifølge den følgende protokollen:
- 100 μl (100 μCi) av radiomerket testosteronløsningen (<3>H) blir tørket og resuspendert med:
- 685 mg av en løsning inneholdende 1 g testosteron og 0,5 g isopropylmyristat i 67 g absolutt etanol,
- 267,75 mg basisgel, oppnådd ved svelling av 0,9 g Carbopol<®>980 i 25,875 g vann, etter fullstendig svelling og før bruk blir slimet homogenisert noen få sekunder med ultraturaks,
- 47,25 mg av NaOH (0,1 M).
Radioaktiv konsentrasjon av formulering: 100 μCi/g gel dvs.0,8 μCi og 80 μg testosteron for en ladning på 8 mg (omkring 10 μl) pr. celle.
Formulering 5:
1 g av radiomerket gel blir fremstilt ifølge den følgende protokollen:
- 100 μl (100 μCi) av den radiomerkede testosteronløsningen (<3>H) blir tørket og resuspendert med:
- 685 mg av en løsning inneholdende 1 g testosteron og 0,5 g isopropylmyristat i 67 g absolutt etanol,
- 305 mg basisgel, oppnådd ved svelling av 0,5 g Carbopol<®>980 i 30 g vann, etter fullstendig svelling og før bruk blir slimet homogenisert noen få sekunder med ultraturaks,
- 10 mg av TEA halv fortynnet i vann.
Radioaktiv konsentrasjon av formulering: 100 μCi/g gel dvs.0,8 μCi og 80 μg testosteron for en ladning på 8 mg (omkring 10 μl) pr. celle.
3. Metoder
In vitro dermal absorpsjon:
Prinsipp
In vitro transdermal absorpsjon blir kvantitativt studert på human ventral dermatomerte biopsier plassert i en statisk diffusjonscelle (Franz-celle), som tilalter å kontakte dermis med en overlevelsesvæske (reseptorvæske) i hvilken absorpsjon gjennom hud kan bli dosert.
Celle
En dermal biopsi blir oppnådd horisontalt mellom to deler av cellen, således begrensende to kamre:
- ett epidermalt kammer er omfattet av en glassylinder, som har et nøyaktig definert areal på 1,77 cm<2>, plassert på oversiden av huden,
- det andre, dermal, påført til den lavere overflaten av huden omfatter et reservoar av fiksert volum som bærer en lateral oppsamlingsåpning.
De to elementene blir sammensatt via en klemme.
Det lavere kammeret (dermal) blir fylt med en overlevelsesvæske bestående av en natriumkloridløsning ved 9 g/l supplert med bovint serumalbumin ved 15 g/l. Ved hvert tidspunkt blir overlevelsesvæsken i sin helhet prøve tatt ut ved den laterale oppsamlingsåpningen og blir erstattet med fersk væske.
Den levere delen av cellen termostatstyrt ved 37<o>C. Homogenitet av temperaturen og innholdet i reseptorvæsken blir opprettholdt ved omrøring (magnetrører).
Den øvre del (epidermalkammeret) er åpent mot utsiden og eksponerer således epidermaloverflaten til luften i laboratoriet.
Fremstilling av humane ventral dermatomed huddermal biopsier:
Disse er prøver fra humant ventralhud fra plastisk kirurgi fra hvite donorer. Hud blir oppbevart ved -20<o>C før bruk. Vedhengende subdermalt fett blir fjernet med en skalpell, og hud blir brakt til en tykkelse på omkring 0,5 mm med en dermatom. For hver analyse, blir de ulike hudprøvene likt fordelt mellom seriene.
Generell protokoll
Franz-celler blir vanligvis installert dagen før ladning av formuleringen som skal studeres. Epidermalkammeret blir kontaktet med atmosfæren i laboratoriet, dermalkammeret blir termostatstyrt til 37<o>C og huden blir kontaktet med albuminert fysiologisk serum i omkring 17 timer. Under disse betingelsene blir huden høyhydrert.
10 μl løsning (omkring 8 μl, omkring 8 μCi) blir påført med en mikropipette på hele overflaten av epidermis begrenset av glassylinderen. Prøvetaking fra væsken inneholdt i dermalkammeret blir utført via den laterale oppsamlingsåpningen ved tidspunkter 2 timer, 4 timer, 6 timer, 8 timer og 24 timer. For hvert tidspunkt blir overlevelsesvæsken i sin helhet samlet opp og erstattet med fersk væske.
