CN101252921A - 轭合雌激素类物质和苯卓昔芬的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含轭合雌激素类物质和苯卓昔芬或其盐的固体给药制剂。在一些实施方案中，该组合物包括包含轭合雌激素类物质的内芯和至少一层包含苯卓昔芬或其盐的包衣。

Description

轭合雌激素类物质和苯卓昔芬的制剂
本申请要求了于2005年6月29日提交的序号为60/694,889的美国临时申请的优先权，将其全部内容引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及含有轭合雌激素类物质和苯卓昔芬(bazedoxifene)或其盐的固体制剂。在一些实施方案中，该组合物包括含有轭合雌激素类物质的内芯和包含苯卓昔芬或其盐的包衣。
背景技术
之前已经很好地用激素替代疗法来预防绝经后女性的骨损失。标准方案要求使用含有雌酮、雌三醇、乙炔基雌二醇或由天然来源分离出来的轭合雌激素类物质(即，得自惠氏-艾尔斯特药厂(Wyeth-Ayerst)的Premarin轭合雌激素类物质)的该类制剂来进行雌激素补充。在一些患者中，由于非对抗性雌激素类物质(不与孕酮类组合使用的雌激素类)对子宫组织具有增生作用，因此不能进行该治疗。这种增生伴有子宫内膜异位症和/或子宫内膜癌风险增加。不太清楚非对抗性雌激素类物质对乳房组织的作用，但是对其有一些忧虑。显然需要能维持骨庇护作用(bone sparing effect)同时能将对子宫和乳房的增生作用最小化的雌激素类物质。
Von Angerer，Chemical Abstracts，第99卷，第7期(1983)，文摘号53886u已经报道了吲哚类物质作为雌激素拮抗剂的应用。还可参见J.Med.Chem.1990，33，2635-2640；J.Med.Chem.1987，30，131-136。还可参见Ger.Offen.，DE 3821148A1891228和WO 96/03375。在这些公开物中报道的大多数化合物均属于最好被定性为“纯抗雌激素药”的化合物类。另外一些吲哚抗雌激素药的报道包括：WO A 9517383(Kar Bio AB)、WO A 9310741和WO 93/23374(Otsuka Pharmaceuticals，日本)。
美国专利No.5,998,402描述了2-苯基吲哚类物质，其是可用于治疗与雌激素缺乏有关的疾病的雌激素激动剂/拮抗剂。这些化合物表现出与雌激素受体的强结合。在包括Ishikawa碱性磷酸酶测定法和ERE转染测定法在内的体外测定法中，表明这些化合物是抗雌激素药，其几乎没有至没有内在的雌激素活性并且已经证明它们能完全拮抗17β-雌二醇的作用，同时，当被单独给药时，其在大鼠子宫测定法中几乎没有或没有子宫刺激。此外，这些化合物中的一些还能在几乎不表现出或不表现出子宫刺激的情况下抑制卵巢切除大鼠的骨损失。这些化合物还降低了在卵巢切除动物通常可见的体重增加，并且降低总胆固醇水平。一种优选的该类化合物是苯卓昔芬，其是1-[4-(氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚5-醇。
苯卓昔芬是一种用于治疗和预防经后骨质疏松的组织选择性雌激素。已经报道其可预防骨损失和保护心血管系统以及降低或消除对子宫和乳房的负性作用(子宫癌和乳癌的可能风险)。
美国专利No.5,998,402和6,479,535报道了醋酸苯卓昔芬的制备。在一般的文献中也给出了醋酸苯卓昔芬的合成制备。参见例如Miller等人，J.Med.Chem.，2001，44，1654-1657。在一般文献中也给出了该药物生物学活性的进一步描述(例如Miller等人，Drugs of the Future，2002，27(2)，117-121)。在美国专利申请公开No.2002/0031548A1中还报道了醋酸苯卓昔芬的制剂。
在于2004年4月7日提交的序号为60/560,582的美国临时申请和于2004年4月7日提交的序号为60/560,584的美国临时申请中描述了醋酸苯卓昔芬多晶型物。在于2004年4月8日提交的序号为60/560,452的美国临时申请中描述了醋酸苯卓昔芬分散物制剂。在于2004年4月8日提交的序列号为60/560,454的美国临时申请中描述了苯卓昔芬抗坏血酸盐。
需要可有效对绝经后女性进行治疗以缓解血管舒缩症状和在不刺激子宫内膜(其可导致子宫内膜增生)或乳房的情况下对骨进行保护的药物。本发明涉及这些以及其它重要的目标。
发明概述
在一些实施方案中，本发明提供了包括内芯和至少一层包衣的药物组合物；其中所述内芯包含轭合雌激素类物质；所述包衣包含苯卓昔芬或其可药用的盐。在一些实施方案中，所述的轭合雌激素类物质包含Premarin或者由Premarin组成。
在一些实施方案中，该药物组合物是片剂。在一些该类实施方案中，该药物组合物包括内芯和至少一层包衣；其中所述内芯包含轭合雌激素类物质；所述包衣包含苯卓昔芬或其可药用的盐。
在一些实施方案中，所述包衣包含：
a)占药物制剂约5％至约30％重量的填充剂组分；
b)占药物制剂约1％至约10％重量的粘合剂组分；
c)占药物制剂约0.01％至约2％重量的润湿剂组分；
d)占药物制剂0％至约2％重量的任选的抗氧化剂组分；
e)占药物制剂约0.1％至约20％重量的醋酸苯卓昔芬；和
f)占药物制剂0％至约0.1％重量的任选的螯合组分。
在一些实施方案中，轭合雌激素类物质的存在量为约0.10至约1.0mg；或约0.3至约0.8mg；或约0.4至约0.5mg；或约0.5至约0.7mg。
在一些实施方案中，苯卓昔芬的存在量为：以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，约1至约50mg；或以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，约5至约25mg；或以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，约5至约15mg；或以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，约15至约25mg；或以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，约35至约45mg。
在一些实施方案中，轭合雌激素类物质的存在量为约0.10至约1.0mg；以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，苯卓昔芬的存在量为约5至约50mg。
在一些实施方案中，所述轭合雌激素类物质是Premarin，所述苯卓昔芬是醋酸苯卓昔芬。
在一些实施方案中，包衣的填充剂组分包含蔗糖；包衣的粘合剂组分包含羟丙基甲基纤维素；包衣的润湿剂组分包含蔗糖棕榈酸酯；当存在时，包衣的任选的抗氧化剂组分包含抗坏血酸或其盐；当存在时，任选的螯合组分包含EDTA。
在一些实施方案中，该药物组合物进一步包括彩色包衣。在一些实施方案中，该彩色包衣包含：
a)占药物制剂约0.01％至约8％重量的任选的填充剂组分；
b)占药物制剂约0.01％至约2％重量的任选的粘合剂组分；和
c)占药物制剂约0.01％至约6％重量的着色剂组分。在一些该类实施方案中，任选的填充剂组分包含蔗糖。在另一些该类实施方案中，任选的粘合剂组分包含羟丙基甲基纤维素。在另一些该类实施方案中，着色剂组分包含二氧化钛。
在一些实施方案中，该药物组合物进一步包括透明包衣(clearcoating)。在一些该类实施方案中，透明包衣占药物制剂的约0.01％至约2％重量。
在一些实施方案中，也可任选地存在于上述包衣中的任选的抗氧化剂组分、任选的螯合组分或者任选的抗氧化剂组分和任选的螯合组分二者也可以各自独立地和任选地存在于一层或多层彩色包衣和透明包衣中。
本发明进一步提供了制备本发明的药物组合物的方法以及这些方法的产品。
发明详述
在一些实施方案中，本发明提供了包含轭合雌激素类物质和苯卓昔芬或其盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述的轭合雌激素类物质包含Premarin或者由Premarin组成。
本发明的药物组合物包括胶囊和胶囊包片剂(tablet in capsule，TIC)制剂。在一些实施方案中，本发明的药物组合物是片剂。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包括内芯和至少一层包衣；其中所述内芯包含轭合雌激素类物质，优选Premarin，所述包衣包含苯卓昔芬或其可药用的盐，优选醋酸苯卓昔芬。
在一些实施方案中，所述包衣包含：
a)占药物制剂约5％至约30％重量的填充剂组分；
b)占药物制剂约1％至约10％重量的粘合剂组分；
c)占药物制剂约0.01％至约2％重量的润湿剂组分；
d)占药物制剂0％至约2％重量的任选的抗氧化剂组分；
e)占药物制剂约0.1％至约20％重量的醋酸苯卓昔芬；和
f)占药物制剂0％至约0.1％重量的任选的螯合组分。
在另一些实施方案中，所述包衣包含：
a)占药物制剂约6％至约12％重量的填充剂组分；
b)占药物制剂约1％至约6％重量的粘合剂组分；
c)占药物制剂约0.1％至约3％重量的润湿剂组分；
d)占药物制剂0％至约0.5％重量的任选的抗氧化剂组分；
e)占药物制剂约2％至约6％重量的醋酸苯卓昔芬；和
f)占药物制剂0％至约0.1％重量的任选的螯合组分。
在一些实施方案中，所述包衣包含：
