KR20010049909A

KR20010049909A - 다수의 징후에 대한 에스트로겐 작용제 및 길항제

Info

Publication number: KR20010049909A
Application number: KR1020000043433A
Authority: KR
Inventors: 유리쥴리아
Original assignee: 실버스타인 아써 에이.; 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date: 1999-07-28
Filing date: 2000-07-27
Publication date: 2001-06-15
Also published as: IL137428A0; EP1086692A3; NZ506014A; PE20010347A1; JP2001048805A; AU4882700A; HUP0002979A2; EP1086692A2; CA2314572A1; HU0002979D0

Abstract

골다공증, 심장 혈관 질환 및 유방암의 치료 및 예방에 사용되는 라소폭시펜 및 드롤록시펜을 인간 환자에 워파린 및 프로프라놀롤과 함께 사용가능하다.

Description

다수의 징후에 대한 에스트로겐 작용제 및 길항제{ESTROGEN AGONISTS AND ANTAGONISTS FOR MULTIPLE INDICATIONS}

본 발명은 에스트로겐 작용제 및 이들의 약학적인 용도에 관한 것이다.

"에스트로겐" 활성을 나타내는 천연 에스트로겐 및 합성 조성물은 이들의 의학적 용도 및 치료 용도로서 유용하다. 에스트로겐 단독 또는 다른 활성 약제와의 혼합물의 종래의 치료 용도로는 경구 피임법; 폐경기 증후의 경감; 절박 유산 또는 습관성 유산의 예방; 월경불순의 경감; 기능부전 자궁 출혈의 경감; 난소 발달 보조; 여드름 치료; 여성의 체모의 과다한 성장(다모증) 감소; 심장 혈관 질환의 예방; 골다공증의 치료; 전립선 암종의 치료; 및 분만후 수유 억제를 들 수 있다(굿맨(Goodman) 및 길만(Gilman)의 문헌[The Pharmacological Basis Of Therapeutics (Seventhe Edition) Macmillan Publishing Company, 1985, pages 1421-1423] 참고). 따라서, 명백히 에스테로겐성을 나타내는, 즉 에스트로겐 반응성 조직에서 에스테르겐의 활성을 모방할 수 있는 이미 공지된 화합물의 신규한 용도 및 새롭게 합성된 조성물을 발견하는 것에 관심이 집중되고 있다.

인간의 질환 및 특정한 병리학적 상태의 치료에 유용한 신규한 약제를 개발하는 것에 관심을 두는 약학자적 관점에서 볼 때, 명백하게 에스트로겐과 같은 작용을 갖지만, 부작용이 증가되지 않은 화합물을 제공하는 것이 가장 중요하다. 이러한 후자의 관점을 예시한다면, 골다공증, 골격이 점차 더욱 부서지기 쉽게 되는 질환은 충분한 활성의 에스트로겐을 사용함으로써 매우 개선되지만, 활성 에스트로겐으로 장기간 치료받은 환자에게는 유방암의 위험이 증가하는 것으로 알려져 있기 때문에, 장기간 동안 충분한 활성의 에스트로겐으로 온전한 여성의 골다공증을 치료하는 것은 임상학적으로 타당한 것이 아니다. 따라서, 에스트로겐 작용제가 주요 관심사가 되고 있으며, 관심이 집중되고 있다.

골다공증은 낮은 골격 중량 및 골격 조직의 악화로 인하여, 필연적인 골격 취약성 증가 및 골절의 유발을 특징으로 하는, 전신계 골격 질환이다. 미국에서, 상기 증상을 2천5백만 이상의 사람들이 겪고 있으며, 이러한 증상은 매년 백3십만명 이상에게 골절을 유발하며, 상기와 같은 골절 환자중 500,000명은 척추 골절이고, 250,000명은 엉덩이 골절이고; 240,000명은 허리 골절이다. 이러한 증상으로 국민들은 백억 달라 이상의 비용을 치룬다. 엉덩이 골절이 가장 심각하며, 이러한 환자중 5 내지 20%는 1년내에 사망하고, 생존자중 50%는 무능력자가 된다.

노인은 골다공증의 보다 큰 위험에 노출되어 있으며, 따라서 인구가 고령화됨에 따라, 문제는 보다 현저히 증가할 것으로 예상된다. 세계적인 골절 사고는 앞으로 60년 동안 3배 이상 증가할 것으로 예상되며, 한 연구에서는 2050년에는 4백5십만 건의 엉덩이 골절이 발생할 것으로 추정하였다.