Ved slutten av analysen blir den behandlede dermaloverflaten vasket med 200 μl av ulike løsningsmidler ifølge følgende protokoll:
- 1. vask : Cetavlon<®>/vann (1/9, v/v),
- 2. vask: vann,
- 3. vask: Cetavlon<®>/vann (1/9, v/v),
- 4. vask: vask,
- 5. vask: vann.
Påføringsarealet blir så avtørket med en Q-tip<®>.
Epidermis og dermis blir så mekanisk separert med en skalpell og fordøyd i respektivt 1 ml og 3 ml Soluene<®>(Packard).
Radioaktive målinger
Påvisning blir utført ved væskescintillasjon ved hjelp av en partikkelteller Packardtricarb 4530.
Fremstilling av radioaktive prøver:
Overlevelsesvæsken samlet fra det lavere kammeret av diffusjonscellene blir direkte inkorporert i 15 ml av væskescintillasjonsblanding (Picofluor 40 R, Packard) og dosert for radioaktiv måling.
Væsker fra vask og Q-tips<®>blir introdusert i en ampulle inneholdende omkring 30 ml 95 % etanol og veid nøyaktig. Etter inkubering over natten ved 4<o>C blir radioaktiviteten til en nøyaktig veid aliquot fra denne fortynningen bestemt ved å følge den samme prosedyren som for overlevelsesvæsker.
Epidermis og dermis må først bli oppløst i sterke organiske baser. De blir oppløst ved kontakt med Soluene 350<®>Packard (1 ml pr. 100 mg vev) i 24 timer ved 37<o>C til hvilken 15 ml væskescintillasjonsblanding (Hionic Fluor 30<®>, Packard) blir tilsatt og så dosert.
Radioaktive målinger:
Målingshastigheten blir korrigert så langt som hva quenching angår, ved metoden for ekstern kalibrering for å oppnå disintegrasjoner pr. min. (dpm) godtgjort for den reelle aktiviteten av hver prøve. Bakgrunnen blir dedusert for hver prøve i cpm. For hver scintillasjonsvæske blir en spesifikk quenchingkurve etablert. Resultater blir uttrykt i vekt eller prosent av substans funnet i prøvene med hensyn til den administrerte mengden, bestemt fra målingshastighetene av passende fortynnede kalibreringer.
Transdermal absorpsjon:
Intensiteten av transdermal absorpsjon blir vurdert ved å beregne absorpsjon prosentvis (%) av den ladede mengden (Qi) som en funksjon av tiden:
% = (Qt/Qi) x 100
hvori Qt er den absorberte mengden ved tidspunkt t.
Gjennomsnittelig fluks og absorpsjonsmengde for hvert tidsintervall blir også bestemt og uttrykt henholdsvis i ng/cm<2>/t og i ng.
Gjennomsnittsresultater korresponderer til 6-8 eksperimentelle bestemmelser og blir assosiert med standardavvik (Sd).
Sammenligning av gjennomsnittsresultatene blir utført ved avviksanalyser.
3. Resultater
Konsentrasjoner uttrykt som prosenter er ved vekt av substans for 100 g av sluttformulering.
In vitro testosterongjennomtrengning i Franz-celler (kumulerte verdier)
Gjennomsnittsverdier /- Sd som en funksjon av tid
@: ulikt fra referanse (avviksanalyse, Fisher-test signifikans med p<5 %)
*: forskjellig fra referanse (anova, Fisker og Scheffe F-test, signifikant med p<5 %) Gjenvunnet mengder (kumulerte verdier)
E: epidermis, D: dermis, C: celle, W: vasker, T: total
@: forskjellig fra referanse (avviksanalyse, Fisher-test, signifikant med p<5 %)<o>: forskjellig fra formulering 2, 3 og 4 (anova, Fisher-test, p<5 %)
*: forskjellig fra referanse (anova, Fisher og Scheffe F-test, signifikans med p<5 %) In vitro testosterongjennomtrengning i Franz-celler (ikke kumulative verdier) Gjennomsnittsverdier /- Sd som en funksjon av tid:
@: forskjellig fra referanse (avviksanalyse, Fisher-test signifikant med p<5 %) *: forskjellig fra referanse (avviksanalyse, Fisher-test og Scheffe F-test signifikant med p<5 %).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04292170A EP1634583A1 (en) | 2004-09-09 | 2004-09-09 | Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer |
| US63836004P | 2004-12-23 | 2004-12-23 | |
| PCT/EP2005/010293 WO2006027278A1 (en) | 2004-09-09 | 2005-09-07 | Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20071823L NO20071823L (no) | 2007-06-11 |
| NO341780B1 true NO341780B1 (no) | 2018-01-22 |
Family
ID=34931375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20071823A NO341780B1 (no) | 2004-09-09 | 2007-04-10 | Testosterongeler omfattende polypropylenglykol og isopropylmyristat som gjennomtrengningsforsterker |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080038220A1 (no) |