a)占药物制剂约12％至约18％重量的填充剂组分；
b)占药物制剂约4％至约8％重量的粘合剂组分；
c)占药物制剂约0.2％至约0.5％重量的润湿剂组分；
d)占药物制剂0％至约0.8％重量的任选的抗氧化剂组分；
e)占药物制剂约4％至约9％重量的醋酸苯卓昔芬；和
f)占药物制剂0％至约0.1％重量的任选的螯合组分。
在另一些实施方案中，所述包衣包含：
a)占药物制剂约20％至约30％重量的填充剂组分；
b)占药物制剂约6％至约10％重量的粘合剂组分；
c)占药物制剂约0.4％至约0.8％重量的润湿剂组分；
d)占药物制剂0％至约1.2％重量的任选的抗氧化剂组分；
e)占药物制剂约7％至约14％重量的醋酸苯卓昔芬；和
f)占药物制剂0％至约0.1％重量的任选的螯合组分。
在一些实施方案中，组合物的内芯包含轭合雌激素类物质和一种或多种填充剂和/或粘合剂。在一些实施方案中，所述的轭合雌激素类物质包含Premarin或者由Premarin组成。一般而言，所述内芯包含量为约0.10至约1.0mg的轭合雌激素类物质，占药物制剂的约45％至约80％重量。在一些实施方案中，所述内芯包含量为约0.3至约0.8mg的轭合雌激素类物质。在一些实施方案中，所述内芯包含量为约0.4至约0.5mg、例如约0.45mg或约0.5至约0.7mg、例如约0.625mg的轭合雌激素类物质。在一些实施方案中，所述内芯是含有轭合雌激素类物质、优选Premarin的填充片(filled tablet)。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包括至少一层含有苯卓昔芬或其可药用盐的包衣。在一些实施方案中，以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，苯卓昔芬或其可药用盐的存在量为约1至约50mg。本文所用的术语“以苯卓昔芬游离碱的重量为基础”指的是提供与所示苯卓昔芬游离碱质量相同分子数的苯卓昔芬的苯卓昔芬或其盐的量。因此，例如，短语“以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，10mg的醋酸苯卓昔芬”指的是足以提供与在10mg游离碱形式的苯卓昔芬中存在的苯卓昔芬分子数相同的醋酸苯卓昔芬分子数的醋酸苯卓昔芬的质量。在一些实施方案中，以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，苯卓昔芬或其可药用盐的存在量为约5至约25mg或约5至约15mg或约15至约25mg或约35至约45mg。
在一些实施方案中，苯卓昔芬以乙酸盐的形式存在于药物制剂中。在一些该类实施方案中，包衣中存在的醋酸苯卓昔芬占药物制剂的约0.1％至约20％重量；或药物制剂的约2％至约6％重量；或药物制剂的约4％至约9％重量；或药物制剂的约7％至约14％重量。
除了苯卓昔芬或其可药用盐外，包衣还可含有填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂和/或抗氧化剂中的一种或多种。
一般而言，包衣的填充剂组分占药物制剂的约5％至约30％重量；或药物制剂的约6％至约12％重量；或药物制剂的约12％至约18％重量；或药物制剂的约20％至约30％重量。填充剂组分可包含一种或多种本领域已知有用的填充剂，例如糖类例如蔗糖、甘露醇、乳糖等和/或其它填充剂如粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糖糊精(malodextrin)、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉类物质、无水磷酸二钙、淀粉羟乙酸钠和金属硅铝酸盐中的一种或多种。在一些实施方案中，包衣的填充剂组分包含一种或多种糖类。本文所用的术语“糖”指的是任何类型的简单碳水化合物，如单糖或二糖，无论是天然获得的、由天然来源精制的还是人工制备的，并且非限制性地包括蔗糖、右旋糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、乳糖、海藻糖、乳果糖、左旋糖、棉子糖、核糖和木糖。本文所用的术语“糖”还包括制备固体剂型领域普通技术人员熟知的各种“糖替代品”，如多元醇类(有时称为“糖醇”或氢化糖类)，例如山梨醇、甘露醇、木糖醇和赤藓醇，和多元醇类的糖衍生物，如麦芽糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)和多聚糖醇(polyalditol)。因此，术语“糖”的叙述应在类别上被解释为包括该类特定化合物以及没有明确列举的其它化合物。在一些实施方案中，所述糖是单糖或二糖，例如蔗糖、右旋糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖或乳糖。在一些优选的实施方案中，包衣的填充剂组分包含蔗糖或者由蔗糖组成。
一般而言，包衣的粘合剂组分占药物制剂的约1％至约10％重量；或药物制剂的约1％至约6％重量；或药物制剂的约4％至约8％重量；或药物制剂的约6％至约10％重量。粘合剂组分可包含一种或多种本领域已知有用的粘合剂，例如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉类物质和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的一种或多种。在一些优选的实施方案中，填充剂组分包含羟丙基甲基纤维素或者由羟丙基甲基纤维素组成。
根据本发明，已经发现虽然不是象羟丙基甲基纤维那样的典型成膜剂，但是当与低粘度羟丙基甲基纤维素例如3cps的羟丙基甲基纤维素一起使用时，蔗糖是特别有利的。虽然不希望受任何特定理论的束缚，但是据信蔗糖增加包衣的壳体并且在活性外包衣过程中发挥可溶性填充剂的作用。一般而言，有益的是使用约1∶2至约1∶5或约1∶2至约1∶4或者约1∶2.5至约1∶3.5或约1∶3的羟丙基甲基纤维素：蔗糖比。据信对于连续包衣过程而言该类比例使得20％w/w固体水平下的填充剂混悬液具有最合适的粘度和喷涂特性。
一般对包衣的润湿剂组分进行选择以增加填充剂包衣的组分、特别是苯卓昔芬的可润湿性并且因此帮助分散苯卓昔芬。润湿剂优选具有低发泡特性，并且优选具有抗微生物活性。包衣的润湿剂组分优选占药物制剂的约0.01％至约2％重量；药物制剂的约0.1％至约3％重量；或药物制剂的约0.2％至约0.5％重量；或药物制剂的约0.4％至约0.8％重量。润湿剂组分可包含一种或多种本领域已知有用的润湿剂，例如蔗糖脂肪酸酯如蔗糖棕榈酸酯和泊洛沙姆188、金属烷基硫酸盐(metal alkyl sulfates)、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸的糖酯类和脂肪酸的甘油酯类中的一种或多种。在一些优选的实施方案中，润湿剂组分包含蔗糖棕榈酸酯或者由蔗糖棕榈酸酯组成。
一般而言，包衣的任选的抗氧化剂组分占药物制剂的至多约15％重量、例如0％至约15％重量，药物制剂的约0.01％至约5％重量；药物制剂的约0.01％至约2％重量；或药物制剂的约0.1％至约0.5％重量；或药物制剂的约0.3％至约0.8％重量；或药物制剂的约0.6％至约1.2％重量。当存在时，抗氧化剂组分可包含一种或多种本领域已知有用的抗氧化剂，例如抗坏血酸或其盐如抗坏血酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸烟酰胺(nicotinamide ascorbate)、棓酸丙酯、生育酚(α，β和γ)、BHA/BHT、柠檬酸及其盐例如柠檬酸钠中的一种或多种。在一些优选的实施方案中，抗氧化剂组分包含抗坏血酸或者由抗坏血酸组成。
在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton，Pa.，1985中可以找到适宜的填充剂、粘合剂、润湿剂和抗氧化剂的另一些实例，将其全文引入本文作为参考。
一般而言，任选的螯合组分占药物制剂的至多约0.1％重量。在一些实施方案中，螯合组分的存在量为包衣的约0.01％至约0.10％重量。螯合组分可包含一种或多种本领域已知可用于药物制剂中的螯合剂。一种优选的螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)。在例如Remington′s PharmaceuticalSciences(同上)中可以找到其它适宜的螯合剂。
在一些实施方案中，也任选地存在于在上述包衣中的任选的抗氧化剂组分、任选的螯合组分或者任选的抗氧化剂组分和任选的螯合组分二者也可各自独立地和任选地存在于彩色包衣和透明包衣的一层或多层中，如下文所述。在一些实施方案中，抗氧化剂组分和螯合组分二者一起存在于一层或多层包衣中。因此，在一些该类实施方案中，抗氧化剂组分和螯合组分二者均存在于含有活性剂例如苯卓昔芬的包衣中；或存在于彩色包衣中；或存在于透明包衣中；或存在于任何两层包衣中，或存在于所有三层包衣中。
在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包括彩色包衣。一般而言，彩色包衣形成于上述第一层包衣上，包含至少一种着色剂。在一些实施方案中，彩色包衣包含：
a)占药物制剂约0.01％至约8％重量的任选的填充剂组分；
b)占药物制剂约0.01％至约2％重量的任选的粘合剂组分；和
c)占药物制剂约0.01％至约6％重量的着色剂组分。