여성은 남성에 비해서 골다공증의 위험이 더 크다. 여성은 폐경기 이후 5년 동안 급격한 골격 손실의 촉진을 경험한다. 이러한 위험을 증가시키는 다른 요인으로는 흡연, 알콜 중독, 좌식 생활방식 및 낮은 칼슘 섭취를 들 수 있다.

에스트로겐은 여성의 골다공증 또는 폐경후 골격 손실을 예방하는데 있어서 정선된 약제로서, 명확하게 골절을 감소시킬 수 있는 최적의 치료제이다. 그러나, 에스트로겐은 자궁을 자극하고 자궁내막암이 증가되는 위험과 관련된다. 프로게스토겐을 함께 사용함으로써 자궁내막암은 감소되는 것으로 생각되지만, 에스트로겐을 사용하는 경우, 여전히 유방암의 가능성이 높은 위험과는 관련된다.

미국에서 여성의 골다공증을 예방하기 위해서 3가지 부류의 약제, 칼시토닌, 에스트로겐(반대되는 프로게스틴의 존재 또는 부재하에서) 및 비스포스포네이트가 일반적으로 인정되고 있다. 칼시토닌은 폐경후 골격 손실을 예방하고 진통 이점을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 높은 비용, 비경구 수송 및 과내증에 의해 칼시토닌의 사용은 제한된다. 비스포스포네이트는 최근에 골다공증의 치료에 좋다고 인정되고, 골절 감소에도 효과를 나타내지만 심장 혈관계 또는 유방암에 대한 유익한 효과는 나타내지 못한다. 임상적으로, 폐경기 이후 여성의 에스트로겐 대체 치료법은 골격 교체(bone turnover) 감소에 효과적이고, 약 50%까지 척추 골절 및 엉덩이 골절의 발병률을 감소시키고, 50%까지 허혈성 심장 질환의 발병률을 감소시키고, 폐경기 증후를 감소시키는데 효력이 있다.

엉덩이 골절의 1/3은 남성에게 발생한다. 그러나, 에스트로겐은 남성 노인에게 사용하기에 적당하지 않다. 남성 골다공증 환자를 위한 신규한 치료제가 의학적으로 매우 요구되고 있다.

블랙(Black) 등의 유럽 특허 제 0605193A1 호는 특히 경구로 투여되는 경우, 에스트로겐은 LDL의 혈장의 양을 감소시키고 바람직한 고밀도지단백질(HDL)의 혈장의 양을 증가시킨다. 그러나, 장기간의 에스트로겐 치료는 다양한 질병, 예를 들어 자궁암 및 유방암의 위험 증가와 연루되어, 다수의 여성으로 하여금 이러한 치료를 회피하게 한다. 암의 위험을 감소시키기 위한 의도로, 최근에 제안된 치료법, 예를 들어 프로게스토겐 및 에스트로겐의 혼합물을 투여하는 것은 환자로 하여금 허용불가능한 출혈을 경험하게 한다. 게다가, 에스트로겐과 프로게스테론을 혼합하는 것은 에스트로겐의 혈청 콜레스테롤 감소 효과를 무디게하는 것으로 보인다. 에스트로겐 치료와 관련된 바람직하지 못한 심각한 영향은, 혈청 LDL에 대해서는 바람직한 효과를 나타내지만 바람직하지 못한 효과는 유발하지 않는, 콜레스테롤과잉혈증을 위한 대체 치료법의 개발을 요구한다.

신체내의 상이한 조직에 대해 선택적인 효과를 발휘하는 개선된 에스트로겐 작용제가 요구되고 있다.

에스트로겐 작용제는 골다공증, 유방암 및 심장 혈관 질환에 대해 예방효과 또는 경감 효과를 포함하는 다수의 이로운 효과를 갖는다. 따라서, 이러한 화합물은 건강한 개체에 대한 장기간의 치료에 바람직하고 처방가능하다. 이러한 조건하에서, 바람직하지 않거나 해로운 부작용이 제거되는 것이 바람직하다. 특히, 다른 유용한 약제의 작용을 방해하지 않아야만 한다.

본 발명에 의해, 라소폭시펜과 드롤록시펜 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 인간 혈장 단백질에 대한 워파린 및 프로프라놀롤의 결합을 방해하지 않아서, 라소폭시펜 및 드롤록시펜은 혈장 단백질로부터의 단백질 결합 교환과 연관된 이러한 2종의 약제에 의한 어떠한 바람직하지 못한 상호작용도 갖지 않는 것으로 발견되었다.