| EP (3) | EP1634583A1 (no) |
| KR (1) | KR20070099532A (no) |
| CN (1) | CN101018542B (no) |
| AU (1) | AU2005281809A1 (no) |
| CA (1) | CA2578225C (no) |
| DK (1) | DK1786398T3 (no) |
| ES (1) | ES2548723T3 (no) |
| NO (1) | NO341780B1 (no) |
| UA (1) | UA87158C2 (no) |
| WO (1) | WO2006027278A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200701864B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| BRPI0312007B1 (pt) | 2002-06-25 | 2015-04-14 | Acrux Dds Pty Ltd | Composição farmacêutica para administração transcutânea de testosterona ou fentanil e uso da dita composição |
| US20070154533A1 (en) * | 2005-04-13 | 2007-07-05 | Dudley Robert E | Method of increasing testosterone and related steriod concentrations in women |
| WO2006125642A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
| ZA200711040B (en) | 2005-06-03 | 2009-04-29 | Acrux Dds Pty Ltd | Method and composition for transdermal drug delivery |
| PT1937276E (pt) | 2005-10-12 | 2013-02-21 | Besins Healthcare Luxembourg | Gel de testosterona melhorado e método para a sua utilização |
| CA2646667C (en) | 2006-04-21 | 2014-03-11 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application |
| BRPI0720945A2 (pt) | 2007-01-11 | 2012-12-25 | Acrux Dds Pty Ltd | instrumento espalhador |
| WO2009142699A1 (en) * | 2008-05-19 | 2009-11-26 | The Procter & Gamble Company | Treatment of heart failure in women |
| EP2147674A1 (en) * | 2008-07-24 | 2010-01-27 | Besins Healthcare | Transdermal pharmaceutical compositions comprising danazol |
| WO2010050889A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Moberg Derma Ab | Topical composition comprising a combination of at least two penetration enhancing agents |
| EP3202420B1 (en) * | 2008-12-11 | 2020-03-04 | Besins Healthcare Luxembourg SARL | Transdermal pharmaceutical compositions comprising a serm |
| WO2011046522A2 (fr) * | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Rached Smida | Nouvelles applications de la testosterone libre reconstituee |
| US10080760B2 (en) * | 2009-10-27 | 2018-09-25 | Besins Healthcare Luxembourg Sarl | Transdermal pharmaceutical compositions comprising active agents |
| JO3755B1 (ar) * | 2011-01-26 | 2021-01-31 | Ferring Bv | تركيبات تستوستيرون |
| USD749225S1 (en) | 2013-11-26 | 2016-02-09 | Acrux Dds Pty Ltd | Topical spreading applicator |
| USD750788S1 (en) | 2013-11-26 | 2016-03-01 | Acrux Dds Pty Ltd | Topical spreading applicator |
| IN2014MU00667A (no) * | 2014-02-25 | 2015-10-23 | Intas Pharmaceuticals Ltd |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002051421A2 (de) * | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. | Gelzusammensetzung und transskrotale applikation einer zusammensetzung zur behandlung von hypogonadismus |
| WO2003047548A1 (fr) * | 2001-12-07 | 2003-06-12 | Besins International Belgique | Composition pharmaceutiques sous forme de gel ou de solution a base de dihydrotestosterone, son procede de preparation et ses utilisations |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5238933A (en) * | 1991-10-28 | 1993-08-24 | Sri International | Skin permeation enhancer compositions |
| US5837289A (en) * | 1996-07-23 | 1998-11-17 | Grasela; John C. | Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers |
| US5760096A (en) * | 1996-10-18 | 1998-06-02 | Thornfeldt; Carl R. | Potent penetration enhancers |
| US5968919A (en) * | 1997-10-16 | 1999-10-19 | Macrochem Corporation | Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin |
| DK1510213T3 (da) * | 1997-11-10 | 2009-03-23 | Strakan Int Ltd | Penetrationsforbedrende og irritationsreducerende systemer omfattende testosteron |
| US6582724B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-06-24 | Dermatrends, Inc. | Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery |
| US6503894B1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20030139384A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-07-24 | Dudley Robert E. | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