如上所述，所述彩色包衣还可任选地包含上述抗氧化剂组分或上述螯合组分或二者。
一般而言，彩色包衣的任选的填充剂组分可包含一种或多种上文针对第一层包衣所述的填充剂。在一些实施方案中，当存在时，彩色包衣的填充剂组分包含蔗糖或者由蔗糖组成。
一般而言，彩色包衣的任选的粘合剂组分可包含一种或多种上文针对第一层包衣所述的粘合剂。在一些实施方案中，当存在时，彩色包衣的粘合剂组分包含羟丙基甲基纤维素或由羟丙基甲基纤维素组成。
着色剂组分可包含一种或多种已知可用于药学领域的任意各种着色剂。在一些实施方案中，着色剂组分包含二氧化钛或由二氧化钛组成。另一些优选的着色剂包括例如Opadry物质，例如OpadryWhiteYS-1-18202A。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物进一步包括透明包衣。在一些实施方案中，所述透明包衣占药物制剂的约0.01％至约2％重量。一般而言，透明包衣形成于上述彩色包衣(当其存在时)上，或者，直接形成于上述第一层包衣上。本领域已知的许多透明包衣中的任意一种均适合用于本发明的药物组合物，例如Opadry包衣，例如OpadryClearYS-2-19114A。
如上所述，透明包衣还可任选地包含上述抗氧化剂组分或上述螯合组分或二者。
在一些实施方案中，本发明提供了制备本发明的药物组合物的方法。在一些实施方案中，用这些方法来制备了包括如下组成的本发明的药物组合物：
包含轭合雌激素类物质的内芯；和
包含苯卓昔芬或其可药用盐的第一层包衣。在一些实施方案中，所述方法包括：
i)提供包含轭合雌激素类物质的内芯；和
ii)用包含苯卓昔芬或其可药用盐的包衣组合物对所述内芯进行包衣，从而形成包衣的内芯。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：
iii)用彩色包衣组合物对所述包衣的内芯进行包衣，从而形成包彩色衣的组合物。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：
iv)用透明包衣组合物对所述包彩色衣的组合物进行包衣，从而在其上形成透明包衣。
通常用间歇法(intermittent process)将糖包衣涂敷到片剂上。在间歇性包活性糖衣方法中，将离散量的活性糖衣混悬液涂敷到剂型例如片剂的表面，然后使其经历分布期和干燥期，重复数百次直至达到所需的增重。目前销售的数种产品均是用这种技术制造的。但是，这种方法具有一些缺陷。该类缺陷的实例有：为了保持合理的片剂大小和处理时间而限制了药物荷载容量，可用于调节释放速率的可用赋形剂有限和所述方法的固有变异性。
虽然该类间歇法可用于本发明的制剂，但是根据本发明已经发现可以用连续法将糖衣涂敷到片剂或其它可包衣的剂型上。在连续包糖衣方法中，以“连续方式”涂敷活性混悬液，从加工观点(process stand-point)看，该“连续方式”与传统的包薄膜衣方法类似。已知的是，当通过向片剂喷雾涂敷来进行干燥时，由于其固有的物理-化学性质如溶解度、粘性以及其结晶动力学，糖(其本身位于溶液中)不能被连续喷雾到片剂上。但是，在对加工变量进行适宜控制的情况下，使用本文所述的配方制备了一种具有可接受的质量和稳定性的产品，并且解决了上述间歇性包糖衣方法的局限。
因此，在一些实施方案中，通过连续法用包含苯卓昔芬或其可药用盐的包衣对内芯进行包衣。
在一些实施方案中，步骤ii)的包衣组合物包含：
a)填充剂组分；
b)粘合剂组分；
c)润湿剂组分；
d)任选的抗氧化剂组分；
e)醋酸苯卓昔芬；和
f)任选的螯合组分。
其中所述的填充剂组分、粘合剂组分、润湿剂组分、任选的抗氧化剂组分和任选的螯合组分如上所述。在一些优选的实施方案中，包衣的填充剂组分包含蔗糖；包衣的粘合剂组分包含羟丙基甲基纤维素；包衣的润湿剂组分包含蔗糖棕榈酸酯；当存在时，包衣的任选的抗氧化剂组分包含抗坏血酸或其盐；当存在时，任选的螯合组分包含EDTA。
在一些实施方案中，彩色包衣组合物包含：
任选的填充剂组分；
任选的粘合剂组分；和
着色剂组分；
其中所述的任选的填充剂组分、任选的粘合剂组分和着色剂组分如上所述。如上所述，彩色包衣还可任选地包含上述抗氧化剂组分或上述螯合组分或二者。
在一些实施方案中，彩色包衣组合物的任选的填充剂组分包含蔗糖；彩色包衣组合物的任选的粘合剂组分包含羟丙基甲基纤维素；彩色包衣组合物的着色剂组分包含二氧化钛。在一些实施方案中，当存在时，彩色包衣的任选的抗氧化剂组分包含抗坏血酸或其盐；当存在时，彩色包衣的任选的螯合组分包含EDTA。
在一些实施方案中，步骤ii)的包衣组合物的填充剂组分占药物制剂的约5％至约30％重量；步骤ii)的包衣组合物的粘合剂组分占药物制剂的约1％至约10％重量；步骤ii)的包衣组合物的润湿剂组分占药物制剂的约0.01％至约2％重量；步骤ii)的包衣组合物的任选的抗氧化剂组分占药物制剂的约0％至约2％重量；醋酸苯卓昔芬占药物制剂的约0.1％至约20％重量；包衣的任选的螯合组分占药物制剂的0％至约0.1％重量。在一些实施方案中，轭合雌激素类物质的存在量为约0.10至约1.0mg。在另一些实施方案中，以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，苯卓昔芬的存在量为约1至约50mg。在另一些实施方案中，轭合雌激素类物质的存在量为约0.10至约1.0mg；以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，苯卓昔芬的存在量为约5至约50mg。
在本发明的药物组合物和方法的各自的一些实施方案中，轭合雌激素类物质包含Premarin或者由Premarin组成。
在本发明的药物组合物和方法的各自的一些实施方案中，轭合雌激素类物质在组合物中的存在量为约0.10至约1.0mg；或约0.3至约0.8mg；或约0.4至约0.5mg；或约0.5至约0.7mg。
在本发明的药物组合物和方法的各自的一些实施方案中，以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，苯卓昔芬的存在量为约1至约50mg，或约5至约25mg，或约5至约15mg，或约15至约25mg，或约35至约45mg。
在本发明的药物组合物和方法的各自的一些实施方案中，轭合雌激素类物质的存在量为约0.10至约1.0mg；以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，苯卓昔芬的存在量为约5至约50mg。
在本发明的药物组合物和方法的各自的一些实施方案中，轭合雌激素类物质在组合物中的存在量为约0.4至约0.5mg；或约0.5至约0.7mg；以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，苯卓昔芬的存在量为约5至约15mg，或约15至约25mg，或约35至约45mg。
本发明还提供了本文所述的方法的产品。
应当清楚的是，本文所公开的组合物的内芯、填充剂组分、粘合剂组分、润湿剂组分、任选的抗氧化剂组分、任选的螯合组分、任选的填充剂组分、任选的粘合剂组分、着色剂组分和透明包衣各自所述的重量百分比是各组分将占最终的药物组合物(如果存在的话，包括透明和彩色包衣)的百分比。
含有本发明的固体分散物的口服制剂可包括多种常用的口服形式，例如片剂和胶囊包片剂形式。一般而言，优选片剂和胶囊包片剂形式。含有本发明的固体分散物的胶囊或片剂还可以混有其它活性化合物或惰性填充剂和/或稀释剂如可药用的淀粉类物质(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、糖类、人工甜味剂、粉状纤维素如结晶纤维素和微晶纤维素、面粉类(flours)、明胶类、树脂类等的混合物。在一些优选的实施方案中，所述制剂是是片剂。
片剂制剂可以通过常规压制、湿法制粒或干法制粒方法来进行制备，可利用可药用的稀释剂(填充剂)、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助悬剂或稳定剂，包括上述的那些，以及非限制性地包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉类物质和糖粉。本文所用的口服制剂可利用标准延迟或定时释放制剂或缓释胶囊剂(spansules)。栓剂制剂可由传统物质来进行制备，包括添加或不添加用于改变栓剂熔点的蜡类的可可脂和明胶。还可以使用水溶性栓剂基质，如各种分子量的聚乙二醇。
本发明的制剂可使用的薄膜包衣是本领域已知的，一般由聚合物(通常为纤维素型聚合物)、着色剂和增塑剂组成。为了赋予薄膜包衣某些特性，在薄膜包衣制剂中可包含另外的成分如润湿剂、糖类、矫味剂、油类和润滑剂。还可以将本文的组合物和制剂组合并压制成成固体，然后放置在胶囊形式如明胶胶囊中。
如所理解的那样，本发明的制剂的一些组分可具有多重功能。例如，给定的组分可以既作为粘合剂又作为填充剂。在一些该类情况中，虽然其性质使其可具有多重功能，但给定组分的功能可被认为是单一的。
适于与本发明的固体分散物联合使用的许多另外的各种赋形剂、剂型、分散剂等是本领域已知的，在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985中有描述，将其全文引入本文作为参考。
如上文所讨论的那样，根据本发明，已经发现，可以通过连续法将糖衣涂敷到片剂或其它可包衣的剂型上。因此，在一些实施方案中，本发明提供了制备药物组合物的方法，所述组合物包括：
包含治疗剂的内芯；和