본 발명은 워파린 또는 프로프라놀롤로 치료중인 인간 환자에서 혈장 단백질로부터 워파린 또는 프로프라놀롤을 대체시키지 않으면서 골다공증, 심장 혈관 질환 및 유방암을 치료 및 예방하는 방법으로서, 약학 효과량의 에스트로겐 작용제를 사용하여 환자를 치료함을 포함하는 방법을 제공한다.

다른 양태로서, 본 발명은 인간 환자에서 워파린 또는 프로프라놀롤의 작용을 방해하지 않으면서 골다공증, 심장 혈관 질환 및 유방암을 치료 및 예방하는 방법으로서, 약학 효과량의 라소폭시펜 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 인간 환자를 치료함을 포함하는 방법을 제공한다.

또다른 양태로서, 본 발명은 인간 환자에서 워파린 또는 프로프라놀롤의 작용을 방해하지 않으면서 골다공증, 심장 혈관 질환 및 유방암을 치료 및 예방하는 방법으로서, 약학 효과량의 드롤록시펜 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 인간 환자를 치료함을 포함하는 방법을 제공한다.

드롤록시펜 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 골다공증(미국 특허 제 5,254,594 호); 심장 혈관 질환(미국 특허 제 5,902,830 호); 및 유방암(가와무라(I. Kawamura) 등의 문헌[Japan J. Pharmacol 57, 215-224(1991)])의 치료 및 예방에 효과적이라는 것이 공지되어 있다.

라소폭시펜 ((-)-시스-6-페닐-5[4-(2-피롤리틴-1-일-에폭시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조는 본원에서 참고로 인용중인 미국 특허 제 5,552,412 호에 기술되어 있다.

골다공증, 유방암, 심장 혈관 질환 및 콜레스테롤과잉혈증의 치료를 위한 라소폭시펜 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도는 미국 특허 제 5,552,412 호에 기술되어 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "심장 혈관 질환"이란 콜레스테롤과잉혈증 및 죽상동맥경화증을 의미한다. "치료"라는 용어는 질환 또는 증상을 고치거나, 이러한 질환 또는 증상의 징후를 완화하거나, 또는 이러한 질환 또는 증상의 개시를 예방하거나 감소시키는 것을 의미한다.

본 발명의 전립선 질환, 심장 혈관 질환 및 골격 질환을 위한 치료법은, 활성 성분으로서 라소폭시펜이나 드롤록시펜, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 라소폭시펜 및 드롤록시펜의 약학적으로 허용가능한 염은 일반적으로 사용되는 비독성 형태의 염, 예를 들어 유기산(예: 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산)의 염, 무기산(예: 염산, 브롬산, 황산 또는 인산)의 염, 및 아미노산(예: 아스파르트산 또는 글루탐산)의 염이다. 이러한 염은 숙련된 화학자들에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 전립선 질환, 심장혈관 질환 및 골격 질환의 치료제는 인간을 포함하는 동물에게 종래의 제제 형태, 예를 들어 캡슐, 미세캡슐, 정제, 과립, 분말, 구내정, 알약, 좌제, 주사액, 현탁액 및 시럽으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.

본 발명의 전립선 질환, 심장 혈관 질환 및 골격 질환의 치료제는 종래의 유기 또는 무기 첨가제, 예를 들어 부형제(예: 슈크로즈, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토즈, 글루코즈, 셀룰로즈, 활석, 인산 칼슘 또는 탄산 칼슘), 결합제(예: 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시메틸셀룰로즈, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리에틸렌글리콜, 수크로즈 또는 전분), 붕해제(예: 전분, 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필전분, 낮은 수준으로 치환된 하이드록시프로필셀룰로즈, 중탄산 나트륨, 인산 칼슘 또는 시트르산 칼슘), 윤활제(예: 스테아르산 마그네슘, 저급의 무수 실릭산, 활석 또는 나트륨 라우릴 설페이트), 풍미제(예: 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 방부제(예: 나트륨 벤조에이트, 나트륨 비설파이트, 메틸파라벤, 또는 프로필파라벤), 안정화제(예: 시트르산, 시트르산 나트륨 또는 아세트산), 현탁제(예: 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 또는 알루미늄 스테아레이트), 분산제(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로즈), 희석제(예: 물) 및 기제 왁스(예: 코코아 버터, 백색 광유 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 사용하여, 일반적으로 사용되는 방법으로 제조될 수 있다. 약제 조성물내 활성 성분의 양은 목적한 치료 효과를 나타낼 수 있는 양이며, 예를 들어 경구 투여 및 비경구 투여시에 단위 투여량당 1㎎ 내지 100㎎이다.