| PT1315502E (pt) * | 2000-08-30 | 2010-05-06 | Unimed Pharmaceuticals Llc | Método para tratar a disfunção eréctil e para aumentar a líbido em homens |
| US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| US20040072810A1 (en) * | 2001-11-07 | 2004-04-15 | Besins International Belgique | Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof |
| MY139721A (en) * | 2002-04-19 | 2009-10-30 | Cpex Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical composition |
| US20050020552A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
| PT1937276E (pt) * | 2005-10-12 | 2013-02-21 | Besins Healthcare Luxembourg | Gel de testosterona melhorado e método para a sua utilização |
-
2004
- 2004-09-09 EP EP04292170A patent/EP1634583A1/en not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-09-07 EP EP15179563.0A patent/EP2957279B1/en active Active
- 2005-09-07 KR KR1020077007927A patent/KR20070099532A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-09-07 DK DK05794868.9T patent/DK1786398T3/en active
- 2005-09-07 EP EP05794868.9A patent/EP1786398B1/en active Active
- 2005-09-07 US US11/662,339 patent/US20080038220A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-07 AU AU2005281809A patent/AU2005281809A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-07 CA CA2578225A patent/CA2578225C/en active Active
- 2005-09-07 WO PCT/EP2005/010293 patent/WO2006027278A1/en active Application Filing
- 2005-09-07 ZA ZA200701864A patent/ZA200701864B/en unknown
- 2005-09-07 ES ES05794868.9T patent/ES2548723T3/es active Active
- 2005-09-07 CN CN200580030119.2A patent/CN101018542B/zh active Active
- 2005-09-07 UA UAA200703868A patent/UA87158C2/ru unknown
-
2007
- 2007-04-10 NO NO20071823A patent/NO341780B1/no unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002051421A2 (de) * | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. | Gelzusammensetzung und transskrotale applikation einer zusammensetzung zur behandlung von hypogonadismus |
| WO2003047548A1 (fr) * | 2001-12-07 | 2003-06-12 | Besins International Belgique | Composition pharmaceutiques sous forme de gel ou de solution a base de dihydrotestosterone, son procede de preparation et ses utilisations |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200701864B (en) | 2008-05-28 |
| AU2005281809A1 (en) | 2006-03-16 |
| NO20071823L (no) | 2007-06-11 |
| DK1786398T3 (en) | 2015-11-23 |
| WO2006027278A1 (en) | 2006-03-16 |
| CN101018542B (zh) | 2020-05-19 |
| CN101018542A (zh) | 2007-08-15 |
| EP1786398A1 (en) | 2007-05-23 |
| US20080038220A1 (en) | 2008-02-14 |
| UA87158C2 (ru) | 2009-06-25 |
| EP1634583A1 (en) | 2006-03-15 |
| ES2548723T3 (es) | 2015-10-20 |
| EP2957279B1 (en) | 2022-11-02 |
| EP1786398B1 (en) | 2015-08-12 |
| EP2957279A1 (en) | 2015-12-23 |
| CA2578225C (en) | 2014-06-03 |
| CA2578225A1 (en) | 2006-03-16 |
| KR20070099532A (ko) | 2007-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK1786398T3 (en) | Testosterongeler containing propylene glycol and isopropyl myristate as penetration enhancers | |
| TWI564029B (zh) | 睪固酮調配物 | |
| TWI283579B (en) | Pharmaceutical compositions and uses for androst-5-ene-3beta,17beta-diol | |
| RU2340345C2 (ru) | Схема восполнения эстрогена | |
| US8067399B2 (en) | Method and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone | |
| US20120157423A1 (en) | Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof | |
| NO334991B1 (no) | Blandinger for å øke testosteron og beslektede konsentrasjoner av steroid hos kvinner | |
| TW200408397A (en) | Pharmaceutical composition | |
| US20030191096A1 (en) | Method of hormonal therapy | |
| NO340565B1 (no) | Fremgangsmåte til å behandle eller forhindre type-2 diabetes | |
| NZ553446A (en) | Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer | |
| RU2286787C2 (ru) | Способ повышения концентрации тестостерона и родственных стероидов у женщин | |
| Shalet et al. | Pituitary hormone replacement |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: BESINS HEALTHCARE LUXEMBOURG SARL, LU |
|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: BESINS HEALTHCARE LUXEMBOURG SARL, LU |