任选地包含第二种治疗剂和至少一种糖的包衣；
该方法包括：
i)提供包含第一种治疗剂的内芯；和
ii)用包含以下组分的包衣组合物对所述内芯进行包衣：
a)包含至少一种糖的填充剂组分；
b)粘合剂组分；
c)润湿剂组分；
d)任选的抗氧化剂组分；
e)任选地，第二种治疗剂；和
f)任选的螯合组分；
其中通过连续包糖衣技术来涂敷步骤ii)的包衣组合物。
在一些该类实施方案中：
所述填充剂组分包含蔗糖、甘露醇、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糖糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉类物质、无水磷酸二钙、淀粉羟乙酸钠和金属硅铝酸盐中的一种或多种；
所述粘合剂组分包含羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉类物质中的一种或多种；
所述润湿剂组分包含蔗糖棕榈酸酯、泊洛沙姆188(Poloxamer 188)、金属烷基硫酸盐、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸的糖酯类和脂肪酸的甘油酯类中的一种或多种；
当存在时，所述任选的抗氧化剂组分包含抗坏血酸柠檬酸、抗坏血酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸烟酰胺、棓酸丙酯、α生育酚、β生育酚、γ生育酚和BHA/BHT中的一种或多种；
当存在时，任选的螯合组分包含EDTA。
在另一些实施方案中，包衣的填充剂组分包含蔗糖；包衣的粘合剂组分包含羟丙基甲基纤维素；包衣的润湿剂组分包含蔗糖棕榈酸酯；包衣的任选的抗氧化剂组分包含抗坏血酸或其盐；当存在时，任选的螯合组分包含EDTA。
在另一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：iii)用彩色包衣组合物对包衣的内芯进行包衣，从而形成包彩色衣的组合物；在另一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：iv)用透明包衣组合物对所述包彩色衣的组合物进行包衣，从而在其上形成透明包衣。
所述第一种治疗剂可以是许多治疗剂中的任意一种。本文所用的术语“治疗剂”还指能在体内发挥治疗性生物学作用的物质。所述治疗剂可以是中性的或者荷正电或负电的。适宜的药学活性剂的实例尤其是包括诊断剂、药物、药品、合成的有机分子、蛋白质、肽、维生素和甾族化合物。例如，所述组合物可包含一种或多种激素类甾族化合物，如醋酸甲羟孕酮、左炔诺孕酮、孕二烯酮、美屈孕酮、雌二醇、雌三醇、炔雌醇、美雌醇、雌酮、双烯雌酚、己烷雌酚、己烯雌酚、孕酮、去氧孕烯、诺孕酯、羟孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、炔诺孕酮、醋酸甲地孕酮、甲睾酮、乙雌烯醇、美雄酮、氧雄龙、曲美孕酮、地诺孕素(dionogest)等。此外，在组合物中还可以存在组织选择性孕酮类和/或孕酮拮抗剂，它们可以具有或不具有典型的甾族功能。这些物质包括但不限于：RU-486(米非司酮)、ZK 98299(奥那司酮)、ZK-137316(先灵公司(Schering AG)，柏林)、ZK-230211(先灵公司，柏林)和HRP-2000(17-乙酰氧基-[11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)]-19-去甲孕甾-4，9-二烯(19-norpregna-4，9-diene)-3，20-二酮)。在需要的情况下，可以组合使用雌激素类甾族化合物和孕激素类甾族化合物。
本发明的方法特别适合用于对内芯物质例如片剂进行包衣，从而制得包衣的固体剂型。术语“内芯物质”指的是具有足够的物理和化学稳定性以致于可在连续包糖衣方法中被有效包衣的任何片剂、胶囊形片(caplet)、粒子(particle)、微粉化粒子、微粒(particulate)、小丸(pellet)、丸剂、内芯、颗粒(granule)、粗粒(granulate)、小块(small mass)、籽形粒(seed)、小粒(speck)、球状物(sphere)、晶体、小珠(bead)、团块(agglomerate)、其混合物等。
在一个优选的实施方案中，内芯物质以片剂的形式存在。本文所用的术语“片剂”指的是含有治疗剂、具有或不具有适宜稀释剂并通过压制法或模塑法如本领域普通技术人员众所周知的那些方法制得的固体药物剂型。形成片剂的适宜方法例如在Edward M Rudnick等人，“口服固体剂型(Oral Solid Dosage Forms)，Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第20版，第45章，Alfonso R.Gennaro编辑，PhiladelphiaCollege of Pharmacy and Science，费城，PA(2000)中有描述，将其全文引入本文作为参考。在一些实施方案中，内芯物质是通过压制法形成的片剂。
内芯物质最经常地包含至少一种如前面所定义的治疗剂和至少一种可药用的赋形剂。本文所用的术语“可药用的”指的是当用于本发明的组合物中时(包括当该组合物通过口服途径施用时)一般对患者无毒或无害的物质。本文所用的术语“患者”指的是动物，包括哺乳动物，优选人。本文所用的术语“赋形剂”指的是提供体积、赋予令人满意的加工和压制特性、有助于控制溶出速率和/或为内芯物质提供另外的所需的物理特性的成分。在该术语中包括例如本领域普通技术人员众所周知的稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂，例如《药用赋形剂手册》(Handbook of PharmaceuticalExcipients)，American Pharmaceutical Association，Washington，D.C.和The Pharmaceutical Society of Great Britain，伦敦，英格兰(1986)中所述的那些，将其全文引入本文作为参考。
在内芯物质中(即作为第一种治疗剂)或在包衣中(即作为第二种治疗剂)可以利用各种治疗剂。治疗剂的具体实例包括但不限于：乙酰唑胺、醋磺己脲、阿伐斯汀、阿拉曲沙星、沙丁胺醇、阿氯芬酸、阿洛普令、前列地尔、阿莫地喹、两性霉素、异戊巴比妥(amylobarbital)、阿司匹林、阿托伐他汀、阿托伐醌、巴氯芬、巴比妥、贝那普利、苯扎贝特、溴芬酸、布美他尼、丁巴比妥、坎地沙坦、辣椒素、卡托普利、头孢唑啉、塞来考昔、头孢拉定(cephadrine)、头孢氨苄、西立伐他汀、塞替利嗪、苯丁酸氮芥、氯噻嗪、氯磺丙脲、氯噻酮、西诺沙星、环丙沙星、克利贝特、氯唑西林、色甘酸盐、色甘酸钠、丹曲林、双氯芬、双氯芬酸、双氯西林、双香豆素、二氟尼柳、茶苯海明、双丙戊酸钠、多库酯钠、屈大麻酚、依诺昔酮、依那普利、依诺沙星、恩氟沙星、依帕司他、依普罗沙坦(eposartan)、必需脂肪酸、雌莫司汀、依他尼酸、乙苯妥英、依托度酸、依托泊苷、芬布芬、非诺洛芬、非索非那定、氟康唑、氟比洛芬、氟伐他汀、福辛普利、磷苯妥英、烟曲霉素、呋塞米、加巴喷丁、吉非贝齐、格列齐特、格列吡嗪、格列本脲、优降糖、格列美脲、格帕沙星、异丁芬酸、布洛芬、亚胺培南、吲哚美辛、依贝沙坦、异维甲酸、酮洛芬、酮咯酸、拉莫三嗪、左氧氟沙星、赖诺普利、洛美沙星、氯沙坦、洛伐他汀、甲氯灭酸、甲灭酸、美沙拉秦、甲氨蝶呤、美托拉宗、孟鲁司特、萘啶酸、萘普生、那他霉素、尼美舒利、呋喃妥因、非必需脂肪酸、诺氟沙星、制霉菌素、氧氟沙星、苯唑西林、丙嗪、羟基保泰松、青霉素类、戊巴比妥、甲氟哌酸、苯巴比妥、苯妥英、吡格列酮、吡罗昔康、普拉克索、普仑司特、普伐他汀、丙磺舒、普罗布考、异丙酚、丙基硫氧嘧啶、喹那普利、雷贝拉唑、瑞格列奈、利福平、利福喷丁、司帕沙星、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺甲嘧啶、磺胺甲唑、磺胺异唑、磺胺吡啶、柳氮磺吡啶、舒林酸、水杨酸偶氮磺胺吡啶、苯磺酰胺二氧四氢噻嗪、替米沙坦、替尼泊苷、特布他林、四氢大麻酚、替罗非班、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、托卡朋、托美丁、维甲酸、曲格列酮、曲伐沙星、十一烯酸、熊脱氧胆酸、丙戊酸、缬沙坦、万古霉素、维替泊芬、氨己烯酸、维生素K-S(II)和扎鲁司特。