활성 성분은, 일반적으로 인간 환자에게 0.1㎎ 내지 100㎎의 단위 투여량으로 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있지만, 전술한 투여량은 환자의 연령, 체중 및 의학적 증상, 및 투여 형태에 따라 적당하게 변할 수 있다. 1일당 1회의 투여가 바람직하다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "예방"이라는 용어는 잠재성 질환의 발병을 피하거나 감소시킴을 의미한다.

본 발명의 유방암 예방을 위한 치료제는 활성 성분으로서 라소폭시펜이나 프롤록시펜 또는 이들의 염을 포함한다. 라소폭시펜의 약학적으로 허용가능한 염은 일반적으로 사용되는 비독성 형태의 염, 예를 들어 유기산(예: 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산)의 염, 무기산(예: 염산, 브롬산, 황산 또는 인산)의 염, 및 아미노산(예: 아스파르트산 또는 글루탐산)의 염이다. 이러한 염은 숙련된 화학자들에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 유방암의 예방을 위한 치료제는 인간을 포함하는 동물에게 종래의 제제 형태, 예를 들어 캡슐, 미세캡슐, 정제, 과립, 분말, 구내정, 알약, 좌제, 주사액, 현탁액 및 시럽으로 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 유방암의 예방을 위한 치료제는 종래의 유기 또는 무기 첨가제, 예를 들어 부형제(예: 슈크로즈, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토즈, 글루코즈, 셀룰로즈, 활석, 인산 칼슘 또는 탄산 칼슘), 결합제(예: 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시메틸셀룰로즈, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리에틸렌글리콜, 수크로즈 또는 전분), 붕해제(예: 전분, 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필전분, 낮은 수준으로 치환된 하이드록시프로필셀룰로즈, 중탄산 나트륨, 인산 칼슘 또는 시트르산 칼슘), 윤활제(예: 스테아르산 마그네슘, 저급의 무수 실릭산, 활석 또는 나트륨 라우릴 설페이트), 풍미제(예: 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말 ), 방부제(예: 나트륨 벤조에이트, 나트륨 비설파이트, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제(예: 시트르산, 시트르산 나트륨 또는 아세트산), 현탁제(예: 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 또는 알루미늄 스테아레이트), 분산제(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로즈), 희석제(예: 물) 및 기제 왁스(예: 코코아 버터, 백색 광유 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 사용하여, 일반적으로 사용되는 방법으로 제조될 수 있다. 약제 조성물내의 활성 성분의 양은 목적하는 치료 효과를 나타낼 수 있는 양일 수 있으며, 예를 들어 경구 투여 및 비경구 투여시에 단위 투여당 1㎎ 내지 100㎎이다.

활성 성분은, 일반적으로 인간 환자에게 0.25㎎ 내지 100㎎의 단위 투여량으로 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있지만, 전술한 투여량은 환자의 연령, 체중 및 의학적 증상, 및 투여 형태에 따라 적당하게 변할 수 있다. 1일당 1회의 투여가 바람직하다.

유방암의 치료 또는 예방에 있어서의 항에스트로겐(antiestragen)의 정확한 기작은 공지되어 있지 않다. 그러나, 체내에서 순환하는 항에스트로겐은 암의 에스트로겐 수용체 부위에서 내재성 에스트로겐과 경쟁한다. 효과적이도록, 항에스트로겐은 수용체 부위를 발견하여 결합해야만 하고, 에스트라디올이 이들을 채우는 것을 억제해야만 한다.

따라서, 본 발명의 가장 중요한 양태는 유방암의 위험에 처한 환자에게 효과량의 라소폭시펜을 투여함을 포함하는, 유방암의 예방법이다.

라소폭시펜 및 드롤록시펜은 폐경후 골격 손실의 예방, 심장 혈관 질환의 감소 및 유방암의 예방에 유용한 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator; SERM)이다. 그러나 둘다 인간 혈장 단백질에 강하게 결합된다(99.997%). 경쟁적인 단백질 결합에 의해 유발되는 약제-약제 잠재적 상호작용을 평가하기 위해서, 인간 혈장 단백질에 대한 워파린 또는 프로프라놀롤의 결합능을, 라소폭시펜 및 드롤록시펜의 부재 또는 존재하에서 평가하였다. 실시예 1에서 기술하는 바와 같이, 인간 혈장내의 워파린 또는 프로프라놀롤의 단백질 결합능은 라소폭시펜 또는 드롤록시펜의 존재하에서 변하지 않는다.