另外的制剂包括阿巴卡韦、醋丁洛尔、阿伐斯汀、阿拉曲沙星、沙丁胺醇、阿苯达唑、阿芬太尼、阿普唑仑、阿普洛尔、金刚烷胺、阿米洛利、氨鲁米特、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫地喹、阿莫沙平、苯丙胺、两性霉素、安泼那韦、氨力农、安吖啶、阿扑吗啡、阿司咪唑、阿替洛尔、阿托品、硫唑嘌呤、氮司汀、阿奇霉素、巴氯芬、苯乙苄胺、贝尼地平、苯海索、苄硝唑、苯扎托品、比哌立登、比沙可啶、比山群(bisanthrene)、溴西泮、溴隐亭、溴哌利多、溴苯那敏、溴替唑仑、丁氨苯丙酮、布替萘芬、布康唑、坎苯达唑、喜树碱、卡比沙明、头孢拉定、头孢氨苄、塞替利嗪、桂利嗪、苯丁酸氮芥、氯苯那敏、氯丙胍、氯氮、氯丙嗪、氯普噻吨、氯喹、西咪替丁、环丙沙星、西沙必利、西酞普兰、克拉霉素、氯马斯汀、克立咪唑、克仑特罗、氯法齐明、氯米芬、氯硝西泮、氯吡格雷、氯氮平、氯噻西泮、克霉唑、可待因、赛克力嗪、赛庚啶、达卡巴嗪、达罗地平、地考喹酯、地拉夫定、去甲金霉素、右苯丙胺、右氯苯那敏、右芬氟拉明、二醋吗啡、地西泮、安非拉酮、双氢可待因、双氢麦角胺、地尔硫、茶苯海明、苯海拉明、地芬诺酯、二苯基-咪唑、二苯拉林、双嘧达莫、地红霉素、吡二丙胺、多拉司琼、多潘立酮、多奈哌齐、多沙唑嗪、多西环素、氟哌利多、益康唑、依法韦仑、椭圆玫瑰树碱、依那普利、依诺沙星、恩氟沙星、乙哌立松、麻黄碱、麦角胺、乙琥红霉素、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、普罗吩胺、依托哌酮、法莫替丁、非洛地平、芬苯达唑、芬氟拉明、非诺多泮、芬太尼、非索非那定、氟卡尼、氟胞嘧啶、氟桂利嗪、氟硝西泮、三氟丙嗪、氟西汀、三氟噻吨(fluphenthixol)、癸酸三氟噻吨、氟奋乃静、癸酸氟奋乃静、氟西泮、氟红霉素、夫罗曲普坦、加巴喷丁、格拉司琼、格帕沙星、胍那苄、氯氟菲醇、氟哌啶醇、莨菪碱、亚胺培南、茚地那韦、伊立替康、异唑、伊拉地平、伊曲康唑、酮康唑、酮替芬、拉贝洛尔、拉米夫定、兰索拉唑(lanosprazole)、来氟米特、左氧氟沙星、赖诺普利、洛美沙星、洛派丁胺、氯雷他定、劳拉西泮、氯甲西泮、麦角乙脲、米帕林、马普替林、吗吲哚、甲苯达唑、美克洛嗪、美达西泮、甲氟喹、美洛昔康(melonicam)、美普他酚、巯基嘌呤、美沙拉秦、美索哒嗪、二甲双胍、美沙酮、甲喹酮、哌甲酯、甲苯比妥、美西麦角、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑、米安舍林、咪康唑、咪达唑仑、米格列醇、米诺地尔、丝裂霉素类、米托蒽醌、莫达非尼、吗茚酮、孟鲁司特、吗啡、莫西沙星、纳多洛尔、纳布啡、那拉曲坦、那他霉素、奈法唑酮、奈非那韦、奈韦拉平、尼卡地平、烟碱、硝苯地平、尼莫地平、尼莫唑、尼索地平、硝西泮、呋喃西林、尼扎替丁、诺氟沙星、去甲替林、制霉菌素、氧氟沙星、奥氮平、奥美拉唑、昂丹司琼、奥硝唑(omidazole)、奥沙尼喹、奥克太尔、奥沙米特、奥沙西泮、奥芬达唑、奥昔康唑、氧烯洛尔、奥昔布宁、羟苄利明、帕罗西汀、喷他佐辛、己酮可可碱、丙氯拉嗪(perchlorperazine)、甲氟哌酸、奋乃静、芬苯扎胺(phenbenzamine)、非尼拉敏、酚苄明、苯丁胺、毒扁豆碱、匹莫齐特、吲哚洛尔、苯噻啶、普拉克索(pramipexol)、普仑司特、吡喹酮、哌唑嗪、甲基苄肼、丙氯拉嗪、氯胍、普萘洛尔、伪麻黄碱、噻嘧啶、乙胺嘧啶、喹硫平、奎尼丁、奎宁、雷洛昔芬、雷尼替丁、瑞芬太尼、瑞格列奈、利血平、瑞可苯达唑(ricobendazole)、利福布汀、利福平、利福喷汀、金刚乙胺、利培酮、利托那韦、利扎曲坦、罗匹尼罗、罗格列酮、罗沙替丁、罗红霉素、沙丁胺醇、沙奎那韦、司来吉兰、舍曲林、西布曲明、西地那非、司帕沙星、螺旋霉素类、司他夫定、舒芬太尼、硫康唑、柳氮磺吡啶、舒必利、舒马曲坦、他克林、他莫昔芬、坦洛新、替马西泮、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特康唑、特非那定、四咪唑、噻苯达唑、硫鸟嘌呤、硫利达嗪、硫加宾、噻氯匹定、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、替罗非班、替扎尼定、托特罗定、拓扑替康、托瑞米芬、曲马多、曲唑酮、氨苯蝶啶、三唑仑、三氟拉嗪、甲氧苄啶、曲米帕明、氨丁三醇、托吡卡胺、曲伐沙星、万古霉素、文拉法辛、氨己烯酸、长春碱、长春新碱、长春烯碱、维生素K5、维生素K6、维生素K7、扎鲁司特、佐米曲普坦、唑吡坦和佐匹克隆。当然，如前面所讨论的那样，在包衣组合物中可以包含任意一种上述治疗剂，或者可以在内芯物质中包含关于包衣组合物所讨论的治疗剂中的任意一种。
内芯物质可以被设计为在持续的一段时间中递送需要递送的治疗剂。以下是该类治疗剂的代表：抗炎药、退热药、解痉药或镇痛药如吲哚美辛、双氯芬酸、双氯芬酸钠、可待因、布洛芬、保泰松、羟基保泰松、美比利唑、阿司匹林、乙水杨胺、对乙酰氨基酚、氨基比林、非那西丁、丁溴东莨菪碱、吗啡、依托多林、喷他佐辛、非诺洛芬钙、萘普生、selecxip、valdecxip和tolamadol，抗风湿病药如依托度酸，抗结核病药如异烟肼和盐酸乙胺丁醇、心血管药如硝酸异山梨酯、硝酸甘油、硝苯地平、盐酸巴尼地平、盐酸尼卡地平、双嘧达莫、氨力农、盐酸茚诺洛尔、盐酸肼苯哒嗪、甲基多巴、呋塞米、螺内酯、硝酸胍乙啶、利血平、盐酸氨磺洛尔、赖诺普利、美托洛尔、毛果芸香碱和talcetin，抗精神病药如盐酸氯丙嗪、氨酸阿米替林、奈莫必利、氟哌啶醇、盐酸莫哌隆、奋乃静、地西泮、劳拉西泮、氯氮、阿地唑仑、阿普唑仑、哌甲酯、米那普仑(myrnasipran)、帕罗西汀(peroxetin)、利培酮和丙戊酸钠，止吐药如甲氧氯普胺、盐酸雷莫司琼(lamocetron hydrochloride)、盐酸格拉司琼、盐酸昂丹司琼和盐酸阿扎司琼(azacetron hydrochloride)，抗组胺药如马来酸氯苯那敏和盐酸苯海拉明，维生素类如硝酸硫胺、醋酸生育酚、环硫胺、磷酸吡哆醛、腺苷钴胺(cobarnamide)、抗坏血酸和烟酰胺，抗痛风药如别嘌醇、秋水仙碱和丙磺舒，抗帕金森病药如左旋多巴和司来吉兰，镇静药和催眠药如异戊巴比妥、溴异戊酰脲(bromuralyl urea)、咪达唑仑和水合氯醛，抗肿瘤药如氟尿嘧啶、卡莫氟、盐酸acralvidine、环磷酰胺和噻替哌(thiodepa)，抗变态反应药如伪麻黄碱和特非那定，减充血药如苯丙醇胺和ephedorine，糖尿病药如醋磺己脲、胰岛素、甲苯磺丁脲、去氨加压素和格列吡嗪，利尿药如氢氯噻嗪、泊利噻嗪和氨苯蝶啶，支气管扩张药如氨茶碱、富马酸福莫特罗和茶碱，镇咳药如磷酸可待因、诺斯卡品、磷酸二甲吗喃(dimorfanphosphate)和右美沙芬，抗心律失常药如硝酸奎尼丁、洋地黄毒苷、盐酸普罗帕酮和普鲁卡因胺，局部麻醉药如氨基苯甲酸乙酯、利多卡因和盐酸地布卡因，抗惊厥药如苯妥英、乙琥胺和扑米酮，合成的糖皮质激素类如氢化可的松、泼尼松龙、去炎松和倍他米松，抗溃疡药如法莫替丁、盐酸雷尼替丁、西咪替丁、硫糖铝、舒必利、替普瑞酮、普劳诺托、5-氨基水杨酸、柳氮磺吡啶、奥美拉唑和兰索拉唑，中枢神经系统药如茚氯嗪、艾地苯醌、盐酸硫必利(thiapride hydrochloride)、盐酸二苯美仑(bifemelanehydrocide)和高泛酸钙(calcium homopantothenate)，抗高脂蛋白药如普伐他汀钠、辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀，抗生素如盐酸氨苄西林、酞磺醋胺、头孢替坦和交沙霉素，BPH治疗剂如盐酸坦洛新、甲磺酸多沙唑嗪和盐酸特拉唑嗪，影响子宫运动的药物如branylcast、zafylcast、沙丁胺醇、氨溴索、布地奈德和瑞普特罗，前列腺素I衍生物的外周循环改善剂如贝拉普罗钠，抗凝剂，降血压药，治疗心机能不全的物质，用于治疗各种糖尿病并发症的物质，消化性溃疡治疗剂，皮肤溃疡治疗剂，用于治疗高脂血症的物质，抗分娩药等。治疗剂可以以其游离形式或以可药用盐的形式进行应用。此外，在内芯物质中可以存在一种治疗剂或者两种或多种治疗剂的组合。
在一些实施方案中，内芯物质中的治疗剂包括轭合雌激素类物质。本文所用的“轭合雌激素类物质”(CE)包括天然的和合成的轭合雌激素类物质，如在美国药典(USP 23)中所述的化合物以及本领域技术人员如此认为的其它雌激素类物质。“轭合雌激素类物质”还指该类化合物的酯如硫酸酯、该类化合物的盐如钠盐、该类化合物的盐的酯如硫酸酯的钠盐以及本领域中已知的其它衍生物。一些具体实例包括：17-α和β-二氢马烯雌酮、马萘雌酮、17-α和β-二氢马萘雌酮、雌酮、17-β-雌二醇以及它们的硫酸钠酯。
尽管CE通常是雌激素组分的混合物，如雌酮和马烯雌酮，但是可以将内芯物质配制为利用该类混合物或者仅包括所选择的或单独的雌激素组分。这些CE可以是合成或天然来源的。合成制备的雌激素的实例尤其包括硫酸雌酮钠、硫酸马烯雌酮钠、硫酸17α-二氢马烯雌酮钠、硫酸17β-二氢马烯雌酮钠、硫酸17α-雌二醇钠、硫酸17β-雌二醇钠、硫酸马萘雌酮钠、硫酸17α-二氢马萘雌酮钠、硫酸17β-二氢马萘雌酮钠、硫酸哌嗪雌酮(estropipate)和乙炔雌二醇。也可以使用美国专利No.5,210,0818(将其引入本文作为参考)中所述的8，9-脱氢雌酮的碱金属盐和8，9-脱氢雌酮硫酸酯的碱金属盐。天然存在的CE通常是由怀孕母马的尿中获得的，然后对其进行加工并且可以对其进行稳定。在美国专利No.2,565,115和2,720,483中给出了该类方法的实例，将其各自引入本文作为参考。
许多CE产品是可商购获得的。其中优选的是天然存在的被称为Premarin(惠氏公司(Wyeth)，麦迪逊，NJ)的CE产品。由合成雌激素制得的另一种可商购获得的CE产品是Cenestin(杜伦制药公司(DuramedPharmaceuticals，Inc.)，辛辛那提，俄亥俄州)。内芯物质中包括的特定CE剂量可以是达到特定治疗作用所需的任何剂量，并且可以根据所示的具体治疗以及片剂中所包含的具体CE而变化。
在一些实施方案中，第一种活性剂包含轭合雌激素类物质，第二种活性剂包含苯卓昔芬或其盐。
本文所给出的物质、方法和实例都是为了进行说明，并不是要用其对本发明的范围进行限制。
实施例
实施例1
制备含有轭合雌激素类物质/醋酸苯卓昔芬
0.45mg/10mg的片剂的操作方法
A.10％w/w羟丙基甲基纤维素，USP，2910，3cps储备溶液的制备.
1.将900g净化水，USP放置到一个配有低剪切(Lightnin型)混合器的容器中。
2.以小增量将100g羟丙基甲基纤维素，USP，2910，3cps.加入到通过步骤1的适度搅拌在水中产生的漩涡中。
3.继续搅拌最少1小时或搅拌至所有羟丙基甲基纤维素，USP，2910，3cps.溶解。
4.如果必要的话，加入净化水USP以达到总理论重量。
B1.醋酸苯卓昔芬填充剂包衣混悬液的制备：
1.将428.30g净化水，USP放置到一个配有低剪切(Lightnin型)和高剪切(Silverson型)混合器的容器中。
2.在打开Lightnin型混合器的情况下，将水加热至60-70℃(目标65℃)。
3.在以低速打开Lightnin型混合器的情况下，加入110.64g蔗糖，NF，将该混合物再加热至65℃并在该温度下保持10分钟，直至蔗糖溶解。
4.在以低速打开Lightnin型混合器的情况下，加入2.5523g蔗糖棕榈酸酯，在低速下继续混合10分钟。如果必要的话，可以用高剪切混合器在高剪切下混合2分钟以分散和溶解任何不溶的蔗糖棕榈酸酯。
5.然后，将混合物冷却至23-27℃(目标25℃)。当混合物为约30℃时，缓慢加入4.0837g抗坏血酸，USP，用Lightnin型混合器继续混合10分钟。
6.当混合物达到23-27℃(目标25℃)时，停止混合，加入46.054g醋酸苯卓昔芬。将低剪切和高剪切混合器都打开，继续混合大约15分钟。
7.然后，将两种混合器关上，刮擦混合器的壁和轴，然后再将两种混合器打开15分钟。
8.然后，将两种混合器关上，加入足够量的得自上面步骤B的10％w/w羟丙基甲基纤维素，USP，2910，3cps.的储备溶液以提供408.37g羟丙基甲基纤维素，USP，2910，3cps。将混合物在低速下混合10分钟，调节混合器的速度以防止产生过多的泡沫。
9.用净化水，USP将得自上面步骤8的浆液调节至理论重量，用Lightnin型混合器在低速下再继续混合10分钟。
10.用Lightnin型混合器在低速下继续对混悬液进行混合，在需要时间歇性使用高剪切混合器，同时将温度维持在23-27℃(目标25℃)。用低剪切混合器继续混合直至混悬液的水平落到搅拌器头(agitator head)下面。
B2.制备醋酸苯卓昔芬填充剂包衣混悬液的另一种操作方法：
1.将净化水，USP放置到一个配有低剪切(Lightnin型)和高剪切(Silverson型或等同物)混合器的适宜容器中。
2.在打开Lightnin型混合器的情况下，将水加热至55-65℃(目标60℃)。
3.调节Lightnin混合器的速度以在不向水中引入空气的情况下产生漩涡。向漩涡中缓慢加入蔗糖棕榈酸酯，混合大约20分钟以使其溶解。使用高剪切混合器大约5分钟以分散和溶解任何未溶解的蔗糖棕榈酸酯颗粒。
4.在打开Lightnin型混合器的情况下，向漩涡中加入蔗糖，NF，再加热至55-65℃(目标60℃)，然后混合大约15分钟以使蔗糖NF溶解。然后，将温度保持在60℃大约15分钟以确保所有蔗糖都溶解。
5.在打开Lightnin型混合器的情况下，向漩涡中加入羟丙基甲基纤维素，USP，2910，3cps，再加热至55-65℃(目标60℃)。在加入期间和加入后可以使用高剪切混合器以帮助润湿羟丙基甲基纤维素，USP，2910，3cps。将分散物混合大约15分钟以分散羟丙基甲基纤维素，USP，2910，3cps，调节混合器的速度以获得充分搅拌。将温度保持在60℃大约15分钟以确保所有羟丙基甲基纤维素，USP，2910，3cps都能在不形成任何团块的情况下被充分分散。
6.在打开Lightnin型混合器的情况下，将得自前一步骤的溶液冷却至23-27℃(目标25℃)。一旦温度降至低于30℃，缓慢加入抗坏血酸，USP，用Lightnin型混合器继续混合大约10分钟以使抗坏血酸，USP溶解。
7.当温度达到23-27℃(目标25℃)时，向漩涡中加入醋酸苯卓昔芬。一旦加入了所有醋酸苯卓昔芬，则打开高剪切混合器，继续混合大约10分钟，调节高剪切混合器的功率以不产生过量的泡沫。
8.然后，将两种混合器都关上，刮擦储罐壁和混合器轴。然后，在与前一步骤所用设置相同的设置下打开两种混合器，继续混合大约10分钟以分散醋酸苯卓昔芬。
9.在必要时，用净化水，USP将得自前一步骤的混悬液调至理论重量，用Lightnin型混合器在低速下再继续混合10分钟。
10.在涂敷期间继续用Lightnin型混合器对混悬液进行混合并间歇使用高剪切混合器(在需要时)，同时将温度维持在23-27℃(目标25℃)。用低剪切混合器继续进行混合，直至混悬液的水平落到搅拌器头下面。
C.彩色包衣混悬液的制备：
1.将675g净化水，USP放置到一个配有低剪切(Lightnin型)和高剪切(Silverson型)混合器的容器中。
2.在打开Lightnin型混合器的情况下，将水加热至60-70℃(目标65℃)。
3.调节Lightnin型混合器的速度以在不向水中引入空气的情况下产生漩涡。向漩涡中加入300g蔗糖，NF，将混合物再加热至60-70℃(目标65℃)，混合大约15分钟以使蔗糖，NF溶解，然后在该温度下保持15分钟，确保所有蔗糖均被溶解。
4.在打开Lightnin型混合器的情况下，向漩涡中加入10g羟丙基甲基纤维素，USP，2910，3cps，将混合物再加热至60-70℃(目标65℃)。在加入期间和加入后应用高剪切混合器以帮助润湿羟丙基甲基纤维素，USP，2910，3cps。继续混合5分钟，调节混合器的速度以获得充分混合。将混合物保持在65℃5分钟，确保所有羟丙基甲基纤维素，USP，2910，3cps在不形成团块的情况下被充分分散。
5.在打开Lightnin型混合器的情况下，将混合物冷却至23-27℃(目标25℃)，在需要时，用净化水，USP将混合物调至所需重量。
6.在将彩色混悬液涂敷到片剂之前不超过2小时，向混合物中加入15g二氧化钛，NF，然后将其用高剪切混合器和低剪切混合器混合10分钟。
7.然后，将两种混合器关上，刮擦混合器的壁和轴，然后将两种混合器再打开5分钟。在彩色包衣涂敷期间，用低剪切混合器继续进行混合。
D.透明包衣混悬液的制备：
1.将950g净化水，USP放置到一个配有低剪切(Lightnin型)混合器的不锈钢容器中。
2.使螺旋浆位于中央并尽可能接近容器的底部，在不向液体中引入空气的情况下对混合物进行搅拌以形成漩涡。
3.缓慢加入50.0g Opadry clear，YS-2-19114A，避免在液体表面形成粉末漂浮。酌情增加搅拌速度以维持漩涡。
E.片剂包衣操作方法：
1.将Premarin0.45mg无滑石粉模印填充片(No Talc TriturateFilled tablets)装入一个多孔包衣锅中。
2.加入足够的得自步骤C的醋酸苯卓昔芬填充剂包衣混悬液以在惰性片剂填充重量上达到50mg(±2mg)的总重量(每片大约244.9mg醋酸苯卓昔芬填充剂包衣混悬液)。利用连续包衣技术用该混悬液对片剂进行包衣，其中将混悬液喷雾到位于旋转的包衣锅中的片剂上，同时用热空气进行干燥，直至达到目标增重。
3.给片剂涂敷大约15mg彩色包衣(每片大约46.15mg彩色包衣混悬液)。
4.给片剂涂敷大约3mg透明包衣(每片大约60mg透明包衣混悬液)。
该片剂的组成如下表所示。
  成分   ％重量/重量   mg/片
  片内芯Premarin0.45mg无滑石粉模印填充片苯卓昔芬包衣蔗糖，NF羟丙基甲基纤维素，USP，2910，3cps(Pharmacoat 603)净化水，USPa蔗糖棕榈酸酯抗坏血酸，USP醋酸苯卓昔芬(88.68％苯卓昔芬游离碱)c彩色包衣b蔗糖，NF羟丙基甲基纤维素，USP，2910，3cps(Pharmacoat 603)二氧化钛，USP净化水，USPa透明包衣bOpadry Clear YS-2-19114A净化水，USPa 77.568.943.300.210.333.724.570.150.230.99 235.0mg27.10mg10.00mg194.9mg0.625mg1.000mg11.28mg13.85mg0.46mg0.69mg31.15mg3.00mg57.00mg
  共计   100.00   303mg
a在加工过程中被除去。
b每片的各成分的量表示所涂敷的包衣固体的理论量。为了外观好看，可以改变所用的水和包衣成分的量。其不应超过理论值的+/-10％。
c可以改变醋酸苯卓昔芬的效价，因此必需调整配方中的量，相应地调整蔗糖的量。
实施例2
制备含有轭合雌激素类物质/醋酸苯卓昔芬0.45mg/20mg的片剂的操作方法
该操作方法基本如实施例1所述，不同的是：
a)彩色包衣混悬液含有：
125.00g Opadry White YS-1-18202A；
875.00g净化水，USP；和
b)透明包衣混悬液含有：
50.00g Opadry Clear YS-2-19114A；
950.00g净化水，USP；和
c)使用下面的片剂包衣操作方法：
1.将Premarin0.45mg无滑石粉模印填充片装入一个多孔包衣锅中。
2.加入足够的醋酸苯卓昔芬填充剂包衣混悬液以在惰性片剂填充重量上达到100mg(±2mg)的总重量(每片大约489.8mg醋酸苯卓昔芬填充剂包衣混悬液)。利用如实施例1中所述的连续包糖衣技术用该混悬液对片剂进行包衣。
3.给片剂涂敷大约17mg彩色包衣(每片大约136mg彩色包衣混悬液)。
4.给片剂涂敷大约4mg透明包衣(每片大约80mg透明包衣混悬液)。
该片剂的组成如下表所示。
  成分   ％重量/重量   mg/片
  片内芯Premarin0.45mg无滑石粉模印填充片苯卓昔芬包衣蔗糖，NF羟丙基甲基纤维素，USP，2910，3cps(Pharmacoat 603)净化水，USPa蔗糖棕榈酸酯抗坏血酸，USP醋酸苯卓昔芬(88.68％苯卓昔芬游离碱)c彩色包衣bOpadry White YS-1-18202A净化水，USPa透明包衣bOpadry Clear YS-2-19114A净化水，USPa 66.0115.225.620.350.566.344.781.12 235.0mg54.19mg20.00mg389.8mg1.250mg2.000mg22.56mg17.00mg119.0mg4.00mg76.00mg
  共计   100.00   356mg
a在加工过程中被除去。
b每片的各成分的量表示所涂敷的包衣固体的理论量。为了外观好看，可以改变所用的水和包衣成分的量。其不应超过理论值的+/-10％。
c可以改变醋酸苯卓昔芬的效价，因此必需调整配方中的量，相应地调整蔗糖的量。
实施例3
制备含有轭合雌激素类物质/醋酸苯卓昔芬0.45mg/40mg的片剂的操作方法
该操作方法基本如实施例1所述，不同的是：
a)彩色包衣混悬液含有：
125.00g Opadry White YS-1-18202A；
875.00g净化水，USP；和
b)透明包衣混悬液含有：
50.00g Opadry Clear YS-2-19114A；
950.00g净化水，USP；和
c)使用下面的片剂包衣操作方法：
1.将Premarin0.45mg无滑石粉模印填充片装入一个多孔包衣锅中。