실시예

실시예 1

인간 혈장 단백질에 대한 워파린 및 프로프라놀롤의 결합능에 대한 드롤록시펜 및 라소폭시펜의 효과

선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)인 프로록시펜 및 라소폭시펜은 폐경후 골격 손실의 예방, 심장 혈관 질환의 감소, 및 유방암의 예방에 유용하다. 그러나, 이들은 인간 혈장 단백질에 강하게 결합된다(드롤록시펜의 경우 99.997%이고, 라소폭시펜의 경우 99.94%임). 경쟁적 단백질 결합에 의해 유발되는 잠재적 약제-약제 상호작용을 평가하기 위해서, 인간 혈장 단백질에 대한 워파린 또는 프로프라놀롤의 결합능을 프롤록시펜 및 라소폭시펜의 부재 및 존재하에서 평가하였다. 워파린 또는 프로프라놀롤의 단백질 결합능은 평형 투석법을 사용하여 측정하였다. 혈장 단백질 결합능에 대한 드롤록시펜 또는 라소폭시펜의 영향은 2 및 10μg/㎖의 워파린의 농도 및 50 및 500ng/㎖의 프로프라놀롤의 농도하에서 평가하였다. 사용된 드롤록시펜 및 라소폭시펜의 농도는 각각 200 및 50ng/㎖였다. 통상적으로, 워파린 또는 프로프라놀롤의 단백질 결합능의 측정은 시판중인 방사성라벨링된 화합물의 순도에 의해 제한되었다(통상적으로 97 내지 99%). 워파린 및 프로프라놀롤에 대한 HPLC-MS의 분석은 라벨링되지 않은 화합물의 사용을 허용하고, 단백질 결합능에 대한 매우 정확한 측정치를 제공한다. 2 및 10㎍/㎖의 농도하에서 인간 혈장 단백질에 대한 워파린의 평균 결합능은, 독립적으로 투석하는 경우 99.35% 및 99.22%였고, 200ng/㎖의 드롤록시펜의 존재하에서는 99.28% 및 99.00%이고, 50ng/㎖의 라소폭시펜의 존재하에서는 99.31% 및 99.15%이었다. 50 및 500 ng/㎖의 농도하에서 인간 혈장 단백질에 대한 프로프라놀롤의 평균 결합능은 독립적으로 투석되는 경우 78% 및 76%이고, 200 ng/㎖의 드롤록시펜의 존재하에서 74% 및 76%이고, 50ng/㎖의 라소폭시펜의 존재하에서 72% 및 80%였다. 이러한 연구는 인간 혈장내의 워파린 또는 프로프라놀롤의 단백질 결합능이 드롤록시펜 또는 라소폭시펜의 존재하에서 변하지 않는다는 것을 나타낸다.

실시예 2

임상 연구를 위해서 만2천명의 여성을 선택하였다. 여성들은 연령(60세 이상) 또는 가계의 유방암 경력으로 인하여 유방암의 발생 위험이 놓은 여성들이었지만, 정상적이고 건강한 상태였다. 연구는 플라시보 대조용 그룹에서 수행되었으며, 즉 여성을 두 그룹으로 나누고, 그중 한 그룹에게는 활성 성분으로서 라소폭시펜의 염을 제공하였으나, 다른 그룹에서는 플라시보를 제공하였다. 시험 그룹의 여성은 경구 경로로 1일당 20 내지 80㎎의 약제를 받았다. 이들은 3년 동안 이러한 시험을 계속하였다. 각각의 환자에 대해 12개월마다 유방암 검사를 하였다. 라소폭시펜을 받은 그룹에서의 신규한 유방암 발생 수가 보다 적다는 것은 라소폭시펜이 유방암을 예방함을 나타낸다.

에스트로겐 활성을 나타내는 프로록시펜 또는 라소폭시펜을 함유하는 본 발명의 약학 조성물은 워파린 또는 프로프라놀롤로 치료중인 환자에게 투여시 워파린 또는 프로프라놀롤의 단백질 결합능의 저하가 발생되지 않아, 워파린 또는 프로프라놀롤의 작용을 방해하지 않으면서, 골다공증, 심장 혈관 질환 및 유방암에 대한 예방 및 치료 효과를 나타낸다.

Claims

워파린 또는 프로프라놀롤에 의한 치료를 받는 인간 환자에서 워파린 또는 프로프라놀롤의 작용을 방해하지 않으면서 골다공증, 심장 혈관 질환 및 유방암을 치료 및 예방하기 위한, 약학 효과량의 에스트로겐 작용물질을 포함하는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 에스트로겐 작용물질이 라소폭시펜인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 에스트로겐 작용물질이 드롤록시펜인 약학 조성물.