2.加入足够的醋酸苯卓昔芬填充剂包衣混悬液以在惰性片剂填充重量上达到200mg(±2mg)的总重量(每片大约979.6mg醋酸苯卓昔芬填充剂包衣混悬液)。利用如实施例1中所述的连续包糖衣技术用该混悬液对片剂进行包衣。
3.给片剂涂敷大约22mg彩色包衣(每片大约176mg彩色包衣混悬液)。
4.给片剂涂敷大约5mg透明包衣(每片大约100mg透明包衣混悬液)。
该片剂的组成如下表所示。
  成分   ％重量/重量   mg/片
  片内芯Premarin0.45mg无滑石粉模印填充片苯卓昔芬包衣蔗糖，NF羟丙基甲基纤维素，USP，2910，3cps(Pharmacoat 603)净化水，USPa蔗糖棕榈酸酯抗坏血酸，USP醋酸苯卓昔芬(88.68％苯卓昔芬游离碱)c彩色包衣bOpadry White YS-1-18202A净化水，USPa透明包衣bOpadry Clear YS-2-19114A净化水，USPa 50.8723.468.660.540.879.774.761.08 235.0mg108.38mg40.00mg779.6mg2.50mg4.000mg45.11mg22.00mg154.0mg5.00mg95.00mg
  共计   100.00   462mg
a在加工过程中被除去。
b每片的各成分的量表示所涂敷的包衣固体的理论量。为了外观好看，可以改变所用的水和包衣成分的量。其不应超过理论值的+/-10％。
c可以改变醋酸苯卓昔芬的效价，因此必需调整配方中的量，相应地调整蔗糖的量。
实施例4
制备含有轭合雌激素类物质/醋酸苯卓昔芬0.625mg/10mg的片剂的操作方法
该操作方法基本如实施例1所述，不同的是对其涂敷包衣的片剂是Premarin0.625mg无滑石粉模印填充片。
该片剂的组成如下表所示。
  成分   ％重量/重量   mg/片
  片内芯Premarin0.625mg无滑石粉模印填充片苯卓昔芬包衣蔗糖，NF羟丙基甲基纤维素，USP，2910，3cps(Pharmacoat 603)净化水，USPa蔗糖棕榈酸酯抗坏血酸，USP醋酸苯卓昔芬(88.68％苯卓昔芬游离碱)c彩色包衣b蔗糖，NF羟丙基甲基纤维素，USP，2910，3cps(Pharmacoat 603)二氧化钛，USP净化水，USPa透明包衣bOpadry Clear YS-2-19114A净化水，USPa 77.568.943.300.210.333.724.570.150.230.99 235.0mg27.10mg10.00mg194.9mg0.625mg1.000mg11.28mg13.85mg0.46mg0.69mg31.15mg3.00mg57.00mg
  共计   100.00   303mg
a在加工过程中被除去。
b每片的各成分的量表示所涂敷的包衣固体的理论量。为了外观好看，可以改变所用的水和包衣成分的量。其不应超过理论值的+/-10％。
c可以改变醋酸苯卓昔芬的效价，因此必需调整配方中的量，相应地调整蔗糖的量。
实施例5
制备含有轭合雌激素类物质/醋酸苯卓昔芬0.625mg/20mg的片剂的操作方法
该操作方法基本如实施例1所述，不同的是对其涂敷包衣的片剂是Premarin0.625mg无滑石粉模印填充片。
该片剂的组成如下表所示。
  成分   ％重量/重量   mg/片
  片内芯Premarin0.625mg无滑石粉模印填充片苯卓昔芬包衣蔗糖，NF羟丙基甲基纤维素，USP，2910，3cps(Pharmacoat 603)净化水，USPa蔗糖棕榈酸酯抗坏血酸，USP醋酸苯卓昔芬(88.68％苯卓昔芬游离碱)c彩色包衣bOpadry White YS-1-18202A净化水，USPa 66.0115.225.620.350.566.344.78 235.0mg54.19mg20.00mg389.8mg1.250mg2.000mg22.56mg17.00mg119.0mg
  透明包衣bOpadry Clear YS-2-19114A净化水，USPa 1.12 4.00mg76.00mg
  共计   100.00   356mg
a在加工过程中被除去。
b每片的各成分的量表示所涂敷的包衣固体的理论量。为了外观好看，可以改变所用的水和包衣成分的量。其不应超过理论值的+/-10％。
c可以改变醋酸苯卓昔芬的效价，因此必需调整配方中的量，相应地调整蔗糖的量。
实施例6
制备含有轭合雌激素类物质/醋酸苯卓昔芬0.625mg/40mg的片剂的操作方法
该操作方法基本如实施例3所述，不同的是对其涂敷包衣的片剂是Premarin0.625mg无滑石粉模印填充片。
该片剂的组成如下表所示。
  成分   ％重量/重量   mg/片
  片内芯Premarin0.625mg无滑石粉模印填充片苯卓昔芬包衣蔗糖，NF羟丙基甲基纤维素，USP，2910，3cps(Pharmacoat 603)净化水，USPa蔗糖棕榈酸酯抗坏血酸，USP醋酸苯卓昔芬(88.68％苯卓昔芬游离碱)c 50.8723.468.660.540.879.77 235.0mg108.38mg40.00mg779.6mg2.50mg4.000mg45.11mg
  彩色包衣bOpadry White YS-1-18202A净化水，USPa透明包衣bOpadry Clear YS-2-19114A净化水，USPa 4.761.08 22.00mg154.0mg5.00mg95.00mg
  共计   100.00   462mg
a在加工过程中被除去。
b每片的各成分的量表示所涂敷的包衣固体的理论量。为了外观好看，可以改变所用的水和包衣成分的量。其不应超过理论值的+/-10％。
c可以改变醋酸苯卓昔芬的效价，因此必需调整配方中的量，相应地调整蔗糖的量。
将本专利中所提及的专利、申请以及包括书籍在内的印刷出版物各自在此全文引入作为参考。
正如本领域技术人员将意识到的那样，可以在不背离本发明的精神的情况下对本发明优选的实施方案进行许多改变和调整。所有该类变化也都落在本发明的范围内。

Claims (51)

1.一种药物组合物，其包括内芯和至少一层包衣；其中所述内芯包含轭合雌激素类物质；所述包衣包含苯卓昔芬或其可药用的盐。
2.权利要求1的药物组合物，其中该药物组合物是片剂。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中轭合雌激素类物质的存在量为约0.10至约1.0mg。
4.权利要求1或2的药物组合物，其中轭合雌激素类物质的存在量为约0.3至约0.8mg。
5.权利要求1或2的药物组合物，其中轭合雌激素类物质的存在量为约0.4至约0.5mg。
6.权利要求1或2的药物组合物，其中轭合雌激素类物质的存在量为约0.5至约0.7mg。
7.权利要求1至6中任意一项的药物组合物，其中以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，苯卓昔芬的存在量为约1至约50mg。
8.权利要求1至6中任意一项的药物组合物，其中以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，苯卓昔芬的存在量为约5至约25mg。
9.权利要求1至6中任意一项的药物组合物，其中以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，苯卓昔芬的存在量为约5至约15mg。
10.权利要求1至6中任意一项的药物组合物，其中以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，苯卓昔芬的存在量为约15至约25mg。
11.权利要求1至6中任意一项的药物组合物，其中以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，苯卓昔芬的存在量为约35至约45mg。
12.权利要求1或2的药物组合物，其中轭合雌激素类物质的存在量为约0.10至约1.0mg；以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，苯卓昔芬的存在量为约5至约50mg。
13.权利要求1至12中任意一项的药物组合物，其中苯卓昔芬是醋酸苯卓昔芬。
14.权利要求1至13中任意一项的药物组合物，其中所述包衣包含：
a)占药物制剂约5％至约30％重量的填充剂组分；
b)占药物制剂约1％至约10％重量的粘合剂组分；
c)占药物制剂约0.01％至约2％重量的润湿剂组分；
d)占药物制剂0％至约2％重量的任选的抗氧化剂组分；
e)占药物制剂约0.1％至约20％重量的醋酸苯卓昔芬；和
f)占药物制剂0％至约0.1％重量的任选的螯合组分。
15.权利要求14的药物组合物，其中内芯占药物制剂的约45％至约80％重量。
16.权利要求14或15的药物组合物，其中轭合雌激素类物质的存在量为约0.10至约1.0mg；以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，苯卓昔芬的存在量为约5至约25mg。
17.权利要求1至13中任意一项的药物组合物，其中所述包衣包含：
a)占药物制剂约6％至约12％重量的填充剂组分；
b)占药物制剂约1％至约6％重量的粘合剂组分；
c)占药物制剂约0.1％至约3％重量的润湿剂组分；
d)占药物制剂0％至约0.5％重量的任选的抗氧化剂组分；
e)占药物制剂约2％至约6％重量的醋酸苯卓昔芬；和
f)占药物制剂0％至约0.1％重量的任选的螯合组分。
18.权利要求1至15中任意一项的药物组合物，其中所述包衣包含：
a)占药物制剂约12％至约18％重量的填充剂组分；
b)占药物制剂约4％至约8％重量的粘合剂组分；
c)占药物制剂约0.2％至约0.5％重量的润湿剂组分；
d)当存在时，占药物制剂约0.3％至约0.8％重量的任选的抗氧化剂组分；
e)占药物制剂约4％至约9％重量的醋酸苯卓昔芬；和
f)占药物制剂0％至约0.1％重量的任选的螯合组分。
19.权利要求1至15中任意一项的药物组合物，其中所述包衣包含：
a)占药物制剂约20％至约30％重量的填充剂组分；
b)占药物制剂约6％至约10％重量的粘合剂组分；
c)占药物制剂约0.4％至约0.8％重量的润湿剂组分；
d)占药物制剂0％至约1.2％重量的任选的抗氧化剂组分；
e)占药物制剂约7％至约14％重量的醋酸苯卓昔芬；和
f)占药物制剂0％至约0.1％重量的任选的螯合组分。
20.权利要求14至19中任意一项的药物组合物，其中：
包衣的填充剂组分包含下列物质中的一种或多种：蔗糖、甘露醇、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糖糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉类物质、无水磷酸二钙、淀粉羟乙酸钠和金属硅铝酸盐；
包衣的粘合剂组分包含下列物质中的一种或多种：羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉类物质和聚乙烯吡咯烷；
包衣的润湿剂组分包含下列物质中的一种或多种：蔗糖棕榈酸酯、泊洛沙姆188、金属烷基硫酸盐、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸的糖酯类和脂肪酸的甘油酯类；和
当存在时，包衣的任选的抗氧化剂组分包含下列物质中的一种或多种：抗坏血酸或其盐、抗坏血酸钠、柠檬酸、棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸烟酰胺、棓酸丙酯、α生育酚、β生育酚、γ生育酚和BHA/BHT；和
当存在时，包衣的任选的螯合组分包含EDTA。
21.权利要求14至19中任意一项的药物组合物，其中：
包衣的填充剂组分包含蔗糖；
包衣的粘合剂组分包含羟丙基甲基纤维素；
包衣的润湿剂组分包含蔗糖棕榈酸酯；
当存在时，包衣的任选的抗氧化剂组分包含抗坏血酸或其盐；和
当存在时，包衣的任选的螯合组分包含EDTA。
22.权利要求14至21中任意一项的药物组合物，其进一步包括彩色包衣。
23.权利要求22的药物组合物，其中所述的彩色包衣包含：
a)占药物制剂约0.01％至约8％重量的任选的填充剂组分；
b)占药物制剂约0.01％至约2％重量的任选的粘合剂组分；
c)占药物制剂约0.01％至约6％重量的着色剂组分；
d)占药物制剂0％至约2％重量的任选的抗氧化剂组分；和
e)占药物制剂0％至约0.1％重量的任选的螯合组分。
24.权利要求23的药物组合物，其中：
任选的填充剂组分包含蔗糖；
任选的粘合剂组分包含羟丙基甲基纤维素；和
着色剂组分包含二氧化钛；
任选的抗氧化剂组分包含抗坏血酸或其盐；和
任选的螯合组分包含EDTA。
25.权利要求14至24中任意一项的药物组合物，其进一步包括透明包衣。
26.权利要求25的药物组合物，其中所述的透明包衣占药物制剂的约0.01％至约2％重量。
27.一种药物组合物，其包括：
包含量为约0.10mg至约1.0mg的轭合雌激素类物质的内芯；
第一层种包衣；
彩色包衣；和
透明包衣；
其中：
内芯占药物制剂的约45％至约80％重量；
第一层包衣包含：
a)占药物制剂约5％至约30％重量的填充剂组分；
b)占药物制剂约1％至约10％重量的粘合剂组分；
c)占药物制剂约0.01％至约2％重量的润湿剂组分；
d)占药物制剂0％至约2％重量的任选的抗氧化剂组分；
e)占药物制剂约0.1％至约20％重量的醋酸苯卓昔芬；和
f)占药物制剂0％至约0.1％重量的任选的螯合组分；
彩色包衣包含：
g)占药物制剂约0.01％至约8％重量的任选的填充剂组分；
h)占药物制剂约0.01％至约2％重量的任选的粘合剂组分；
i)占药物制剂约0.01％至约6％重量的着色剂组分；
j)占药物制剂0％至约2％重量的任选的抗氧化剂组分；
k)占药物制剂0％至约0.1％重量的任选的螯合组分；和
透明包衣占药物制剂的约0.01％至约2％重量；所述的透明包衣包含占药物制剂0％至约2％重量的任选的抗氧化剂组分；和占药物组合物0％至约0.1％重量的任选的螯合组分。
28.权利要求27的药物组合物，其中以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，该组合物包含约1mg至约50mg苯卓昔芬。
29.权利要求27或28的药物组合物，其中：
第一层包衣的填充剂组分包含蔗糖；
第一层包衣的粘合剂组分包含羟丙基甲基纤维素；
第一层包衣的润湿剂组分包含蔗糖棕榈酸酯；
当存在时，第一层包衣的任选的抗氧化剂组分包含抗坏血酸或其盐；
当存在时，第一层包衣的任选的螯合组分包含EDTA；
当存在时，彩色包衣的任选的填充剂组分包含蔗糖；
当存在时，彩色包衣的任选的粘合剂组分包含羟丙基甲基纤维素；
当存在时，彩色包衣的任选的抗氧化剂组分包含抗坏血酸或其盐；
当存在时，彩色包衣的任选的螯合组分包含EDTA；和
彩色包衣的着色剂组分包含二氧化钛。
30.权利要求1至29中任意一项的药物组合物，其中轭合雌激素类物质包含Premarin。
31.制备药物组合物的方法，所述组合物包括：
包含轭合雌激素类物质的内芯；和
包含苯卓昔芬或其可药用盐的第一层包衣；
该方法包括：
i)提供包含轭合雌激素类物质的内芯；和
ii)用包含苯卓昔芬或其可药用盐的包衣组合物对所述内芯进行包衣，从而形成包衣的内芯。
32.权利要求31的方法，其进一步包括以下步骤：
iii)用彩色包衣组合物对所述包衣的内芯进行包衣，从而形成包彩色衣的组合物。
33.权利要求32的方法，其进一步包括以下步骤：
iv)用透明包衣组合物对所述包彩色衣的组合物进行包衣，从而在其上形成透明包衣。
34.权利要求31至33中任意一项的方法，其中步骤ii)的包衣组合物包含：
a)填充剂组分；
b)粘合剂组分；
c)润湿剂组分；
d)任选的抗氧化剂组分；
e)醋酸苯卓昔芬；和
f)任选的螯合组分。
35.权利要求34的方法，其中：
填充剂组分包含下列物质中的一种或多种：蔗糖、甘露醇、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糖糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉类物质、无水磷酸二钙、淀粉羟乙酸钠和金属硅铝酸盐；
粘合剂组分包含下列物质中的一种或多种：羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉类物质和聚乙烯吡咯烷；
润湿剂组分包含下列物质中的一种或多种：蔗糖棕榈酸酯、泊洛沙姆188、金属烷基硫酸盐、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物，多库酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸的糖酯类和脂肪酸的甘油酯类；和
当存在时，任选的抗氧化剂组分包含下列物质中的一种或多种：抗坏血酸、抗坏血酸钠、柠檬酸、棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸烟酰胺、棓酸丙酯、α生育酚、β生育酚、γ生育酚和BHA/BHT；和
当存在时，任选的螯合组分包含EDTA。
36.权利要求34的方法，其中：
包衣的填充剂组分包含蔗糖；
包衣的粘合剂组分包含羟丙基甲基纤维素；
包衣的润湿剂组分包含蔗糖棕榈酸酯；
当存在时，包衣的任选的抗氧化剂组分包含抗坏血酸或其盐；和
当存在时，包衣的任选的螯合组分包含EDTA。
37.权利要求36的方法，其中用连续包糖衣技术涂敷步骤ii)的包衣组合物。
38.权利要求32的方法，其中所述的彩色包衣组合物包含：
任选的填充剂组分；
任选的粘合剂组分；
着色剂组分；
任选的抗氧化剂组分；和
任选的螯合组分。
39.权利要求38的方法，其中：
彩色包衣组合物的任选的填充剂组分包含蔗糖；
彩色包衣组合物的任选的粘合剂组分包含羟丙基甲基纤维素；
彩色包衣组合物的着色剂组分包含二氧化钛；
彩色包衣的任选的抗氧化剂组分包含抗坏血酸或其盐；和彩色包衣的任选的螯合组分包含EDTA。
40.权利要求36的方法，其中：
a)步骤ii)的包衣组合物的填充剂组分占药物制剂的约5％至约30％重量；
b)步骤ii)的包衣组合物的粘合剂组分占药物制剂的约1％至约10％重量；
c)步骤ii)的包衣组合物的润湿剂组分占药物制剂的约0.01％至约2％重量；
d)步骤ii)的包衣组合物的任选的抗氧化剂组分占药物制剂的0％至约2％重量；
e)醋酸苯卓昔芬占药物制剂的约0.1％至约20％重量；和
f)包衣组合物的任选的螯合组分占药物制剂的0％至约0.1％重量。
41.权利要求31至40中任意一项的方法，其中轭合雌激素类物质的存在量为约0.10至约1.0mg。
42.权利要求31至41中任意一项的方法，其中以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，苯卓昔芬的存在量为约1至约50mg。
43.权利要求31至40中任意一项的方法，其中轭合雌激素类物质的存在量为约0.10至约1.0mg；以苯卓昔芬游离碱的重量为基础，苯卓昔芬的存在量为约5至约50mg。
44.权利要求31至43中任意一项的方法，其中轭合雌激素类物质包含Premarin。
45.权利要求31至44中任意一项的方法的产品。
46.制备药物组合物的方法，所述组合物包括：
包含治疗剂的内芯；和
任选地包含第二种治疗剂和至少一种糖的包衣；
该方法包括：
i)提供包含第一种活性剂的内芯；和
ii)用包衣组合物对所述内芯进行包衣，所述包衣组合物包含：
a)包含至少一种糖的填充剂组分；
b)粘合剂组分；
c)润湿剂组分；
d)任选的抗氧化剂组分；
e)任选地，第二种治疗剂；和
f)任选的螯合组分；
其中步骤ii)的包衣组合物是通过连续包糖衣技术被涂敷的。
47.权利要求46的方法，其中：
填充剂组分包含下列物质中的一种或多种：蔗糖、甘露醇、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糖糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉类物质、无水磷酸二钙、淀粉羟乙酸钠和金属硅铝酸盐；
粘合剂组分包含下列物质中的一种或多种：羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉类物质和聚乙烯吡咯烷；
润湿剂组分包含下列物质中的一种或多种：蔗糖棕榈酸酯、泊洛沙姆188、金属烷基硫酸盐、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸的糖酯类和脂肪酸的甘油酯类；和
当存在时，任选的抗氧化剂组分包含下列物质中的一种或多种：抗坏血酸、抗坏血酸钠、柠檬酸和棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸烟酰胺、棓酸丙酯、α生育酚、β生育酚、γ生育酚和BHA/BHT；和
当存在时，任选的螯合组分包含EDTA。
48.权利要求46的方法，其中：
包衣的填充剂组分包含蔗糖；
包衣的粘合剂组分包含羟丙基甲基纤维素；
包衣的润湿剂组分包含蔗糖棕榈酸酯；
当存在时，包衣的任选的抗氧化剂组分包含抗坏血酸或其盐；和
当存在时，包衣的任选的螯合组分包含EDTA。
49.权利要求46至48中任意一项的方法，其进一步包括下列步骤：
iii)用彩色包衣组合物对所述包衣的内芯进行包衣，从而形成包彩色衣的组合物。
50.权利要求49的方法，其进一步包括以下步骤：
iv)用透明包衣组合物对所述包彩色衣的组合物进行包衣，从而在其上形成透明包衣。
51.权利要求46至50中任意一项的方法，其中所述的第一种治疗剂包含轭合雌激素类物质，所述的第二种治疗剂包含苯卓昔芬或其盐。
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PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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